XVII Lección Conmemorativa ¨Antonio Raich¨ ¨El equilibrio hemostático: un proceso complejo y dinámico¨ Prof. Vicente Vicente García Unidad de Hematología y Oncología Médica Hospital Universitario Morales Meseguer Centro Regional de Hemodonación Murcia
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XVII Lección Conmemorativa ¨Antonio Raich¨
¨El equilibrio hemostático: un proceso complejo y dinámico¨
Prof. Vicente Vicente GarcíaUnidad de Hematología y Oncología Médica
Hospital Universitario Morales Meseguer Centro Regional de Hemodonación
Murcia
Sesión Anatomoclínica (1974)
¨Esplenomegalia gigante y Coagulación intravascular
diseminada¨
Dr. Antonio Raich
PINTURAS DE ALTAMIRAPINTURAS DE ALTAMIRA(15.000--20.000 a.C.)(15.000--20.000 a.C.)
¿Por que coagula la sangre?Por que coagula la sangre?( Siglo XIX)( Siglo XIX)
1 Enfriamiento.
2 Reposo (estancamiento).
3 Pérdida de fuerza vital (muerte).
4 Efecto del aire.
SISTEMA HEMOSTATICOSISTEMA HEMOSTATICOSISTEMA HEMOSTATICOSISTEMA HEMOSTATICO
Tríada de Wirchow
- 1850 -
Pared Vascular
Flujo SanguíneoProteínas de la
sangre
Clínica
BioquímicaBiología celular
GenómicaProteómica
Epidemiología Molecular
INVESTIGACIÓN TRANSLACIONAL
Farmacogenética
Limulus
Coagulación/Inmunidad innata
Amebocito (Hemocito) Gram (-)
Factor C
Factor B
Coagulasa (serinproteasa)
Coagulógeno Coagulina
L. Wang et al, J. Biol .Chem. 2003;278:49428
INVERTEBRADOS
Años
600 x 10 6
1800 x 10 6
3500 x 10 6
4600 x 10 6
450 x106
Años
EVOLUCIÓN DEL SISTEMA DE LA COAGULACIÓN
SANGUÍNEA
50 x 106
Años
W. C. Aird J. Thromb. Haemost. 2003;1:227
Coagulación Sanguínea
1964
1991
E.W. Davie & O. Ratnoff Science, 1964
R.G. Macfarlane
Nature, 1964
E.W. Davie et al.
Biochemistry, 1991
IX IX a
Factor XII
PK
Kng
“Superficie”
Fxla
Kng
Flp.
Catt 2n++
FTFVII a
Flp
Ca++
F IX a
F VIIIa
Flp
Ca++
F X aF V aFlpCa++
II aFlpCa++
XI XIa
II aII a
II a
II a
II a
FibrinaFibrina
Fo
II
V
X Xa
IX IXa
Xa X
VIII
PCTAFI
PCa
TAFIa
Distribución ¨normal¨ de proteínas del sistema de
coagulación
Generación de trombina con diferentes concentraciones de
protrombina
K.G. Mann et al J. Thromb. Haemost. 2003;1:1504
M.F. Hocin et al J. Biol. Chem.2002;277:18322
Niveles elevados de Factores de coagulación y riesgo de Trombosis venosa
Factor RiesgoFibrinógeno 2.1Protrombina 1.9
FVIII 2.9FIX 2.2FX 1.7
TAFI 1.7
O.R. Para niveles > percentil 90 vs. < 90
R. Bertina, 2004
VARIACIÓN CIRCANUAL DEL FIBRINÓGENO
Estaciones del año
mg/dl
IAM
TVP
EP
R.C. Hermida et al, Circulation 2003;108:1106
o
Niveles reducidos de Factores de coagulación y riesgo de trombosis
Portadoras MuertesObservadas
Muertes ReducciónMortalidad
(%)Reducción
979 261 333.74 0.78 (0.69-0.88) 22
Causas de Muerte (247)
Trombosis 176 226.45 0.64 (0.47-0.88) 36
Hemorragias 5 0.18 27.78 (8.49-58.18) -
Periodo 1950-2001:Periodo 1950-2001:
País: Holanda
Población: Portadoras de Hemofilia
Casos: 979
A. Svámek et al, Lancet. 2003, 362: 351
MODELOS DE ANIMALES TRANSGÉNICOS
Heterocigoto FVIII ó FIX Arterioesclerosis (apo-E, etc,)
Interacción gen-gen - Polimorfismos de un mismo gen -
OR
Interacción gen-gen - Polimorfismos de genes diferentes -
J.M. Kemmeren et al, Blood 2004;103:927.
E. Pérez-Ceballos et al, Br J Haematol 2002;118:610.
V. De Stefano et al, NEJM 1999;341:801.
Sinergismo en trombosis arterialSinergismo en trombosis arterial
C. Butt et al. Blood 2003, 101: 3037-41
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
MI (N=500) Cont (N=500)
FXIII Leu34PT 20210AFXIII-PT
FXIII Leu34 OR 0.97 (0.75-1.25)
PT 20210A OR 3.27 (1.12-10.29)
FXIII Leu34PT20210A
OR 12.27(1.66-253.65)
V.Roldán et al. Haematologica 2004
0
5
10
15
20
25
30
35
40
MI < 45(N=220) Cont (N=750)
FXIII Leu34PT 20210AFXIII-PT
FXIII Leu34 OR 1.13 (0.82-1.55)
PT 20210A OR 2.73 (1.12-6.70)
FXIII Leu34PT20210A
OR 13.51 (1.67-293.76)
Multivariate analysisOR 12.12 (1.33-112.46)
Perfil de polimorfismos
Fenotipo hemostático
OR-10
CLÍNICA
PolimorfismoPolimorfismo
PolimorfismoPolimorfismoPolimorfismoPolimorfismo
PolimorfismoPolimorfismoPolimorfismo
Genes
reguladores
Otros
genes
Gen
estructural
OR:10
OR< 2Polimorfismo
Estudios de Genómica- Microarrays -
NutriciónSociedad (bélica y rural) (estrés y ciudad)Hábitos (ejercicio físico) (sedentaria)Expectativas de vida (corta <50 años) (> 80 años) HEMORRAGIA TROMBOSIS
Polimorfismos protrombóticos
- La paradoja evolutiva -
Pérdidas sanguíneas en portadores de FV Leiden
• Disminuye su severidad en:
* Coagulopatías congénitas. - van Dijk et al., Thromb Haemost
2004;92:305.
- E. Castoldi et al, Blood 2003;102:4017.
* Menstruación y parto. P. Lindquist et al, Thromb Haemost