This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
5HT 5-Hidroksitriptamin HVA Homovanillik asit IN HIV-1 integraz Ind İndenil anyon INH İzoniazid [iso-BQu]HSO4 1-Butil-izo-kinolinyum hidrojen sülfat K Kelvin KAE Kiral Azacrown Eter KF/DF Doğal fosfat destekli potasyum florür KP Potasyum fosfat LC Lewy cisimcikleri L-Dopa Levodopa MAO Monoamin oksidaz MAOI MAO Inhibitörleri MD Mikrodalga MDB Major depresif bozukluk MDP Manik depresif psikoz MOPEG 3-Metoksi-4-hidroksifeniletilenglikol MPP+ 1-Metil-4-fenilpiridinyum MPTP 1-Metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin MSS Merkezi sinir sistemi NA Noradrenalin NMDA N-Metil-D-aspartat NSAID Nonsteroid Antiinflamatuar İlaçlar PDB Protein Data Bank Pd(dba)2 Bis(dibenzilidenaseton)palladyum PH Parkinson Hastalığı PM3 Parameterized Model Number 3 PS-DIEA Polimer bağlı diizopropil etil amin PTA 1,3,5-triaza-7-fosfoadamantan p-TsOH p-Toluensülfonik asit RMSD Root mean square deviation SGLT2 Sodyum glikoz ko-transporter 2 SN Substantia nigra SNpc Substantia nigra pars compacta SNpr Striatumdan substantia nigra pars retikulat SRI Seçici serotonin gerialım inhibitörleri STN Subtalamik nükleus TBAB Tetrabutilamonyum bromür TBAF Tetrabütil amonyum florür TBATB Tetrabutilamonyum tribromür TBSOTf t-Bütildimetilsililtriflorometansülfonat TSA Trisiklik antidepresanlar us Ultrasonik banyo VMD Visual Molecular Dynamics
Şekil 1.1. İnsan MAO-A enziminin monomer ve MAO-B enziminin dimer yapısı 15 Şekil 1.2. İnsan kaynaklı MAO-A (a) ve monomer MAO-B enziminin (b) şematik 16 görünümü Şekil 1.3. MAO-A ve MAO-B enziminin aktif bölge kavitelerinin gösterimi 17 Şekil.1.4. Pirazol türevlerinin totomerik şekilleri 107 Şekil.1.5. Pirazolin türevlerinin totomerik şekilleri 108 Şekil 3.1. VIf molekülünün R izomerinin MAO-A enzimi ile etkileşiminin iki 216 boyutlu (2D) görüntüsü Şekil 3.2. VIf molekülünün R izomerinin MAO-A enzimi ile etkileşiminin 217 üç boyutlu (3D) görüntüsü Şekil 3.3. VIf molekülünün S izomerinin MAO-A enzimi ile etkileşiminin iki 218 boyutlu (2D) görüntüsü Şekil 3.4. VIf molekülünün S izomerinin MAO-A enzimi ile etkileşiminin üç 219 boyutlu (3D) görüntüsü Şekil 3.5. VIf molekülünün R izomerinin MAO-B enzimi ile etkileşiminin iki 220 boyutlu (2D) görüntüsü Şekil 3.6. VIf molekülünün R izomerinin MAO-B enzimi ile etkileşiminin üç 221 boyutlu (3D) görüntüsü Şekil 3.7. VIf molekülünün S izomerinin MAO-B enzimi ile etkileşiminin iki 222 boyutlu (2D) görüntüsü Şekil 3.8. VIf molekülünün S izomerinin MAO-B enzimi ile etkileşiminin üç 223 boyutlu (3D) görüntüsü
xxi
ŞEMALAR
Şema 1.1. Noradrenalin, serotonin ve dopamin molekül formülleri 1 Şema 1.2. Moklobemid ve klorjilin molekül formülleri 2 Şema 1.3. 1. Kuşak seçici olmayan ve geridönüşümsüz MAO inhibitörleri 5 Şema 1.4. 2. Kuşak seçici MAO-A ve MAO-B inhibitörleri 6 Şema 1.5. Difenil pirazolin türevleri ile izokarboksazit biyoizoster görünümü 7 Şema 1.6. MAO enziminin FAD bölümü ile aminlerin oksidasyon reaksiyonu 11 Şema 1.7. MAO tarafından katalizlenen reaksiyon 11 Şema1.8. MAO enziminin amin oksidasyonunun radikaler mekanizması 12 Şema 1.9. Noradrenalin ve adrenalin sentezi 30 Şema 1.10. Noradrenalin metabolizması ve metabolizma ürünleri (metabolitleri) 31 Şema 1.11. Serotonin sentezi 33 Şema 1.12. Serotonin metabolizması ve metabolizma ürünleri (metabolitleri) 34 Şema 1.13. Bazal ganglia ve nöronal aktivitenin düzenlenmesi 42 Şema 1.14. Dopaminin periferde ve beyinde metabolizma reaksiyonları 46 Şema 1.15. Dopaminin MAO enzimi ile metabolizması esnasında oluşan hidrojen 51 peroksitin inaktivasyonu Şema 1.16. Rasajilin ve selejilinin temel metabolitleri 52 Şema 1.17. AH’nın tedavisinde kullanılan kolinesteraz inhibitörleri 59 Şema 1.18. Bazı flavonoid türleri 66 Şema 1.19. Aromatik aldehit ve asetofenonlardan hareketle şalkon sentez 67 yöntemleri Şema 1.20. 4-Hidroksi-3-metoksi sinnamaldehitten hareketle şalkon sentezi 74 Şema 1.21. Şalkonların oksidasyonları 75
xxii
Şema 1.22. Şalkonların oksidasyon reaksiyonları 75 Şema 1.22. Merkapto şalkonların S-alkilasyon reaksiyonu 75 Şema 1.23. Enzim katalizli Diels-Alder reaksiyonları 77 Şema 1.24. Şalkonların 2-nitropropan ile reaksiyonu 80 Şema 1.25. Şalkonların nitrometan ile reaksiyonu 80 Şema 1.26. Şalkonların asidik iyonik sıvılar içinde o-fenilendiamin ile reaksiyonu 82 Şema 1.27. Şalkonların indirgenme reaksiyonu ürünleri 84 Şema 1.28. Şalkonların kondanzasyon reaksiyonları 86 Şema 1.29. 2’-Hidroksi şalkonların metallerle komplekslerinin IR spektrumları 87 Şema 1.30. Protonlanmış şalkonların olası Mass parçalanma ürünleri 89 Şema 1.31. Protonlanmış şalkonların su kaybıyla gösterebilecekleri Mass 89 parçalanma ürünleri Şema 1.32. Protonlanmış şalkonların -CO kaybıyla gösterebilecekleri Mass 90 parçalanma ürünleri (Tai ve ark., 2006) Şema 1.33. [M+H-CO]+’dan hareketle olası Mass parçalanma yolakları 90 Şema 1.34. Protonlanmış nitro-sübstitüe şalkonların muhtemel parçalanma 90 mekanizması
Şema 1.35. İminlerin oluşum mekanizması 94
Şema 1.36. Tiyokumarin türevlerinin hidrazin ile verdiği hidrazon türevleri 95 Şema 1.37. Arildiazonyum tuzlarının diketon türevleriyle verdiği hidrazon 96 oluşum reaksiyonu Şema 1.38. Hidrazonların halkalanma reaksiyonları 98 Şema 1.39. Hidrazonların MD ışığı altında CuI katalizli halkalanma reaksiyonu 98 Şema1.40. Hidrazonların sodyum borohidrür ile indirgenme reaksiyonu 99
Şema 1.41. Hidrazitlerden hareketle elde edilen hidrazonların metabolizma 99 reaksiyonları
Şema 1.62. 1-Karbamoil-2-pirazolin yapısındaki bileşiğin EI tekniğiyle alınan 144 kütle spektrumunda gözlenen parçalanmalar
Şema 2.1. Tasarlanan bileşiklerin genel sentez şeması 150
xxv
ÇİZELGELER
Çizelge 1.1. Sentezi planlanan şalkon, açilhidrazon ve pirazolin grubu türevler 9 Çizelge 1.2. Depresif bozuklukların tedavisinde ana ilkeler 35 Çizelge 1.3. Parkinson hastalığının tedavisinde kullanılan ilaçlar 48 Çizelge 1.4. Oluşan izomerlerin farklı döteryumlu çözücülerdeki kimyasal 103 kayma değerleri Çizelge 3.1. Elde edilen şalkonlar 151 Çizelge 3.2. Sıçan karaciğerinden elde edilen MAO enziminin kısmi saflaştırma 227 tablosu Çizelge 3.3. Sıçan karaciğeri MAO enziminin kinetik özellikleri 228 Çizelge 3.4. Sıçan karaciğer MAO izozimlerinin yeni sentezlenen hidrazon 229 ve 2-pirazolin türevleri ile inhibisyona ilişkin deneysel IC50 değerleri Çizelge 3.5. Sıçan karaciğer MAO izozimlerinin yeni sentezlenen şalkon, 231 hidrazon ve 2-pirazolin türevleri ile inhibisyonuna ilişkin deneysel Ki değerleri Çizelge 3.6. İnsan kaynaklı MAO izozimlerinin yeni sentezlenen hidrazon 233 ve 2-pirazolin türevleri ile inhibisyonuna ilişkin hesapsal Ki değerleri Çizelge 3.7. MAO izozimlerinin yeni sentezlenen hidrazon ve 2-pirazolin 236 türevleri ile inhibisyonuna ilişkin hesapsal ve deneysel Ki değerleri Çizelge 4.1 Sentezi gerçekleştirilen hidrazon türevlerinin genel formülleri 241 Çizelge 4.2. Sentezi gerçekleştirilen pirazolin türevlerinin genel formülleri 242
1
1. GİRİŞ
1.1. Giriş ve Amaç
Bilindiği gibi ‘Monoamin Oksidaz (MAO)’, çeşitli izoformlar halinde bulunan,
nöronal, glial ve diğer hücrelerin zarlarının dış mitokondrilerinde yer alan bir
flavoenzimdir. Başlıca noradrenerjik, dopaminerjik ve serotoninerjik sinir uçları
ile karaciğer, akciğer ve bağırsak çeperinde rastlanır. MAO enzimi ‘emniyet valfı’
olarak tanımlanan görevi ile, sinir uçlarında nöromediyatör veziküllerinden
sitoplazmaya sızan veya sentez edilen nöromediyatör moleküllerinin, biyojenik
aminlerin (noradrenalin, serotonin, dopamin), (Şema1.1) bir bölümünü
indirgeyerek, primer ve sekonder aminlerin iminlere oksidatif deaminasyonunu
katalizlemektedirler (Binda ve ark., 2004a).
Formül 1.4. İnsan MAO enziminin FAD-peptit kısmı
MAO, ilgili nörotransmitterlerin (sinir ulak) ve diğer endojen
monoaminlerin deaminasyon reaksiyonunu aşağıdaki genel denkleme göre
katalizlemektedir (Holt ve ark., 1997):
N
N N
N
NH2
O
OH OH
O P
O
O
O P
O
O
O
CH2
CH2OH
CH2OH
CH2OH
N
N
NH
N O
O
CH3
Cys-S-CH2
11
Denklem 1.1. Monoaminlerin deaminasyon reaksiyonu
FAD grubu, amin substratının oksidatif deaminasyonununda görevlidir ve
amin azotundan oksijene elektron transferi için gereklidir. Reaksiyonda amin (3)
protonlanmış iminyum’a (4) dönüşerek, aktif bölgeden salınmakta ve hidroliz
olarak ortamda aldehit (5) ve amonyum iyonu oluşmaktadır. MAO substratlarının
en önemli yapısal özelliği, aminlerdeki -karbon atomuna bağlı iki hidrojen
atomunun varlığıdır (Kalgutkar ve ark., 2001).
Şema 1.6. MAO enziminin FAD bölümü ile aminlerin oksidasyon reaksiyonu (Kalgutkar ve ark., 2001).
Yukarıda formüller üzerinde gösterilen reaksiyon, şematik olarak aşağıdaki
şemada gösterilebilmektedir (Silverman ve ark., 1982; Silverman, 1991):
Şema 1.7. MAO tarafından katalizlenen reaksiyon
R CH2 N
R1
R2 + H2O O2+ RCHO + H2O2HN R2
R1
+
N
NNH
N
R
O
O
H3C
S N
NNH
N
R
O
OH
H3C
S
H2O2 O2 + H +
RCH2NH2 RCH NH2H2O
RCHO + NH4
1
2
3 4 5
+ R CH2 NH2 R CH NH2 +1)
R CH NH2 + H2O + NH4R CHO
E FADH2 + O2 E FAD + H2O2
E FAD E FADH2
2)
3)
12 MAO tarafından katalizlenen amin oksidasyonunun radikal yolağının aşağıdaki
şekilde gerçekleştiği varsayılmaktadır:
MAO tarafından katalizlenen reaksiyonda, substratdan enzime iki defa
elektron transferi olmaktadır.
Önce substratın amino grubundan, enzimin flavinine bir elektron transferi
ile amin radikal katyonu oluşmaktadır (A).
Radikal, proton kaybı ile karbon radikalini oluşturmaktadır (B).
Daha sonra ikinci bir elektron transferi veya aktif bölge radikaliyle olan
birleşmeyi takiben de eliminasyon ile iminyum ürünü oluşmaktadır (C).
Bu ürün spontan olarak amonyak veya primer amin çıkışıyla, aldehide
hidroliz olmaktadır (Şema 1.8). Bunu FAD’in moleküler oksijen tarafından
yeniden oksidasyonu izlemektedir (Silverman ve ark., 1982; Silverman,
1991) (Şema 1.7).
Şema1.8. MAO enziminin amin oksidasyonunun radikaler mekanizması
c-DNA klonlama çalışmaları sonucunda, memelilerde MAO enziminin
MAO-A ve MAO-B olarak adlandırılan iki izoformu tanımlanmaktadır (Dostert
ve Benedetti, 1991; Binda ve ark., 2004a). İnsanlarda trombositler dışındaki pek
çok doku hem MAO-A hem de MAO-B izoformunu salgılarken, trombositler
sadece MAO-B’ yi salgılamaktadır. MAO seviyesi, karaciğer ve plasentada en
yüksek düzeyde iken, dalakta en düşük düzeydedir. MAO-A plasenta, akciğerler
ve ince bağırsakta yoğun olarak bulunurken, MAO-B miyokard dokusunda yoğun
NR1
R2R(R) H
(S) H
NR1
R2
R
FI + e- FI
NR1
R2
RH
A B
NR1
R2
R
++
FIH + e-
FIH
+
C
H2O
FIHFIH2
R-CHO + NH
R1
R2
13 olarak bulunmaktadır. Her iki izoform da insan beyninin pek çok alanında yer
almaktadır. Bunlardan MAO-B enzimi baskın olarak serotonerjik nöronlarda,
MAO-A enzimi ise dopaminerjik nöronlarda bulunmaktadır (Kalgutkar ve ark.,
2001).
MAO-A ve MAO-B izoformlarının amino asit dizilimi neredeyse bütün
türlerde benzerlik göstermektedir. Bu iki izoformun türler arasında farklılık
gösterdiği; ancak insan ve kemirgen MAO izoformlarının yapı benzerliğinin
yüksek olduğu bildirilmektedir. Sıçan MAO-A’sının 526 (59,700 mol. Ağırlıkta),
MAO-B sinin 520 amino asitten (58,800 mol. Ağırlıkta) oluştuğu; bu iki
izoformun sıçandaki amino asit dizilimi arasında %70 benzerlik olduğu rapor
edilmiştir. MAO izozimlerinde yapısı büyük oranda korunmuş bölgeler vardır: 1)
6-43 nolu amino asitler arasında yer alan ADP-bağlayan birim 2) 178-221 nolu
amino asitler arasında yer alan substrat bağlayan bölge 3) 350-458 nolu amino
asitler arasında yer alan FAD kovalan bağlanma bölgesi 4) 491-511 nolu amino
asitler arasında yer alan C-ucu. İki izoformda da kinetik olarak asıl aktif bölge,
prostetik grup FAD’in bağlı olduğu kısımdır (Kalgutkar ve ark., 2001).
MAO enzimlerinin fizyolojik rolleri bu enzimlerin substratlarının yapısı ile
ilgilidir (Binda ve ark., 2004a). MAO-A enzimi, serotonin, adrenalin ve
noradrenalini metabolizmaya uğratırken, MAO-B enzimi baskın olarak
feniletilamin ve benzilaminin metabolizmasını sağlamaktadır. Tiramin, dopamin
gibi aminler ise her iki izoform için de substrattır (Sahoo ve ark., 2010). Çoğu
doğal substrat her iki MAO tarafından da metabolizmaya uğratılır. Çünkü
kofaktör kısmı her iki MAO formunda da benzerlik göstermektedir, substrat
seçiciliğinden sorumlu olan yapısal farklılıklar muhtemelen proteinlerin diğer
bölgelerinden kaynaklanmaktadır (Richards ve ark., 1992).
MAO enziminin substratları ile etkileşimini stereokimyasal yönden
incelemek amacıyla yapılan çalışmalar, azot atomuna komşu prokiral metilen
grubundan hidrojen kopmasının önemli olduğunu ve bu hidrojenlerden hangisinin
öncelikli olarak kopacağının bunların konfigürasyonu ile tayin edildiğini
14 göstermiştir. Substrat olarak dopamin veya benzil amin kullanılarak yapılan
çalışmada MAO-A ve MAO-B enziminin aynı stereoseçiciliği gösterdiği, yani
pro-R-hidrojenin her iki MAO formu tarafından da kopartıldığı saptanmıştır (Yu
ve Davis, 1988).
MAO enzimi ile pozisyonunda asimetrik merkez taşıyan substratlar
arasındaki etkileşimi incelemek amacıyla -feniletanolaminlerin R ve S
enansiyomerleri kullanılmış ve MAO-B enziminin her iki enansiyomeri de
oksitlemesine karşın MAO-A enziminin sadece R formu üzerinde etkili olduğu
gözlenmiştir (Dostert ve Benedetti, 1991). Bu sonuçlar, MAO-A enziminin aktif
bölgesinin aralkilamin substratlarındaki karbonuna karşılık gelen
pozisyonlarının sterik engellere sahip olduğunu, aynı şeyin MAO-B için mevcut
olmadığını göstermiştir. Ayrıca araştırmalar MAO-A ve MAO-B enziminin aktif
bölgesinin stereoseçici özelliğinin yanı sıra azot atomu ile aromatik halka
arasındaki uzaklığın da substrat ya da inhibitör aktiviteyi etkilediğini göstermiştir
(Kalgutkar ve ark., 2001).
İnsan MAO-B enziminin kristalografik yapısı ilk kez Binda ve arkadaşları
(2002) tarafından, sıçan MAO-A enziminin kristalografik yapısı Ma ve
arkadaşları (2004) tarafından, insan ve sıçan MAO-A enziminin üç boyutlu yapısı
ise ilk kez De Colibus ve arkadaşları (2005) tarafından aydınlatılmıştır.
İnsan MAO-A enzimi ile MAO-B enzimi arasında görülen en belirgin fark
insan MAO-A enziminin monomer olarak, insan MAO-B enzimi ve sıçan
MAO-A enziminin dimer olarak kristallenmesidir. İnsan MAO-A enziminin ve
MAO-B enziminin yapısı aşağıda Şekil 1.1’de görülmektedir (Edmondson ve
ark., 2007a).
15 Şekil 1.1. İnsan MAO-A enziminin monomer ve MAO-B enziminin dimer yapısı. Mavi bölge flavin bağlanma bölgesi, kırmızı bölge substrat bağlanma bölgesi, yeşil kısım ise membran bağlanma bölgesini göstermektedir (Edmondson ve ark., 2007a). İnsan ve sıçan MAO-A enzimi % 90 benzerlik göstermesine rağmen
(Edmondson ve ark., 2004; Ma ve ark., 2004), aktif bölge yapıları konformasyon
ve hacim açısından farklılık göstermektedirler (De Colibus ve ark., 2005). İnsan
kaynaklı MAO-A enzimi tek bir hidrofobik kaviteye sahipken, İnsan kaynaklı
MAO-B ve sıçan kaynaklı MAO-A enzimleri ikinci daha küçük bir giriş
kavitesine daha sahiptir. İnsan ve sıçan kaynaklı MAO-A enzimleri yüksek oranda
benzerlik göstermesine rağmen, bazı fonksiyonel özellikleri yönünden de
farklılanmaktadırlar. İnsan kaynaklı MAO-A enzimi spesifik geridönüşümsüz
inhibitör olan klorjiline karşı, sıçan kaynaklı MAO-A enzimine göre 10 kat daha
düşük afinite göstermektedir (De Colibus ve ark., 2005).
Dimer olarak kristallenen insan MAO-B yapısındaki önemli nokta, birbirine
komşu iki kavitenin varlığıdır. En büyük kavite flavin kofaktörünün önünde yer
alan substrat bağlama bölgesidir. Bu kısım, 390 Å büyüklüğünde olup içerdiği
lizin, tirozin ve fenil alanin gibi amino asitler nedeniyle hidrofobik özellik
göstermektedir. Giriş kavitesi olarak isimlendirilen diğer kavite, 290 Å
büyüklüğünde olup o da hidrofobikdir (Binda ve ark., 2002). Substrat bağlanma
16 kavitesi, giriş boşluğuna zıt yöndedir (De Colibus ve ark., 2005). MAO-A ve
1,3-Difenil-5-aril-2-pirazolinlerde, 5 numaralı konumda bulunan aril grubu
üzerinde elektron çekici grupların varlığı, halkanın elektron yoğunluğunu
azalttığından, HA ve HX protonlarının kimyasal kayma değerlerini artırmaktadır.
Bu etkinin, aril grubuna bağlı sübstitüentin para konumda olmasıyla en az, orto
konumda olmasıyla ise en fazla olduğu gözlenmektedir (Laude ve Khanh, 1975).
NN
H
HA
H B
X
144 Kütle Spektrumları
3-(4-Klorofenil)-5-fenil-1-karbamoil-2-pirazolin bileşiğinin elektron impakt
tekniği ile elde edilen kütle spektrumunda bileşikten -NH ve –COCl radikallerinin
ayrılması ile oluşan difenilpirazolin iyonu temel piki oluşturmaktadır. Fenil
grubunun ayrılması ile oluşan azirinyum iyonunun (m/e: 119, 118) parçalanması
ile tropilyum (m/e: 91), tropilyumun parçalanması ile m/e: 77 ve 65 pikleri
oluşmaktadır. l-tiyokarbamoil-2-pirazolin yapısından –SH, –CN ve -Cl
radikallerinin ayrılması ile 1-karbamoil türevi ile benzer parçalanmalar
görülmektedir (Saad ve ark., 1998) (Şema 1.62).
Şema 1.62. 1-Karbamoil-2-pirazolin yapısındaki bileşiğin EI tekniğiyle alınan kütle spektrumunda gözlenen parçalanmalar
145 1.2.7.5. Biyolojik Aktiviteleri
2-Pirazolin yapısındaki bileşikler, antibakteriyal (El-Bayouki ve Abdel Hamid;
1979; Şafak ve ark., 1990; Holla ve ark., 2000; Azarifar ve Shaebanzadeh, 2002;
Cetin ve ark., 2003; Kobrakov ve ark., 2003; Langer ve ark., 2007; Berghot ve
Moawad, 2003; Carrion ve ark., 2004; Levai, 2005; Turan-Zitouni ve ark., 2005;
Karthikeyan ve ark., 2007), antifungal (Şafak ve ark., 1990; Vijayabaskar ve ark.,
1999; Holla ve ark., 2000; Carrion ve ark., 2004; Turan-Zitouni ve ark., 2005;
Levai ve Jeko, 2007), monoamin oksidaz (MAO) enzim inhibitör (Gökhan ve
ark., 2003; Chimenti ve ark., 2004), antidepresan (Bilgin ve ark., 1994; Palaska
ve ark., 1996; Vijayabaskar ve ark., 1999; Kobrakov ve ark., 2003; Carrion ve
ark., 2004), antikonvülzan (Parmar ve ark., 1974; Archana ve ark., 2002; Manna
ve ark., 2002; Kobrakov ve ark., 2003; Carrion ve ark., 2004; Özdemir ve ark.,
2007), anksiyolitik (Shimada ve ark., 1999; Li ve ark., 2004), antikanser
(Karthikeyan ve ark., 2007) antikolinerjik (Turan-Zitouni ve ark., 2005),
antinosiseptif (Godoy ve ark., 2004), antipiretik (Souza ve ark., 2002),
antitümör (Brzozowski ve ark., 2000), antihipertansif (Turan-Zitouni ve ark.,
2000; Bagheri ve ark., 2004; Carrion ve ark., 2004), kolesterol düşürücü (Jeong
ve ark., 2004a, Jeong ve ark., 2004b), insektisidal (Wellinga ve ark., 1977; van
Hes ve ark., 1978; Grosscurt ve ark., 1979; Vijayabaskar ve ark., 1999; Kobrakov
ve ark., 2003), antiamibik (Budakoti ve ark., 2007; Bhat ve ark., 2009),
antienflamatuar (Vijayabaskar ve ark., 1999; Bansal ve ark., 2001; Sharma ve
ark., 2002; Kobrakov ve ark., 2003; Nasr ve Said, 2003; Sharma ve ark., 2003;
Rani ve ark., 2004; Carrion ve ark., 2004, Karthikeyan ve ark., 2007), antipiretik
(Souza ve ark., 2002), ateroskleroz’a karşı (Jeong ve ark., 2004a; Jeong ve ark.,
2004b) ve antidiyabetik etki (Kobrakov ve ark., 2003; Ahn ve ark., 2004;
Karthikeyan ve ark., 2007) gibi pek çok etki göstermektedirler.
Tüm bu literatür bilgilerine dayanarak, sayfa 9, Çizelge 1.1’de topluca
formüllerini verdiğimiz bileşikleri sentez ederek kimyasal yapılarını kanıtladıktan
sonra MAO enzimi üzerindeki etkilerini incelemeyi ve farklı MAO izoform-
146 substra ilişkilerinde temel yapısal etkenleri açıklamaya yardımcı olabilecek
bilgilere ulaşabilmeyi amaçlıyoruz.
147
2. GEREÇ VE YÖNTEM 2.1. Gereç 2.1.1 Sentez Edilen Maddelerin Analitik İncelemelerinde Uygulanan Yöntemler 2.1.1.1. Kromatografik Analizler Sentez çalışmaları sırasında reaksiyonlardaki gelişmeyi izlemek ve elde edilen
maddelerin saflık derecelerini belirlemek amacıyla ince tabaka
kromatografisinden yararlanılmıştır. Bu amaçla adsorban olarak (Kieselgel-60
F254, Merck) ile kaplanmış alüminyum plaklar ve aşağıda verilen çözücü
sistemleri kullanılmıştır.
Şalkon türevleri için kullanılan çözücü sistemleri:
A) Hekzan-Aseton (7:3) (Sistem 1)
B) Diklorometan: Hekzan (10:2) (Sistem 2)
C) Diklorometan: Hekzan (1:1) (Sistem 3)
Hidrazon ve pirazolin türevleri için kullanılan çözücü sistemleri:
D) n-Hekzan-Etilasetat (1:1) (Sistem 4)
E) n-Hekzan-Etilasetat (1:2) (Sistem 5)
Uygun çözücü sistemi ile sürüklenme işlemi tamamlandıktan sonra açık
kullanılarak Kadir Has Universitesi Fen Edebiyat Fakültesinde
gerçekleştirilmiştir.
2.1.5. Biyolojik Deneyler
Sentezi gerçekleştirilen bileşiklerin, MAO enzimi üzerindeki etki incelemeleri
Hacettepe Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Biyokimya Anabilim Dalı’nda
gerçekleştirilmiştir. Spektrofotometrik ölçümler için Shimatzu UV-1800
spektrofotometresi kullanılmıştır.
Kadir Has Üniversitesi, Fen-Edebiyat Fakültesi, Hesapsal Biyoloji ve Biyoinformatik bölümü Öğretim Üyelerinden Prof. Dr. Kemal Yelekçi ve ekibi tarafından gerçekleştirilmiştir. Katkıları için Prof. Dr. Kemal Yelekçi ve ekibine sonsuz teşekkürlerimizi sunarız.
Hacettepe Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Biyokimya Anabilimdalı Öğretim Üyelerinden Prof. Dr. Gülberk Uçar ve ekibi tarafından gerçekleştirilmiştir. Katkıları için Prof. Dr. Gülberk Uçar ve ekibine sonsuz teşekkürlerimizi sunarız.
150 2.2. Yöntem
2.2.1. Sentez Yöntemleri
Tasarladığımız şalkon, hidrazon ve 2-pirazolin türevi bileşiklerin sentezi
aşağıdaki reaksiyon basamakları ile elde edilmiştir:
tiyadiazol-5-karbohidrazid (IVe) (225.64 mg; 1.471 mmol) 20 ml etanol içinde 78 oC’ de 50 saat ısıtıldı. Katı halde ayrılan ham ürün etanolden kristallendirildi.
Beyaz renkli 165.2 mg ürün elde edildi. Verim % 27.33. EN.: 254.8 0C.
Çözücü Sistemi ve Rf değeri: Sistem 4; 0,90
Elementel Analiz (C20H17ClN4O2S)
%C %H % N %S
Hesaplanan 58.18 4.15 13.57 7.76
Bulunan 57.76 4.01 13.53 7.77
IR Spektrumu cm-1: 3420 (OH gerilim bandı), 1652 (Amid C=O gerilim
Vh 1.20±0.09 μM 120.55±7.60 nM 9.954 MAO-B için seçici
Vi 1.55±0,11 μM 305.00±18.44 nM 5.081 MAO-B için seçici
Vj 55.00±3.00 nM 120.22±7.45 nM 0.457 MAO-A için seçici
Vk 88.20±5.15 nM 240.00±11.60 nM 0.367 MAO-A için seçici
Vl 250.11±12.00 nM 901.00±55.40 nM 0.277 MAO-A için seçici
Vm 121.00±9.60 nM 165.20±8.00 nM 0.732 MAO-A için seçici
Vn 8.00±0.50 μM 160.26±42.00 nM 49.92 MAO-A için seçici
Vo 126.80±7.00 nM 308.55±11.00 nM 0.411 MAO-A için seçici
Vp 880.00±41.75 nM 265.00±9.98 nM 3.321 MAO-B için seçici
Vr 47.00±2.31 nM 600.00±32.45 nM 0.078 MAO-A için seçici
Vs 48.00±2.61 nM 250.00±16.34 nM 0.192 MAO-A için seçici
VIa 50.00±3.11 nM 3.00±0.20 μM 0.016 MAO-A için seçici
VIb 311.60±18.30 nM 860.00±41.90 nM 0.362 MAO-A için seçici
230 Çizelge 3.4’ün devamı
VIc 122.33±8.03 nM 6.00±0.20 μM 0.020 MAO-A için seçici
VId 1.10±0.10 μM 19.90±1.15 μM 0.055 MAO-A için seçici
VIe 90.00±0.10 nM 500.62±30.37 μM 0.179 MAO-A için seçici
VIf 18.50±1.25 nM 1.28±0.10 μM 0.014 MAO-A için seçici
VIg 825.44±30.34 nM 6.00±0.49 μM 0.137 MAO-A için seçici
VIh 458.60±10.05 nM 740.00±0.39 nM 0.619 MAO-A için seçici
VIi 130.93±7.56 nM 900.00±0.54 nM 0.145 MAO-A için seçici
VIj 68.88±3.00 nM 750.00±0.31 nM 0.091 MAO-A için seçici
VIk 320.00±20.10 nM 3.20±0.32 μM 0.100 MAO-A için seçici
VIl 12.00±1.10 nM 650.00±40.22 nM 0.019 MAO-A için seçici
VIm 2.60±0.11 μM 2.59±0.11 μM 1.003 Seçici Değil
VIn 1.20±0.11 nM 22.52±2.22 μM 0.053 MAO-A için seçici
VIo 800.00±40.12 nM 15.53±0.28 μM 0.051 MAO-A için seçici
VIp 1.20±0.11 μM 9.00±0.71 μM 0.133 MAO-A için seçici
VIr 6.20±0.40 nM 130.20±934 nM 0.047 MAO-A için seçici
VIs 4.80±0.25 μM 15.22±1.00 μM 0.315 MAO-A için seçici
VIt 81.90±5.30 μM 16.50±1.10 μM 4.963 MAO-B için seçici
VIu 1.52±0.11 μM 5.69±0.32 μM 0.267 MAO-A için seçici
Selejilin 8.22±0.41μM 120.00±0.10 nM 68.5 MAO-B için seçici
Moklobemid 33.00±2.27 nM 4.19±0.02 μM 0.008 MAO-A için seçici
*Substrat p-tiramin, MAO-A ölçülürken 500 μM, MAO-B ölçülürken 2.5 mM derişimde kullanıldı. İzozimlerin tayininde klorjilin (MAO-A inhibitörü) veya parjilin (MAO-B inhibitörü) 0.50 μM derişimde kullanıldı. Yeni sentezlenen inhibitörler ve bilinen inhibitörler (selejilin ve moklobemid) homojenatla aktivite tayininden önce 37 oC de 60 dakika inkübe edildi. Her değer 3 bağımsız deneyin ortalama standart hata (ort±SH) değeri olarak ifade edilmiştir. **Selektivite (seçicilik) indeksi. IC50 (MAO-A)/IC50 (MAO-B) olarak ifade edilmiştir.
231 Çizelge 3.5. Sıçan karaciğer MAO izoformlarının yeni sentezlenen şalkon, hidrazon ve 2-pirazolin türevleri ile inhibisyonuna ilişkin deneysel Ki değerleri***
VIk 155.02±9.60 2.15±0.17 µM 0.072 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
VIl 20.00±8.71 nM 1.01±0.11 µM 0.019 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
233
*Substrat p-tiramin, MAO-A ölçülürken 500 μM, MAO-B ölçülürken 2.5 mM derişimde kullanıldı. İzozimlerin tayininde klorjilin (MAO-A inhibitörü) veya parjilin (MAO-B inhibitörü) 0.50 μM derişimde kullanıldı. Yeni sentezlenen inhibitörler ve bilinen inhibitörler (selejilin ve moklobemid) homojenatla aktivite tayininden önce 37 0C’de 60 dakika inkübe edildi. Her değer 3 bağımsız deneyin ortalama standart hata (ort±SH) değeri olarak ifade edilmiştir. **Selektivite (seçicilik) indeksi. Ki(MAO-A)/Ki(MAO-B) olarak ifade edilmiştir. ***Deneysel çalışmalarda rasemik bileşikler kullanılmıştır. Çizelge 3.6. İnsan kaynaklı MAO izoformlarının yeni sentezlenen hidrazon ve 2-pirazolin türevleri ile inhibisyonuna ilişkin hesapsal Ki değerleri
Çizelge 3.5’in devamı
VIm 689.33±35.80 nM
689.30±30.20 nM
1.000 Yarışmalı Tersinir Seçici değil
VIn 403.00±25.88 nM
5.02±0.20 µM 0.080 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
VIo 205.00±12.36 nM
4.30±0.25 µM 0.048 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
VIp 350.02±15.90 nM
2.90±0.11 µM 0.120 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
VIr 1.88±0.12 nM 34.55±1.16 nM 0.054 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
VIs 1.33±0.09 µM 4.07±0.23 µM 0.327 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
VIt 20.22±0.19 µM 4.00±0.25 µM 5.05 Yarışmalı Tersinir MAO-B için seçici
VIu 355.80±20.00 nM
1.80±0.10 µM 0.198 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
VIs (R) -7.75 2.08 μM -7.03 7.00 µM 0.298 MAO-A için seçici
VIs (S) -6.52 16.61 μM -1.83 45.39 mM 3.66x10-4 MAO-Aiçin seçici
VIt (R) -6.54 16.15 μM -7.46 3.41 µM 4.707 MAO-B için seçici
VIt (S) -6.48 17.70 μM -3.13 5.05 mM 0.003 MAO-A için seçici
VIu (R) -8.83 337.45 nM
-7.77 2.03 µM 0.166 MAO-A için seçici
VIu (S) -8.80 353.42 nM
-4.79 308.14 µM
0.001 MAO-B için seçici
236 Çizelge 3.7. MAO izoformlarının yeni sentezlenen hidrazon ve 2-pirazolin türevleri ile inhibisyonuna ilişkin hesapsal ve deneysel Ki değerleri
Bileşik
MAO-A için
hesaplanan
Ki değeri*
MAO-B için
hesaplanan Ki
değeri*
SI**
MAO-A için bulunan deneysel
Ki değeri***
MAO-B için
bulunan deneysel
Ki değeri***
SI**
MAO
inhibisyonunun seçiciliğ
i Va(R) 7.34 nM 94.84
nM 0.077 13.80±1.05 nM 180.00±10
.07 nM 0.076 MAO-A
için seçici
Vb(R) 52.91 nM 96.06 nM
0.551 55.00±2.87 nM 200.00±13.27 nM
0.275 MAO-A için
seçici Vc(R) 23.41 nM 207.41
nM 0.113 90.82±35.00
nM 385.30±20
.05 nM 0.236 MAO-A
için seçici
Vd(R) 6.24 nM 84.00 nM
0.074 14.00±1.10 nM 180.00±11.90 nM
0.077 MAO-A için
seçici Ve(R) 12.76 nM 144.54
nM 0.088 29.50±1.98 nM 255.00±18
.60 nM 0.116 MAO-A
için seçici
Vf (R) 12.20 nM 56.94 nM
0.214 33.24±2.18 nM 123.40±8.55 nM
0.269 MAO-A için
seçici Vg(R) 45.49 nM 92.28
nM 0.493 79.00±5.03 nM 180.05±12
.00 nM 0.438 MAO-A
için seçici
Vh(R) 39.67 nM 26.40 nM
1.503 305.00±9.15 nM
27.90±1.66 nM
10.93 MAO-B için
seçici Vi(R) 181.80
nM 80.63 nM
2.255 299.11±12.00 nM
71.55±3.98 nM
4.180 MAO-B için
seçici Vj(R) 5.83 nM 13.76
nM 0.424 10.31±1.00 nM 26.60±1.8
8 nM 0.387 MAO-A
için seçici
Vk(R) 24.25 nM 54.08 nM
0.448 25.80±2.03 nM 99.00±0.70 nM
0.260 MAO-A için
seçici Vl(R) 38.61 nM 109.39
nM 0.353 60.00±4.57 nM 230.77±11
.00 nM 0.260 MAO-A
için seçici
Vm(R) 20.60 nM 33.91 nM
0.607 29.00±1.51 nM 40.22±2.01 nM
0.721 MAO-A için
seçici Vn(R) 5.32 nM 9.10
nM 0.584 12.80±1.01 nM 27.80±1.6
5 nM 0.460 MAO-B
için seçici
Vo(R) 25.41 nM 55.68 nM
0.456 30.56±2.00 nM 77.01±4.82 nM
0.396 MAO-A için
seçici
237 Çizelge 3.7’nin devamı
Vp (R) 97.80 nM 63.48
nM 1.541 201.00±7.25
nM 66.00±3.1
1 nM 3.045 MAO-B
için seçici
Vr (R) 3.07 nM 83.52 nM
0.037 11.77±1.05 nM 153.66±6.70 nM
0.076 MAO-A için
seçici Vs (R) 8.69 nM 30.77
nM 0.282 17.00±1.20 nM 66.33±3.9
0 nM 0.256 MAO-A
için seçici
VIa (R) 17.93 nM 1.49 μM
0.012 24.00±1.90 nM 1.48±0.10 µM
0.016 MAO-A için
seçici VIa (S) 1.77 μM 12.84
μM 0.138 MAO-A
için seçici
VIb(R) 34.96 nM 149.42 nM
0.234 50.22±3.05 nM 200.00±11.90 nM
0.251 MAO-A için
seçici VIb (S) 6.48 µM 25.47
µM 0.254 MAO-A
için seçici
VIc (R) 9.44 nM 633.72 nM
0.015 16.52±1.00 nM 970.22±40.55 nM
0.017 MAO-A için
seçici VIc (S) 15.80 µM 105.39
µM 0.150 MAO-A
için seçici
VId (R) 246.32 nM
5.34 µM
0.046 300.70±16.00 nM
5.40±0.22 µM
0.056 MAO-A için
seçici VId (S) 21.07 µM 441.84
µM 0.048 MAO-A
için seçici
VIe (R) 11.97 nM 85.94 nM
0.139 25.90±1.60 nM 170.22±10.08 nM
0.152 MAO-A için
seçici VIe (S) 615.35
nM 107.00
µM 0.006 MAO-A
için seçici
VIf (R) 2.58 nM 157.25 nM
0.016 4.32±0.25 nM 303.50±19.34 nM
0.014 MAO-A için
seçici VIf (S) 6.20 nM 33.09
nM 1.187 MAO-A
için seçici
VIg (R) 69.99 nM 1.26 µM
0.056 80.25±5.36 nM 1.30±0.66 µM
0.061 MAO-A için
seçici VIg (S) 520.45
nM 17.18 µM
0.030 MAO-A için
seçici VIh (R) 114.76
nM 129.78
nM 0.884 140.00±8.55
nM 166.00±
10.05 nM 0.843 MAO-A
için seçici
238 Çizelge 3.7’nin devamı
VIh(S) 1.05 µM 34.30
mM 3.06x 10-5
MAO-A için
seçici VIi (R) 39.95 nM 256.82
nM 0.156 55.00±2.17 nM 290.00±
10.80 nM 0.190 MAO-A
için seçici
VIi (S) 364.11 nM
123.52 nM
2.948 MAO-B için
seçici VIj(R) 1.11 nM 17.44
nM 0.064 3.00±0.14 nM 38.00±205
nM 0.079 MAO-A
için seçici
VIj (S) 9.63 nM 70.24 nM
0.137 MAO-A için
seçici VIk (R) 80.65 nM 1.23
µM 0.066 155.02±9.60 2.15±0.17
µM 0.072 MAO-A
için seçici
VIk (S) 811.70 nM
968.01 nM
0.838 MAO-A için
seçici VIl (R) 4.28 nM 232.41
nM 0.018 20.00±8.71 nM 1.01±0.11
µM 0.019 MAO-A
için seçici
VIl (S) 523.63 nM
4.63 µM
0.113 MAO-A için
seçici VIm
(R) 265.58
nM 260.34
nM 1.020 689.33±35.80
nM 689.30±30
.20 nM 1.000 Seçici
değil VIm (S)
934.95 nM
30.89 µM
0.030 MAO-A için
seçici VIn (R) 204.39
nM 8.46 µM
0.024 403.00±25.88 nM
5.02±0.20 µM
0.080 MAO-A için
seçici VIn (S) 12.94 nM 84.37
µM 1.53x 10-4
MAO-A için
seçici VIo (R) 102.74
nM 2.53 µM
0.042 205.00±12.36 nM
4.30±0.25 µM
0.048 MAO-A için
seçici VIo (S) 157.80
µM 66.63 µM
2.370 MAO-B için
seçici VIp (R) 178.12
nM 2.11 µM
0.084 350.02±15.90 nM
2.90±0.11 µM
0.120 MAO-A için
seçici VIp (S) 29.97 nM 2.05
mM 1.46x 10-5
MAO-A için
seçici VIr(R) 1.78 nM 33.12
nM 0.054 1.88±0.12 nM 34.55±1.1
6 nM 0.054 MAO-A
için seçici
239
*Substrat p-Tiramin, MAO-A ölçülürken 500 μM, MAO-B ölçülürken 2.5 mM derişimde kullanıldı. İzozimlerin tayininde klorjilin (MAO-A inhibitörü) veya parjilin (MAO-B inhibitörü) 0.50 μM derişimde kullanıldı. Yeni sentezlenen inhibitörler ve bilinen inhibitörler (selejilin ve moklobemid) homojenatla aktivite tayininden önce 37 0C de 60 dakika inkübe edildi. Her değer 3 bağımsız deneyin ortalama standart hata (ort±SH) değeri olarak ifade edilmiştir. **Selektivite (seçicilik) indeksi. Ki(MAO-A)/Ki(MAO-B) olarak ifade edilmiştir. ***Deneysel çalışmalarda rasemik bileşikler kullanılmıştır.
Çizelge 3.7’nin devamı
VIr(S) 6.45 nM 47.96 nM
0.13 MAO-A için
seçici VIs (R) 2.08 µM 7.00
µM 0.298 1.33±0.09 µM 4.07±0.23
µM 0.327 MAO-A
için seçici
VIs (S) 16.61 µM
45.39 mM
3.66x 10-4
MAO-A için
seçici VIt (R) 16.05
µM 3.41 µM
4.707 20.22±0.19 µM
4.00±0.25 µM
5.05 MAO-B için
seçici VIt (S) 17.70
µM 5.05 mM
0.003 MAO-A için
seçici VIu (R) 337.45
nM 2.03 µM
0.166 355.80±20.00 nM
1.80±0.10 µM
0.198 MAO-A için
seçici VIu (S) 353.42
nM 308.14
µM 0.001 MAO-A
için seçici
Selejilin 2.06±0.21 μM 30.35±0.12 nM
67.88 MAO-B için
seçici Moklobemid 8.90±0.27 nM 1.08±3.00
μM 0.008 MAO-A
için seçici
240
4. TARTIŞMA
Bu çalışmada MAO enzim inhibitörü aktivite göstermesi beklenilen 1,3-diaril-2-
propen-1-on yapısındaki şalkon bileşikleri ve bunlardan hareketle hidrazon ve 2-
pirazolin yapısında yeni bileşikler sentez edilerek, sağlık sorunları içinde önemli
bir yer tutan depresyon, Alzheimer ve Parkinson hastalıklarının tedavisinde umut
ışığı olabilecek yeni birtakım moleküllere ulaşılması amaçlanmıştır.
1,3-Diaril-2-propen-1-on (IIIa-u) (Çizelge 3.1, sayfa 150) grubu bileşiklere
asetofenon (Ia-j) ve benzaldehit (IIa-d) türevlerinin Claisen-Schmidt
kondensasyon reaksiyonuyla ulaşılmıştır.
Şalkon sentezleri, koşullarımızda uygulayabildiğimiz metotlardan en iyi
sonuç veren Sato ve arkadaşlarının (2006) (sayfa 149) benzer türevlerin sentezi
için uyguladığı yöntemle gerçekleştirilmiştir. Elde edilen şalkon türevlerinin
(IIIa-u) (Çizelge 3.1, sayfa 150) saflık kontrolleri tamamlandıktan sonra kimyasal
yapıları aydınlatılmış ve bu bileşiklerin çeşitli açil hidrazinlerle (hidrazitlerle)
(IVa-f) (Şema 2.1, sayfa 149) muamelesiyle tekabül eden hidrazonlarına (Va-s)
(Çizelge 4.1) veya bunların halka zincir izomeri olan 2-pirazolin (VIa-u) (Çizelge
4.2) bileşiklerine ulaşılmıştır.
241 Çizelge 4.1 Sentezi gerçekleştirilen hidrazon türevlerinin genel formülleri
Kod R1 (C halkası) R2 R3 R4 R5 R6
Va Tiyofen-2-il CH3 H OCH3 OCH3 H Vb Furan-2-il CH3 H OCH3 OCH3 H Vc Tiyofen-2-il OCH3 H H F H Vd 4-Metil-1,2,3-tiyadiazol-
5-il OCH3 H H F H
Ve Tiyofen-2-il CH3 H H F H Vf Tiyofen-2-il H CH3 H F H Vg Tiyofen-2-il CH3 H H Br H Vh 4-Metil-1,2,3-tiyadiazol-
5-il CH3 H H Br H
Vi 4-Metoksifenil OCH3 H H Br H Vj 4-Metil-1,2,3-tiyadiazol-
5-il H CH3 H Br H
Vk Furan-2-il OCH3 H H Br H Vl Tiyofen-2-il CH3 H H Cl H Vm 4-Metil-1,2,3-tiyadiazol-
5-il CH3 H H Cl H
Vn 4-Metil-1,2,3-tiyadiazol-5-il
H CH3 H Cl H
Vo 4-Metil-1,2,3-tiyadiazol-5-il
OCH3 H H Cl H
Vp 4-Metoksifenil OCH3 H H Cl H Vr 4-Metil-1,2,3-tiyadiazol-
5-il CH3 H H OH H
Vs 4-Metil-1,2,3-tiyadiazol-5-il
CH3 H H OCH3 H
N NH C
O
R1
R2
R4R5
R3
R6
A B
(C halkasi)
1
2
3
4
56
1
2 3
4
56
242 Çizelge 4.2. Sentezi gerçekleştirilen 2-pirazolin türevlerinin genel formülleri Kod R1(C Halkası) R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
VIa Piridin-4-il CH3 H H OH H H Cl VIb Furan-2-il CH3 H H OH H H Cl VIc Fenil CH3 H H OH H H Cl VId 4-Metoksi fenil CH3 H H OH H H Cl VIe 4-Metil-1,2,3-
tiyadiazol-5-il CH3 H H OH H H Cl
VIf 4-Metoksi fenil CH3 H H OH Cl H Cl VIg Piridin-4-il H CH3 H OH Cl H Cl VIh Furan-2-il H CH3 H OH Cl H Cl VIi Fenil H CH3 H OH Cl H Cl VIj 4-Metoksi fenil H CH3 H OH Cl H Cl VIk 4-Metil-1,2,3-
tiyadiazol-5-il H CH3 H OH Cl H Cl
VIl Piridin-4-il CH3 H H OH H H Br VIm Furan-2-il CH3 H H OH H H Br VIn Fenil CH3 H H OH H H Br VIo 4-Metoksi fenil CH3 H H OH H H Br VIp Tiyofen-2-il CH3 H H OH H H Br VIr Fenil OCH3 H OCH3 OH H OCH3 H VIs 4-Metoksi fenil OCH3 H H OH H OCH3 H VIt 4-Metoksi fenil OCH3 H H OH H H Br VIu Tiyofen-2-il OCH3 H H OH H H Cl
N N
R1 (C Halkasi)O
R2R5
R8
R3R6
R7R4
A B
1
23
4
56
1
2
3
4
5
6
HA HB
HX
243
Şalkon hidrazon türevinin elde edilmesi Schiff bazlarının oluşum
reaksiyonuna dayandığı için ortam PH değerinin optimizasyonu oluşacak ürünün
verimi yönünden öneme sahiptir. Ayrıca 2-pirazoline dönüşme şansı olan şalkon
hidrazon türevlerinin 2-pirazolin ürünleri ile birlikte oluştuğu görülmektedir.
Nitekim Chimenti ve arkadaşları (2004) şalkon türevlerinin çeşitli hidrazinlerle
glasiyal asetik asitli ortamda 120 0C’de 24 saat süre ile reaksiyonu sonucunda
%70-93 verimle 2-pirazolin ürünlerine ulaşmışlardır. Doğrudan glasiyal asetik
asitli ortamda veya asit katalizli alkollü ortamda; metanol (Shine ve ark., 1963;
Khalaf ve ark., 1982; Pinto ve ark., 2003), 1-propanol (Grosscurt ve ark., 1979),
etanol (Beech ve ark., 1952; Blytin ve Waight, 1967; Balaban ve ark., 1970; El-
Kerdawy ve ark., 1976; Thakare ve Wadodkar, 1986; Kabli ve ark., 1991;
Szöllösy ve ark., 1991; Holla ve ark., 2000; Palaska ve ark., 2001; Fang ve ark.,
etanollü ortamda hidrazon sentezleri ile beklenen hidrazon ve 2-pirazolin ürünleri
elde edilemedi. Ancak sadece etanollü ortamda şalkonlarla açil hidrazinlerin 78 0C’de 40-50 saat arasında ısıtılmasıyla %17.2-52.31 verimle hidrazon türevleri
elde edilebildi. Uygulanan reaksiyonlarda başlangıç maddesi olarak kullanılan
şalkonların 2’-OH grubu taşıyan türevleriyle sadece 2-pirazolinler elde
edilebilirken, 2’-OH taşımayan şalkonlarla da sadece hidrazonlar elde edilebildi.
Genel olarak 2-pirazolin türevleri, hidrazonlarına oranla daha yüksek verimle
(%20.98-74.74) elde edildi. Özellikle 2’-hidroksi-5’-kloro şalkon türevleriyle
%74.74 değeri ile en iyi verim sağlanmıştır.
Elde edilen türevlerin saflık kontrolleri, EN ve İTK incelemeleri ile
yapıldıktan sonra gerçekleştirilen IR, 1H NMR, Mass spektral verileri ve
elementel analiz verileri beklenen yapılarını kanıtlar nitelikte bulunmuştur.
Cabrera ve arkadaşları (2007)’nın sonuçlarına benzer olarak, orijinal
şalkonlardan IIIc bileşiğinde 3430 cm-1 de OH gerilme bandı, 1711 cm-1 de C=O
gerilme bandı gözlenirken, IIIo bileşiğinde ise 1712 cm-1 de C=O gerilme bandı
gözlenmektedir.
244 Sentez edilen hidrazon türevi bileşiklerde, 3348-3420 cm-1 de NH gerilme
bandı (Merlani ve ark., 2004), 1628-1694 cm-1 de amid yapısının karbonil
grubuna ait gerilme bandı, 1505-1607 cm-1 de C=N gerilme bandı (Küçükgüzel ve
ark., 2003; Revanasiddappa ve ark., 2009) literatür verilerine uygun olarak
gözlenmiştir.
Literatür verilerine uygun olarak pirazolin türevi bileşiklerde ise 3360-3450
cm-1 de OH gerilme bandı, 1617-1665 de amid gurubunun C=O gerilme bandı ve
1512-1604 cm-1 de C=N gerilme bandı saptanmıştır (Palaska ve ark., 2001;
Karthikeyan ve ark., 2007)
Hazırlanan şalkon, hidrazon ve 2-pirazolin türevi bileşiklerin 1H NMR
spektrumları incelendiğinde;
Literatürde benzer yapılar için verilen değerlerle uyumlu olarak şalkon
yapısındaki bileşiklerin NMR spektrumlarında çifte bağ protonları 6.93-7.97
ppm’de, aromatik protonlar 6.49-8.06 ppm arasındaki kimyasal kayma değerinde
görülmektedir. Etilenik protonlara ait JH-H= 15.2-16 Hz değerindedir. Etilenik
protonlara ait H ve H’nın etkileşme sabitinin; JH-H= 15-16 Hz olması vinilik
sistemin trans (Barros ve ark., 2004), JH-H=8 Hz olması ise cis konfigürasyonda
olduğunu göstermektedir (Jovanovic´ ve ark., 1999). Sentezlediğimiz tüm
şalkonlarda JH-H= 15.2-16 Hz olduğundan trans formunda oldukları
söylenebilmektedir. 2’-Hidroksişalkonlarda hidroksil protonuna ait pik 13.4-13.46
ppm değerleri arasında görülmektedir. Bu protonların düşük alanda gözlenmeleri,
karbonil grubu ile intramoleküler (molekül içi) hidrojen bağı oluşturmalarından
kaynaklanmaktadır (Jovanovic´ ve ark., 1999; Barros ve ark., 2004;
Thirunarayanan ve ark., 2007; Kamakshi ve Reddy, 2008). .
Hidrazon yapısındaki bileşiklerin NMR spektrumlarında çifte bağ protonları
6.65-7.90 ppm’de aromatik protonlar 6.49-8.05 ppm arasındaki kimyasal kayma
değerinde görülmektedir. Al-Farkh, ve arkadaşları’nın (1978) bulduğu 1H NMR
sonuçlaryla uyumlu olarak hidrazona ait NH protonları 9.25-12.38 ppm’de
görülmektedir. A halkasının 4. konumunda bulunan OH grubuna ait proton 9.90
245 ppm kimyasal kayma değerinde görülmektedir. NH ve OH protonlarında beklenen
alandan daha düşük alanda kimyasal kayma gözlenmesi hidrojen bağı
oluşturmalarından kaynaklanmaktadır.
Tez kapsamında sentezini yaptığımız 2-pirazolin türevi bileşiklerin 1H NMR
spektrumları incelendiğinde, bulguların literatür verileri ile uyum içinde olduğu
görülmektedir (Palaska ve ark., 2001; Azarifar ve ark., 2002; Bagheri ve ark.,
2004). Halkaya ait HA protonu 2.83-3.02 ( JAB=16.8-17.2Hz, JAX= 11.6-12.8 Hz),
kuramsal ve deneysel verilere göre seçici bir MAO-A inhibitörü olarak
davranmaktadır (Çizelge 3.7). IIIo şalkonunun MAO-A inhibisyonuna ilişkin
deneysel Ki değeri 304.00±16.88 nM, SI değeri 0.434 olarak bulunmuştur
(Çizelge 3.5). Bu şalkon, seçici bir MAO-A inhibitörü olmakla birlikte çok etkin
değildir. Vj bileşiğinin MAO-A izoformuna ilişkin deneysel Ki değeri 10.31±1.00
nM, SI değeri ise 0.387 olarak bulunmuştur. Vj bileşiğinin yapısına eklenen 4-
metil-1,2,3-tiyadiazol grubunun (C halkası) MAO-A izoformuna olan seçiciliği ve
inhibisyon gücünü göreceli olarak artırdığını söylemek mümkündür. Vj
bileşiğinin de VIa’da olduğu gibi sadece E izomeri (trans) modellenmiştir.
Modelleme sonucunda bu bileşiğin MAO-A için hesaplanan Ki değeri 5.83 nM,
MAO-B için hesaplanan Ki değeri 13.76 nM olarak bulunmuştur (Çizelge 3.6).
4’-Bromo-4-metoksi şalkondan (IIIn) hareketle sentezlenen Vk bileşiği de
Vj bileşiği gibi kuramsal ve deneysel verilere göre seçici bir MAO-A inhibitörü
olarak dikkat çekmektedir (Çizelge 3.7). IIIn şalkonunun MAO-A inhibisyonuna
ilişkin deneysel Ki değeri 195.00±10.00 nM, SI değeri 0.325 olarak bulunmuştur
(Çizelge 3.5). Bu şalkon, seçici bir MAO-A inhibitörüdür. Vk bileşiğinin MAO-A
izoformuna ilişkin deneysel Ki değeri 25.80±2.03 nM, SI değeri ise 0.453 olarak
bulunmuştur. Vk bileşiğinin yapısına eklenen furan grubunun (C halkası) MAO-A
izoformuna olan seçiciliği ve inhibisyon gücünü artırdığını söylemek mümkündür.
Vk bileşiğinin de sadece E izomeri (trans) modellenmiştir. Vj’de olduğu gibi bu
inhibitör de MAO-A’ya biraz daha iyi bağlanmaktadır (Kuramsal Ki MAO-A
için=24.25 nM, MAO-B için, 54.08 nM dır) (Çizelge 3.6).
254 Çalışmada kullanılan bileşiklerin inhibitör etkileri, enzim-inhibitör
karışımının 37ºC de 1 saat inkübasyonu ile artmaktadır. Burada verilen sonuçlar,
1 saatlik inkübasyon sonunda elde edilen sonuçlardır. İnhibitörlerin, enzimin
aktif bölgesine ulaşmaları, gerekli bağların oluşarak etkileşmeleri ve substratla
yer değiştirebilmeleri için bu inkübasyon gerekli görünmektedir.
Sentezlenen bileşiklerin tamamının sıçan karaciğeri kaynaklı MAO enzimi
ile etkileştiği; bileşiklerin MAO-A/-B nin aktif merkezi ile etkileşime girdiği;
inhibisyonların seçici, kompetitif ve tersinir olduğu bulunmuştur. Bu türevlerden
özellikle VIf bileşiğinin MAO-A izoformunu kuvvetli ve seçici olarak inhibe
ettiği görülmüştür. Bu türevlerin antidepresan ve/veya anti-parkinson etkilerinin
invivo (farmakolojik) çalışmalarla da desteklenmesi gerekmektedir.
MAO-A ve MAO-B’ye seçici etkili yeni inhibitör moleküllerin izoformlarla
nasıl etkileştiğinin ya da enzimle nasıl kompleks yaptığının anlaşılabilmesi için
proje çalışmamız içinde docking çalışması da yapılmıştır. Böylece MAO
enziminin farklı izoformlarının enzim-substrat ilişkilerine temel olan ve henüz
tam olarak bilinmeyen mekanizmalarının aydınlatılmasına katkıda bulunacağı
düşünülmüştür. Modelleme çalışmalarında etkin olduğu saptanan türevlerin R ve
S izomerlerini kiral ayırım yöntemleriyle elde etmek ve bu izomerler üzerinde ayrı
ayrı biyolojik aktivitelerin incelenmesiyle ulaşılacak en aktif formun model ilaç
olarak değerlendirilmesi planlanmaktadır.
255
5. SONUÇ VE ÖNERİLER
Çeşitli şalkon ve hidrazitlerden hareketle sentezi gerçekleştirilen bileşiklerden
2-pirazolin yapısı taşıyan türevlerin hidrazon türevlerinden daha yüksek verimle
elde edildikleri gözlenmiştir. 2’-Hidroksi şalkonlardan hareketle gerçekleştirilen
reaksiyonlarda hidrazon moleküllerinin yerine sadece 2-pirazolin türevleri izole
edilebilmiştir. Bazı şalkonlar ve bunlardan türevlenen yeni hidrazon ve 2-pirazolin
bileşiklerinin MAO enzimi izoformlarına olan etkileri incelendiğinde çoğunlukla
MAO-A enzimi üzerine yarışmalı, tersinir ve seçici bir etki gösterdikleri
görülmüştür. Adı geçen 3 seri türevden 2-pirazolin molekülleri daha yüksek etkili
olarak gözlenmiştir.
A halkasında 2’-hidroksi-3’5’-dikloro benzen taşıyan türevlerin diğer
türevlere göre daha etkili bulunduğu, 2’ numaralı konumunda –OH grubunun
bulunması gerektiği, C halkasının ise bileşiklerin aktivitesi üzerinde etkili olduğu
düşünülmektedir.
Moleküler yerleştirme (Docking) çalışmalarıyla, VIf molekülünün R ve S
formları üzerinde gerçekleştirilen incelemelerden görüldüğü gibi bileşiklerin MAO
enzimiyle etkileşimi, içerdikleri aromatik halkalar ve özellikle A halkası üzerindeki
serbest hidroksil grubu ve 5 numaralı konumdaki Cl atomu üzerinden sağlanan
bağlarla ortaya çıkmaktadır. MAO-B enzimi ile etkileşimde yine aynı molekülün R
ve S formları incelenmiş ve MAO-A enzimi ile kıyaslandığında enzim
topografyasına uyum ve etkileşim noktalarının MAO-A enziminde daha fazla
olduğu görülmüştür. Biyolojik deneyler, rasemik türevlerle gerçekleştirilmesine
rağmen, elde edilen veriler genel olarak Moleküler Yerleştirme (Docking)
sonuçlarıyla uyumlu bulunmuştur. Moleküler Yerleştirme sonuçlarına göre bazı
maddelerin S enansiyomerlerinin R enansiyomerlerine göre daha aktif bulunduğu,
ancak biyolojik etki çalışmalarından elde edilen sonuçların çoğunlukla R
enansiyomeri ile benzerlik gösterdiği belirlenmiştir. Bu durumda sentez edilen
bileşiklerin R ve S izomerlerine ayrılması ve bu enansiyomerlerin MAO enzimi
üzerindeki etkilerinin deneysel olarak incelenmesinin gerekliliği görülmüştür.
256
Ayrıca gerekli toksisite testlerinden sonra, in vitro deneylerin yanısıra in
vivo deneylerin de yapılması sentezi sağlanan bileşiklerin biyolojik ortamdaki
davranışı ile ilgili olarak destekleyici bilgilere ulaşılmasını sağlayacaktır.
257
ÖZET
Yeni Bazı Flavonoid Türevlerinin Sentezi, Kimyasal Yapılarının Aydınlatılması ve Monoamin Oksidaz Enzimleri Üzerine Etkilerinin Araştırılması
Bu çalışmada, asetofenon (Ia-j) ve benzaldehit (IIa-d) türevlerinin metanol içinde KOH varlığında reaksiyonu ile şalkon türevleri (IIIa-u) elde edilmiş, elde edilen şalkonların etanol içinde hidrazit türevleriyle (IVa-f) ısıtılmasıyla hidrazon (Va-s) ve 2-pirazolin (VIa-u) yapısında bazı yeni moleküllerin sentezleri gerçekleştirilmiştir. Böylece şalkon (2), hidrazon (18) ve 2-pirazolin (20) türevleri olan toplam 40 orijinal kimyasal madde elde edilmiş ve bunların yapı tayinlerinde Elementel Analiz, IR, 1H-NMR ve Mass spektral yöntemlerinden yararlanılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin, MAO enzimi üzerindeki inhibisyon yapıcı etkileri incelenmiş ve sonuçta VIa, VIc, VIf ve VIl bileşiklerinin referans bileşik moklobemide yakın düzeyde MAO-A enzimi üzerinde inhibisyon yapıcı etki gösterdikleri saptanmıştır. Sentezlenen orijinal bileşiklerin kimyasal okunuşları aşağıda bir arada verilmiştir; IIIc (E)-1-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)-3-m-tolilprop-2-en-1-on IIIo (E)-1-(4-bromofenil)-3-m-tolilprop-2-en-1-on Va (E)-N'-((E)-1-(2,4-dimetoksifenil)-3-p-tolilalliliden)tiyofen-2-karbohidrazid Vb (E)-N'-((E)-1-(2,4-dimetoksifenil)-3-p-tolilalliliden)furan-2-karbohidrazid Vc (E)-N'-((E)-1-(4-florofenil)-3-(4-metoksifenil)alliliden)tiyofen-2-karbohidrazid Vd (E)-N'-((E)-1-(4-florofenil)-3-(4-metoksifenil)alliliden)-4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5- karbohidrazid Ve (E)-N'-((E)-1-(4-florofenil)-3-p-tolilalliliden)tiyofen-2-karbohidrazid Vf (E)-N'-((E)-1-(4-florofenil)-3-m-tolilalliliden)tiyofen-2-karbohidrazid Vg (E)-N'-((E)-1-(4-bromofenil)-3-p-tolilalliliden)tiyofen-2-karbohidrazid Vh (E)-N'-((E)-1-(4-bromofenil)-3-p-tolilalliliden)-4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5-karbohidrazid Vi (E)-N'-((E)-1-(4-bromofenil)-3-(4-metoksifenil)alliliden)-4-metoksibenzohidrazid Vj (E)-N'-((E)-1-(4-bromofenil)-3-m-tolilalliliden)-4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5-karbohidrazid Vk (E)-N'-((E)-1-(4-bromofenil)-3-(4-metoksifenil)alliliden)furan-2-karbohidrazid Vl (E)-N'-((E)-1-(4-klorofenil)-3-p-tolilalliliden)tiyofen-2-karbohidrazid Vm (E)-N'-((E)-1-(4-klorofenil)-3-p-tolilalliliden)-4-metil-1,2,3-tiyadiazole-5-karbohidrazid Vn (E)-N'-((E)-1-(4-klorofenil)-3-m-tolilalliliden)-4-metil-1,2,3-tiyadiazole-5-karbohidrazid Vo (E)-N'-((E)-1-(4-klorofenil)-3-(4-metoksifenil)alliliden)-4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5-karbohidrazid Vp (E)-N'-((E)-1-(4-klorofenil)-3-(4-metoksifenil)alliliden)-4-metoksibenzohidrazid Vr (E)-N'-((E)-1-(4-hidroksifenil)-3-p-tolilalliliden)-4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5- karbohidrazid Vs (E)-N'-((E)-1-(4-metoksifenil)-3-p-tolilalliliden)-4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5-karbohidrazid VIa (3-(5-kloro-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(piridin-4-il) metanon VIb (3-(5-kloro-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(furan-2- il)metanon VIc (3-(5-kloro-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(fenil) metanon VId (3-(5-kloro-2-hidroksifenill)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(4-metoksifenil) metanon VIe (3-(5-kloro-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5-il)metanon VIf (3-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(4-metoksifenil) metanon VIg (3-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)-5-m-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(piridin-4-il) metanon VIh (3-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)-5-m-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(furan-2-il) metanon VIi (3-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)-5-m-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(fenil) metanon VIj (3-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)-5-m-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(4-metoksifenil) metanon VIk (3-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)-5-m-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5-il)metanon VIl (3-(5-bromo-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(piridin-4-il)metanon VIm (3-(5-bromo-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(furan-2-il) metanon VIn (3-(5-bromo-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(fenil)metanon VIo (3-(5-bromo-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(4-metoksifenil) metanon VIp (3-(5-Bromo-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(tiyofen-2-il) metanon
258 VIr (3-(2-hidroksi-4-metoksifenil)-5-(2-metoksifenil)-4,5-dihidropirazol-1-il)(fenil) metanon VIs (3-(2-hidroksi-4-metoksifenil)-5-(4-metoksifenil)-4,5-dihidropirazol-1-il)(4-metoksifenil)metanon VIt (3-(5-bromo-2-hidroksifenil)-5-(4-metoksifenil)-4,5-dihidropirazol-1-il)(4-metoksifenil)metanon VIu (3-(5-kloro-2-hidroksifenil)-5-(4-metoksifenil)-4,5-dihidropirazol-1-il)(tiyofen-2-il) metanon
Anahtar kelimeler: Docking, Hidrazon, MAO enzim inhibisyonu, 2-Pirazolin, Sentez ve yapı aydınlatma, Şalkon (prop-2-en-1-on) türevleri
259
SUMMARY
Investigations on Synthesis, Chemical Structure Elucidation and Effects on Monoamine Oxidase Enzyme of Some New Flavonoid Compounds
In this study, chalcone derivatives (IIIa-u) were prepared with the reaction of some acetophenone (Ia-j) and benzaldehyde derivatives (IIa-d) in KOH/MeOH. The ensuing chalcone derivatives (IIIa-u) are then reacted with some hydrazide compounds to furnish hydrazone (Va-s) and 2-pyrazoline (VIa-u) derivatives. The structure of synthesized original chalcone (2), hydrazone (18) and 2-pyrazoline (20) derivatives was elucidated by IR, 1H NMR, Mass spectral data and elementary analysis findings. The synthesized compounds were tested for their MAO inhibitor activities and it is found that compounds VIa, VIc, VIf and VIl have similar activities as moclobemide. Chemical names of synthesized compounds are given below; IIIc (E)-1-(3,5-Dichloro-2-hydroxyphenyl)-3-m-tolylprop-2-en-1-one IIIo (E)-1-(4-Bromophenyl)-3-m-tolylprop-2-en-1-on Va (E)-N'-((E)-1-(2,4-Dimethoxyphenyl)-3-p-tolylallylidene)thiophene-2-carbohydrazide Vb (E)-N'-((E)-1-(2,4-Dimethoxyphenyl)-3-p-tolylallylidene)furan-2-carbohydrazide Vc (E)-N'-((E)-1-(4-Fluorophenyl)-3-(4-methoxyphenyl)allylidene)thiophene-2-carbohydrazide Vd (E)-N'-((E)-1-(4-Fluorophenyl)-3-(4-methoxyphenyl)allylidene)-4-methyl-1,2,3-thiadiazole-5-carbohydrazide Ve (E)-N'-((E)-1-(4-Fluorophenyl)-3-p-tolylallylidene)thiophene-2-carbohydrazide Vf (E)-N'-((E)-1-(4-Fluorophenyl)-3-m-tolylallylidene)thiophene-2-carbohydrazide Vg (E)-N'-((E)-1-(4-Bromophenyl)-3-p-tolylallylidene)thiophene-2-carbohydrazide Vh (E)-N'-((E)-1-(4-Bromophenyl)-3-p- tolylallylidene)-4-methyl-1,2,3-thiadiazole-5-carbohidrazide Vi (E)-N'-((E)-1-(4-Bromophenyl)-3-(4-methoxyphenyl)allylidene)-4-methoxy benzohydrazide Vj (E)-N'-((E)-1-(4-Bromophenyl)-3-m-tolylallylidene)-4-methyl-1,2,3-thiadiazole-5-carbohidrazide Vk (E)-N'-((E)-1-(4-Bromophenyl)-3-(4-methoxyphenyl)allylidene)furan-2-carbohydrazide Vl (E)-N'-((E)-1-(4-Chlorophenyl)-3-p-tolylallylidene)thiophene-2-carbohydrazide Vm (E)-N'-((E)-1-(4-Chlorophenyl)-3-p-tolylallylidene)-4-methyl-1,2,3-thiadiazole-5-carbohidrazide Vn (E)-N'-((E)-1-(4-Chlorophenyl)-3-m-tolylallylidene)-4-methyl-1,2,3-thiadiazole-5-carbohidrazide Vo (E)-N'-((E)-1-(4-Chlorophenyl)-3-(4-metoxyphenyl)allylidene)-4-methyl-1,2,3-thiadiazole-5-carbohidrazide Vp (E)-N'-((E)-1-(4-Chlorophenyl)-3-(4-metoxypheny)allylidene)-4-metoxybenzohidrazide Vr (E)-N'-((E)-1-(4-Hydroxyphenyl)-3-p-tolylallylidene)-4-methyl-1,2,3-thiadiazole-5- carbohidrazide Vs (E)-N'-((E)-1-(4-Metoxyphenyl)-3-p-tolylallylidene)-4-methyl-1,2,3-thiadiazole-5-carbohidrazide VIa (3-(5-Chloro-2-hidroxyphenyl)-5-p-tolyl-4,5-dihydropyrazole-1-yl)(pyridine-4-yl) methanone VIb (3-(5-Chloro-2-hidroxyphenyl)-5-p-tolyl-4,5-dihydropyrazole-1-yl)(furan-2- yl)methanone VIc (3-(5-Chloro-2-hydroxyphenyl)-5-p-tolyl-4,5-dihydropyrazole-1-yl)(phenyl) methanone VId (3-(5-Chloro-2-hydroxyphenyl)-5-p-tolyl-4,5-dihydropyrazole-1-yl)(4-metoxyphenyl) methanone VIe (3-(5-Chloro-2-hydroxyphenyl)-5-p-tolyl-4,5-dihidropyrazole-1-yl)(4-methyl-1,2,3-thiadiazole-5-yl)methanone VIf (3-(3,5-Dichloro-2-hydroxyphenyl)-5-p-tolyl-4,5-dihydropyrazole-1-yl)(4-metoxyphenyl) methanone VIg (3-(3,5-Dichloro-2-hydroxyphenyl)-5-m-tolyl-4,5-dihidropyrazole-1-il)(pyridine-4-il) metanone
260 VIh (3-(3,5-Dichloro-2-hydroxyphenyl)-5-m-tolyl-4,5-dihidropyrazole-1-yl)(furan-2-yl) methanone VIi (3-(3,5-Dichloro-2-hydroxyphenyl)-5-m-tolyl-4,5-dihydropyrazole-1-yl)(phenyl) methanone VIj (3-(3,5-Dichloro-2-hydroxyphenyl)-5-m-tolyl-4,5-dihydropyrazole-1-yl)(4-metoxyphenyl) methanone VIk (3-(3,5-Dichloro-2-hydroxyphenyl)-5-m-tolyl-4,5-dihydropyrazole-1-yl)(4-methyl-1,2,3-thiadiazole-5-yl)methanone VIl (3-(5-Bromo-2-hydroxyphenyl)-5-p-tolyl-4,5-dihydropyrazol-1-yl)(pyridine-4-yl)methanone VIm (3-(5-Bromo-2-hydroxyphenyl)-5-p-tolyl-4,5-dihydropyrazol-1-yl)(furan-2-yl) methanone VIn (3-(5-Bromo-2-hydroxyphenyl)-5-p-tolyl-4,5-dihydropyrazol-1-yl)(phenyl)methanone VIo (3-(5-Bromo-2-hydroxyphenyl)-5-p-tolyl-4,5-dihydropyrazol-1-yl)(4-metoxyphenyl) methanone VIp (3-(5-Bromo-2-hydroxypheny)-5-p-tolyl-4,5-dihydropyrazol-1-yl)(thiophene-2-yl) methanone VIr (3-(2-Hydroxy-4-metoxyphenyl)-5-(2-metoxyphenyl)-4,5-dihydropyrazol-1-yl)(phenyl) methanone VIs (3-(2-Hydroxy-4-metoxyphenyl)-5-(4-metoxyphenyl)-4,5-dihydropyrazol-1-yl)(4-metoxyphenyl)methanone VIt (3-(5-Bromo-2-hydroxyphenyl)-5-(4-metoxyphenyl)-4,5-dihydropyrazol-1-yl)(4-metoxyphenyl)methanone VIu (3-(5-Chloro-2-hydroxyphenyl)-5-(4-metoxyphenyl)-4,5-dihydropyrazol-1-yl)(thiophen-2-yl) methanone
Keywords: Chalcone (prop-2-en-1-one) derivatives, Docking, Hydrazone, MAO enzyme inhibition, 2-Pyrazoline, Synthesis and structure elucidation
261
KAYNAKLAR
ABU-RAYA, S., TABAKMAN, R., BLAUGRUND, E., TREMBOVLER, V., LAZAROVİCİ, P.
(2002). Neuroprotective and neurotoxic effects of monoamine oxidase-B inhibitors and derived metabolites under ischemia in PC12 cells. European Journal of Pharmacology, 434: 109–116.
AKDEMiR, A., ÖRSEL, S., KARAOĞLAN, A. (2002). Depresyon etiyolojisinde nöropeptidler. Klinik Psikiyatri, 4: 24-29.
AKİHİSA, T., TOKUDA, H., UKİYA, M., LİZUKA, M., SCHNEİDER, S., OGASAWARA, K., MUKAİNAKA, T., IWATSUKİ, K., SUZUKİ, T., NİSHİNO, H.(2003). Chalcones, coumarins, and flavanones from the exudate of Angelica keiskei and their chemopreventive effects. Cancer Letters, 201: 133-137.
AKKAYA, C.(2005). Depresyon etiyolojisinde serotonin ve noradrenalin. Yeni Symposium, 43(3): 91-96.
ALCARAZ, M. J., VİCENTE, A. M., ARAİCO, A., DOMİNGUEZ, J.N., TERENCİO, M. C., FERRANDİZ, M.L.(2004). Role of nuclear factor-�B and heme oxygenase-1 in the mechanism of action of an anti-inflammatory chalcone derivative in RAW 264.7 cells. British Journal of Pharmacology, 142: 1191-1199.
AI-FARKH, Y.A., AI-HAJJAR, F.H., HAMOUD, H.S.(1978). Synthesis and spectral properties of o-aroylacetophenone, benzaldehyde, and acetophenone hydrazone derivatives. Journal of Chemical and Engineering Data, 23(4): 345-349.
ALIMENLA, B. , KUMAR, A. , JAMIR, L. , SINHA, D., SINHA, U. B.(2006). Microwave-induced reactions: an alternative route for chemical synthesis. Radiation Effects & Defects in Solids, 161(12): 687–693.
ANAD, A., CHARNEY, D.S. (2000). Norepinefrin dysfunction in depression. J. Clin. Psychiatry, 61(10): 16-24.
ANURADHA, V., SRİNİVAS, P.V., RAO, R., MANJULATHA, K., PUROHİT, M.G., RAO, J.M.(2006) Isolation and synthesis of analgesic and anti-inflammatory compounds from Ochna squarrosa L. Bioorganic & Medicinal Chemistry 14: 6820–6826.
ARAİCO, A., TERENCİO, M.C., ALCARAZ, M.J., DOMINGUEZ, J.N., LEON, C., FERRANDIZ, M.L.(2006). Phenylsulphonyl urenyl chalcone derivatives as dual inhibitors of cyclo-oxygenase-2 and 5-lipoxygenase. Life Sciences 78: 2911-2918.
262 ARCHANA, SRİVASTAVA V.K., KUMAR, A.(2002). Synthesis and anticonvulsant activity of
AUWERS, K., CAUER, E.(1929). 1-and 2-pyrazolines. Justus Liebigs Annalen der Chemie, 470: 284-312.
AUWERS, K., LUDEWİG, H.(1936). Rearrengement of acylated pyrazolines. Berichte der Deutschen Chemischen Gessellschaft[Abteilung] B: Abhandlungen, 69B: 2347-2351.
AVRAMOVİCİ, S., GABE, I., ZUGRAVESCU, I.(1965). Über die struktur der benzalacetophenon semicarbazone und thiosemicarbazone. Revue Roumaine de Chimie, 10(5): 471-80.
AYHAN-KILCIGİL, G., ERTAN, R., ÖZBEY, S., KENDİ, E. (1998). Studies on the synthesis of some dihydropyridine derivatives possessing calcium antagonistic activity. J. Heterocyclic Chem., 35: 1485-1492. C
AYHAN-KILCIGİL, G., BOZDAĞ, O., TUNÇBİLEK, M., ALTANLAR, N., ERTAN, R.(1999). Synthesis and antimicrobial activity of flavone-6-carboxaldehyde oxime ether derivatives. Pharmazie, 54(3): 228-229.
AZARİFAR, D., SHAEBANZADEH, M.(2002). Synthesis and characterization of new 3,5-dinaphthyl substituted 2-pyrazolines and study of their antimicrobial activity. Molecules, 7: 885-895.
BABU, M.A., SHAKYA, N., PRATHİPATİ, P., KASKHEDİKAR, S.G., SAXENA, A.K.(2002). Development of 3D-QSAR Models for 5-Lipoxygenase Antagonists: Chalcones. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 10: 4035–4041.
BAGHERİ, M., SHEKARCHİA, M., JORJANİB, M., GHAHREMANİC, M. H., VOSOOGHİA, M., SHAFİEEA, A.(2004). Synthesis and antihypertensive activity of 1-(2-thiazolyl)-3,5-disubstituted -2-pyrazolines. Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 2004, 337: 25–34.
BAKO, T., BAKO, P., SZÖLLOSY, A., CZUGLER, M., KEGLEVİCH, G., TOKE, L.(2002) Enantioselective Michael reaction of 2-nitropropane with substituted chalcones catalysed by chiral azacrown ethers derived from -D-glucose. Tetrahedron: Asymmetry, 13: 203–209.
BALABAN, A.T., SİLHAN, W.(1970). NMR spectra of 5-substituted 1,3,5-triphenyl-2,4-pentadien-1-ones. Magnetic non-equivalence of phenacyl methylene protons in 3,5-diphenyl-5-phenacyl-2-pyrazolines. Tetrahedron, 26(3): 743-9.
BALABAN, A.T., ZUGRAVESCU, I., AVRAMOVİCİ, S., SİLHAN, W.(1970). NMR-spektren von trans-chalcon-oxim, -semicarbazon und -thiosemicarbazon und ihren cyclischen isomeren (3,5-diphenyl-2-isoxazolin und 1-substituierte 3,5-diphenyl-2-pyrazoline). Monatsh. Chem., 101(3): 704-708.
BALDWİN, D.S., BİRTWİSTLE, J.(2002). An Atlas of Depression. The Parthenon Publishing Group. USA, U.K. p: 11-23.
263 BALLİNİ, R., BOSİCA, G., MAGGİ, R., RİCCİUTELLİ, M., RİGHİ, P., SARTORİ, G.,
SARTORİO, R. (2001). Clay-catalysed solventless synthesis of trans-chalcones. Green Chemistry, 3: 178–180.
BANSAL, E., SRİVASTAVA, V.K., KUMAR, A. (2001). Synthesis and anti-inflammatory activity of 1-acetyl-5-substitute daryl-3-(-aminonaphthyl)-2-pyrazolines and -(substituted aminoethyl) amidonaphthalenes. Eur. J. Med. Chem., 36: 81–92.
BAR AM, O., AMIT, T., YOUDIM, M.B.H.(2004). Contrasting neuroprotective and neurotoxic
actions of respective metabolites of anti-Parkinson drugs rasagiline and selegiline. Neuroscience Letters, 355: 169–172.
BARNES, R.P., GOODWIN, T.C., COTTEN, T.W.(1947). A study of the direction of enolization of p-methoxy-p'-bromodibenzoylmethane and p-methoxy-p-ethoxy dibenzoyl methane. Journal of the American Chemical Society, 69: 3135-3138.
BARROS, A. I. R. N. A., SİLVA, A. M. S., B, ALKORTA, I., ELGUERO, J. (2004). Synthesis, experimental and theoretical NMR study of 2’-hydroxychalcones bearing a nitro substituent on their B ring. Tetrahedron, 60: 6513–6521.
BATOVSKA, D., PARUSHEV, ST., SLAVOVA, A., BANKOVA, V., TSVETKOVA, I., NİNOVA, M., NAJDENSKİ, H. (2007). Study on the substituents’ effects of a series of synthetic chalcones against the yeast Candida albicans. European Journal of Medicinal Chemistry, 42: 87-92.
BAUER, U., EGNER, B.J., NİLSSON, I., BERGHULT, M.(2000). Parallel solution phase synthesis of N-substituted 2-pyrazoline libraries. Tetrahedron Letters, 41: 2713–2717.
BEECH, S.G., TURNBULL, J.H., WILSON, W.(1952). Alicyclic compounds. Part I. The formation of cyclo propanes in the Kishner-Wolff reduction of ,-unsaturated carbonyl compounds. J. Chem. Soc., 4686-4690.
BENNETT, D.A.(2000). Part II. Clinical diagnosis and course of Alzheimer's disease. Disease-a-month, 46(10): 666-686.
BERENDSEN, H. J. C., VAN DER SPOEL, D., VAN DRUNEN, R. (1995). GROMACS: A Message-passing parallel molecular dynamics ımplementation. Comp. Phys. Commun., 91: 43-56.
BERGEON, M.T., METAYER, CLAİRE., QUİNİOU, H.(1971). Recherches sur les composes sulfures organiques. Action de la phenylhydrazine sur les hydrogenosulfates d’aryl-3 dithiole-1,2 ylium et les perchlorates de diaryl-3,5 dithiole-1,2 ylium: aryl-3 phenyl-1 pyrazoles, aryl-5 phenyl-1 pyrazoles et diaryl-3,5 phenyl-1 pyrazoles. Bulletin de la Societe Chimique de France, 3: 917-24.
BERGHOT, M.A., MOAWAD, E.B.(2003). Convergent synthesis and antibacterial activity of pyrazole and pyrazoline derivatives of diazepam. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 20: 173–179.
and leishmanicidal activities of 1-(4-X-phenyl)-N′-[(4-Y-phenyl)methylene]-1H-pyrazole-4-carbohydrazides. European Journal of Medicinal Chemistry, 41: 80–87.
BERNİNİ, R., MİNCİONE, E., CORATTİ, A., FABRİZİ, G., BATTİSTUZZİ, G.(2004).
Epoxidation of chromones and flavonoids in ionic liquids. Tetrahedron, 60: 967–971. BHAT, A.R., ATHAR, F., AZAM, A. (2009). Bis-pyrazolines: Synthesis, characterization and
antiamoebic activity as inhibitors of growth of Entamoeba histolytica. European Journal of Medicinal Chemistry, 44(1): 426-431.
BHAT, B. A., DHAR, K. L., PURİ, S. C., SAXENA, A. K., SHANMUGAVEL, M., QAZİ G. N.
(2005). Synthesis and biological evaluation of chalcones and their derived pyrazoles as potential cytotoxic agents. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 15: 3177–3180.
BİLGİN, A.A., YESİLADA, A., PALASKA, E., SUNAL, R. (1992). Synthesis and antidepressant activity of some new 8-thiocarbamoyl-7,8-diazabicyclo[4.3.0]non-6-ene derivatives. Arzneimittel-Forschung, 42(11): 1271-1273.
BİLGİN, A.A., PALASKA, E., SUNAL, R.(1993). Studies on the synthesis and antidepressant activity of some 1-thiocarbamoyl-3,5-diphenyl-2-pyrazolines. Arzneimittel-Forschung, 43(10): 1041-1044.
BİLGİN, A.A., PALASKA, E., SUNAL, R., GÜMÜŞEL, B.(1994). Some 1,3,5-triphenyl-2-pyrazolines with antidepressant activities. Pharmazie, 49(1): 67-69.
BİNDA, C., NEWTON-VINSON, P., HUBALEK, F., EDMONDSON, D.E., MATTEVİ, A. (2002). Structure of human Monoamine Oxidase B, a drug target for the treatment of neurological disorders. Nature Structural Biology, 9(1): 22-26.
BİNDA, C., HUBALEK, F., Lİ, M., EDMONDSON, D.E., MATTEVİ, A.(2004a). Crystal structure of human monoamine oxidase B, a drug target enzyme monotopically inserted into the mitochondrial outer membrane. FEBS Letters, 564(3): 225-228.
BİNDA, C., HUBALEK, F., Lİ, M., HERZİG, Y., STERLİNG, J., EDMONDSON, D. E., MATTEVİ, A. (2004b). Crystal Structure of Monoamine Oxidase B in Complex with Four Inhibitors of the N-Propargylaminoindane Class. J. Med.Chem. 47: 1767-1774.
BLYTHİN, D. J., WAİGHT, E.S.(1967). Mass spectrometry of semicarbazones of , -unsaturated aldehydes and ketones, and of some related compounds. Journal of the Chemical Society [Section] B: Physical Organic, 6: 583-589.
BOECK, P., FALCAO, C. A. B., LEAL, P. C., YUNES, R. A., FİLHO, V. C., TORRES-SANTOS, E. C., ROSSİ-BERGMANN, B.(2006). Synthesis of chalcone analogues with increased antileishmanial activity. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 14: 1538–1545.
265 BOUMENDJEL, A., PİETRO, A. D., DUMONTET, C., BARRON, D.(2002). Recent advances in
the discovery of Flavonoids and analogs with high-affinity binding to P-Glycoprotein responsible for cancer cell multidrug resistance. Medicinal Research Reviews, 22(5): 512-529.
BOZDAĞ, O., VERSPOHL, E. J., ERTAN, R. (1999). Synthesis and hypoglycemic activity of some new flavone derivatives I. (Flavonylsulphonylurea derivatives). Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 332: 435-438.
BOZDAĞ-DÜNDAR, O., CEYLAN-ÜNLÜSOY, M., VERSPOHL, E.J., ERTAN, R. (2007). Synthesis and antidiabetic activity of some new chromonyl-2,4-thiazolidinediones. Arzneim.-Forsch./Drug Res., 57(8): 532-536.
BOZDAĞ-DÜNDAR, O., VERSPOHL, E.J., DAŞ-EVCİMEN, N., KAUP, R.M., BAUER, K., SARIKAYA, M., EVRANOS, B., ERTAN, R. (2008). Synthesis and biological activity of some new flavonyl-2,4-thiazolidinediones. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 16(14): 6747-6751.
BRADFORD, M.M.(1976). A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. Analytical Biochemistry, 72: 248-254.
BRANHAM, W. S., DİAL, S. L., MOLAND, C. L., HASS, B. S., BLAİR, R. M., FANG, H., SHİ, L., TONG, W., PERKİNS, R. G., SHEEHAN, D. M.(2002). Phytoestrogens and mycoestrogens bind to the rat uterine estrogen receptor. J. Nutr., 132: 658-664.
BRATENKO, M.K., CHORNOUS, V.A., VOVK, M.V.(2001). 4-Functionally substituted 3-heterylpyrazoles: IV. Benzylamino[3-aryl(heteryl)-4-pyrazolyl]methylphosphonic acids. Russian Journal of Organic Chemistry, 37(4): 560-563.
BRAUN, R.U., ANSORGE, M., MÜLLER, T.J.J.(2006). Coupling–ısomerization synthesis of chalcones. Chem. Eur. J., 12: 9081 – 9094.
BRZOZOWSKİ, Z., SACZEWSKİ, F., GDANİEC, M.(2000). Synthesis, structural characterization and antitumor activity of novel 2,4-diamino-1,3,5-triazine derivatives. Eur. J. Med. Chem., 35: 1053–1064.
BUDAKOTİ, A., ABİD, M., AZAM, A.(2007). Syntheses, characterization and in vitro
antiamoebic activity of new Pd(II) complexes with 1-N-substituted thiocarbamoyl-3,5-diphenyl-2-pyrazoline derivatives. European Journal of Medicinal Chemistry, 42(4): 544-551.
BUDAKOTİ, A., BHAT, A.R., AZAM, A.(2009). Synthesis of new 2-(5-substituted-3-phenyl-2-
pyrazolinyl)-1,3-thiazolino[5,4-b]quinoxaline derivatives and evaluation of their antiamoebic activity. European Journal of Medicinal Chemistry,44(3): 1317-1325.
BUTTKUS, H., BOSE, R.J.(1971). Contribution to the cyclization of hydrazones of ,-unsaturated carbonyl compounds. The biscarbamyl- and bisthiocarbamylhydrazones of malondialdehyde. J . Org. Chem., 36(65): 3895-3898.
266 CABRERA, M., SİMOENS, M., FALCHİ, G., LAVAGGİ, M. L., PİRO, O. E., CASTELLANO,
E. E., VİDAL, A., AZQUETA, A., MONGE,A., LO´PEZ DE CERA´İN, A., SAGRERA, G., SEOANE, G., CERECETTO, H., GONZA´LEZ, M.(2007). Synthetic chalcones, flavanones, and flavones as antitumoral agents: Biological evaluation and structure–activity relationships. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 15: 3356–3367.
CALVİNO, V., PİCALLO, M., LO´PEZ-PEİNADO, A. J., MARTI´N-ARANDA, R.M., DURA´N-VALLE, C.J. (2006). Ultrasound accelerated Claisen–Schmidt condensation: A green route to chalcones. Applied Surface Science, 252(17): 6071-6074.
CAMPOS-BUZZİ, F.,CAMPOS, J. P.,TONİNİ, P.P., CORREA, R., YUNES, R. A., BOECK, P., VALDİR CECHİNEL-FİLHO, V.(2006). Antinociceptive effects of synthetic chalcones obtained from Xanthoxyline. Arch. Pharm. Chem. Life Sci., 339: 361 – 365.
CARREİRAS, M. C., MARCO, J. L. (2004). Recent approaches to novel anti-Alzheimer therapy. Curr. Pharm. Des., 10: 3167-3175.
CARRİON, M.D., CAMACHO, M.E., LEON, J., ESCAMES, G., TAPİAS, V., ACUNA-CASTROVİEJO, D., GALLO, M.A., ESPİNOSA, A. (2004). Synthesis and iNOS/nNOS inhibitory activities of new benzoylpyrazoline derivatives. Tetrahedron, 60: 4051–4069.
CEDARBAUM, J.M., GANCHER, S.T(1992). Parkinson Hastalığı .Çeviren: G. Bakaç. Bilimsel ve Teknik Yayınları Çeviri Vakfı, İstanbul. S:107-108.
CETİN, A., CANSİZ, A., DİGRAK, M.(2003). 3-Aryl-5-furylpyrazolines and their biological activities. Heteroatom Chemistry, 14(4): 345-347.
CHEN, Y., LAM, Y., LAİ, Y.H.(2003). Solid-phase synthesis of pyrazolines and ısoxazolines with sodium benzenesulfinate as a traceless linker. Organic Letters, 5(7): 1067-1069.
CHEN, J.J., SWOPE, D.M.(2005). Clinical pharmacology of rasagiline: A novel, second-generation propargylamine for the treatment of parkinson disease. Journal of Clinical Pharmacology, 45: 878-894.
CHENG, Y., PRUSOFF, W.H.(1973). Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition (IC50) of an enzymatic reaction. Biochem Pharmacol, 22(23): 3099–3108.
CHİMENTİ, F., BOLASCO, A., MANNA, F., SECCİ, D., CHİMENTİ, P., BEFANİ, O., TURİNİ, P., GİOVANNİNİ, V., MONDOVI, B., CİRİLLİ, R., LA TORRE, F.(2004). Synthesis and selective inhibitory activity of 1-acetyl-3,5-diphenyl-4,5-dihydro-(H)-pyrazole derivatives against monoamine oxidase. J. Med. Chem., 47: 2071-2074.
CHİMENTİ, F., MACCİONİ, F., SECCİ, D., BOLASCO, A., CHİMENTİ, P., GRANESE, A., BEFANİ, O., TURİNİ, P., ALCARO, S., ORTUSO, F., CARDİA, M.C., SİMONA, D.(2007). Selective inhibitory activity against MAO and molecular modeling studies of 2-thiazolylhydrazone derivatives. J. Med. Chem., 50, 707-712.
267 CHİMENTİ, F., MACCİONİ, E., SECCİ, D., BOLASCO, A., CHİMENTİ, P., GRANESE, A.,
CARRADORİ, S., ALCARO, S., ORTUSO, F., YANEZ, M., ORALLO, F., CİRİLLİ, R., FERRETTİ, R., LA TORRE, F.(2008). Synthesis, stereochemical identification, and selective inhibitory activity against human monoamine oxidase-B of 2-methylcyclohexylidene-(4-arylthiazol-2-yl)hydrazones. J. Med. Chem., 51: 4874–4880.
CHİMENTİ, F., FİORAVANTİ, R., BOLASCO, A., CHİMENTİ, P., SECCİ, D., ROSSİ, F., YANEZ, M., ORALLO, F., ORTUSO, F., ALCARO, S. (2009). Chalcones: A valid scaffold for monoamine oxidases inhibitors. J. Med. Chem., 52: 2818–2824.
CHORNOUS, V.A., BRATENKO, M.K., VOVK, M.V., SİDORCHUK, I.I.(2001). Synthesis and antimicrobial activity of pyrazole-4-carboxylic acid hydrazides and n-(4-pyrazoyl)hydrazones of aromatic and heteroaromatic aldehydes. Pharmaceutical Chemistry Journal., 35(4): 203-205.
CHRISTOV, R., BORYANA TRUSHEVA,B., POPOVA, M., BANKOVA, V., BERTRAND,
M.(2006). Chemical composition of propolis from Canada, its antiradical activity and plant origin. Natural Product Research, 20(6): 531–536.
CLARAMUNT, R.M., MARÍA, M.D.S., FORFAR, I., AGUİLAR-PARRİLLA, F., MİNGUET-BONVEHÍ, M., KLEİN, O., LİMBACH, H.H., FOCES-FOCES, C., LLAMAS-SAİZ, A.L., ELGUERO, J.(1997). Molecular structure and dynamics of C-1-adamantyl substituted N-unsubstituted pyrazoles studied by solid state NMR spectroscopy and X-ray crystallography. J. Chem. Soc., Perkin Trans., 2: 1867-1875.
CLİMENT, M.J., CORMA, A., IBORRA, S., VELTY, A.(2004). Activated hydrotalcites as catalysts for the synthesis of chalcones of pharmaceutical interest. Journal of Catalysis, 221: 474–482.
CODY, V.(1988). Crystal and Molecular Structures of Flavonoids. In: V. Cody, E.Middleton, J.B. Harborne, A. Beretz: Progress in clinical and biological research plant flavonoids in biology and medicine II: Biochemical, cellular and medicinal properties, Alan R. Liss, Inc., 280: 29-44.
CRAİG, C.R.(1997). Modern Pharmacology with Clinical Applications. Ed.:C.R.Craig, R.E. Stitzel. Fifth edition. p:281-290.
CROMWELL, N.H., GRAFF, M.A.(1952). Three-ring carbonyl hyperconjugation in cis and trans aryl-aroyl ethyleneimines and related compounds. Journal of Organic Chemistry, 17: 414-25.
CUADRADO, P., GONZGDEZ-NOGAL, A.M., MARTİNEZ, S.(1997). Reactions of pyrazoles and pyrazolium salts with complex metal hydrides and organometallic reagents. Synthesis of pyrazolines and pyrazolidines. Tetrahedron, 53(25): 8585-8598.
CUENDET, M., POTTERAT,O., SALVİ,A., TESTA, B., HOSTETTMANN, K.(2000). A stilbene and dihydrochalcones with radical scavenging activities from Loiseleuria procumbens. Phytochemistry, 54: 871-874.
ÇAKİR, B., YİLDİRİM, E., ERCANLİ, T., EROL, K., ŞAHİN, M.F. (1999). Synthesis and anticonvulsant activity of some (2:4-substituted)benzaldehyde (2-oxobenzothiazolin-3-yl)acetohydrazones. Il Farmaco, 54: 842–845.
DAŞ-EVCİMEN, N., BOZDAĞ-DÜNDAR, O., SARIKAYA, M., ERTAN, R. (2008). In vitro aldose reductase ınhibitory activity of some flavonyl-2,4-thiazolidinediones. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 23(3): 297-301.
DE COLİBUS, L., LI, M., BINDA, C., LUSTIG, A., EDMONDSON, D.E., MATTEVI, A. (2005). Three-dimensional structure of human monoamine oxidase A (MAO A): Relation to the structures of rat MAO A and human MAO B. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 102 (36): 12684-12689.
DELGADO, P.L., MORENO, F.A.(2000). Role of norepinephrine in depression. J. Clin. Psychiatry, 61(1): 5-12.
DEMİRBAS,N., UGURLUOGLU, R., DEMİRBAS, A.(2002). Synthesis of 3-Alkyl(Aryl)-4-
alkylidenamino-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-5-ones and 3-Alkyl-4-alkylamino-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-5-ones as Antitumor Agents. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 10: 3717-3723.
DENG, J., SANCHEZ, T., AL-MAWSAWİ, L.Q., DAYAM,R., YUNES, R.A., AROFALO, A., MİCHAEL B. BOLGER, M., B., NEAMATİ, N.(2007). Discovery of structurally diverse HIV-1 integrase inhibitors based on a chalcone pharmacophore. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 15: 4985–5002.
DEVİ, J.M., THARMARAJ, P., RAMAKRİSHNAN, S. K., RAMACHANDRAN, K.(2008). On the thermal properties of metal (II) complexes of chalcone. Materials Letters, 62: 852–856.
DHAR, D.N.(1960). Chalcones. III. Synthesis of methylchalcones. Journal of the Indian Chemical Society, 37: 363-364.
DİAZ BRİNTON, R., CHEN, S., MONTOYA, M., HSİEH, D., MİNAYA, J., KİM, J., CHU, H.P.(2000). The women’s health initiative estrogen replacement therapy is neurotrophic and neuroprotective. Neurobiology of Aging, 21: 475–496.
DİLANYAN, E.R., OVSEPYAN, T.R., ARSENYAN, F.G., STEPANYAN, G.M.(1998). Synthesis and antitumor activity of new 4-substituted thiosemicarbazones of some aldehydes. Pharmaceutical Chemistry Journal, 32(7): 356-357.
DİMMOCK, J.R., KANDEPU, N. M., HETHERİNGTON, M., QUAİL, J. W., PUGAZHENTHİ, U., SUDOM, A.M., CHAMANKHAH, M., ROSE, P., PASS, E., ALLEN, T.M., HALLERAN, S., SZYDLOWSKİ, J., MUTUS, B., TANNOUS, M., MANAVATHU, E.K., MYERS, T.G., DE CLERCQ, E., BALZARİNİ, J.(1998). Cytotoxic activities of mannich bases of chalcones and related compounds. Journal of Medicinal Chemistry, 41(7): 1014-1026.
DİMMOCK, J.R., VASHİSHTHA, S.C., STABLES, J.P.(2000). Anticonvulsant properties of various acetylhydrazones, oxamoylhydrazones and semicarbazones derived from aromatic and unsaturated carbonyl compounds. Eur. J. Med. Chem., 35: 241−248.
DİMROTH, K., LUDERİTZ, O.(1948). The ultraviolet absorption of ,-unsaturated ketones and their semicarbazones. Chemische Berichte, 81: 242-247.
C.(2004). Kinetic study on thermal degradation of low-density polyethylene stabilized with chalcone derivatives. Polymer Degradation and Stability, 85: 615-622.
DOMÍNGUEZ, J. N., LEÓN, C., RODRİGUES, J., DOMÍNGUEZ, N.G., GUT, J., ROSENTHAL, P.J.(2005). Synthesis and antimalarial activity of sulfonamide chalcone derivatives. Il Farmaco, 60: 307–311.
DOSTERT, P., BENEDETTİ, M.S. (1991). Structure-modulated recognition of substrates and inhibitors by monoamine oxidase-A and oxidase-B. Biochemical Society Transactions, 19 (1): 207-211.
DU, Y., TİAN, F., ZHAO, W. (2006). [BPy]HSO4 Acidic ionic liquid as a novel, efficient, and environmentally benign catalyst for synthesis of 1,5-benzodiazepines under mild conditions. Synthetic Communications, 36: 1661–1669.
DUBEY, P.K., PRASADA REDDY, P.V.V., SRİNİVAS, K. (2007). An expeditious “green” Michael addition of nitro methane to benzimidazole chalcones in the presence of TBAB as surface catalyst. Letters in Organic Chemistry, 4: 445-447.
DUCKİ, S., FORREST, R., HADFİELD, J.A., KENDALL, A., LAWRENCE, N.J., MCGOWN, A. T., RENNİSON, D.(1998). Potent antimitotic and cell growth inhibitory properties of substituted chalcones. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 8: 1051-1056.
DUFFİN, G. F., KENDALL, J. D. (1954). The reaction of diazonium salts with 1-aryl-2-
pyrazolines. Journal of the Chemical Society, 408-415.
DUFFİN, G. F., KENDALL, J. D. (1955). The reaction of diazonium salts with -aceto- -lactones. Journal of the Chemical Society, 3470-3474.
DURA´N-VALLE, C.J., FONSECA, I. M., CALVİNO-CASİLDA, V., PİCALLO, M., LO´PEZ-PEİNADO, A.J., ROSA MARI´A MARTI´N-ARANDA, R. M.(2005). Sonocatalysis and alkaline-doped carbons: An efficient method for the synthesis of chalcones in heterogeneous media. Catalysis Today, 107–108: 500–506.
EDMONDSON, D.E., BINDA, C., MATTEVI, A. (2004). The FAD binding sites of human monoamine oxidases A and B. Neurotoxicology, 25 (1-2): 63-72.
EDMONDSON, D.E., DECOLİBUS, L., BİNDA, C., Lİ, M., MATTEVİ, A.(2007a). New insights into the structures and functions of human monoamine oxidases A and B. J. Neural Transm., 114: 703–705.
EDMONDSON, D.E., BİNDA, C., MATTEVİ, A. (2007b). Structural insights into the mechanism of amine oxidation by monoamine oxidases A and B. Archives of Biochemistry and Biophysics, 464: 269–276.
270 EL-BAYOUKİ, K.A.H.M., ABDEL HAMID, M.M.(1979). Synthesis and biological screening of
some new naphtyl-pyrazolines, pyrazoles and their carbanilide derivatives. Egypt. J. Chem., 22(1): 37-48.
ELGUERO, J., GONZALEZ, E., JACQUIER,R.(1969). Recherches dans la se’rie des azoles.
Relations basicite-structure dans la serie des pyrazolines-2. 1re partie: Pyrazolines non N-substituees et N-me’thyle’es. Bulletin de la Societe Chimique de France, 6: 2054-2061.
EL-KERDAWY, M.M., TOLBA, M.N., EL-AGAMEY, A.A.(1976). Synthesis and characterisation of 1,3,5-tri substituted 2-pyrazolines.Egypt. J. Pharm. Sci., 17(1):7-14.
EL-RAYYES, N. R., HOVAKEEMİAN, G.H., HMOUD, H.S. (1984).Heterocycles. 3. Synthesis and Spectral Data of Some 2-Pyrazolines. Journal of Chemical and Engineering Data, 29(2): 225-229.
EL-RAYYES, N.R., BAHTİTİ, N.H.(1989). Heterocycles. Part XVII. Synthesis of new substituted 2,3,3a,4,5,6-hexahydrobenzo[6,7]cyclohepta[1,2-c]pyrazoles and related compounds. Journal of Heterocyclic Chemistry, 26(1): 209-214.
EL-SAYED, A.M., GHATTAS, A.B.A.G., EL-WASSİMY, M.T., ALLAH, O.A.A. (1999). Synthesis of some new biologically-active coumarin derivatives. Il Farmaco, 54: 56–63.
E1-SHAAER, H.M., FOLTFNOVFİ, P., LACAVA, M., CHOVANCOVA, J., STANKOVİCOVA, H. (1998). Synthesis, antimicrobial activity and bleaching effect of some reaction products of 4-oxo-4H-benzopyran-3-carboxaldehydes with aminobenzothiazoles and hydrazides. I1 Farmaco, 53: 224-232.
ERDEMOĞLU, K., VARLIBAŞ, A.(2001). Alzheimer hastalığında hormon replasman tedavisi ve diğer potansiyel tedavi yöntemleri. Demans Dergisi,1: 105-109.
ERER, S., ZARİFOĞLU, M.(2008). Parkinson hastalığında güncel medikal tedavi yaklaşımları. Parkinson Hastalığı ve Hareket Bozuklukları Dergisi, 11(1): 45-56.
ERGENÇ, N., GİİNAYA, N.S., DEMİRDAMAR, R. (1998). Synthesis and antidepressant evaluation of new 3-phenyl-5sulfonamidoindole derivatives. Eur. J. Med. Chem., 33: 143-148.
EROL, D. (2004). Antiparkinson ilaçlar. Redaksiyon: A. Bilgin, C. Şafak. Farmasötik Kimya, 2.
Baskı, Hacettepe Üniversitesi Yayınları, Ankara. S:526-540. ERTAN, R. (1981a). Synthetic studies on some flavanon ether derivatives possesing spasmolytic
activity. III., Stud. Org. Chem., 11: 177-184.
ERTAN, R.(1981b).Spazmolitik etki gösteren bazı flavanon eter türevleri üzerinde sentez
çalışmaları II. Essais de synthése sur quelques dérivés de l’ether de flavanone ayant l’activite spasmolytique II. Ankara Ecz. Fak. Derg., 11(2): 160-171.
ERTAN, R., GÖKER, H., ERTAN, M., PINDUR, U.(1989). Synthesis of new annulated flavonoid
derivatives possessing spasmolytic activity. VII. Arch. Pharm.(Weinheim), 322: 237-239.
ERTAN, R., GÖKER, H., ERTAN, M., BERETZ, A., CAZENAVE, J.P., HAGG, M., ANTON, R. (1991). Synthesis of some new flavone derivates: potent inhibitors of human platelet aggregation. Eur. J. Med. Chem., 26: 735-738.
271 EŞKAZAN, E., KAYAALP, O.(2009). Duygudurum bozukluklarında kullanılan ilaçlar
FANG, J., JİN, Z., Lİ, Z., LİU, W.(2003). Synthesis, structure and antibacterial activities of novel
ferrocenylcontaining 1-phenyl-3-ferrocenyl-4-triazolyl-5-aryl-dihydropyrazole derivatives. Journal of Organometallic Chemistry, 674: 1-9.
FANG, H., TONG, W., BRANHAM, W.S., MOLAND, C.L., DİAL, S.L., HONG, H., XİE, Q., PERKİNS, R., OWENS, W., SHEEHAN, D.M.(2003). Study of 202 natural, synthetic, and environmental chemicals for binding to the Androgen receptor. Chem. Res. Toxicol., 16: 1338-1358.
FARGHALY, T.A., ABDALLAH, Z.A.(2008). Synthesis, azo-hydrazone tautomerism and antitumor screening of N-(3-ethoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]thien-2-yl)-2-arylhydrazono-3-oxobutanamide derivatives. ARKIVOC, xvii: 295-305.
FIESER, L.F., HARTWELL, J. L.(1935). The action of diazomethane derivatives and of azides on
alpha and beta naphthoquinones. J. Am. Chem. Soc., 57(8): 1479–1482.
FLATEN, T.P.(2001). Aluminium as a risk factor in Alzheimer’s disease, with emphasis on drinking water. Brain Research Bulletin, 55(2): 187–196.
FRAGA, A.G.M., RODRİGUES, C.R., MİRANDA, A.L.P., BARREİRO, E.J., FRAGA, C.A.M.(2000). Synthesis and pharmacological evaluation of novel heterotricyclic acylhydrazone derivatives, designed as PAF antagonists. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 11: 285–290.
GAJEWSKİ, F., BRZOZOWSKİ, Z., KOZAKİEWICS, I. (1977). New compounds and reactions
of sulfonamides with amines. XVII. Syntheses of certain N-[4-[2-[pyrazine carboxamido)ethyl]benzensulphonyl]alkyl-2-pyrazoline 1-carboxamides. Acta Polon. Pharm., 34(1): 39-44. Ref.: C.A. (1978), 88: 32330h.
GASTEİGER, J., MARSİLİ, M.(1980). Iterative partial equalization of orbital electronegativity-a
rapid access to atomic charges. Tetrahedron, 36: 3219-3228.
GELDMACHER, D.S., WHİTEHOUSE, P.J.(1996). Evaluation of dementia. The New England Journal of Medicine, 335(5): 330-339.
GEMMA,S., KUKREJA,G., FATTORUSSO,C., PERSİCO,M., ROMANO, M.P., ALTARELLİ, M., SAVİNİ, L., CAMPİANİ,G., FATTORUSSO, E., BASİLİCO,N., TARAMELLİ, D., YARDLEY, V., BUTİNİ, S. (2006). Synthesis of N1-arylidene-N2-quinolyl- and N2-acrydinylhydrazones as potent antimalarial agents active against CQ-resistant P. falciparum strains. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16: 5384–5388.
GHORBANİ-VAGHEİ, R., AZARİFAR, D., KHAZAEİ, A., MALEKİ, B.(2004). N, N’, N, N’-tetrabromo-benzene-1,3-disulfonylamide as a novel reagent for oxidative aromatization of 1,3,5-trisubstituted pyrazolines under heterogeneous and solvent-free conditions. Phosphorus, Sulfur, and Silicon, 179: 1877–1881.
GILMAN, H., CASON, L.F.(1951). Some addition reactions of chalcones. 11. The preparation of some 7-ketoselenides. Journal of the American Chemical Society, 73(3): 1074-1076.
272 GLADSTONE, W.A.F., NORMAN, R. O. C.(1966). Reactions of lead tetraacetate. VII. Some
reactions leading to pyrazoles. Journal of the Chemical Society [Section] C: Organic, 17: 1536-1540.
GO, M.L., LİU, M.,WİLAİRAT, P., ROSENTHAL, P.J., SALİBA, K. J., KİRK, K.(2004). Antiplasmodial chalcones inhibit sorbitol-ınduced hemolysis of Plasmodium falciparum-infected erythrocytes. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 48(9): 3241–3245.
GODOY, M.C.M., FİGHERA, M.R., SOUZA, F.R., FLORES, A.E., RUBİN, M.A., MARLI´ R. OLİVEİRA, M.R., ZANATTA, N., MARTİNS, M.A.P., BONACORSO, H.G., MELLO, C.F.(2004). 2-Adrenoceptors and 5-HT receptors mediate the antinociceptive effect of new pyrazolines, but not of dipyrone. European Journal of Pharmacology, 496: 93– 97.
GOMTSYAN, A., KOENİG, R.J., LEE, C.H.(2001). Novel sequential process from N-methoxyamides and vinyl grignard reagents: new synthesis of --aminoketones. J. Org. Chem., 66: 3613-3616.
GROSSCURT, A.C., HES, R.V., WELLİNGA, K.(1979). l-Phenylcarbamoyl-2-pyrazolines, new class of insecticides. 3. Synthesis and insecticidal properties of 3,4-Diphenyl-l-phenylcarbamoyl-2-pyrazolines. J. Agric. Food Chem.,27(2): 406-409.
GÖKER, H., ERTAN, R. (1990). Studies on the synthesis of some biologically active flavanoid derivatives. Die Pharmazie, 45: 734-736.
GÖKER, H., AYHAN, G., TUNÇBİLEK, M., ERTAN, R., LEONCINI, G., GARZOGLIO, R., MAZZEI, M. (1995). Synthesis and antiaggregator activity of some new derivatives of 4H-1- benzopyran-4-one. Eur. J. Med. Chem., 30: 561-567.
GUPTA, P., HAMEED, S., JAİN, R. (2004). Ring-substituted imidazoles as a new class of anti-
tuberculosis agents. European Journal of Medicinal Chemistry, 39: 805–814. GURKOK, G., NURTEN ALTANLAR, N., SUZEN, S.(2009). Investigation of antimicrobial
activities of ındole-3-aldehyde hydrazide/hydrazone derivatives. Chemotherapy, 55: 15-19.
GÜRSOY, A., KARALI, N.(2003). Synthesis and primary cytotoxicity evaluation of 3-[[(3-phenyl-4(3H)-quinazolinone-2-yl)mercaptoacetyl]hydrazono]-1H-2-indolinones. European Journal of Medicinal Chemistry, 38: 633-643.
HABRAKEN, C., MOORE, J.(1965). Heterocyclic studies. XVI. The assignment of isomeric and tautomeric structures of pyrazoles by nuclear magnetic resonance. J. Org. Chem., 30(6): 1892–1896.
HAMZAÇEBİ, M.Ç., ROLLAS, S., KÜÇÜKGÜZEL, Ş.G., KOÇYİĞİT- KAYMAKÇIOĞLU, B.(2008). Synthesis and structure elucidation of hydrazones derived from N-(2,4-dimethylphenyl)-3-oxobutanamide. Arkıvoc, xii: 188-194.
HARDY, J.(1997). Amyloid, the presenilins and Alzheimer’s disease. Trends Neurosci., 20: 154–159.
273 HARRİSON, W.T.A., YATHİRAJAN, H. S., ANİLKUMAR, H. G., SAROJİNİC, B. K.,
HASSNER, A., MICHELSON, M. J.(1962). The formation of the N-N nond in pyrazolines. J. Org. Chem., 27: 298-301.
HAVSTEEN, B.(1983). Flavonoids, a class of natural products of high pharmacological potency.
Biochem. Pharm., 32(7): 1141-1148.
HELLER, S.T., NATARAJAN, S.R.(2006).1,3-Diketones from acid chlorides and ketones: A rapid and general one-pot synthesis of pyrazoles. Org. Lett., 8(13): 2675-2678.
HİNMAN, R.L., ELLEFSON, R.D., CAMPBEL, R.D.(1960). Alkylhydrazines in the Mannich Reaction, a convenient synthesis of 3 –Pyrazolines. J. Am. Chem. Soc., 82(15): 3988–3992.
HERENCİA, F., FERRFİNDİZ, M.L., UBEDA, A., DOMİNGUEZ, J. N., CHARRİS, J.E., LOBO, G.M., ALCARAZ, M.J. (1998). Synthesis and anti-inflammatory activity of chalcone derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 8: 1169-1174.
HERENCİA, F., LO´PEZ-GARCI´A, M.P., UBEDA, A., FERRA´NDİZ, M. L. (2002). Nitric Oxide-scavenging properties of some Chalcone derivatives. NITRIC OXIDE: Biology and Chemistry, 6(2): 242–246.
HERREMAN, A., SERNEELS, L., ANNAERT, W., COLLEN, D., SCHOONJANS, L., DE STROOPER, B.(2000). Total inactivation of gamma-secretase activity in presenilin-deficient embryonic stem cells. Nature Cell Biology, 2(7): 461-462.
HİRAİ, S., KİM, Y., GOTO, T., KANG, M.S., YOSHİMURA, M., OBATA, A., YU, R., KAWADA, T.(2007). Inhibitory effect of naringenin chalcone on inflammatory changes in the interaction between adipocytes and macrophages. Life Sciences, 81: 1272–1279.
HOLLA, B.S., UDUPA, K.V., SRIDHAR, K.R.(1989). The reaction of ,-Acetylenic ketones with aroylhydrazines. Bull. Chem. Soc. Jpn., 62: 3409-3411.
HOLLA, B. S., AKBERALİ, P.M., SHİVANANDA, M.K.(2000). Studies on arylfuran derivatives Part X. Synthesis and antibacterial properties of arylfuryl-2-pyrazolines. Il Farmaco, 55: 256–263. HOLT, A., SHARMAN, D.F., BAKER, G.B., PALCİC, M.M. (1997). A continuous
spectrophotometric assay for monoamine oxidase and related enzymes in tissue homogenates. Analytical Biochemistry, 244(2): 384-92.
HOLTZ, W.A., O’MALLEY, K.L.(2003). Parkinsonian mimetics induce aspects of unfolded protein. Response in death of dopaminergic neurons. The Journal of Biological Chemistry, 278(21): 19367–19377.
HORİUCHİ, T., CHİBA, J., UOTO, K., SOGA, T.(2009). Discovery of novel thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl hydrazone-based inhibitors of Cyclin D1-CDK4: Synthesis, biological evaluation, and structure–activity relationships. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19: 305-308.
274 HSU, Y.L., KUO, P.L., TZENG, W.S., LİN, C.C. (2006). Chalcone inhibits the proliferation of
human breast cancer cell by blocking cell cycle progression and inducing apoptosis. Food and Chemical Toxicology, 44: 704–713.
HUANG, W. H., CHIEN, P.Y., YANG, C.H., LEE, A. R.(2003). Novel synthesis of flavonoids of scutellaria baicalensis GEORGI. Chem. Pharm. Bull., 51(3): 339-340.
HUBALEK, F., BINDA, C., KHALIL, A., LI, M., MATTEVI, A., CASTAGNOLI, N.,
EDMONDSON, D.E. (2005). Demonstration of isoleucine 199 as a structural determinant for the selective inhibition of human monoamine oxidase B by specific reversible inhibitors. Journal of Biological Chemistry, 280 (16): 15761-15766.
HUEY, R., MORRİS, G. M., OLSON, A. J., GOODSELL, D. S. (2007). A semiempirical free energy force field with charge-based desolvation. J. Computational Chemistry, 28: 1145-1152.
IMAİ, Y., SODA, M., INOUE, H., HATTORİ, N., MİZUNO, Y., TAKAHASHİ, R. (2001). An unfolded putative transmembrane polypeptide, which can lead to endoplasmic reticulum stress, is a substrate of parkin. Cell, 105: 891–902.
IRADYAN, M.A., AROYAN, R.A., STEPANYAN, G.M., ARSENYAN, F.G., GARİBDZHANYAN, B.T.(2008). Imidazole derivatives. XXX. Synthesis and antitumor activity of 4-amyloxy-3-nitroacetophenone 2-imidazolinyl-2-hydrazone and related compounds. Pharmaceutical Chemistry Journal, 42(7): 384-386.
JANG, S., JUNG, J.C., OH, S. (2007). Synthesis of 1,3-diphenyl-2-propen-1-one derivatives and evaluation of their biological activities. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 15: 4098–4105.
JARRETT, J.T., BERGER, E.P., LANSBURY, P.T.JR.(1993). The carboxy terminus of the amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of Alzheimer's disease. Biochemistry, 32(18): 4693-4697.
JAYAPRAKASH, V., SİNHA, B.N., UCAR, G., ERCAN, A.(2008). Pyrazoline-based mycobactin analogues as MAO-inhibitors, Bioorg Med Chem Lett., 18: 6362-6368.
JAYASİNGHE, L., RUPASİNGHE, G.K., HARA, N., FUJİMOTO, Y.(2006). Geranylated phenolic constituents from the fruits of Artocarpus nobilis. Phytochemistry, 67: 1353–1358.
JİN, M., LİANG, Y.J., LU, R., CHUAİ, X.H., Yİ, Z.H., ZHAO, Y.Y., ZHANG, H.J.(2004). Synthesis and properties of photoluminescence and electroluminescence of pyrazoline derivatives. Synthetic Metals, 140: 37–41.
275 JONES, W. M. (1959). Pyrazolines. III. The stereochemistry of the decomposition of 2-
pyrazolines. Journal of the American Chemical Society, 81: 5153-5156.
JORLANDER, H.(1916). Anisoylphenylethylene oxide. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 49: 2782-95.
JOVANOVİC´, B.Z., MİSˇİC´-VUKOVİC´, M., MARİNKOVİC´, A.D., CSANADİ, J.(1999). 13C NMR spectra of pyridine chalcone analogs. Journal of Molecular Structure, 482–483: 371–374.
JUN, N., HONG, G., JUN, K. (2007). Synthesis and evaluation of 2’,4’,6’-trihydroxychalcones as a new class of tyrosinase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 15(6): 2396-2402.
JUNG, J.I., LİM, S.S., HYUN JU CHOİ, H.J., CHO, H.J., SHİN, H.K., KİM, E. J., CHUNG, W.Y., PARK, K.K., PARK, J.H.Y.(2006). Isoliquiritigenin induces apoptosis by depolarizing mitochondrial membranes in prostate cancer cells. Journal of Nutritional Biochemistry, 17: 689–696.
KABLİ, R.A., KHALAF, A.A., ZİMAİTY, M. T., KHALİL, A. M., KADDAH, A. M.., AL-RİFAİE, H. A.(1991). Synthesis of a new series of furyl and thienyl substituted pyrazolines starting with furyl and thienyl chalcones. Journal of the Indian Chemical Society, 68(1): 47-51.
KALGUTKAR, A.S., DALVİE, D.K., CASTAGNOLİ, N.JR., TAYLOR, T.J.(2001). İnteractions of nitrogen-containing xenobiotics with Monoamine Oxidase (MAO) isozymes A and B: SAR studies on MAO substrates and inhibitors. Chem. Res. Toxicol., 14(9): 1139-1162.
KALLAY, F., JANZSO, G., KOCZOR, I. (1967). Reactions of flavanone with substituted
hydrazines. Tetrahedron, 23(11): 4317-4321.
KAMAKSHI, R., REDDY, B. S. R.(2008). Synthesis of chalcone-based fluorescent polymers: Diels-Alder reaction of chalcones and their polymerization through ROMP. Journal of Polymer Science: Part A: Polymer Chemistry, 46: 1521–1531.
KAMARA, B.I., MANONG, D.T.L., BRANDT, E. V.(2005). Isolation and synthesis of a dimeric dihydrochalcone from Agapanthus africanus. Phytochemistry, 66: 1126–1132.
KANTHİ, R. B., NARGUND, K. S. (1957). Chalcones and their bromine addition products. Journal of the Karnatak University, 2(1): 8-13.
KAPLANCİKLİ, Z.A., TURAN-ZİTOUNİ, G., OZDEMİR, A., TEULADE, J.C. (2008). Synthesis and antituberculosis activity of new hydrazide derivatives. Arch. Pharm. Chem. Life Sci., 341: 721-724.
KARTHİKEYAN, M.S., HOLLA, B.S., KUMARİ, N.S. (2007). Synthesis and antimicrobial studies on novel chloro-fluorine containing hydroxy pyrazolines. European Journal of Medicinal Chemistry, 42: 30-36.
KATRİTZKY, A.R., WANG, M., ZHANG, S., VORONKOV, M.V.(2001). Regioselective synthesis of polysubstituted pyrazoles and isoxazoles. J. Org. Chem., 66: 6787-6791.
276 KAYAALP, O., DALKARA, T.(2009). Parkinson hastalığının ve diğer hareket bozuklukları ile
Alzheimer hastalığının tedavisinde kullanılan İlaçlar. Ed:O. Kayaalp. Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji, 12. Baskı, Pelikan Yayıncılık, Ankara. S:902-916.
KERR, D. J., HAMEL, E., JUNG, M.K., FLYNN, B.L.(2007). The concise synthesis of chalcone, indanone and indenone analogues of combretastatin A4. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 15: 3290–3298.
KHALAF, A.A., EL-SHAFEİ, A.K., EL-SAYED, A.M. (1982). Synthesis of some new bicyclic pyrazoline derivatives. Journal of Heterocyclic Chemistry, 19(3): 609-612.
KIM, Y.H., KIM, J., PARK, H., KIM, H.P.(2007). Anti-inflammatory activity of the synthetic chalcone derivatives: Inhibition of inducible Nitric Oxide Synthase-catalyzed nitric oxide production from lipopolysaccharide-treated RAW 264.7 cells. Biol. Pharm. Bull., 30(8): 1450-1455.
KİTADA, T., ASAKAWA, S., HATTORİ, N., MATSUMİNE, H., YAMAMURA, Y., MİNOSHİMA, S., YOKOCHİ, M., MİZUNO, Y., SHİMİZU, N. (1998). Mutations in the parkin gene cause autosomal recessive juvenile parkinsonism. Nature, 392: 605-608.
KİVİPELTO, M., HELKALA, E.L., MİKKO P LAAKSO, M.P., HÄNNİNEN, T., HALLİKAİNEN, M., ALHAİNEN, K., SOİNİNEN, H., JAAKKO TUOMİLEHTO, J., NİSSİEN, A.(2001). Midlife vascular risk factors and Alzheimer's disease in later life: longitudinal, population based study. BMJ, 322: 1447-1451.
KLİMOVA, E.I., KLİMOVA, T., MARTİNEZ GARCİA, M., VÁZQUEZ LÓPEZ, E. A., MÉNDEZ STİVALET, J. M., RUİZ RAMİREZ, L.(2002). 1-Thiocarbamoyl(ferrocenyl)-4,5-dihydropyrazoles. Russian Chemical Bulletin, International Edition, 51(2): 342-345.
KOBRAKOV, K.I., RYBİNA, I.I., KELAREV, V.I., KOROLEV, V.K.(2003). Halogen-containing pyridines. 8. Synthesis of 3,5-dichloropyridines containing pyrazole and pyrazoline residues in position 2. Chemistry of Heterocyclic Compounds, 39(6): 749-755.
KOCSİS, K., FERRİNİ, P. G., ARİGONİ, D., JEGER, O.(1960). Photochemische reaktionen. Notiz zur lichtkatalysierten zersetzung von 1-pyrazolinen. Helvetica Chimica Acta, 43: 2178-2181.
KOÇYİĞİT-KAYMAKÇIOĞLU, B., ROLLAS, S.(2002). Synthesis, characterization and evaluation of antituberculosis activity of some hydrazones. Il Farmaco, 57: 595–599.
KOÇYİĞİT-KAYMAKCÇIOĞLU, B., ORUÇ-EMRE, E.E., SEDA UNSALAN, S., ROLLAS, S.(2009). Antituberculosis activity of hydrazones derived from 4-fluorobenzoic acid hydrazide. Med Chem Res., 18: 277–286.
KOLOS, N.N., PAPONOV, B.V., ORLOV, V.D.(2003). Formation of 2-pyrazoline derivatives in the reaction of 1,5-diaminotetrazole with chalcones. Chemistry of Heterocyclic Compounds, 39(2): 280-281.
KOST, A.N., GOLUBEVA, G.A.(1960). Reactions of hydrazine derivatives. XXVII. Reduction and alkylation of pyrazolines. Zhurnal Obshchei Khimii, 30: 494-497.
277 KOZLOV, N. S.; KOZLOV, G. N.(1962). Action of piperidine on -arylamino ketones. Zhurnal
Obshchei Khimii, 32: 2428-2431.
KOZLOWSKİ, D., TROUİLLAS, P., CALLİSTE, C., MARSAL, P., LAZZARONİ, R., DUROUX, J.L.(2007). Density functional theory study of the conformational, electronic, and antioxidant properties of natural chalcones. J. Phys. Chem. A , 111: 1138-1145.
KREHER, U.P., ROSAMİLİA, A.E., RASTON, C. L., SCOTT, J. L., STRAUSS, C.R.(2003).
Direct preparation of monoarylidene derivatives of aldehydes and enolizable ketones with DIMCARB. Org. Lett., 5(17): 3107-3110.
KROHN, K., STEİNGROVER, K., RAO, M.S.(2002). Isolation and synthesis of chalcones with
different degrees of saturation. Phytochemistry, 61: 931–936.
KRUK, I., BOZDAĞ-DÜNDAR, O., ERTAN, R., ABOUL-ENEIN, H. Y., MICHALSKA, T. (2009). Hydroxyl and superoxide radical scavenging abilities of chromonyl-thiazolidine-2,4-dione compounds. Luminescence, 24(2): 96-101.
KRUK, I., KLADNA, A., LICHSZTELD, K., MICHALSKA, T., ABOUL-ENEIN, Y. H., TUNÇBİLEK, M., ERTAN, R. (2001). Antioxidant activity of 4-flavonyl-1,4-dihydropyridine derivatives. Biopolimers (Biospectroscopy), 62: 163-167.
KUBOTA, Y., IKEYA, H., SUGİ, Y., YAMADA, T., TATSUMİ, T.(2006). Organic-inorganic hybrid catalysts based on ordered porous structures for Michael reaction. Journal of Molecular Catalysis A: Chemical, 249: 181–190.
KUMAR, A., KATİYAR, S.B., AGARWAL, A., CHAUHAN, P.M.S. (2003). Perspective in antimalarial chemotherapy. Current Medicinal Chemistry, 10: 1137-1150.
KÜÇÜKGÜZEL, G., KOCATEPE, A., CLERCQ, E.D., ŞAHİN, F., GÜLLÜCE, M.(2006). Synthesis and biological activity of 4-thiazolidinones, thiosemicarbazides derived from diflunisal hydrazide. European Journal of Medicinal Chemistry, 41: 353–359.
KÜÇÜKGÜZEL, S.G., MAZİ A., ŞAHİN, F., ÖZTÜRK, S., STABLES, J. (2003). Synthesis and biological activities of diflunisal hydrazide-hydrazones. European Journal of Medicinal Chemistry, 38: 1005-1013.
KÜÇÜKGÜZEL, S.G., ROLLAS, S., ERDENİZ, H., KİRAZ, M.(1999). Synthesis, characterization and antimicrobial evaluation of ethyl 2-arylhydrazono-3-oxobutyrates. Eur. J. Med. Chem., 34: 153-160.
LAHTCHEV, K.L., BATOVSKA, D.I., PARUSHEV, ST.P., UBİYVOVK, V.M., SİBİRNY, A.A.(2008). Antifungal activity of chalcones: A mechanistic study using various yeast strains. European Journal of Medicinal Chemistry, 43(10): 2220-2228.
LANGER, V., SCHOLTZOVA, E., KOOS, M. (2007). 3-(4-Bromophenyl)-5-(4-dimethyl-aminophenyl)-1-phenyl-2-pyrazoline: X-ray and density functional theory (DFT) studies. Acta Cryst., C63, o340-o342.
LAUDE, B., KHANH, L.Q.(1975). Etude spectroscopique(u.v., i.r. et NMR) de diphe’nyl-1,3 aryl-5 pyrazolines-2. Influence de la substitution du noyau aromatique en 5. Spectrochimica Acta, 31A(9-10): 1121-1126.
278 LAWRENCE, N.J., MCGOWN, A.T. (2005). The chemistry and biology of antimitotic chalcones
and related enone systems. Current Pharmaceutical Design, 11: 1679-1693.
LE BAİL, J.C., POUGET, C., FAGNERE, C., BASLY, J.P., CHULİA, A. J., HABRİOUX, G. (2001). Chalcones are potent inhibitors of aromatase and17-hydroxysteroid dehydrogenase activities. Life Sciences, 68: 751–761.
LEE, S.H., SOHN, D.H., JİN, X.Y., KİM, S.W, CHOİ, S.C., SEO, G.S.(2007). 2’,4’,6’-Tris(methoxymethoxy) chalcone protects against trinitrobenzene sulfonic acid-induced colitis and blocks tumor necrosis factor-a-induced intestinal epithelial inflammation via heme oxygenase 1-dependent and independent pathways. Biochemical pharmacology, 74: 870-880.
LÉVAİ, A.(2005). Synthesis of chlorinated 3,5-diaryl-2-pyrazolines by the reaction of chlorochalcones with hydrazines. ARKIVOC, ix: 344-352.
LÉVAİ, A., JEKŐ, J.(2007). Synthesis of carboxylic acid derivatives of 2-pyrazolines. Arkıvoc, i: 134-145.
LEVAİ, A., SİLVA, A.M.S., PİNTO, D.C.G.A., CAVALEİRO, J.A.S., ALKORTA, I., ELGUERO, J., JEKÖ, J.(2004). Synthesis of pyrazolyl-2-pyrazolines by treatment of 3-(3-aryl-3-oxopropenyl)-chromen-4-ones with hydrazine and their oxidation to bis(pyrazoles). Eur. J. Org. Chem., 2004(22), 4672-4679.
LEVAİ, A., SZÖLLÖSY, A., TOTH, G.(1985). Fused heterocycles. Part 2. Synthesis and stereochemistry of benzopyrano[4,3-c]pyrazolines and related compounds. Journal of Chemical Research, Synopses, 12: 392-3.
LE WİTT, P.A., TAYLOR, D.C.(2008). Protection against parkinson’s disease progression: Clinical experience. Neurotherapeutics, 5(2): 210-225.
LIM, S.S., JUNG, S.H., JI, J., SHIN, K.H., KEUM, S.R.(2000). Inhibitory effects of 2’-hydroxychalcones on rat lens aldose reductase and rat platelet aggregation. Chem. Pharm. Bull., 48(11): 1786-1789.
Lİ, X.B., INOUEİ, T., ABEKAWAİ, T., YİRUİ, F., KOYAMA, T.(2004). Effect of MS-153 on the acquisition and expression of conditioned fear in rats. European Journal of Pharmacology, 505: 145– 149.
Lİ,Y., LUO, Y., HUANG, W., WANG, J., LU, W.(2006). Total synthesis of mallotophilippen C. Tetrahedron Letters, 47: 4153–4155.
Lİ, J.T., ZHANG, X.H., LİN, Z.P.(2007). An improved synthesis of 1,3,5-triaryl-2-pyrazolines in acetic acid aqueous solution under ultrasound irradiation. Beilstein Journal of Organic Chemistry, 3(13): 1-4.
HSİAO ASHE, K., FRAUTSCHY, S. A., COLE, G. M.(2000). Ibuprofen suppresses plaque pathology and ınflammation in a mouse model for Alzheimer’s disease. The Journal of Neuroscience, 20(15): 5709–5714.
LİMA, P.C., LİMA, L.M., SİLVA, K.C.M., LÉDA, P.H.O., ANA LUİSA P. DE MİRANDA, A.L.P., FRAGA, C.A.M., BARREİRO, E.J. (2000). Synthesis and analgesic activity of novel N-acylarylhydrazones and isosters, derived from natural safrole. Eur. J. Med. Chem., 35: 187-203.
LİNDAHL, E., HESS, B., VAN DER SPOEL, D. (2001). GROMACS 3.0: A package for molecular simulation and trajectory analysis. J. Mol. Mod,. 7: 306-317.
LİU, Y.C., HSİEH, C.W., WU, C.C., WUNG, B.S.(2007). Chalcone inhibits the activation of NF-κB and STAT3 in endothelial cells via endogenous electrophile. Life Sciences, 80: 1420–1430.
LİU, M., WİLAİRAT, P., GO, M.L.(2001). Antimalarial alkoxylated and hydroxylated chalcones: Structure-activity relationship analysis. J. Med. Chem., 44(25): 4443–4452.
LONCLE, C., BRUNEL, J.M., VİDAL, N., DHERBOMEZ, M., LETOURNEUX, Y.(2004). Synthesis and antifungal activity of cholesterol-hydrazone derivatives. European Journal of Medicinal Chemistry, 39: 1067–1071.
LOPEZ, S.N., CASTELLİ, M.V., ZACCHİNO, S.A., DOMINGUEZ, J.N., LOBO, G., CHARRİS-CHARRİS, J., CORTES, J.C.G., RİBAS, J.C., DEVİA, C., RODRIGUEZ, A.M., ENRİZ, R.D.(2001). In vitro antifungal evaluation and structure–activity relationships of a new series of chalcone derivatives and synthetic analogues, with inhibitory properties against polymers of the fungal cell wall. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 9: 1999–2013.
LUTZ, R.E., MARTIN, T.A., CODINGTON, J.F., AMACKER, T. M., ALLISON, R. K., LEAKE, N.H., ROWLETT, R. J. Jr., SMITH, J.D., WILSON, J. W. (1949). Antimalarials, ,-dimorpholinyl ketones and related compounds. Journal of Organic Chemistry,14: 982-1000.
MA, J., YOSHİMURA, M., YAMASHİTA, E., NAKAGAWA, A., ITO, A., TSUKİHARA, T.(2004). Structure of rat Monoamine Oxidase A and its specific recognitions for substrates and ınhibitors. J. Mol. Biol., 338: 103–114.
MACQUARRİE, D.J., NAZİH, R., SEBTİ, S.(2002). KF/natural phosphate as an efficient catalyst for synthesis of 2’-hydroxychalcones and flavanones. Green Chemistry, 4: 56–59.
280 MAHANTHY, P., PANDA, S. P., SABATA, B. K., ROUT, M. K.(1965). Infrared spectra of
chalcones derived from nitro-, methyl- and bromoacetophenones, resacetophenone, and phloroacetophenone. Indian Journal of Chemistry, 3(3): 121-123.
MAİTİ, A., CUENDET, M., CROY, V.L., ENDRİNGER, D.C., PEZZUTO, J.M., CUSHMAN, M. (2007). Synthesis and biological evaluation of ((±)-Abyssinone II and its analogues as aromatase inhibitors for chemoprevention of breast cancer. J. Med. Chem., 50: 2799-2806.
MALATY, I.A., FERNANDEZ, H.H.(2009). Role of rasagiline in treating Parkinson’s disease: Effect on disease progression. Therapeutics and Clinical Risk Management, 5: 413–419.
MAMOLO, M.G., FALAGİANİ, V., ZAMPİERİ, D., VİO, L., BANFİ, E.(2001). Synthesis and antimycobacterial activity of [5-(pyridin-2-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio]acetic acid arylidene-hydrazide derivatives. Il Farmaco, 56: 587–592.
MANNA, F., CHİMENTİ, F., BOLASCO, A., SECCİ, D., BİZZARRİ, B., BEFANİ, O., TURİNİ, P., MONDOVI, B., ALCAROC, S., TAFİ, A.(2002). Inhibition of amine oxidases activity by 1-acetyl-3,5-diphenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 12: 3629–3633.
MANNICH, C., HEILNER, G. (1922). Über umsetzungen einer sekundaren ketobase. Chem. Ber., 55: 365-374.
MATHIESEN, L., MALTERUD, K.E., SUND, R.B.(1997).Hydrogen Bond Formation as Basis for Radical Scavenging Activity: a structure-activity study of C-methylated dihydrochalcones from Myrica gale and structurally related acetophenones. Free Radical Biology &Medicine, 22(1/2): 307-311.
MAYEUX, R. (2010). Early Alzheimer’s Disease. The New England Journal of Medicine, 362(23): 2194-2201.
MEBİ, C.A., NAİR, R. P., FROST, B.J.(2007). pH-Dependent selective transfer hydrogenation of ,-unsaturated carbonyls in aqueous media utilizing half-sandwich ruthenium(II) complexes. Organometallics, 26: 429-438.
MERİC, B., KERMAN, K., OZKAN, D., KARA, P., ARZUM ERDEM, A., KUCUKOGLU, O.,
ERCİYAS, E., OZSOZ, M.(2002). Electrochemical biosensor for the interaction of DNA with the alkylating agent 4,4’-dihydroxy chalcone based on guanine and adenine signals. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 30:1339-1346.
MERLANİ, M.I., KEMERTELİDZE, E.P., PAPADOPOULOS, K., MEN’SHOVA, N.I.(2004). Some derivatives of 5-ketosteroid hydrazones: Synthesis from tigogenin and antituberculosis activity. Russian Journal of Bioorganic Chemistry, 30(5): 497–501.
MİRANDA, C.L., STEVENS, J.F., IVANOV, V., MCCALL, M., FREİ, B., DEİNZER, M.L., BUHLER, D.R.(2000). Antioxidant and prooxidant actions of prenylated and nonprenylated chalcones and flavanones in vitro. J. Agric. Food Chem., 48: 3876-3884.
Practice parameter: Initiation of treatment for Parkinson’s disease: An evidence-based review. Neurology, 58: 11-17.
MOLCHANOV, A.P., STEPAKOV, A.V., KOSTİKOV, R.R. (2002). Reactions of aliphatic diazo compounds: V. Reaction of methyl diazoacetate with imides of itaconic acid. Russian Journal of Organic Chemistry,38(2): 264-268.
MONTES-AVİLA, J., DÍAZ-CAMACHO, S.P., SİCAİROS-FÉLİX, J., DELGADO-VARGAS, F., RİVERO, I.A.(2009). Solution-phase parallel synthesis of substituted chalcones and their antiparasitary activity against Giardia lamblia. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 17: 6780–6785.
MORİ, A., MİZUSAKİ, T., MİYAKAWA, Y., OHASHİ, E., HAGA, T., MAEGAWA, T., MONGUCHİ, Y., SAJİKİ, H.(2006). Chemoselective hydrogenation method catalyzed by Pd/C using diphenylsulfide as a reasonable catalyst poison. Tetrahedron, 62: 11925–11932.
MORRİS, G. M., GOODSELL, D. S., HALLİDAY, R. S., HUEY, R., HART, W. E., BELEW, R. K., OLSON, A. J. (1998). Automated docking using a Lamarckian genetic algorithm and empirical binding free energy function. J. Comp. Chem.,. 19: 1639-1662.
MOSKOVKİNA, T.V.(2002). Transformations of mono- and bisphenylhydrazones of aliphaticaromatic 1,5-diketones under the conditions of the fischer reaction. Chemistry of Heterocyclic Compounds, 38(10): 1190-1199.
MURAYAMA, H., SHİN, R.W., HİGUCHİ, J., SHİBUYA, S., MURAMOTO, T., KİTAMOTO, T.(1999). Interaction of aluminum with PHF� alzheimer’s disease neurofibrillary degeneration evidenced by desferrioxamine-assisted chelating autoclave method. American Journal of Pathology, 155(3): 877-885.
MURİNEDDU, G., LORİGAA, G., GAVİNİ, E., PEANA, A.T., MULÈ, A.C., PİNNA, G.A.(2001). Synthesis and analgesic-antiinflammatory activities of novel acylarylhydrazones with a 5-phenyl-4-R-3-pyrrolyl-acyl moiety. Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 334: 393–398.
NAİR, N.P.V., AHMED, S.K., NG YİNG KİN, N.M.K.(1993). Biochemistry and pharmacology of reversible inhibitors of MAO-A agents: Focus on moclobemide. J. Psychiatr Neurosci., 18(5): 214-225.
NAKAGAWA-GOTO, K., LEE, K. H.(2006). Anti-AIDS agents 68. The first total synthesis of a unique potent anti-HIV chalcone from genus Desmos. Tetrahedron Letters, 47: 8263–8266.
NAKAMİCHİ, N., KAWASHİTA, Y., HAYASHİ, M.(2002). Oxidative aromatization of 1,3,5-trisubstituted pyrazolines and Hantzsch 1,4-dihydropyridines by Pd/C in acetic acid. Organic letters, 4(22): 3955-3957.
NARENDER, T., SHWETA, GUPTA, S.(2004). A convenient and biogenetic type synthesis of few naturally occurring chromeno dihydrochalcones and their in vitro antileishmanial activity. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14: 3913–3916.
NASHATİZADEH, M.M., LYONS, K.E., PAHWA, R.(2009). A review of ropinirole prolonged release in Parkinson’s disease. Clinical Interventions in Aging, 4: 179–186.
NASR, M.N.A., SAİD, S.A.(2003). Novel 3,3a,4,5,6,7-hexahydroindazole and arylthiazolyl pyrazoline derivatives as anti-inflammatory agents. Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 336: 551–559.
NERYA, O., MUSA, R., KHATİB, S., SNAİT TAMİR, S., VAYA, J.(2004). Chalcones as potent tyrosinase inhibitors: the effect of hydroxyl positions and numbers. Phytochemistry, 65: 1389–1395.
NESTLER, E.J., ALREJA, M., AGHAJANİAN, G.K.(1999). Molecular control of locus coeruleus neurotransmission. Biol Psychiatry, 46: 1131–1139.
NİE, A., WANG, J., HUANG, Z. (2006). Microwave-assisted solution-phase parallel synthesis of 2,4,6-trisubstituted pyrimidines. J. Comb. Chem., 8: 646-648.
NİELSEN, S.F., KHARAZMİ, A., CHRİSTENSEN, S. B.(1998). Modifications of the ,-double bond in chalcones only marginally affect the antiprotozoal activities. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6: 937-945.
NİELSEN, S.F., BOESEN, T., LARSEN, M., KRİSTİAN SCHONNİNG, K., KROMANN, H.(2004). Antibacterial chalcones-bioisosteric replacement of the 4’-hydroxy group. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 12: 3047–3054.
NOWAKOWSKA, Z.(2005). Structural Assignment of Stilbenethiols and Chalconethiols and Differentiation of Their Isomeric Derivatives by Means of 1H- and 13C-NMR Spectroscopy. Spectroscopy Letters, 38: 477-485.
NOWAKOWSKA, Z.(2007). A review of anti-infective and anti-inflammatory chalcones. European Journal of Medicinal Chemistry, 42(2): 125-137.
NOWAKOWSKA, Z., KEDZİA, B., SCHROEDER, G.(2008). Synthesis, physicochemical properties and antimicrobial evaluation of new (E)-chalcones. European Journal of Medicinal Chemistry, 43: 707-713.
ONO, M., HORİ, M., HARATAKE, M., TOMİYAMA, T., MORİ, H., NAKAYAMA, M.(2007). Structure–activity relationship of chalcones and related derivatives as ligands for detecting of -amyloid plaques in the brain. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 15: 6388-6396.
OPLETALOVA, V., HARTL, J., PALAT, K. JR, , PATEL, A.(2000). Conformational analysis of 2-hydroxy-2’,5’-diazachalcones. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 23: 55-59.
ÖBER, A.(2008). Alzheimer hastalığında moleküllerin rolü. Türk Bilimsel Derlemeler Dergisi, 1(1): 23-31.
ÖRSEL, S.(2004). Depresyonda tedavi: Genel ilkeler ve kullanılan antidepresan ilaçlar. Klinik Psikiyatri, 4: 17-24.
and studies on antidepressant and anticonvulsant activities of some 3-(2-furyl)-pyrazoline derivatives. European Journal of Medicinal Chemistry, 42: 373-379.
PABBA, WANG, H.J., MULLİGAN, S.R., CHEN, Z.J., STARK, T.M., GREGG, B.T.(2005). Microwave-assisted synthesis of 1-aryl-1H-indazoles via one-pot two-step Cu-catalyzed intramolecular N-arylation of arylhydrazones. Tetrahedron Letters, 46: 7553–7557.
PACHER, P., KECKEMETİ, V.(2004). Trends in the development of new antidepressants. Is there a light at the end of the tunnel? Curr. Med.Chem., 11, 925-943.
PADMAVATHİ, V., VENUGOPAL REDDY, K.., BALAİAH, A., RAMANA REDDY, T.V., BHASKAR REDDY, D.(2002a). 1,3-Dipolar cycloaddition of dipolar reagents to bis(styryl) sulfones. Heteroatom Chemistry, 13(7): 677-682.
PADMAVATHİ, V., VENUGOPAL REDDY, K., PADMAJA, A., BHASKAR REDDY, D. (2002b). Regiospecific and regioselective 1,3-dipolar cycloaddition of dipolar reagents to unsymmetrical bisolefinic ketones in the presence of chloramine-T (CAT). Synthetic Communications, 32(8): 1227–1235.
PADMAVATHİ, V., G. SİVA JYOTHİ, G., SREEDHAR, N. Y., VENUGOPAL REDDY, K., RAMANA REDDY, T. V., BHASKAR REDDY, D.(2003). Cycloaddition of bis-1,3-dipolar reagents to 1,3-diarylprop-2-en-1-ones. Heteroatom Chemistry, 14(4): 379-383.
PALASKA, E.(2000). Antidepresan İlaçlar, Farmasötik Kimya, Ed.: A. A. Bilgin, C. Şafak, Cilt I, Irmak Matbaası Ankara. S:300-326.
PALASKA, E., AYTEMİR, M., UZBAY, I.T., EROL, D.(2001). Synthesis and antidepressant activities of some 3,5-diphenyl-2-pyrazolines. Eur. J. Med. Chem., 36: 539–543.
PALASKA, E. (2004). Antidepresan ilaçlar. Redaksiyon: A. Bilgin, C. Şafak. Farmasötik Kimya, 2. Baskı, Hacettepe Üniversitesi Yayınları, Ankara. S:304-331.
PALASKA, E., AYDIN, F., UCAR, GULBERK., EROL, D.(2008). Synthesis and monoamine
oxidase inhibitory activities of 1-thiocarbamoyl-3,5-diphenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives. Archiv der Pharmazie, 341(4): 209-215.
PALLA, G., PREDIERI, G., DONIANO, P., VIGNALI, C., TURNER, W.(1986). Conformational behaviour and E/Z isomerization of N-acyl and N-aroylhydrazones. Tetrahedron, 42(13): 3649-3654.
PALLEROS, D.R.(2004). Solvent-free synthesis of chalcones. Journal of Chemical Education,
81(9): 1345-1347.
PARHAM, W.E., HASEK, W.R. (1954). Reactions of diazo compounds with nitroolefins. III. Group migrations in the decomposition of nitropyrazolines. Journal of the American Chemical Society, 76: 799-801.
PARMAR, S.S., PANDEY, B.R., DWİVEDİ, C., HARBİSON, R. D.(1974). Anticonvulsant activity and monoamine oxidase inhibitory properties of 1,3,5-trisubstituted pyrazolines. Journal of pharmaceutical sciences, 63(7): 1152-1155.
284 PAUL, S., GUPTA, M., SİNGH, P.P., GUPTA, R., LOUPY, A. (2005). A mild, efficient, and
green procedure for Michael addition of active methylene compounds to chalcones under microwave ırradiation. Synthetic Communications, 35: 325-332.
PAWAR, N. N., DOSHİ, A. G.(2005). Synthesis of some new substituted chalcones and
isoxazolines. Oriental Journal of Chemistry, 21(2): 369-371. PEROZO-RONDON, E., MARTIN-ARANDA, R.M., CASAL, B., DURA´N-VALLE, C.J.,
LAU, W.N., ZHANG, X.F., YEUNG, K.L.(2006). Sonocatalysis in solvent free conditions: An efficient eco-friendly methodology to prepare chalcones using a new type of amino grafted zeolites. Catalysis Today, 114: 183-187.
PETİT, R.J.(2006). Aci lPsikiyatri El Kitabı. Ed:M. Coşkun. İstanbul Medikal Yayıncılık. İstanbul. 1.Baskı. s: 85-92.
PHRUTIVORAPONGKUL, A., LIPIPUN, V., RUANGRUNGSI, N., KIRTIKARA, K., NISHIKAWA, K., MARUYAMA, S., WATANABE, T., ISHIKAWA, T.(2003). Chem. Pharm. Bull., 51(2): 187-190.
PİKE, C.J., BURDİCK, D., WALENCEWİCZ, A.J., GLABE, C.G., COTMAN, C.W.(1993). Neurodegeneration induced by -amyloid peptides in vitro: The role of peptide assembly state. The Journal of Neuroscience, 13(4): 1676-l 687.
PİMENOV, A.A., MAKAROVA, N.V., MOİSEEV, I.K., ZEMTSOVA, M.N.(2004). Interaction of α,β-unsaturated ketones of the adamantane series with N,N'-binucleophiles. Chemistry of Heterocyclic Compounds, 40(5): 575-581.
PİNERO, J., TEMPORAL, R.M., SİLVA-GONÇALVES, A. J., JİMENEZ, I.A., ISABEL L. BAZZOCCHİ, I.L., OLİVA, A., PERERA, A., LEON, L.L., VALLADARES, B.(2006). New administration model of trans-chalcone biodegradable polymers for the treatment of experimental leishmaniasis. Acta Tropica, 98: 59-65.
PİNTO, D. C. G. A., SİLVA, A.M.S., CAVALEİRO, J.A.S., ELGUERO, J.(2003). New bis(chalcones) and their transformation into bis(pyrazoline) and bis(pyrazole) derivatives. Eur. J. Org. Chem.,747-755.
PRAKASH, O., KUMAR, A., SADANA, A., PRAKASH, R., SİNGH, S.P., ROSA M. CLARAMUNT, R.M., SANZ, D., ALKORTA, I., ELGUERO, J.(2005). Study of the reaction of chalcone analogs of dehydroacetic acid and o-aminothiophenol: synthesis and structure of 1,5-benzothiazepines and 1,4-benzothiazines. Tetrahedron, 61: 6642–6651.
QUİNTANA-ESPİNOZA, P., YANEZ, C., ESCOBAR, C. A., SİCKER, D., ARAYA-MATURANA, R., SQUELLA, J.A.(2006). Electrochemical Approach to the Radical Anion Formation from 2’-Hydroxy Chalcone Derivatives. Electroanalysis, 18(5): 521 – 525.
RAGAVENDRAN, J.V., SRİRAM, D., PATEL, S.K., REDDY, I.V., BHARATHWAJAN, STABLES, N.J., YOGEESWARİ, P. (2007). Design and synthesis of anticonvulsants from a combined phthalimide GABA anilide and hydrazone pharmacophore. European Journal of Medicinal Chemistry, 42: 146-151.
285 RAGHAVENDRA, M., NAİK, H.S.B., NAİK, T.R.R.R., SHERİGARA, B.S.(2007). p-TsOH
catalysed a facile one-pot synthesis of some new substituted [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4] thiadiazepines under microwave irradiation in solvent-free conditions. Phosphorus, Sulfur, and Silicon, 182: 1823–1831.
RAIFORD, L.C., DAVIS, H.L.(1928). Condensation products of benzalacetophenone and some of its derivatives. J. Am. Chem. Soc.,50: 156-162.
RAIFORD, L.C., MANLEY, R.H.(1940). Formation of pyrazolines from unsymmetrically
substituted dibenzalacetones. J. Org. Chem., 5(6): 590–597.
RAIFORD, L.C., TANZER, L.K.(1941). Preparation of (,-unsaturated ketones and their reaction with phenylhydrazine. J. Org. Chem., 6: 722-731.
RANİ, P., SRİVASTAVA, V.K., KUMAR, A.(2004). Synthesis and antiinflammatory activity of heterocyclic indole derivatives. European Journal of Medicinal Chemistry, 39: 449–452.
RAVAL, A.A., SHAH, N.M.(1957). Chalcones and related compounds derived from 2-hydroxy-5-acetaminoacetophenone 11. Flavones and flavonols. J. Org. Chem., 22(3): 304–306.
RCSB (2010). PDB Protein Data Bank. (http://www.rcsb.org). REAMES, D.C., HARRİS, C.E., DASHER, L.W., SANDİFER, R.M., HOLLİNGER, W.M.,
BEAM, C.F.(1975). Reactions of C(),N-dilithiophenylhydrazones with aldehydes. Acid cyclization to 2-pyrazolines. Journal of Heterocyclic Chemistry,12(4): 779-81.
REİCHWALD, C., SHİMONY, O., SACERDOTİ-SİERRA, N., JAFFE, C.L., KUNİCK, C.(2008). A new Heck reaction modification using ketone Mannich bases as enone precursors: Parallel synthesis of anti-leishmanial chalcones. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18: 1985–1989.
REVANASİDDAPPA, B.C., SUBRAHMANYAM, E.V.S., SATYANARAYANA, D., JOHN, T.(2009). Synthesis and biological studies of some novel schiff bases and hydrazones derived from 8-hydroxy quinoline moiety. International Journal of ChemTech Research, 1(4): 1100-1104.
REYES-CHİLPA, R., BAGGİO, C.H., ALAVEZ-SOLANO, D., ESTRADA-MUNİZ, E., KAUFFMAN, F.C., SANCHEZ,R.I., MESİA-VELA, S.(2006). Inhibition of gastric H+,K+-ATPase activity by flavonoids, coumarins and xanthones isolated from Mexican medicinal plants. Journal of Ethnopharmacology, 105: 167–172.
REZESSY, B., ZUBOVİCS, Z., KOVACS, J., TOTH, G.(1999). Synthesis and structure elucidation of new thiazolotriazepines. Tetrahedron, 55: 5909-5922.
RİCHARDS, J.G., SAURA, J., ULRICH, J., DAPRADA, M. (1992). Molecular neuroanatomy of monoamine oxidases in human brain-stem. Psychopharmacology, 106: S21-S23.
ROBİNSON, T.P., HUBBARD, R.B., EHLERS, T.J., JACK L. ARBİSER, J.L., GOLDSMİTH, D.J., BOWEN, J.P.(2005). Synthesis and biological evaluation of aromatic enones related to curcumin. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 13: 4007–4013.
ROBLES, A. (2009). Pharmacological treatment of Alzheimer's disease: İs it progressing adequately? Open Neurology Journal, 3: 27-44.
ROLLAS, S., GULERMAN, N., ERDENİZ, H.(2002). Synthesis and antimicrobial activity of some new hydrazones of 4-fluorobenzoic acid hydrazide and 3-acetyl-2,5-disubstituted-1,3,4-oxadiazolines. Il Farmaco, 57: 171–174.
ROMANO, J.J., CASİLLAS, E.(2005). A short synthesis of morachalcone A. Tetrahedron Letters, 46: 2323–2326.
RUDORFER, M.V., POTTER, W.Z.(1989). Antidepressants. A comparative review of the clinical pharmacology and therapeutic use of the 'newer' versus the 'older' drugs. Drugs, 37(5): 713-38.
SAAD, E.F., HAMADA, N.M., SHARAF, S.M., SADANY, S.K.E., MOUSSA, A. M. , ELBA, M.(1998). Mass spectrometric study of some pyrazoline derivatives. Rapid Commun. Mass Spectrom., 12: 833–836.
SAHOO, A., YABANOGLU, S., SİNHA, B.N., UCAR, G., BASU, A., VENKATESAN, J.(2010). Towards development of selective and reversible pyrazoline based MAO-inhibitors: Synthesis, biological evaluation and docking studies. Bioorg. Med. Chem. Lett., 20(1): 132-136.
therapies in Alzheimer's disease. Alzheimer's & Dementia, 4(2): 65-79. SAMMOUR, A., SELİM, M.B., EL-SAYED, G.H. (1971). Synthesis of some new pyrazolines
from chalcones. U.A.R.J. Chem., 14(31): 235-247.
SANNER, M., PYTHON, F. (1999). A Programming language for software integration and development. J. Mol. Graphics Mod., 17: 57-61.
287 SATO, S., AKİYA,T., NİSHİZAWA, H., SUZUKİ, T.(2006). Total synthesis of three naturally
SAURA, J., LUQUE, J.M, CESURA, A.M., DA PRADA, M., CHAN-PALAY, V., HUBER, G., LOFFLER, J., RİCHARDS, J.G.(1994). Increased monoamine oxidase B activity in plaque-associated astrocytes of Alzheimer brains revealed by quantitative enzyme radioautography. Neuroscience, 62(1): 15-30.
SAVİNİ, L., CHİASSERİNİ, L., GAETA, A., PELLERANO, C.(2002). Synthesis and anti-tubercular evaluation of 4-quinolylhydrazones. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 10: 2193–2198.
SAYDAM, G., AYDİN, H.H., SAHİN, F., KUCUKOGLU, O., ERCİYAS, E., TERZİOGLU, E., BUYUKKECECİ, F., OMAY, S.B.(2003). Cytotoxic and inhibitory effects of 4,4_-dihydroxy chalcone (RVC-588) on proliferation of human leukemic HL-60 cells. Leukemia Research, 27: 57–64.
SAYED, G.H.(1980). Synthesis of some new pyrazolines from 4-nitro-4-chloro-4’-methoxybenzalacetophenones. Indian Journal of Chemistry, 19B: 364-367.
SCHAPİRA, A.H.V.(2008). Neurobiology and treatment of Parkinson’s disease. Trends in Pharmacological Sciences, 30(1): 41-47.
SEEBACHER, W., MİCHL, G., BELAJ, F., BRUN, R., SAFE, R., WEİS, R.(2003). One-pot syntheses of 2-pyrazoline derivatives. Tetrahedron, 59: 2811-2819.
SELVAKUMAR, N., KUMAR, G.S., AZHAGAN, A.M., RAJULU, G.G., SHARMA, S., KUMAR, M.S., DAS, J., IQBAL, J., TREHAN, S.(2007). Synthesis, SAR and antibacterial studies on novel chalcone oxazolidinone hybrids. European Journal of Medicinal Chemistry, 42(4): 2007; 538-543.
SEVERİ, F., BENVENUTİ, S., COSTANTİNO, L., VAMPA, G., MİCHELE MELEGAFİ, M., ANTOLİNİ, L. (1998). Synthesis and activity of a new series of chalcones as aldose reductase inhibitors. Eur. J. Med. Chem., 33: 859-866.
SHENOİ, R. B., SHAH, R. C., WHEELER, T. S.(1940). Chalcones: Production of isoxazoles from some chalcone derivatives. Journal of the Chemical Society, 247-251.
2,4-Dinitrophenylhydrazones. 1V. The reactions of vinyl ketones and -alkoxy ketones. The formation of substituted 6-nitrobenzotriazole oxides. J. Org. Chem., 28(9): 2326–2332.
SHİMADA, F., SHİGA, Y., MORİKAWA, M., KAWAZURA, H., MORİKAWA, O., MATSUOKA, T., NİSHİZAKİ, T., SAİTO, N.(1999). The neuroprotective agent MS-153 stimulates glutamate uptake. European Journal of Pharmacology, 386: 263–270.
288 SIMONS, M., KELLER, P., STROOPER, B.D., BEYREUTHER, K., DOTTI, C.G., SIMONS,
K.(1998). Cholesterol depletion inhibits the generation of -amyloid in hippocampal neurons. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 6460–6464.
SINGH, S.P., CHAUDHARI, A., BARTHWAL, J.P., PARMAR, S.S.(1974). Anticonvulsant activity and selective inhibition of nicotinamide adenin dinucleotide-dependent oxidations by 1,3,5-trisubstituted pyrazolines. J. Pharm. Sci., 63: 1948-1950.
C.A.M.(2004). New class of potent antinociceptive and antiplatelet 10H-phenothiazine-1-acylhydrazone derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 12: 3149–3158.
SİLVA, A.G., ZAPATA-SUDO, G., KUMMERLE, A.E., FRAGA, C.A.M., BARREİRO, E.J., SUDO, R.T.(2005). Synthesis and vasodilatory activity of new N-acylhydrazone derivatives, designed as LASSBio-294 analogues. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 13: 3431–3437.
SİLVERMAN, R.B., HOFFMAN, S.J. VE CATUS III, W.B.(1982). A mechanism for mitochondrial Monoamine Oxidase catalyzed amine oxidation. Journal of American Chemical Society, 102: 7126-7128.
SİLVERMAN, R.B. (1991). The use of mechanism-based inactivators to probe the mechanism of Monoamine-Oxidase. Biochemical Society Transactions, 19(1): 201-206.
SİLVESTRİNİ, A., MEUCCİ, E., VİTALİ, A., GİARDİNA, B., MORDENTE, A.(2006). Chalcone inhibition of anthracycline secondary alcohol metabolite formation in rabbit and human heart cytosol. Chem. Res. Toxicol., 19: 1518-1524.
SİMPSON, T. H., WHALLEY, W. B.(1955). 2'-Hydroxy- and 2'-methoxyflavanones. Journal of the Chemical Society, 166-169.
SİNGH, N., SANGWAN, N.K., DHİNDSA, K.S. (2000). Synthesis and fungitoxic activity of 5-
aryl-1-formyl-4,5-dihydro-3-(2-hydroxyphenyl)-1H-pyrazoles and their complexes. Pest Manag Sci., 56: 284-288.
SİVAKUMAR, P.M., SEENİVASAN, S.P., KUMAR, V., DOBLE, M. (2007). Synthesis, antimycobacterial activity evaluation, and QSAR studies of chalcone derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17: 1695–1700.
SMITH, L.I., DAVIS, H.R.JR.’(1950). Cyclopropanes. IV. Attempted synthesis of a nitrocyclopropyl sulfone. J.Org. Chem., 15: 824-831.
SMITH, L.I., HOWARD, K.L.(1943a). The action of aliphatic diazo compounds upon , -unsaturated ketones. II. cis- and trans-dibenzoylethylene. J. Am. Chem. Soc., 65(2): 159–164.
SMİTH, L.I., HOWARD, K.L.(1943b). Action of aliphatic diazo compounds upon ,-unsaturated ketones. III. Benzalacetone and diazomethane. Journal of the American Chemical Society, 65: 165-166.
SMİTH, L.I., SHOWELL, J.S. (1952). Cyclopropanes. XIV. Incidental experiments and an attempt to synthesize bicyclopropyl. Journal of Organic Chemistry, 17: 839-844.
289 SOLOMON, T.W.G.(1992). Organic Chemistry. Fifth edition. United States of America: John
Wiley Sons, Inc, p.: 701-705.
SOLOMON, T.W.G., FRYLE, C.B.(2004). Organic Chemistry. Eight edition. United States of America: John Wiley Sons, Inc, p.: 738-743.
SONAR, V.N., CROOKS, P.A.(2009). Synthesis and antitubercular activity of a series of hydrazone and nitrovinyl analogs derived from heterocyclic aldehydes. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 24(1): 117–124.
SONDHİ, S.M., DİNODİA, M., KUMAR, A.(2006). Synthesis, anti-inflammatory and analgesic activity evaluation of some amidine and hydrazone derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 14: 4657–4663.
SONSALLA, P.K. (1997). Modern Pharmacology with Clinical Applications. Ed.:C.R.Craig, R.E. Stitzel. Fifth edition. p:364-373.
BONACORSO, H.G., ZANATTA, N., MARTİNS, M.A.P., MELLO, C.F. (2002). Hypothermic and antipyretic effects of 3-methyl- and 3-phenyl-5-hydroxy-5-trichloromethyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboxyamides in mice. European Journal of Pharmacology, 451: 141-147.
SPENCER, E.Y., WRIGHT, G.F.(1941). The action of diazomethane on lactones and on lignins. J. Am. Chem. Soc., 63(7): 2017–2020.
SRİRAM, D., YOGEESWARİ, P., MADHU, K.(2005). Synthesis and in vitro and in vivo antimycobacterial activity of isonicotinoyl hydrazones. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 15: 4502–4505.
STAMPER, M., AYCOCK, B.F.(1954). The reaction of hydrazine with mannich bases. J. Am. Chem. Soc.,76: 2786-2788.
SUİ, Z., GUAN, J., FERRO, M.P., MCCOY, K., WACHTER, M.P., MURRAY, W.V., SİNGER, M., STEBER, M., RİTCHİE, D.M., ARGENTİERİ, D.C.(2000). 1,3-Diarylcycloalkanopyrazoles and diphenyl hydrazides as selective inhibitors of cyclooxygenase-2. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 10: 601-604.
SUNAL S.G., YABANOGLU, S., YESİLADA, A., UCAR, G.(2007). Monoamine oxidase
inhibitory activities of novel 3,4-dihydroquinolin-(1H)-2-one derivatives. Journal of Neural Transmission, 114(6): 717-9.
SYASSİ, B., BOUGRİN, K., MOHAMED SOUFİAOUİ, M.L.(1998). Synthe`se ‘one-pot’ de quelques derives pyrazoliniques et pyrazoliques en ‘milieu sec’ et sous irradiation micro-onde. New J. Chem. 22: 1545-1548.
SZARVASİ, E., FONTAİNE, L., BETBEDER-MATİBET, A.(1973). Antimicrobials. New Nitrofuran Derivatives. Journal of Medicinal Chemistry, 16( 3): 281-287.
290 SZMUSZKOVİCZ, J., E. GREİG, M.E.(1961). A study of the inhibitory effect of various
hydrazides on Monoamine Oxidase in vitro and in vivo. J. Med. Chem., 4(2): 259-296. SZÖLLÖSY, A., TOTH, G., LORAND, T., KONYA, T., ARADİ, F., LEVAİ, A. (1991). Fused
heterocycles. Part 4. Synthesis and stereochemistry of hexahydrobenzo[6,7]cyclohepta[1,2-c]pyrazoles. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry, 4: 489-493.
ŞAFAK, C., TAYHAN, A., SARAÇ, S., YULUĞ, N.(1990). Synthesis of some 1-acetyl-3,5-diaryl-2-pyrazoline derivatives and their antimicrobial activities. Journal of the Indian Chemical Society, 67(7): 571-574.
TAİ, Y., PEİ, S., WAN, J., CAO, X., PAN, Y.(2006). Fragmentation study of protonated chalcones by atmospheric pressure chemical ionization and tandem mass spectrometry. Rapid Commun. Mass Spectrom., 20: 994–1000.
TERNON, M., OUTURQUIN, F., PAULMIER, C.(2001). Synthesis of pyrazolidine, 1-pyrazoline, 2-pyrazoline derivatives by selenium-induced cyclization of homoallylhydrazines. Tetrahedron, 57: 10259-10270.
TERZİOGLU, N., GÜRSOY, A.(2003). Synthesis and anticancer evaluation of some new hydrazone derivatives of 2,6-dimethylimidazo[2,1-b]-[1,3,4]thiadiazole-5-carbohydrazide. European Journal of Medicinal Chemistry, 38: 781-786.
THAKARE, V.G., WADODKAR, K.N.(1986). Synthesis of isomeric Δ2-pyrazolines. Indian Journal of Chemistry, SectionB, 25B: 610–612.
THİRUNARAYANAN, G., GOPALAKRİSHNAN, M., VANANGAMUDİ, G. (2007). IR and NMR spectral studies of 4-bromo-1-naphthyl chalcones-assessment of substituent effects. Spectrochimica Acta Part A, 67:1106–1112.
THIRUNARAYANAN, G., VANANGAMUDI, G.(2007). Synthesis of some aryl chalcones using silica-sulphuric acid reagent under solvent free conditions. E-Journal of Chemistry, 4(1): 90-96. a v eb durumu varmı şalkonlardan gelen literatürler
TİWAR, S.S., SING, A.(1961). Chalcones. Journal of Indian Chemical Society, 38: 931-932. TOMİLOV, Y.V., PLATONOV, D.N., AVERKİEV, B.B., SHULİSHOV, E.V., NEFEDOV,
O.M.(2003). Unusual formation of tetrahydropyridazine-3,4,5,6-tetracarboxylic and pyrroletetracarboxylic esters upon decomposition of methyl diazoacetate in the presence of pyridine. Russian Chemical Bulletin, International Edition, 52(1): 187-191.
THOMS, H., SCHNUPP, J.(1923). Beitrag zur kenntnis der konstitution des antipyrins. Annalen der Chemie, Justus Liebigs, 434: 296-312.
291 TOTH, G., SZOLLOSY, A., LEVAİ, ALBERT., KOTOVYCH, G.(1986). Synthesis and
stereochemistry of spiropyrazolines. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry, 12: 1895-1898.
TOTH, G., SZÖLLÖSY, A., LORAND, T., KONYA, T., SZABO, D., FÖLDESİ, A., LEVAİ, A.(1989). Fused heterocycles. Part 3. Synthesis and stereochemistry of benzopyrano- and benzothiapyrano[4,3-c]pyrazoles. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry, 4: 319-23.
TÖKES, A. L., SZÖLLÖSY, A., TOTH, G. LEVAİ, A. (1983). Synthesis of 3-benzoyl-4-phenyl-2-pyrazolines by the reactions of chalcones with diazomethane. Acta Chimica Hungarica, 112(3): 335-41.
TULOUP, R., DANİON-BOUGOT, R., DANİON, D., PRADERE, J. P.(1988). Oxidative ring opening of 2-pyrazolines. Application to lactamization and formylation of 6H-1,3-thiazines. Tetrahedron Letters, 29(48): 6249-6252.
TUNÇBİLEK, M., BOZDAĞ, O., AYHAN-KILCIGİL, G., ALTANLAR, N., BÜYÜKBİNGÖL, E., ERTAN, R. (1999). Synthesis and antimicrobial activity of some new flavonyl oxime ether derivatives. Arzneim.-Forsch./Drug Res., 49(II): 853-857.
TUNÇBİLEK, M., ERTAN, R. (1999). Synthesis of some 4-(3' or 4'-(4H-4-oxo-1-benzopyran- 2-yl)pheny)-1,4-dihydropyridine derivatives as potential calcium channel antagonists. Pharmazie, 54: 255-259.
TUNÇBİLEK, M., AYHAN-KILCIGİL, G., ERTAN, R., CAN-EKE, B., ISCAN, M.(2000). Synthesis and antioxidant properties of some new flavone derivatives on lipid peroxidation in the rat liver. Pharmazie, 55(5): 359-361.
TURAL, Ü., ÖNDER, E. (2001). Geri dönüşümlü monoamin oksidaz-A inhibitörleri (RIMA) farmakolojisi. Klinik Psikiyatri, 4: 5-11.
TURAL, Ü., ÖNDER, E. (2002). Glutamaterjik sistem, N-metil-D-aspartik asit reseptörleri ve
depresyon. Klinik Psikiyatri, 4: 30-34.
TURAN-ZİTOUNİ, G., CHEVALLET, P., KİLİÇ, F.S., EROL, K. (2000). Synthesis of some thiazolyl-pyrazoline derivatives and preliminary investigation of their hypotensive activity. Eur. J. Med. Chem., 35: 635-641.
TURAN-ZİTOUNİ, G., ÖZDEMİR, A., GÜVEN, K.(2005). Synthesis of some 1-[(n,n-disubstituted thiocarbamoylthio)acetyl]-3-(2-thienyl)-5-aryl-2-pyrazoline derivatives and investigation of their antibacterial and antifungal activities. Arch. Pharm. Chem. Life Sci., 338: 96-104.
TURAN-ZİTOUNİ, G., ÖZDEMİR, A., KAPLANCIKLI, Z.A., FEHRENTZ, J.A., MARTİNEZ, J., CHEVALLET, P., DUSART, G.(2009). Preparation of some thiazolyl hydrazone derivatives and evaluation of their antibacterial activities. Phosphorus, Sulfur and Silicon, 184: 2613–2623.
phenyl-5-thienyl-2-pyrazolines: A novel cholinesterase and selective monoamine oxidase-B inhibitors for the treatment of Parkinson’s and Alzheimer’s diseases. Neurosci Lett, 382: 327-331.
UĞUZ, Ş., YURDAGÜL, E.(2002). Noradrenerjik Sistem ve Depresyon. Klinik Psikiyatri, 4: 19-23.
ULLAH, A., ANSARİ, F.L., HAQ, I., NAZİRA, S., MİRZA, B.(2007). Combinatorial synthesis,
lead identification, and antitumor study of a chalcone-based positional-scanning library. Chemistry & Biodiversity, 4: 203-214.
VALLA, A.,VALLA, B., CARTİER, D., GUİLLOU, R.L., LABİA, R., FLORENT, L., CHARNEAU, S., SCHREVEL, J., POTİER, P.(2006). New syntheses and potential antimalarial activities of new ‘retinoid-like chalcones’. European Journal of Medicinal Chemistry, 41: 142–146.
VAN ALPHEN, J. (1943). Pyrazole and pyrazoline derivatives. I. Cis- and trans-1,1-diphenylcyclopropane-2,3-dicarboxylic acids. Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas et de la Belgique, 62: 210-214.
VAN HES, R., WELLİNGA, K., GROSSCURT, A.C.(1978). 1-Phenylcarbamoyl-2-pyrazolines: A new class of ınsecticides, 2. synthesis and ınsecticidal properties of 3,5-diphenyl-1-phenylcarbamoyl-2-pyrazolines. J. Agric. Food Chem., 26(4): 915-918.
VASSAR, R., BENNETT, B.D., BABU-KHAN, S., KAHN, S., MENDİAZ, E. A., DENİS, P., TEPLOW, D. B., ROSS, S., AMARANTE, P., LOELOFF, R., LUO, Y., FİSHER, S., FULLER, J., EDENSON, S., LİLE, J., JAROSİNSKİ, M.A., BİERE, A.L., CURRAN, E., BURGESS, T., LOUİS, J.C., COLLİNS, F., TREANOR, J., ROGERS, G., CİTRON, M.(1999). Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE. Science, 286(5440): 735-741.
VESELOVSKY, A.V., IVANOV, A.S., MEDVEDEV, A.E.(2004). Computer modelling and
visualization of active site of monoamine oxidases. Neurotoxicology, 25(1-2): 37-46.
VİANA, G. S. B., BANDEİRA, M. A. M., AMATOS, F. J. (2003). Analgesic and antiinflammatory effects of chalcones isolated from Myracrodruon urundeuva allemão. Phytomedicine, 10: 189-195.
VİCİNİ, P., ZANİ, F., COZZİNİ, P., DOYTCHİNOVA, I.(2002). Hydrazones of 1,2-benzisothiazole hydrazides: synthesis, antimicrobial activity and QSAR investigations. Eur. J. Med. Chem., 37: 553–564.
VİCİNİ, P., INCERTİ, M., DOYTCHİNOVA, I.A., LA COLLA, P., BUSONERA, B., LODDO, R. (2006) Synthesis and antiproliferative activity of benzo[d]isothiazole hydrazones. European Journal of Medicinal Chemistry, 41: 624–632.
293 VİJAYABASKAR, V., PERUMAL, S., SELVARAJ, S., LYCKA, A., MURUGAN, R.,
BALASUBRAMANİAN, M. (1999). Synthesis and multinuclear NMR study of (E)-s-trans-1-acetyl-5-aryl-3-styryl-2-pyrazolines. Magn. Reson. Chem., 37: 133-139.
VOLZ, H. P., GLEİTER, C. H.(1998). Monoamino oxidase inhibitors a perspective on their use in the elderly. Drugs Aging, 13: 341-355.
WALCOURT, A., LOYEVSKY, M., LOVEJOY, D.B., GORDEUK, V.R., RİCHARDSON, D.R.(2004). Novel aroylhydrazone and thiosemicarbazone iron chelators with anti-malarial activity against chloroquine-resistant and -sensitive parasites. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 36: 401–407.
WAVEFUNCTİON, INC.(2002). SPARTAN’02 for Windows, 18401 Von Karman Avenue, Suite 370, Irvine, CA 92612, USA.
WEAR, R.L.(1951). The structure of ethylketene dimer. Journal of the American Chemical Society., 73: 2390-2391.
WEBER, W.M., HUNSAKER, L.A., ABCOUWER, S.F., DECK, L.M., JAGT, D.L.V.(2005). Anti-oxidant activities of curcumin and related enones. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 13: 3811–3820.
WEİNREB, O., AMİT, T., SAGİ, Y., DRİGUES, N., YOUDİM, M.B.H.(2009). Genomic and proteomic study to survey the mechanism of action of the anti-Parkinson’s disease drug, rasagiline compared with selegiline, in the rat midbrain. J.Neural. Transm., 116: 1457–1472.
WEİNSTOCK, M., GRONER, E.(2008). Rational design of a drug for Alzheimer’s disease with cholinesterase inhibitory and neuroprotective activity. Chemico-Biological Interactions, 175: 216–221.
WELLİNGA, K., GROSSCURT, A.C., VAN HES, R.(1977). 1-Phenylcarbamoyl-2-pyrazolines: A new class of insecticides. 1. Synthesis and insecticidal properties of 3-phenyl-1-phenylcarbamoyl-2-pyrazolines. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 25(5): 987-992.
WILLIAMS, J.K.(1964). Proton nuclear magnetic resonance spectra of 1-acyl pyrazoles. J. Org. Chem., 29(6): 1377–1379.
WOLFE, M.S., XİA, W., OSTASZEWSKİ, B.L., DİEHL, T.S., KİMBERLY, W.T., SELKOE, D.J.(1999). Two transmembrane aspartates in presenilin-1 required for presenilin endoproteolysis and -secretase activity. Nature, 398(8): 513-517.
WOLFE, M.S.(2001). Secretase targets for Alzheimer’s disease: identification and therapeutic potential. Journal of Medicinal Chemistry, 44(13): 2039-2060.
WOLFE, M.S.(2002). Therapeutic strategies for alzheimer’s disease. Nature Reviews Drug Discovery, 1: 859-866.
Decreased prevalence of alzheimer disease associated with 3-hydroxy-3-methyglutaryl coenzyme a reductase inhibitors. Arch Neurol., 57: 1439-1443.
WON, S.J., LİU, C.T., TSAO, L.T., WENG, J.R., KO, H.H., WANG, J.P., LİN, C.N.(2005). Synthetic chalcones as potential anti-inflammatory and cancer chemopreventive agents. European Journal of Medicinal Chemistry, 40: 103–112.
WRIGHT, W.B.JR., BRABANDER, H.J., HARDY, R.A.JR ., FULMOR, W.(1959). The Preparation and Identification of the Isomeric 1-Aryl-3 (and 5)-methyl-5 (and 3)-(4-pyridyl)-pyrazoles. Journal of the American Chemical Society, 81(21): 5637-5640.
YADAV, L.D.S., KAPOOR, R. (2007). Nanoclay-catalyzed tandem conjugate addition-annulation protocol for ımidazo-1,3-thiazines. Letters in Organic Chemistry, 4: 218-221.
YADAV, L.D.S., PATEL, R., RAİ, V.K., SRİVASTAVA, V.P.(2007). An efficient conjugate hydrothiocyanation of chalcones with a task-specific ionic liquid. Tetrahedron Letters, 48: 7793–7795.
YE, C.L., LİU, J.W., WEİ, D.Z., LU, Y.H., QİAN, F.(2005a). In vivo antitumor activity by 2’,4’-dihydroxy-6’-methoxy-3’,5’-dimethylchalcone in a solid human carcinoma xenograft model. Cancer Chemother Pharmacol, 56: 70–74.
YE, C.L., QİAN, F., WEİ, D.Z., LU, Y.H., LİU, J.W.(2005b). Induction of apoptosis in K562 human leukemia cells by 2’,4’-dihydroxy-6’-methoxy-3’,5’-dimethylchalcone. Leukemia Research, 29: 887–892.
YEH, L.A., PADMANABAN, D., HO, P., XİNG, X., ROWLEY, P., MORSE, L.J., RODERİCKV. JENSEN, R.V., CUNY, G.D.(2005). Effects of a verbenachalcone derivative on neurite outgrowth, inhibition of caspase induction and gene expression. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 15: 1193–1196.
YESİLADA, A., GÖKHAN, N., BİLGİN, A., AKAJİ, M., SHİNGU, T., FUJİTA, T.(1996). Structural and stereochemical analysis of some 9-phenyl-8-N-substituted thiocarbamoyl-7,8-diazabicyclo[4.3.0]non-6-enes by NMR and mass spectrometric techniques. Spectroscopy Letters, 29(8): 1481-1496.
YOUDİM, M.B.H., GROSS, A., FİNBERG, J.P.M.(2001). Rasagiline [N-propargyl-1R(+)-aminoindan], a selective and potent inhibitor of mitochondrial monoamine oxidase B. British Journal of Pharmacology, 132: 500-506.
295 YOUDİM, M.B.H., BAKHLE, Y. S.(2006). Monoamine oxidase: isoforms and inhibitors in
Parkinson's disease and depressive illness. British Journal of Pharmacology, 147(1): S287-S296.
YOUDİM, M. B. H., EDMONDSON, D., K. F. TİPTON, K.F.(2006). The therapeutic potential of monoamine oxidase inhibitors. Nat. Rev. Neurosci., 7: 295–309.
YU, P.H., DAVİS, B.A. (1988). Stereospecific deamination of benzylamine catalyzed by different
amine oxidases. International Journal of Biochemistry, 20 (11): 1197-1201.
ZARİFOĞLU, M. (2002). Parkinson Hastalığı. Klinik Nöroloji.Ed:E. Oğul. Nobel Güneş Tıp Kitabevleri, Bursa, 1. Baskı.s:66-83.
ZELENİN, K.N., TUGUSHEVA, A.R., YAKİMOVİCH, S.I., ALEKSEEV, V.V., ZEROVA, E.V.(2002). 5-Hydroxy-2-pyrazolines and some of their 1-substituted analogs. Chemistry of Heterocyclic Compounds, 38(6): 668-676.
ZHANG, Z., NADEAU, P., SONG, W., DONOVİEL, D., YUAN, M., BERNSTEİN, A., YANKNER, B.A.(2000). Presenilins are required for -secretase cleavage of -APP and transmembrane cleavage of Notch-1. Nature Cell Biology, 2: 463-465.
ZHAO, L.M., JİN, H.S., SUN, L.P., PİAO, H.R., QUAN, Z.S.(2005). Synthesis and evaluation of antiplatelet activity of trihydroxychalcone derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 15: 5027–5029.
ZHENG, L.W., WUB, L.L., ZHAO, B.X., DONG, W.L., MİAO, J.Y.(2009). Synthesis of novel substituted pyrazole-5-carbohydrazide hydrazone derivatives and discovery of a potent apoptosis inducer in A549 lung cancer cells. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 17: 1957–1962.
ZOLFİGOL, M.A., AZARİFAR, D., MALEKİ, B.(2004). Trichloroisocyanuric acid as a novel oxidizing agent for the oxidation of 1,3,5-trisubstituted pyrazolines under both heterogeneous and solvent free conditions. Tetrahedron Letters, 45: 2181–2183.
296
ÖZGEÇMİŞ I-Bireysel Bilgiler Ad: Begüm Soyadı: Evranos Doğum yeri ve tarihi: Elazığ, 11.01.1980 Uyruğu: T.C Medeni Durum: Bekar
İletişim adresi ve telefonu: Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkezi Başkanlığı, İlaç ve Kozmetikler Araştırma Müdürlüğü, Sıhhiye, Ankara
0312-4582112
II-Eğitimi Yüksek Lisans Derecesi (aldığı okul, program,yıl):
Ankara Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya, 2004
Lisans Derecesi (aldığı okul, program, yıl):
Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, 2001
Yabancı dili: İngilizce
III-Üye Olduğu Bilimsel Kuruluşlar
Türk Farmasötik ve Medisinal Kimya Derneği
Ankara Eczacı Odası
297 IV-Bilimsel İlgi Alanları Yayınları (ulusal ya da uluslararası makale)
EVRANOS, B., ALTANLAR , N., ERTAN, R.(2007). Synthesis and biological activity of some new flavonylazole derivatives. Acta Pharmaceutica Sciencia, 49(3): 231-238.
BOZDAĞ-DÜNDAR, O., EVRANOS, B., DAŞ-EVCİMEN, N., SARIKAYA, M., ERTAN, R.(2008). Synthesis and aldose reductase inhibitory activity of some new chromonyl-2,4-thiazolidinediones. European Journal of Medicinal Chemistry, 43(11): 2412-2417. BOZDAĞ-DÜNDAR, O., VERSPOHL, E.J., DAŞ-EVCİMEN, N., KAUP, R.M., KATRİN BAUER, K., SARIKAYA,M., EVRANOS, B., ERTAN, R.(2008). Synthesis and biological activity of some new flavonyl-2,4-thiazolidinediones. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 16(14): 6747-6751.