10/16/2016 1 ZAPALJENE – “HOT THING”
10/16/2016
2
Šta je zapaljenje?
• Zapaljenje – Odbrambeni odgovor organizma koji je zadužen za
eliminaciju inicijalnog uzroka oštećenja ćelija kao i nekrotičnih ćelija i tkivnog detritusa koji nastaju kao posledica oštećenja.
Zapaljenje- Lokalni adaptacioni sindrom
• Zapaljenje je istovremeno udruženo sa procesom reparacije, procesom koji uključuje regeneraciju parenhimskih ćelija i zarašćivanje.
ZAPALJENJE
Proces koji deluje da:
1) Neutrališe ili uništi napad izazvan nekim oštećujućim
faktorom
2) Ograniĉi oštećenje tkiva do najmanjih mogućih polja
3) Pripremi organizam na posledice od tkivnog oštećenja
4) Pripremi oštećeno polje za zarastanje (ozdravljenje)
UZROCI: EGZOGENI ILI ENDOGENI
infekcija, trauma, hirurške intervencije, kaustiĉna hemijska sredstva,
ekstremna toplota ili hladnoća, imunski odgovor, ishemijsko oštećenje
10/16/2016
3
Akutno zapaljenje Neposredni i rani odgovor tkiva na dejstvo etiološkog faktora. Uključuje: Hemodinamske promene Formiranje eksudata Prisustvo PMN
Hronično zapaljenje Zapaljenje je produženog trajanja (nedelje, meseci) u kome aktivna inflamacija, tkivna destrukcija i procesi reparacije se simultano odvijaju. Prisustvo mononuklearnih ćelija (monociti/makrofagi i limfociti) Rezultat – stvaranje ožiljka
EKSUDAT
ZAPALJENJE
ćelije
Adhezivne molekule
Medijatori, hemokini
Ciljno mesto
Infekcija ili oštećenje tkiva
Limfoidni organi/tkiva
10/16/2016
4
GLAVNI ZNACI AKUTNOG ZAPALJENJA
TOPLOTA CRVENILO OTOK BOL SMANJENJE
FUNKCIJE
Celsius (30 BC) Virchow (1902)
Akutno zapaljenje
Fiziološki odgovor Simptomi
Oslobađanje medijatora
Vazodilatacija
Povećan protok krvi
Ekstravazacija plazme (permeabilnost)
Influks ćelija (hemotaksa)
Povećan ćelijski metabolizam
Toplota (calor)
Crvenilo (rubor)
Otok (tumor)
Bol (dolor)
Functio laesa
10/16/2016
5
Akutno zapaljenje
Fiziološki odgovor Simptomi
Oslobađanje medijatora
Vazodilatacija
Povećan protok krvi
Ekstravazacija plazme (permeabilnost)
Influks ćelija (hemotaksa)
Povećan ćelijski metabolizam
Toplota (calor)
Crvenilo (rubor)
Otok (tumor)
Bol (dolor)
Akutno zapaljenje
Fiziološki odgovor Simptomi
Oslobađanje medijatora
Vazodilatacija
Povećan protok krvi
Ekstravazacija plazme (permeabilnost)
Influks ćelija (hemotaksa)
Povećan ćelijski metabolizam
Toplota (calor)
Crvenilo (rubor)
Otok (tumor)
Bol (dolor)
10/16/2016
6
Akutno zapaljenje
Fiziološki odgovor Simptomi
Oslobađanje medijatora
Vazodilatacija
Povećan protok krvi
Ekstravazacija plazme (permeabilnost)
Influks ćelija (hemotaksa)
Povećan ćelijski metabolizam
Toplota (calor)
Crvenilo (rubor)
Otok (tumor)
Bol (dolor)
Akutno zapaljenje
Fiziološki odgovor Simptomi
Oslobađanje medijatora
Vazodilatacija
Povećan protok krvi
Ekstravazacija plazme (permeabilnost)
Influks ćelija (hemotaksa)
Povećan ćelijski metabolizam
Toplota (calor)
Crvenilo (rubor)
Otok (tumor)
Bol (dolor)
10/16/2016
7
bol
Spoljni znaci zapaljenja
ODBRANA ORGANIZMA
j
a
ĉ
i
n
a
Vreme
Neutrofili
Limfociti
Makrofagi
Fibroblasti
Fibroza
Akutno Hronično Ožiljak Oštećenje reparacija
10/16/2016
8
AKUTNO ZAPALJENJE
• Vaskularne promene
• Ćelijske promene
• Biohemijske i tkivne promene
STADIJUMI ZAPALJENJA
Ia NEUROLŠKI ODGOVOR – SIMPATIĈKI NERVNI SISTEM-
VAZOKONSTRIKCIJA
Ib VASKULARNI ODGOVOR –TROSTRUKI ODGOVOR
A. VAZODILATACIJA
B. KAPILARNA PERMEABILNOST, EDEM
C. BOL
TROSTRUKI ODGOVOR–
1) 3-50 SEK. – tanka crvena linija (vazodilatacija kapilara)
2) 30-60 SEK. - crvenilo (vazodilatacija arteriola)
3) 1-5 MIN - povećana vaskularna propustljivost,
edem
svetla, vlažna, oteĉena polja nastala kao
posledica izlaska teĉnosti iz kapilara
10/16/2016
9
• Vazokonstrikcija
• Vazodilatacija
• Povećana vaskularna
propustljivost
• Hemokoncentracija i staza krvi
• Marginacija
• Kotrljanje Leu
• Adhezija leukocita
• Transmigracija
• Hemotaksa
• Fagocitoza
AKUTNO ZAPALJENJE SLED DOGAĐAJA
Vaskularne promene
• Prolazna vazokonstrikcija (sek)
• Vazodilatacija
• Eksudacija tečnosti bogata u proteinima
• Staza krvi
10/16/2016
10
Akutna inflamacija ukljuĉuje:
Promenu vaskularnog kalibra
nakon vrlo kratke vazokonstrikcije
(sek), nastaje vazodilatacija koja
dovodi do povećanog protoka krvi
dovodeći do crvenila i toplote (rubor
i calor)
Promene u mikrovaskulaturi povećanje permeabilnosti za
proteine plazme i ćelije i nastaje
otok (tumor). Smanjenje
intravaskularne teĉnosti dovodi do
hemokoncentracije i usporenog
protoka krvi (staza)
Migracija leukocita iz
mikrocirkulacije
migracija u intersticijum i
kretanje ka ognjištu zapaljenja
Vaskularne promene i izlazak teĉnosti u toku akutne inflamacije dovode
do razvoja Edema procesom koji se naziva Eksudacija
Transudat
•Nastaje kao rezultat
poremećaja ravnoteže izmeĊu
hidrostatskog i onkotskog
pritiska
•Ultrafiltrat plazme
•Nizak sadržaj proteina
•Specifiĉna težina < 1.015
Eksudat
•Rezultat inflamacije
•Vaskularna permeabilnost
•Visok sadržaj proteina
•Specifiĉna težina >1.020
10/16/2016
11
• Kontrakcija endotelnih ćelija—histamin se vezuje za receptore na endotelnim ćelijama uzrokujući njihovo razdvajanje
• Direktno oštećenje endotela dovodi do nekroze ćelija sa izlivanjem teĉnosti iz svih nivoa mikrocirkulacije (venule, kapilari i arteriole)
• Ova reakcije nastaje odmah nakon
oštećenja
• Odloženi prolongirani izlazak teĉnosti nastaje posle 2-
12 sati i može trajati nekoliko dana usled X zraĉenja ili ultravioletnog ozraĉivanja (sunĉanje) koje zahvata venule i kapilare.
• Leukocit-zavisno endotelno oštećenje - Leukociti adheriraju za endotel, i oslobaĊaju ROV koje dovode do oštećenja endotela.
• ↑Transcitoza teĉnosti—VEGF povećava broj i veliĉinu endotelnih kanala koji se sastoje od vezikula i vakuola
• Izlazak teĉnosti iz novih krvnih sudova u toku tkivne reparacije (angiogeneza) usled nerazvijenog endotela
II ĆELIJSKI ODGOVOR Leukociti u zapaljenju
• Marginacija
• kotrljanje
• Adhezija i
• transmigracija
10/16/2016
12
usporenje koncentrovanje
Marginacija Kotrljanje Adhezija Transmigracija
Marginacija
• Normalni protok krvi – eritrociti i leukociti se kreću u centru krvnog suda
• U zapaljenju protok krvi se usporava i leukociti se skupljaju uz endotel marginacija
10/16/2016
13
Marginacija
• Normalni protok krvi – eritrociti i leukociti se kreću u centru krvnog suda
• U zapaljenju protok krvi se usporava i leukociti se skupljaju uz endotel marginacija
Selektini
• Selektini prisutni na endotelnim ćelijama (E-Selektin)
• Selektini prisutni na leukocitima (L-Selektin)
• Selektini prisutni na trombocitima (P-Selektin)
• Slabo i prolazno vezivanje
• Rezultat je kotrljanje
10/16/2016
14
Selectins CAMS
Integrini
Mucinu sliĉni glikoproteini
(Sialyl-Lewis X PSL-1 i ESL-1)
Slabo i prolazno vezivanje
Rezultat je kotrljanje
Integrini povećavaju afinitet leu za ćelijske adhezivne molekule (CAMS)
Resultat je adhezija
Selektini Integrini
ADHEZIJA LEUKOCITA
10/16/2016
15
Da bi leukociti napustili krvni sud, endotelne ćelije neophodno je da budu
aktivirane kao i adhezivni molekuli koji reaguju sa komplementarnim
adhezionim molekulima na leukocitima
“regulacija na gore” adhezivnih molekula na endotelnim ćelijama je
indukovana nizom imflamatornih medijatora TNF, IL-1, histamin i drugi
koji se oslobaĊaju iz tkivnih makrofaga.
Selektini Integrini
10/16/2016
16
Adhezija
• Posredovana integrinima ICAM-1 i VCAM-1
10/16/2016
17
Transmigracija
• Dijapedeza (puzanje ćelija) • Uslovljena/potpomognuta ICAM-1 i VCAM (Integrini) • Primarno u venulama • Kolagenaze razgrađuju BM permeabilnost
10/16/2016
18
Familije adhezivnih molekula koji su ukljuĉeni u migraciji leukocita
Selektni
E-selektin (na endotelnim ćelijama)
P-selektin (na endotelnim ćelijama
i trombocitima)
L-selektin (na leukocitima)
Ligandi za E- i P-Selektine su
glikoproteini (e.g Sialylated Lewis
X)
Ligandi za L-Selektin su glikan
vezujući molekuli kao što je
GlyCam-1, CD34, MadCam-1 Imunoglobulini
ICAM-1 (intercelularni
adhezivni molekul 1)
VCAM-1 (vaskularni
adhezivni molekul 1)
Eksprimirani na aktivnim
endotelnim ćelijama
Ligandi su integrini na
leukocitima
Integrini (a + b lanac)
Heterodimerni molekuli
VLA-4 (b1 integrin) vezuje se
za VCAM-1
LFA1 i MAC1 (CD11/CD18)
= b2 integrin vezuje se za
ICAM
Eksprimirani na leukocitima
Mucinu -sliĉni glikoproteini
Heparan sulfat (endotel)
Ligandi za CD44 na
leukocitima
Vezivanje hemokina
Migracija neutrofila
10/16/2016
19
Hemotaksa
• Kretanje leukocita ka ognjištu zapaljenja
Hemotaksijski faktori • Komponente komplementa (20 serumskih proteina)
• Metaboliti arahidonske kiseline • Rastvorljivi bakterijski produkti • hemokini, citokini
Kretanje leukocita ka ognjištu zapaljenja-
HEMOTAKSA.
Egzogeni i endogeni ĉinioci koji mogu biti
HEMOATRAKTANTI
Egzogeni: bakterijski produkti
Endogeni anafilatoksini (C5a),
leukotrijeni (LTB4),
hemokini (IL-8)
Većina hemotaksiĉnih signala preko G protein-vezan- 7 transmembranskih
receptora dovodi do aktivacije fosfolipaze C što dovodi do povećane
intraćelijske koncentracije Ca2+ i aktivacije GTPaza. Ovo zatim uzrokuje
polimerizaciju aktin/miozin sa formiranjem pseudopoda
10/16/2016
20
FAGOCITOZA
• Vid nespecifične odbrane organizma u kome
učestvuju ćelije mikrofagno/makrofagnog sistema.
• faze fagocitoze
1. PREPOZNAVANJE I VEZIVANJE
2. OBUHVATANJE (GUTANJE)
3. UBIJANJE I DEGRADACIJA
kiseonik zavisno- reaktivni kiseonični radikali-
”kiseonični prasak”
kiseonik nezavisno- enzimi lizozoma, laktoferin...
Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 23 February 2006 03:37 AM)
© 2005 Elsevier
Prepoznavanje i vezivanje
Obuzimanje (“gutanje”)
Ubijanje i degradacija
10/16/2016
21
MAKROFAG
fagozom
bakterija
CITOPLAZMA
Fagolizozomna membrana
Fagocitna
vakuola
RESPIRATORNI PRASAK
MPO
H2O2-MPO sistem
OŠTEĆENJE TKIVA
10/16/2016
22
Neutrofili imaju oksidativni i neoksidativni mehanizam ubijanja
NADPH okidaza sistem, enzimski kompleks vezan za membranu, redukuje O2 do
superoksid anjon (02-), vodonik peroksid (H2O2), i hidroksil radikal (OH) =
Oksidativni prasak
Baktericidi i enzimi lizozomalnih granula (azurofilnih- i specifiĉnih granula) –
fagozom-fagolizozom
Biohemijske i tkivne promene
• Ishemija-hipoksija
• Anaerobni metabolizam
• Anaerobna glikoliza
• Lokalna metabolička acidoza
• Lokalna hiperkalijemija
• Proteoliza
• Edem-nekroza ćelija
10/16/2016
23
AKUTNO ZAPALJENJE
5-6 h
MIP1a, b
KRV TKIVO
• Groznica
• hladnoća
• Mijalgija
• Malaksalost
AKUTNO ZAPALJENJE SISTEMSKE MANIFESTACIJE
10/16/2016
24
• Leukocitoza
(granulocitoza ili limfocitoza)
• Povećanje proteine akutne faze u serumu
(C-reaktivni protein, fibrinogen)
• Povećana sedimentacija eritrocita
• Hiperkoagulabilnost krvi
AKUTNO ZAPALJENJE LABORATORIJSKI PARAMETRI
SEKVELE
OŠTEĆENJE
REZOLUCIJA
Autoimunske bolesti
Hroniĉno zapaljenje
Akutno zapaljenje
Virusna infekcija
Hroniĉna iritacija
Medijatori
Medijatori
10/16/2016
25
HEMIJSKI MEDIJATORI
ZAPALJENJA
Medijatori su supstance koje deluju na krvne sudove, imflamatorne ćelije i druge ćelije i doprinose inflamatornom odgovoru.
• Egzogeni
– Endotoksini
• Endogeni
– Ćelijski
– Medijatori plazme
10/16/2016
26
MEDIJATORI ZAPALJENJA
MEDIJATORI ZAPALJENJA
1) Vazoaktivni amini - histamin
2) Plazma proteaze - koagulacijski faktori
- kinini
- sistem komplementa
3) Lipidni medijatori - eikosanoidi (prostaglandini, leukotrijeni)
- trombocitni faktor aktivacije (PAF)
4) Citokini i hemokini - IL-1, IL-6, TNF
- IL-8
5) Azot monoksid (NO)
10/16/2016
27
VAZOAKTIVNI AMINI
• Histamin i serotonin
• Vazodilatacija i povećana vaskularna propustljivost
• Kontrakcija ekstravaskularne glatke muskulature
• Stimuliće ćelije da produkuju eotaksine
Medijatori akutnog zapaljenja
Plazma faktori se uglavnom sintetišu u jetri
Plazma proteini
Faktor XII =
koagulacijski sistem
aktivacija (Hageman
faktor)
Kininski
sistem
Koagulacijski
sistem
Aktivacija
komplementa
C3a
C5a
C3b
C5b-C9
anafilatoksini
opsonini
MAC
10/16/2016
28
PLAZMA PROTEAZE
Kininski sistem Veoma vazoaktivan
Sistem komplementa
Vazoaktivan hemotaksičan
Koagulacijski sistem Vazoaktivan
Cepa C3
TRI MEĐUSOBNO POVEZANA SISTEMA
10/16/2016
29
INTERAKCIJA KININSKOG, KOAGULACIONOG SISTEMA I
SISTEMA KOMPLEMENTA U TOKU AKUTNOG ZAPALJENJA
Kalikrein
HMWK
Plazminogen
Prekalikrein
Faktor XII (Hagemanov)
XIIa
kolagen, bazalna membrana,
trombociti
Kininska kaskada Koagulacijska
kaskada
Fibrinoliza
Plazmin
komplement
Bradikinin
Akutno
zapaljenje
Fibrin Fibrinogen
C3 C3a
Protrombin Trombin PAR*
* Protease activated receptors
KOAGULACIJSKI SISTEM
• Plazma proteini
– Mogu biti aktivirani Hageman-ovim faktorom
• Trombin konvertuje fibrinogen u fibrin
– Fibrinopeptidi
– ↑vaskularnu permeabilnost
– Hemotaksični su za leukocite
• Plazmin je značajan za lizu fibrinskih ugrušaka,
– Aktivira Hageman-ov faktor (XII) ⇨ bradikinin
– Cepa C3 ⇨ C3a
– "fibrin-razgradni produkti" formiraju se razgradnjom fibrina
– ↑ vaskularnu permeabilnost
10/16/2016
30
A) Koagulacija - Zgrušavanje
• Trombin
- Direktno aktivira endotel
- Stvaranje fibrina fibrinopeptidi
Kontrakcija endotelnih ćelija
Adhezija PMN
hemotaksa
• Vaskularna propustljivost
• Migracija PMN
• Formiranje ugruška
A) Koagulacija - Fibrinoliza
• Plazmin
- degradacija fibrina degradacioni produkti
fibrina
- Cepa kom. kompl. C3a, C3b
- aktivira faktor XII
Vaskularna permeabilnost
• Migracija PMN
• Liza ugrušaka
10/16/2016
31
HAGEMANOV FAKTOR
• FAKTOR XII – unutrašnji put
• UZROKUJE
– Koagulaciju
– Aktivaciju fibrinolitičkog sistema
– Produkcija bradikinina
– Aktivira komplement
Aktivirani Hagemanov faktor
(faktor XIIA):
započinje aktivaciju koagulacijskog,
fibrinolitičkog i kininskog sistema. Produkti
ove inicijacije (kalikrein, faktor XIIA, i
plazmin, a naročito kalikrein) mogu
povratnom spregom da aktiviraju
Hagemanov faktor, dovodeći do značajne
amplifikacije efekata inicijalnog stimulusa.
KININSKI SISTEM
BRADIKININ • Aktivacijom Hageman-ovog faktora (XIIa)
• Snažan vazodilator
• Povećava vaskularnu permeabilnost
• Kontrakcija glatke ekstravaskularne muskulature
• Izaziva osećaj bola
• Stimuliše oslobađanje histamina
• Aktivira kaskadu arahidonske kiseline
10/16/2016
32
Kininski sistem
XIIa
Prekalikrein Kalikrein
HMWK Bradikinin
Plazmin
C5a
hemotaksini
• Vaskularna propustljivost
• Vazodilatacija
• Bol
Sistem komplementa
10/16/2016
33
Sistem komplementa
Liza ćelije:
- C5-C9 (Membranski kompleks)
Vaskularne promene: vaskularna propustljivost, vazodilacija
- C3a, C5a, (C4a) (anafilatoksini)
- C5a - metabolizam arahidonske kiseline
Adhezija Leu, hemotaksa i aktivacija
- C5a
Fagocitoza
- C3b – opsonizacija partikula, bakterija
SiSTEM KOMPLEMENTA
• Klasičan put
• Alternativni put
• Zajednički put
• Značajni inflamatorni medijatori
– C3a i C5a (anafilatoksini)
– Uzrokuju oslobađanje histamina iz mastocita
– Oslobađanje lizozomalnih enzima u inflamatornim ćelijama
– C5a
– Aktivira lipooksigenazni put
– hemotaksa
– Povećava adheziju leukocita
• C5b-9 membranski kompleks
– Liza ćelija
– Stimuliše metabolizam arahidonske kiseline
– Produkuje reaktivne metabilite kiseonika
10/16/2016
34
Eikosanoidi u inflamaciji
Dejstva Metaboliti
Vazokonstrikcija Thromboksan A2,
Vazodilatacija PGI2, PGE1, PGE2,
PGD2
Povećana vaskularna permeablnost LTC4, LTD4, LTE4
Hemotaksa, adhezija Leu LTB4, 5-HETE
Bronhospazam Leukotrijen C4, D4, E4
Agregacija trombocita Tromboksan A2
Bol, groznica PGE2
Metaboliti arahidonske kiseline
Arahidonska kiselina
Leukotrijeni
LTC4, D4, E4
Ciklooksigenaza 5-Lipooksigenaza
Prostaglandini
Prostaciklini
OŠTEĆENJE ĆELIJE
Fosfolipidi ćelijske membrane
LIPIDNI MEDIJATORI
10/16/2016
35
PGG2
PGH2
PGI2
Prostaciklin TXA2
Tromboksan
PGD2 ; PGE2
PGF2
Vazodilatacija Inhibiira agregaciju trombocita
Vazokonstrikcija stimuliše agregaciju trombocita
CIKLOOKSIGENAZNI PUT
• 2 ciklooksigenazna enzima
– COX-1
– COX-2
• 3 značajna produkta
– Tromboksan A2
– Agregacija trombocita i vazokonstrikcija
– Prostaciklin (PGI2)
– Endotelne ćelije-inhibiraju agregaciju i uzrokuju vazodilataciju
– Prostaglandini PGE2, PGF2 i PGD2
– Različita dejstva na vaskularni tonus i permeabilnost
10/16/2016
36
LIPOOKSIGENAZNI PUT Leukotrijeni
• Leukotrijeni
• Leukotrijen B4 je snažan hemotaksijski faktor
• Leukotrijeni C4, D4, E4
– Snažni mediatori povećanja vaskularne permeabilnosti samo
na venulama
10/16/2016
37
Faktor aktivacije trombocita
• Agregacija trombocita
• Bronhokonstrikcija
• Vazodilatacija i ↑ vaskularna
permeabilnost
• ↑ adhezija leukocita
• Hemotaksa leukocita
PRODUKTI ĆELIJA BELE KRVNE LOZE
NEUTROFILI - Proteaze, reaktivne kiseoniĉne vrste,
thromboksan A2, PGE2, hidrolaze
MONOCITI/MAKROFAGI – Reaktivne kiseoniĉne i
nitrozativne vrste, LTs, IL-1, IL-6,TNF-a, faktori stimulacije
kolonija
LIMFOCITI- T HELPER ĆELIJE - IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6,
IL-7, IL-8, g-Interferon, faktori stimulacije kolonija, TNF-a
T CITOTOKSIĈNE ĆELIJE – TNF-a, perforine
B ĆELIJE – Imunoglobuline
Pored ovih ćelija: MASTOCITI – Histamin, serotonin, LTB4,
Prostaglandine, faktor aktivacije trombocita, IL-8,
Hemotaksijski faktor za eozinofile
10/16/2016
38
CITOKINI
• Transmiteri za međućelijsku komunikaciju
– Modulišu ćelijske funkcije
• Primarno potiču od aktiviranih makrofaga i limfocita
• IL-1, IL-8, TNF
Citokini
• Polipeptidi koji se sekretuju iz raznih ćelija
• Regulišu ponašanje ćelije
• Autokrini, parakrini ili endokrini efekti
• Ovi “biološki modulatori odgovora” aktivno se ispituju i proučavaju u terapeutske svrhe u konroli inflamatornog odgovora.
10/16/2016
39
IL-1 i TNF
“Master Citokini”
• Poreklo
– Monociti
– Makrofagi
• Slična dejstva
• Endotel
• Proteini akutne faze
• Fibroblasti
DRUGI CITOKINI
• IL-5
– Eozinofili
• IL-6
– B i T ćelije
• IL-8
– Neutrofili
– U manjem stepenu monociti i eozinofili
10/16/2016
40
FAKTORI RASTA
• Faktor rasta trombocita
• Transformišući faktor rasta β
– Hemokini - Leukociti i mezenhimne ćelije
• Značajni u regeneraciji i reparaciji
10/16/2016
41
AZOT MONOKSID (NO) – medijator inflamacije
NO je inicijalno otkriven kao
endotelni relaksirajući faktor
NO produkuju mnoge ćelije
ukljuĉujući:
1. Endotelne ćelije
2. Neki neuroni
3. fagociti
Sintetiše se od L-arginina pod
dejstvom: azot monoksid sintaze
(NOS)
Tri razliĉite NOS:
endotelna eNOS
neuralna nNOS
inducibilna iNOS
(fagociti)
*
* peroksinitrat
Fiziološki regulator vaskularnog tonusa Osnovna odbrana (peroksinitriti) Signalina molekula-naročito u mozgu Redukuje agregaciju i adheziju trombocita Baktericidni efekat
Nekontrolisana produkcija NO Može dovesti do masivne periferne vazodilatacije i šoka
AZOT MONOKSID
10/16/2016
42
NO moduliše inflamatorni odgovor
• NO je snažan vazodilatator
• Redukuje agregaciju trombocita
• Antimikrobni efekat
Relaksacija glatkih mišića i vazodilatacija
NO: endotelni faktor-vazodilatacija
endogeni anti-inflamatorni faktor
citokini
Aktivacija
makrofaga
10/16/2016
43
KOMPONENTE LIZOZOMA
• Neutrofili, Monociti/Macrofagi
– Enzimi i proteini unutar granula
• Katjonski proteini
– ↑ vaskularna propustljivost
– Hemotaksa
• Neutralne proteaze
– Razgrađuju ECM
REAKTIVNI KISEONIĈNI RADIKALI
• Uzrokuju oštećenje endotela
• Destrukcia proteina inhibicijom antiproteaza
• Oštećenje različitić ćelija
• Antioksidansi ih neutrališu
– Ceruloplazmin
– Transferin
– Superoksid dismutaza
– Katalaza
– Glutation peroksidaza
10/16/2016
44
Oštećenje
tkiva
Hemotaksa
Aktivirani makrofag
Bradikinin
Trombin
Fibrin +
FDPs
Plazmin
Oštećenje
endotela/aktivacija
Aktivacija komplementa
C3a, C5a
C3b
Histamin PG, LT
IL-1, IL-6, TNF
IL-8
IL-8
LPS
10/16/2016
45
Oštećenje i oslobađanje medijatora Izlazak tečnosti i fagocita
Edem i formiranje gnoja Reparacija
ISHOD AKUTNOG ZAPALJENJA
• Kompletna restitucija
• Formiranje apscesa
• Hronična inflamacija
• Ozdravljenje sa formiranjem ožiljka
10/16/2016
46
Lipoksini se stvaraju iz
arahidonske kiseline
Rezolvini se stvaraju iz
Omega-3 polinezasićenih
Masnih kiselina
Skretanje lipooksgenaznih medijatora
od proinflamatornih ka anti-inflamatornim
medijatorima
Nature Immunology 2005
Završetak akutnog zapaljenja
• Neutrofili imaju kratak život u ognjištu zapaljenja (nekoliko sati- 1 dan)
• Većina medijatora kratko opstaju i brzo se degradiraju
• Anti-inflamatorni citokini (TGF-beta, i IL-10) mogu infibirati produkciju pro-inflamatornih citokina (TNF)
• Metabolizam arahidonske kiseline-nastaju lipoksin i rezolvini koji imaju anti-inflamatorno dejstvo
• MeĊutim egzaktni mehanizamprestanka akutnog zapaljenja još uvek je priliĉno nejasan
10/16/2016
47
• Serozno
• Kataralno
• Fibrinozno
• Hemoragiĉno
• Supurativno
• Gangrenozno
• Pseudomembranozno
AKUTNO ZAPALJENJE
AKUTNO ZAPALJENJE
SEROZNO
10/16/2016
48
KATARALNO
FIBRINOZNO
10/16/2016
49
HEMORAGIĈNO
SUPURATIVNO / PURULENTNO
10/16/2016
50
HRONIČNO ZAPALJENJE
Zapaljenje je produženog trajanja (nedelje, meseci) u
kome SE aktivna inflamacija, tkivna destrukcija i procesi
reparacije simultano odvijaju.
• Primeri:
– Perzistentna infekcija - AFB, gljivice, Treponema
• Odložena hipersenzitivnost • Granulomatozna inflamacija
– Prolongigano izlaganje potencijalno toksičnim agensima
• Egzogeno - Silicijum • Endogeno- ateroskleroza
Autoimunitet - RA, lupus
HRONIĈNO ZAPALJENJE
• Infiltracija sa mononuklearnim ćelijama (makrofagi, limfociti i plazma ćelije)
• Tkivna destrukcija
• Reparacija koja uključuje angiogenezu i fibrozu
• Makrofagi su glavni igrači!!!!!
10/16/2016
51
Maturacija mononuklearnih fagocita
1. Popunjavanje iz cirkulacije-monociti/makrofagi
2. Fiksni na mestu inflamacije
3. Diferencijacija (mikroglija, kupferove ćelije jetre, alveolarni makrofagi, osteoklasti).
Makrofag Toksiĉnost O2
Proteaze
Kolagenaze
hemot. faktori
factori koag.
Metaboliti AA
NO PDGF
FGF TGF-b
Uključen je sa mnogim faktorima
10/16/2016
52
Efekti aktivacije makrofaga
Granulomatozna inflamacija
• Agregacija epiteloidnim histiocitima
• Bakterija – Tuberkuloza
• Paraziti – Šistozomijaza
• Gljivice – Histoplazmoza
• Metal/prašina – Berilioza
– Silikoza
• Strano telo – Sutura
– Graft materijal
• Sarkoidoza
10/16/2016
53
Reparacija
• Regeneracija oštećenog tkiva parenhimskim ćelijama istog tipa
• Zamena vezivnim tkivom
• Granulaciono tkivo - 3 - 5 dana
• 4 komponente:
– Angiogeneza
– Migracija i proliferacija fibroblasta
– Depozicija ekstraćelijskog matriksa (ECM)
– Remodeliranje (Maturacija i organizacija fibroznog tkiva)
Proliferativni potencijal
• Labilne ćelije – kontinuirano se dele – Epidermis, mukozni epitel, epitel GIT
• Stabilne ćelije – nizak nivo replikacije – Hepatociti, renalni tubulski epitel, acinusne
ćelije pankreasa, slezina
• Permanentne ćelije – ne dele se – Nervne ćelije, kardiomiociti, skeletni mišići
10/16/2016
54
Komponente procesa fibroze
• Angiogeneza – novi krvni sudovi
• Fibroza-migracija i proliferacija
fibroblasta i depozicija ECM
• Ožiljno remodelovanje regulisano proteazama i inhibitorima proteaza