X. METABOLISMO DE LÍPIDOS 1. Generalidades de la β β β-oxidación 2. Generalidades de la síntesis de ácidos grasos 3. Regulación 4. Generalidades de la síntesis de colesterol y de las hormonas esteroideas
X. METABOLISMO DE LÍPIDOS
1. Generalidades de la ββββ-oxidación2. Generalidades de la síntesis de ácidos grasos3. Regulación4. Generalidades de la síntesis de colesterol y de las
hormonas esteroideas
FUNCIONES DE LOS LÍPIDOS
RESERVA
ESTRUCTURAL
SEÑALADORES
COFACTORES
PIGMENTOS
LÍPIDO.- Es un grupo químicamente diverso cuya característica común es suinsolubilidad en agua.Ácidos grasos.- Son derivados hidrocarbonados con un nivel de oxidación muy bajo
donde sus cadenas pueden variar entre 4 a 36 átomos de carbono
FUENTES DE ÁCIDOS GRASOS
DIETA
Tejido adiposo
DEL ALMACEN
SÍNTESIS
PROCESAMIENTO DE LOS LÍPIDOS OBTENIDOS DE LA DIETA
2) INTESTINO:
Emulsificación de las grasaspor acción de las sales biliares
Degradación de los triglicéridos por acción de lipasas
1) CONSUMO DE LÍPIDOS
3) ABSORCIÓNpor la mucosa intestinal
4) EMPAQUETAMIENTO de los lípidos
5) DESTINO FINALENTREGA A ADIPOCITOS O MIOCITOS
LOS LÍPIDOS INGRESAN AL ORGANISMO COMO LÍPIDOS QUE TIENEN QUE SER PRIMERO “DESDOBLADOS” A LÍPIDOS MÁS SIMPLES QUE ENTONCES PUEDEN SER OXIDADOS
FOSFOLÍPIDOS
lisofosfolípidos
PLA2: (FOSFOLIPASA A2)
TRIACILGLICÉRIDOS (TAG):
90% lípidos de la dieta
LIPASA
1,2 y 2-acilgliceroles
oxidación: energía
EMPAQUETAMIENTO DE LOS LÍPIDOS PARA SU LIBERACIÓN A MÚSCULO Y TEJIDO ADIPOSO
Estructura molecularde unQuilomicrón
Movilización de ÁCIDOS GRASOS almacenados en tejido adiposo: señal de “hambre”
TAG
Lipasa de triacilgliceroles dependiente de Hormona (AMPc)
Glicerol + ac. grasosTS (unidos a albúmina)
Activación degradación AC GRASOSEn otros tejidosHígado y músculo
MOVILIZACIÓN DE TRIACILGLICEROLES ALMACENADOS EN EL TEJIDO ADIPOSO
[GLUCOSA] BAJAAYUNO
SEÑAL: GLUCAGÓN
RESPUESTAS:ACTIVIDAD DE LIPASA
HIDRÓLISIS DE TG
LIBERACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS AL TORRENTE SANGUÍNEO
TRANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL
Glicerol (hígado)
Glicerol cinasa
Glicerol-3P
Glicerol-3P DH
DihidroxiacetonaP
TPi
Gliceraldehído-3P
ATP
ADP
NAD+
NADH
Glicerol (adiposo)Glicerol
“HAMBRE”GLUCÓLISIS
LA BETA OXIDACIÓN (ββββ-OXIDACIÓN) ES EL PRINCIPAL
PROCESO MEDIANTE EL CUAL LOS ÁCIDOS GRASOS,
EN LA FORMA DE MOLÉCULAS ACIL-COA,
SON OXIDADOS EN LA MITOCONDRIA
PARA GENERAR ENERGÍA (ATP)
Degradación de ácidos grasos
Oxidación en la matriz mitocondria
β-oxidación
LA ββββ-OXIDACIÓN TIENE LUGAR EN MITOCONDRIA Y EN PEROXISOMAS EN EUCARIOTAS
PROCARIOTAS EN CITOSOL
Metabolismo completo de los ácidos grasos
Son tres fases oxidativas:
Fase I. En la ββββ-oxidación, se oxidan a acetil CoA
Fase II. La acetil CoAque se produjo, entra al Ciclo de Krebs, en donde se oxida y en donde se forman las coenzimas reducidas
Fase III. Las coenzimas reducidas NADH y FADH2 se van a cadena respiratoria en donde se oxidan.
FIN: CO2, H2O y ATP
LOS ÁCIDOS GRASOS SON ACTIVADOS EN CITOSOL
Y TRANSPORTADOS A LA MITOCONDRIA
Acil-CoA sintetasa
PASO PREVIO NECESARIO PARA LA DEGRADACIÓN: Conversión del ácidoGraso a acil-CoA
Acil-CoAsintetasa
ÁCIDO GRASO
Acil-CoAsintetasa
Acilo-adenilatounido al enzima
Pirofosfatasa
ACIL-CoA
LOS ÁCIDOS GRASOS SON ACTIVADOS EN CITOSOL
Y TRANSPORTADOS A LA MITOCONDRIA
EL ÁCIDO GRASO ACTIVADO ENTRA EN LA MITOCONDRIA A TRAVÉS DEL TRANSPORTADOR DE CARNITINA
1. Acil-CoAen citosol
2. Formación del Acilo-CarnitinaMembrana externa mitocondrial
Carnitina aciltransferasa I
3. Entrada del Acilo-Carnitinaa través del transportador de
Carnitina en la membranainterna mitocondrial
LOS ÁCIDOS GRASOS ACTIVADOS
(DESTINADOS A LA MITOCONDRIA)
SE UNEN AL HIDROXILO DE LA CARNITINA
POR ACCIÓN DE LA
ACILO-CARNITINA TRANSFERASA I
CARNITINAC R
O
ESTER
1. Hay una activación del ácido graso, que esla unión del ácido graso a acetil CoA y que ocurre en el citosol
2. Luego, el ácido graso activado es transportado por la carnitinaque lo lleva a la matriz mitocondrial
ANTES DE QUE LOS ÁCIDOS GRASOS COMIENCEN A OXIDARSE:
LA ββββ-OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS CONSTA DE CUATRO REACCIONES RECURRENTES:
1. OXIDACIÓN POR FAD2. HIDRATACIÓN3. OXIDACIÓN POR NAD+4. TIÓLISIS
EL RESULTADO DE DICHAS REACCIONES SON UNIDADES DE DOS CARBONOS EN FORMA DE ACETIL-COA,
MOLÉCULA QUE PUEDEN INGRESAR EN EL CICLO DE KREBS, Y COENZIMAS REDUCIDOS (NADH Y FADH2) QUE PUEDEN INGRESAR EN LA CADENA RESPIRATORIA.
1. OXIDACIÓNAcil-CoA
deshidrogenasa
2. HIDRATACIÓNEnoil-CoAhidratasa
3. OXIDACIÓNβ-hidroxibutiril-CoAdeshidrogenasa
4. TIÓLISIS
Acil-CoAacetiltransferasa
(tiolasa)
Palmitoil-CoA ÁCIDO GRASO16 CARBONOS
ACETIL-CoA (2 C)+
ÁCIDO GRASO14 CARBONOS
La ββββ-oxidación de los ácidos grasos comprende 4 reacciones que se repiten para sacar del ácidograso 2 carbonos cada vez
POR SEIS VECES
SE GENERAN
7 ACETIL-CoA
RENDIMIENTO DE ACETIL-CoA POR UN ÁCIDO GRASO DE 16 C
LOS CUATRO PASOS DE LA β-OXIDACIÓN SE REPITEN YPRODUCEN ACETIL-CoAPOR LO TANTO…
MUCHO ATP
ACETIL-CoA
CICLO DE KREBS
FOSFORILACIÓN OXIDATIVA
1. OXIDACIÓNAcil-CoA
deshidrogenasa
2. HIDRATACIÓNEnoil-CoAhidratasa
3. OXIDACIÓNβ-hidroxibutiril-CoAdeshidrogenasa
4. TIÓLISIS
Acil-CoAacetiltransferasa
(tiolasa)
Palmitoil-CoA
ACETIL-CoA
CICLO DE KREBS
FOSFORILACIÓN OXIDATIVA
NADHFADH
UNA VUELTA / 2cCADA VUELTA: 1 FADH2 (1.5 ATP)
1 NADH (2.5 ATP)1 ACETILCoA (Por cada una que entra
a C. Krebs: 3NADH,1 FADH2 , 1GTP)
MUCHA ENERGÍA!!!!!!!
TRABAJO PARA ENTREGAR EL LUNES 23 NOV
1. Escrito a MANO y MÁXIMO 1 HOJA
2. Investigar una enfermedad específica asociada con una de las vías metabólicas estudiadas en clase:
a) Nombre de la enfermedadb) Descripción breve de la enfermedad
c) Vía metabólica implicada (describir detalladamente como están implicadas)
d) Describir brevemente cómo se afecta el metabolismo
EXAMEN ORAL EL LUNES 23 DE NOVMetabolismo de glucógeno y de lípidos
OXIDACIÓN COMPLETA DEL PALMITOIL-COA(16 C) SUCEDEN SIETE VUELTAS DE LA ββββ OXIDACIÓN:
7FADH27NADH
8 acetil-CoA:8 GTP24 NADH8 FADH2
Si cada uno de esos productos se van a cadena respiratoria yfosforilación oxidativa: 31 NADH = 93 ATP
15 FADH2 = 30 ATP Ahora, restamos los 2 ATP necesarios para la formación del acil-CoA (PORQUE EN LA ACTIVACIÓN DEL ÁCIDO GRASO CON ATP se forma AMP y para rehacer ATP de este AMP se requieren DOS enlaces de “alta energía”. Por tanto,
La oxidación completa del palmitato =121 ATPs!!!
LOS CUATRO PASOS DE LA β-OXIDACIÓN SE REPITEN YPRODUCEN ACETIL-CoAPOR LO TANTO…
MUCHO ATP
MATRIZ MITOCONDRIA
ÁCIDOS GRASOS DE CADENA MEDIA ββββ-OXIDACIÓNY DE NÚMERO PAR
ÁCIDOS GRASOS DE CADENA MEDIA RINDE LAY DE NÚMERO IMPAR FORMACIÓN DE
PROPIONIL-CoA (3C)
SUCCINIL-CoA(CICLO DE KREBS)
ÁCIDOS GRASOS DE CADENA SON ACORTADOS ENMUY LARGA PEROXISOMAS
DEGRADADOS FINALMENTEEN LA MTOCONDRIA
ACETIL-CoA
CICLO DE KREBS FORMACIÓNDE CUERPOSCETÓNICOS
FOSFORILACIÓN OXIDATIVA
DESTINOS DEL ACETIL-CoA
EL ACETIL-CoA SE CONVIERTE EN ACETOACETATOO D-ββββ-HIDROXIBUTIRATOMEDIANTE UN PROCESO DENOMINADOCETOGÉNESIS
CUERPOS CETÓNICOSSON COMBUSTIBLES METABÓLICOSPARA CORAZÓN Y MÚSCULO ESQUELÉTICODURANTE EL AYUNO EN CEREBRO
BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS
Es la condensación de unidades de dos carbonos (inversa de la β-oxidación)
MATRIZ CITOSOLMITOCONDRIAL
1. LOCALIZACIÓN:
ββββ-OXIDACIÓN SÍNTESIS DE ÁCIDOSGRASOS
DIFERENCIAS ENTRE
2. PORTADOR DELGRUPO ACILO: CoA ACP
3. ACEPTOR/DADOR DE ELECTRONES: FAD NADPH
NAD
4. FORMA EN QUE LASUNIDADES DE DOS CARBONOSSE PRODUCEN O SE CEDEN: ACETIL-CoA MALONIL-CoA
EUCARIOTESY PROCARIOTES
CONDICIÓN DE ABUNDANCIAACETIL-CoA
SE FORMA MALONIL-CoA A PARTIR DE ACETIL-CoAY BICARBONATO
REACCIÓN IRREVERSIBLE CATALIZADAPOR LA ACETIL-CoA CARBOXILASA
HOLOENZIMA: BIOTINA GPO. PROSTÉTICO(PIRUVATO CARBOXILASA)
1. El grupo carboxilo obtenido del bicarbonatose transfiere a la biotina, reacción dependiente de ATP
2. El grupo biotiniloactúa como
transportador de CO2
3. Transferencia al acetil-CoA, formando Malonil-CoA
LA SECUENCIA DE ÁCIDOS GRASOSSUCEDE A TRAVÉS DE UNASECUENCIA DE REACCIONESREPETIDAS
Malonil-CoA
Adición de doscarbonosa una cadenaacilo graso encrecimiento
SUCEDE EN4 ETAPAS
TODAS LAS REACCIONES DEL PROCESO SINTÉTICOESTÁN CATALIZADAS POR UNCOMPLEJO MULTIENZIMÁTICODENOMINADO
LA ÁCIDO GRASO SINTASA
TIENE SEIS ACTIVIDADES ENZIMÁTICASY UNA PROTEÍNA PORTADORA DE ACILOS
ÁCIDO GRASO SINTASA
MALONIL-CoA-ACP TRANSFERASA
ββββ-CETOACIL-ACPSINTASA
ACETIL-CoA-ACPTRANSACETILASA
ENOIL-ACPREDUCTASA
ββββ-HIDROXIACIL-ACP DESHIDRATASA
ββββ-CETOACIL-ACP REDUCTASA
PROCESO GLOBAL DE LA SÍNTESIS DE PALMITATOLA CADENA DEL ÁCIDO GRASO CRECE EN UNIDADES DE DOS CARBONOS CEDIDAS POR EL MALONATO ACTIVADOCON PÉRDIDA DE CO2 EN CADA PASO
¿CÓMO SE INCORPORA EL MALONATO ACTIVADO?
A TRAVÉS DELA PROTEÍNAPORTADORA DE ACILOS(ACP)
HOLOENZIMA REQUIERE DE FOSFOPANTETEÍNA(GPO. PROSTÉTICO)
EL TIOL ESSU GPO. REACTIVO
ESTERIFICACIÓN DELOS GRUPOSMALONILOCON EL TIOL
NO SÓLO SE REQUIERE DE MALONATO ACTIVADOSINO TAMBIÉN UN GRUPO ACETILO (ACETIL-CoA)
SE VAN A CARGAR ESTOS GRUPOS EN EL COMPLEJO DE LA ÁCIDO GRASO SINTASAA TRAVÉS DE SUS DOS GRUPOS TIOLES:
-SH DE LA ACP-SH DE UNA Cys
MALONIL-CoA ESTERIFICAR AL ACP Malonil-CoA-ACPtransferasa
ACETIL-CoA ESTERIFICA A LA Cys Acetil-CoA-ACPDE LA β-CETOACIL-ACP transacetilasa
SINTASA
LA ÁCIDO GRASO SINTASA RECIBE LOS GRUPOS ACETILO Y MALONILO
UNA VEZ QUE SUCEDE ESTO, PUEDE COMENZAR ELPROCESO DE ALARGAMIENTO DE LA CADENA
(EN 4 ETAPAS)
PASO 1. CONDENSACIÓN de los dos grupos acetilo (2C) y malonilo (3C)para formar ACETOACETIL-ACP (4C) unidoa través del gpo. TIOL del ACP, se libera CO2
ETAPAS DE LA SÍNTESIS DE UN ÁCIDO GRASO
PASO 2. REDUCCIÓN del grupo carbonilo para formarββββ-HIDROXIBUTIRIL-ACP (4C), el donador es el NADPH
PASO 4. REDUCCIÓN del doble enlace (SATURACIÓN)
formando BUTIRIL-ACP
(4C), el donador es el NADPH
PASO 3. DESHIDRATACIÓNpara dar lugar a la formación de un doble enlace
INICIO DE LA SEGUNDA VUELTADE LA SÍNTESIS DELOSÁCIDOS GRASOS
LA ACETIL-CoA CARBOXILASA ES EL PUNTO DE CONTROL DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS
REGULA:
ALOSTÉRICAMENTE
MODIFICACIÓN COVALENTE
HORMONALMENTE
REGULADORES DE LA ACETIL-CoA CARBOXILASA
Modulador alostérico positivo
Inhibición por retroalimentación
ESTADO DEFOSFORILACIÓN:
FOSFORILACIÓN
DEFOSFORILACIÓN
REGULACIÓN COORDINADA DE LA SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS
COLESTEROL
Niveles elevados deCOLESTEROL
Enfermedadcardiovascular
ESTRUCTURAL ENLAS MEMBRANAS
PUEDE MODULAR LA FLUIDEZ
PRECURSOR DE HORMONAS ESTEROIDEAS
Y SALES BILIARES
LOS ESTEROLES SON LOS PRINCIPALES COMPONENTES DE LAMEMBRANA PLASMÁTICA
LOS ESTEROLES tienen un núcleoesteroideo, que consiste de 4 anillosfusionados, un grupo hidroxilo(posición 3) y una cadena lateral(posición 17)
ESTEROLES PRESENTES EN LAS MEMBRANAS EUCARIONTES
campesterol
Modified of Xu et al. (2001)J Biol Chem 276:33540
ANIMALES
PLANTAS
HONGOS
Colesterol
Campesterol
Sitosterol
Estigmasterol
Ergosterol
CONSIDERACIONES IMPORTANTES SOBRE EL COLESTEROL
Procedencia: Dieta (aunque el colesterol plasmático varía poco con la dieta)
Síntesis Endógena:Todas las células sintetizan colesterol
Degradación: En los mamíferos, no existe maquinaria de degradación
Eliminación: En forma de Sales Biliares o Colesterol libre. Eliminado de forma fecal
EL COLESTEROL SE SINTETIZA A PARTIR DE ACETIL-CoA
EN CONDICIONES DE ABUNDANCIA:
SE SINTETIZA UNA PARTE EN CITOSOL Y OTRAEN RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO
EN HÍGADO
ACETIL-CoA
CICLO DE KREBS FORMACIÓNDE CUERPOSCETÓNICOS
FOSFORILACIÓN OXIDATIVA
DESTINOS DEL ACETIL-CoA
AYUNO(Glucagón)
SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOSSÍNTESIS DE COLESTEROL
LA ACETIL-CoA ES EL ORIGEN DE LOS ÁTOMOS DE CARBONO DEL COLESTEROL
VISIÓN GENERAL DE LA BIOSÍNTESIS DE COLESTEROL
EN CUATRO ETAPAS:1. CONDENSACIÓN de tres unidades de acetato paraformar un intermediario de seis átomos de carbonoel MEVALONATO
2. CONVERSIÓN del mevalonato en unidades deisoprenos activados, la formación de ISOPENTILPIROFOSFATO (5 átomos de carbono)DIMETILALILPIROFOSFATO (5 átomos de carbono)
3. CONDENSACIÓN de seis moléculas deisopentilpirofosfato para formar una estructura linealque es el ESCUALENO (30 átomos de carbono)
4. CICLACIÓN del escualeno para formarlos cuatro anillos del núcleo esteroideoformando COLESTEROL
Etapa 1. Síntesis del mevalonato a partir de ACETIL-CoA
CONDENSACIÓN de dos moléculas de Acetil-CoApara formar ACETOACETIL-CoA, que a su vez secondensa con otra molécula de Acetil CoAformando un compuesto de seis átomos de carbonoββββ-Hidroxi-ββββ-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) através de la acción de una Tiolasa y la HMG-CoAsintasa
REDUCCIÓN del HMG-CoA para formarMEVALONATO, donde el NADPH cede loselectrones, reacción catalizada porla HMG-CoA REDUCTASA, proteínaintegral del retículo endoplasmático
Etapa 2. Síntesis de ISOPENTILPIROFOSFATO y DIMETILALILPIROFOSFATO
El mevalonato se convierte en ISOPRENOS ACTIVADOS a través de tres reacciones consecutivas que requieren ATP, con una descarboxilación al final
ISOPENTILPIROFOSFATO
DIMETILALILPIROFOSFATO
6 C 5 C
5 C
Etapa 3. Condensación de seis unidades de isopreno activadopara formar escualeno
Dimetilalilpirofosfato IsopentenilpirofosfatoCONDENSACIÓNCabeza-cola
Isopentenilpirofosfato
5 C 5 C
5 C
10 C
15 C
Etapa 3. Condensación de seis unidades de isopreno activadopara formar escualeno
ESCUALENO
15 C
30 C
SU FORMACIÓN ES ELRESULTADO DE CONDENSACIONES
SUCESIVASDE ISOPRENOS ACTIVADOS
Etapa 4. Conversión del escualeno en el núcleo esteroideo de cuatro anillos
Etapa 4. Conversión del escualeno en el núcleo esteroideo de cuatro anillos
Etapa 4. Conversión del escualeno en el núcleo esteroideo de cuatro anillos
27 C
LA SÍNTESIS DE COLESTEROL SE REGULA A TRAVÉSDE LA HMG-CoA REDUCTASA
REGULACIÓN DE LASÍNTESIS DECOLESTEROL
EL COLESTEROL ES UN PRECURSORDE OTRAS MOLÉCULAS ESTEROIDEASIMPORTANTES:
LAS SALES BILIARES,LAS HORMONAS ESTEROIDEAS YLA VITAMINA C
SALES BILIARES.- Son los principales constituyentes de la bilis, se encargan desolubilizar los lípidos de la dieta, SON DETERGENTES
GLICOLATO TAUROCOLATO
Progestágenos (C21)
Glucocorticoides(C21) Mineralocorticoides
(C21)
Andrógenos(C19)
Estrógenos(C18)
HORMONAS ESTEROIDEAS.- El colesterol es el precursor de las CINCOclases principales de hormonas esteroideas:
PROGESTÁGENOS
GLUCOCORTICOIDES
MINERALOCORTICOIDES
ANDRÓGENOS
ESTRÓGENOS
COLESTEROL(C27)
LA SÍNTESIS DE HORMONASESTEROIDEAS REQUIEREDE LA REMOCIÓNDE ALGUNOS OTODOS LOS ÁTOMOS DE CARBONO DE LACADENA LATERAL
REMOCIÓN DE LA CADENALARGA DEL COLESTEROLPARA FORMARLA HORMONAESTEROIDEA