Yağ Hücresi Doç Dr Ahmet Ergün Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı
Jan 24, 2016
Yağ Hücresi
Doç Dr Ahmet ErgünAnkara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Fizyoloji Anabilim Dalı
Yağ dokusu
Yağ hücresi,
Yağ hücresi fonksiyonları
Yağ hücresi salgı ürünleri
Vücut Yağ Dokusu :
Kahverengi yağBeyaz yağ
Visseral (omental) yağDeri altı yağ
Abdominal yağUyluk yağı Diğer bölge deri altı yağ
Visseral ve Derialtı Yağ Dokusu Karşılaştırması Visseral yağ Deri altı yağ
Büyüklük Daha büyükAdrenalin veNA bağımlı lipoliz Daha yüksek β1 ve β2 reseptör Daha fazla
α2 reseptör Daha fazla
Lipolitik etki Daha aktif İnsülün’e cevap Daha fazla İnsülin reseptörü Daha fazla
C T Montague’den
Visseral ve Derialtı Yağ Dokusu KarşılaştırmasıVisseral yağ Deri altı yağ
Glukokortikoit Daha fazla reseptörü
IL-6 2-3 kat daha fazlaApoptozis-2* Daha yüksek Leptin mRNA Daha fazla Depolanan yağ miktarı Daha fazla C T Montague’den
*Apoptozis-2 : TNFα aracılığı ile hücre ölümünü inhibe eden proteindir.
YAĞ HÜCRESİ •Yaşam boyu, enerji ihtiyacı ve tüketimine bağlı olarak,
büyüklüğü sürekli değişkenlik gösterir•(Çapları 20-200 μm arasında )
•Ekstrasellüler sıvı içeriğine
sitokin ve hormon salgılar.
YAĞ HÜCRESİ
Pasif enerji deposuAktif metabolik düzenleyici
Yağ hücreleri, • Gebeliğin 15. haftasından sonra
görülmeye başlar.
• Puberteye kadar yağ hücreleri hem sayı, hem de büyüklük olarak
değişkenlik gösterir
• Puberteden sonra hacimce büyür
YAĞ HÜCRESİ
Fibroblast
Adipoblast
Preadiposit
Adiposit
çoğalma
Farklılaşma
Lipoproteinlipaz (LPL)Apolipoprotein-E Kolesterolester transferaz enzimleri
Şilomikronlar ve VLDL Yağ asitleri Gliserol
Hücre Dışı
Hücre içi
Trigliserit Yağ asitleri Gliserol
depo
YAĞ HÜCRESİ
Adrenalin, NA
Adenilat siklaz
Yağ asidiGliserol
Yağ asidiGliserol
Trigliserit
Adrenalin, NA Yağ Hücresine Etkisi
YAĞ HÜCRESİ
•Acrp30, Aguti protein ve aP2, yağ hücresinin stoplazmik proteinleridirAcrp30, Aguti protein sekrete de edilir ve plazmada bulunur•Acrp30 damar hasarında koruyucu olduğu ileri sürülmektedir•Aguti protein• hücre içi Ca+2 artışından sorumludur• Deride etkin olur
YAĞ HÜCRESİ
aP2 (Yağ dokusunda yağ asidini bağlıyan stoplazmik protein)Düşük molekül ağırlıklı sitoplazmik proteindir•Hücre içi transport ve yağ asidi metabolizmasında görevlidir•Lipolitik hızı ayarladığı sanılmaktadır
YAĞ HÜCRESİ
LİPOJENİKİnsülinAdipsinKortizonGlukagonPGAnjotensin II2 reseptör
LİPOLİTİKTiroksin,TSHBüyüme HormonuAdrenalin, NAβ1, β2, β3 reseptörTNFACTH
Yağ hücresinde reseptörü bulunan birincil haberciler :Hormon-Sitokinlere ait reseptörler
Leptin, İnsülin, GH, TSH, IL-6, NPY...Adrenerjik ve Kolinerjik reseptörler
β1, β2, β3 , 2 ?Nükleer reseptörler
T3, PPARγ, Glukokortikoit
Lipoprotein reseptörlerVLDL, LDL, HDL
YAĞ HÜCRESİ
Yağ hücresi
Yağ hücresinde reseptörü olan bazı birincil haberciler
NPYGlukaganAdrenalinİnsülinKortizonTSHTiroksinBüyüme hormonu ProstoglandinAnjiotensin II
YAĞ HÜCRESİ
Yağ Hücresinde Proliferasyonu sağlayan Maddeler
TSHTNFFGFPPARγTiroksinGlukokortikoitler
Yağ hücresinin Görevleri : 1. Metabolizma fazlası enerjiyi, trigliseritlere çevirerek depolamak, 2. İhtiyaç durumunda depo trigliseritleri yağ asidine dönüştürerek kana vermek, 3. Sinirsel, endokrin, metabolik kontrolü sağlamak
YAĞ HÜCRESİ FONKSİYONLARI
YAĞ HÜCRESİ FONKSİYONLARI
• Endokrin organ gibi salgı yapar
• Sitokin üretimi ile sempatik sistem sitümülanı gibi çalışır
•Yağ hücresi insülin’e diğer doku hücrelerinden daha duyar.
YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ :LeptinResistin
Adiponektin TNF Adipsin IL-6
Plazminojen aktivatör inhibitör(PAI-1), Transforming growth faktör(TGF)Anjiotensinojen Kompleman faktör-3ASP(Asilation stimüle edici protein) Metalotionin
IGF-1 PG Aguti Protein Leptin
Ajiotensinojen TGFβ
Steroidler Adipsin
TNF ApoE
ASP
PAI-1 Resistin
IL-6Adiponektin Makrofaj migrasyon inhibitör faktör Metalotionin
Yağ hücresinden sekrete edilen maddeler ve reseptörü olanlar
Yağ hücresi
YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ •Yağ hücresi bu salgı ürünleri ile
endokrin, parakrin ve otokrin yolla
diğer hücrelerle haberleşir •Hormonlar ve sitokinlere membran
reseptörü aracılığı ile cevap verir•Enerji depolamaya ve salgılamaya
adapte olmuştur
İnsülin Leptin
Adipsin
Noradrenalin TNF Adrenalin
PAI-1Kortizon Resistin
Adiponektin Ajiotensinojen
Metalotionin
Transforming Büyüme Faktörü
Yağ hücresine etki ederek sekresyona neden olan bazı maddeler
YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ
Yağ hücresinde noradrenalin ve adrenalin ile Salgılanması düzenlenenler
•Leptin,•TNF •IL-6
YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ :
Yağ hücresinden salgılanan sitokin ve
hormonlarkan glukoz homeostazisinde görev alırlar.
YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ
Leptin,Adiponektin Resistinsadece yağ dokusunda bulunur
TNF IL-6 Yağ hücresi dışında Lenfositler, Makrofajlardan da salgılanır
YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ
TNF , IL-6 ve Leptin benzerlikler
gösterirler : •Reseptörleri benzer •Hücre içi JAK / STAT yolağını
kullanırlar•Büyüme faktörü özelliğindedirler
YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ
Obezlerde Plazma düzeyi Leptin artarResistin artarTNFartar IL-6 artar Adinopektin azalır
Yağ Hücresinden Salgılanan IL-6, Leptin ve TNF’ün Sempatik Sistem, İnsülin ArasıMuhtemel İlişki
Sempatik Sistem
IL-6 Leptin
TNF
İNSÜLİN
Leptin yağ hücresinden salgılanan negatif feedback ile hipotalamusa etki ederek besin alımını baskılayan ve enerji harcanmasını artıran hormondur
Leptinin biyolojik etkileri :• İştah ve vücut ağırlığının düzenlenmesine katılır.•Değişik hücreleri sitokin gibi stimüle eder
•Hematopoez, •anjiogenez,•immün cevap, •kan basıncı kontrolü,
•OB-R aracılığı ile hücrelerde •proliferasyon•farklılaşma•canlılık•fagositozu sitümüle eder
• Anjiogeneze katılır Yara iyileşmesi leptinle artar
Leptinin Biyolojik Etkileri :
•Kan basıncı •NO salgılanmasını azaltır•sempatik aktiviteyi artırır
•Kemik formasyonunu inhibe eder •Renal tübüler hücrelerde diürez ve natürezi artırır
Leptinin Biyolojik Etkileri :
Obez fareler
ob/ob obez fare leptin ütretimi yok
db/db obez fare leptin reseptör defekti var
ob/ob obez fareye leptin verilecek olursa obezite ortadan kalkar
db/db obez fareye leptin enjeksionunda değişiklik olmaz
Kas hücresi
Leptin Karaciğer Hücresi
Yağ Hücresi
Leptinin glukoz kullanımında rolü
Glukoneogenez Glukojenolizde
Leptinin Biyolojik Etkileri
Proenzim Konvertaz-1 Leptin OB-Rb POMC α-MSH
AGRP MC-4R
İştah azalması
Leptinin Hipotalamusu etkiliyerek iştah ve vücut ağırlığını düzenlenmesine katılması
Plazma Leptini Artarsa
Besin alımı azalırEnerji harcanması artarLipoliz artarLipogenez azalırİnsülin’e Hassasiyet artar
Resistin
•Sistein içeren polipeptitdir
glukoz toleransını azaltırinsüline hassasiyeti azaltır serum insülin düzeyini düşürür insülin direncini gideririnsülin antogonisti gibi
hormondur
Merkezi Sinir Sistemi Leptin (Hipotalamus))
Enerji harcanmasında artışBesin alımında azalma
Pozitif Enerji Dengesi
Negatif Enerji Dengesi
Periferik Doku Resistin(karaciğer,kas...)
İnsülin Direnci Gelişmesi Tip-2 Diabet
Yağ Hücresi
Yağ HücresiBeslenme
?
Resistin Uluslararası komite tarafından
FIZZ3 ADSF,
RELM FIZZ1
Retn1, adipofilin adları arasından 2001 yılında insülin direncindeki rolü nedeniyle resistin adı seçilmiştir.
Resistin 3T3-L1 yağ hücresi
•İnsülin ile stimüle edildiğinde, glukoz alımı(transportu) belirlenebilen model hücre •Bu hücreler ile otokrin ve parakrin mekanizmaları açıklayan kültür çalışmaları resistinin keşfine neden olmuştur
Resistin 3T3-L1Yağ hücreleri
•Adipogenez sırasında resistin proteini mRNA'nın indüklenmesiyle resistin sentezi yaparlar•Bu hücreler
IgG etkisiyle glukoz alımı artırılır
Resistin Peroksizom proliferatör-aktive edici reseptör (PPARγ)Hücrede •Transkripsiyon faktörüdür,•Nükleer reseptördür•Hücrede, yağ asitleri
prostonoitler thiazolidinedion
(antidiabetik) ilaçlar tarafından aktive edilir
İnsülin direnci
Bir hormona direnç oluşması 4 şekilde olabilir:
-Reseptör duyarlılığından azalma-Reseptör yapımında genetik bozukluk-Antireseptör antikor oluşması,-G protein yapımında bir bozukluk
İnsülin direnci
İnsüline normalde cevap veren yağ, karaciğer,iskelet kası ve kalp kası
hücrelerinin cevabında yetersizlik insülin direnci olarak adlandırılır
Hücreye glukoz girişi azalmış glukoz çıkışı artmışdır.
İnsülin direnci
Tip-2 Diabet ve İnsülin Direnci
Tip-2 diabet endüstrileşen toplumlarda giderek artan, diğer diabetlere göre daha yaygın, •insülin direnci gelişen, •pankreas -hücre hipersekresyonu, •insülin direnci ve •hiperinsülinemi olan bir hastalıkdır
IL-6İmmün hücreler FibroblastEndotel hücrelerKas hücresiEndokrin hücreler yağ hücresi tarafından üretilir
Visseral yağ dokusu daha fazla üretir•Glukoz ve lipid metabolizmasında Vücut savunmasında rol alır
IL-6•LPL aktivitesini azaltır•Akut faz protein sentezini stimüle eder•Hepatik trigliserit oluşumunu ve
sekresyonunu artırır •Prekoagulan madde sentezini artırır• Hipertrigliseridemiye neden olur
IL-6 Noradrenalin
333T3^333IL-6
Β3
TNFβ3T3-LI
Noradrenalin ve TNFβ 3T3-LI yağ hücrelerini stimüle ederek IL-6 salınımını 60 kez artırdığı saptanmışdır
TNF •MONOSİT, KAS HÜCRELERİ ve YAĞ HÜCRESİ’den salgılanır•TNF bir sitokindir. •Bazal metabolizma hızını ve iştahı düzenler• Obezlerde plazma TNF miktarı 2,5 kat fazla•Dolaşımdaki TNF’nın en büyük
kaynağı yağ dokusudur
TNF •Apoptotik etkili •insülin reseptör sayısını azaltır, insülin direncine sebep olur, •Hücrelerin gulukoz alımını azaltır,
• insülin reseptörünün tirozin kinaz aktivitesini bozar.
TNFİnsülin Direnci •TNF hedef dokuların insuline cevabını etkiler, insülin direnç gelişimi•iskelet kasında insülinin etkisini İnsülin reseptörü sayısını azaltarak yapar(down regüle) •Serbest yağ asidi sekresyonunu artırır, Glukoz geçişini azaltır
TNF’nın iki reseptörü var :
p60 insülin reseptör sinyali ve glukoz transportu, preadipositlerin ile ilgili ve yağ hücre sayısı ve volümünü düzenler. İnhibe edici
p80 insülin direncine bağlı TNF patogenezinde görevlidir.
Eksite edici
TNF fazlalığında, •İnsülin Direnci için IRS-I tirozin fosforilasyonunu inhibe eder•GLUT4, IRS-I,IR proteini down regüle, •Karaciğerden glukoz çıkışını azaltır
TNF azlığında plazma insülini azalırVucut ağırlığı azalırGlukoz toleransı artar
Adiponektin
• Yağ hücresinden salgılananKollegen VIII ve kompleman C1q’e benzer
•Plazmada bulunur(2-25 μg/ml)
•İnsülin stimülasyonu ile salgılanır
Adiponektin
•Kasda ve karaciğerde yağ asidi okisdasyonunu artırır
•Düz kas hücrelerinde proliferasyon yapan büyüme faktörlerini inhibe eder(PDGF, EGF, HB-EGF, bFGF)
•Plazmada kollegen I, III, V’e bağlanır, II ve IV’e bağlanmaz.
Adiponektin
•İnvivo, kronik uygulamalarda, Adiponectin enjeksionları plazma serbest yağ asidi miktarını azalttığı görülmüştür.
•İnsülin direnci gelişmiş hayvanlarda intra venöz adiponektin enjeksionları insüline hassasiyeti düzeltir.
Adipsin•Yağ hücresinden salgılanan serin
içeren, insanda kompleman faktör-D
olarak bilinen bir proteindir.
• İnsülin ve glukokortikoit plazma
konsantrasyonunda artışa neden olur.
•Yağ dokusu metabolizması ve
kompleman yolları arasında olası
bağlantıyı sağlar.
ASP(Asilation stimüle protein)
•14-kDa molekül ağırlığında, arginin içeren serum proteinidir
•Yağ hücre metabolizmasında yağ asitlerinin esterleşmesini,
•Trigliserit sentezini stimüle eder ve sentez hızını artırır.
ASP(Asilation stimüle protein)
• Adipsin ve ASP ile birlikde yağ hücre büyüklüğünü düzenler.
• ASP görevi dolaşımda diete bağlı yağ damlacıklarınıngörülmesini sağlamakdır
•Yağlı yemeklerden sonra plazmada artar
•Adipsin ve ASP yağ hücre büyüklüğünü düzenler
Anjiotensinojen•Karaciğerde sentez edilir• Bir çok dokuda anjiotensinojen mRNA vardır.• Kan basıncı ve elektrolit homeostasisinde görevli anjiotensin II nin öncü maddesidir• Yağ hücresi membranında anjiotensin II reseptörü(AT reseptör)vardır.
PAI-1Plazminojen Aktivatör İnhibitör-1
•Serin proteaz ailesininden inhibitör bir proteindir•Bir çok dokuda ve trombositlerde var•Doku plazminojen aktivatörünü inhibe ederek endojen fibrinolitik sistemi düzenler•Özellikle trombo embolik olaylarda plazma konsantrasyonu artar.
PAI-1 Plazminojen Aktivatör İnhibitör-1
•Obezitede ve insülin direnci gelişenlerde plazmada miktarı artar •Visseral yağ dokusundan daha çok salgılanır •Yağ hücrelerinde PAI-1 sentezini, insülin ve TGF-β stimüle eder
PAI-1 Plazminojen Aktivatör İnhibitör-1
•Fibrinolitik sistemin potent inhibitörüdür ve trombolizi inhibe eder
• Plazmadaki miktarı visseral yağ miktarı hakkında bilgi verir
TGF-β(Transforming büyüme faktörü -β)Değişik hücreler tarafından üretilir •Birçok hücrede büyüme, apoptozis proliferasyon, hücre farklılaşmasını•PAI-1 sentez ve salgılanmasını artırır •Adezyon,•Migrasyon, •Doku yenilenmesi,•Yara iyileşmesi
gibi olaylarda etkindir.
SonuçYağ hücresinin endokrin ve metabolik fonksiyonlarını bilmek gelecekte toplumun önemli sorunu olacak olan obezite nin ve obezitenin neden olduğu hastalıkların yaygınlaşmasının önlenmesi ve tedavisine yardımcı olacakdır.