WybórNLpZa ryZykoWystąpieNia choróbukładukrążeNia ... filenaproksen, diklofenak) oraz selektywne NLPZ–inhibitoryCOX-2,którychstruktu - ra cząsteczki uniemożliwia tworzenie

[ � ]

Wybór NLpZ a ryZyko WystąpieNiachorób układu krążeNia. racjoNaLNadecyZja W praktyce reumatoLogicZNej

dr n. med. Ewa Morgiel, dr n. med. Marta Madej, prof. dr hab. n. med. Piotr Wiland

Wstęp

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)są jedną z najpowszechniej stosowanychgrup leków. Z uwagi na mechanizm działaniaznajdują zastosowanie w terapii szereguschorzeń o podłożu zapalnym, zwłaszczachorób układu mięśniowo-szkieletowego.Niektóre preparaty z tej grupy są dostępnebez recepty (tzw. leki OTC), co ogranicza kon-trolę nad bezpieczeństwem ich stosowaniai może wpływać na ryzyko powikłań serco-wo-naczyniowych, ze strony przewodu po-karmowego oraz nerkowych. W okresieostatnich kilkunastu lat szczególną uwagęzwrócono na ryzyko powikłań sercowo--naczyniowych związanych ze stosowa-niem NLPZ. Konsekwencją było wycofaniez rynku niektórych selektywnych inhibito-rów COX-2. Wzrost ryzyka powikłań serco-wo-naczyniowych związany jest jednak zestosowaniem wszystkich leków z grupyNLPZ. Wydaje się, że najmniej takich po-

wikłań wiąże się z przyjmowaniem napro-ksenu. Wyniki jednego z opublikowanychw ostatnim czasie badań wskazują, żediklofenak (istotnie zwiększający ryzykoincydentów sercowo-naczyniowych) orazetorikoksyb są lekami szeroko stosowany-mi i stanowią ok. 1/3 rynku sprzedaży NLPZw 15 krajach objętych analizą (m.in. Austra-lia, Wielka Brytania, Nowa Zelandia, Tajwan,Chiny, Singapur, niezależnie od przychodówtych państw) [1]. Dla porównania – udziałinnych NLPZ w rynku wynosił: naproksen –9,4%, ibuprofen – 11%, meloksikam – 3,6%.

Uwzględniając wskazania do stosowaniaNLPZ, obejmujące m.in. przewlekłe procesyzapalne układu kostno-stawowego, mająceczęsto charakter uogólnionego procesuzapalnego związanego z przedwczesnymi przyspieszonym rozwojem zmian miaż-dżycowych i powikłaniami ze strony układusercowo-naczyniowego – ważne jest świa-dome, ograniczające ryzyko postępowanieprzy wyborze omawianych leków.

[ ]

[ � ]

Izoenzym COX-2 występuje jako enzymkonstytutywny tylko w niektórych tkankach,tj. w ośrodkowym układzie nerwowym,kościach, komórkach śródbłonka oraz ner-kach. Poza tym jest indukowany poprzezcytokiny prozapalne oraz endotoksynyw makrofagach, synowiocytach i komórkachendotelium. COX-2 jest odpowiedzialny zapowstanie stanu zapalnego, bólu i gorączki.Okazuje się jednak, że odgrywa równieżistotną rolę w niektórych procesach fizjo-logicznych, na przykład w naprawie uszko-dzonych tkanek oraz reprodukcji.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne moż-na podzielić na dwie grupy: klasyczne (nie-selektywne) NLPZ, które tworzą połączeniaz miejscami wiążącymi obu izoform cyklo-oksygenazy (np. kwas acetylosalicylowy,naproksen, diklofenak) oraz selektywneNLPZ – inhibitory COX-2, których struktu-ra cząsteczki uniemożliwia tworzeniepołączenia w wąskim kanale COX-1 (cele-koksyb i etorikoksyb oraz wycofane już zesprzedaży: rofekoksyb i waldekoksyb) [4].W badaniach in vivo i in vitro określanostopień selektywności wiązania COX-1i COX-2, a także siłę działanie inhibitorówcyklooksygenazy dla poszczególnych leków.Jeden z podziałów obejmuje 4 grupy:

1) NLPZ całkowicie nieselektywnie wią-żące się z COX-1 i COX-2, np. kwas acety-losalicylowy, naproksen, ibuprofen;

2) NLPZ, które blokują COX-2 z 5–50 razywiększą selektywnością: nimesil, meloksi-kam;

3) NLPZ, które ponad 50 razy bardziejselektywnie ograniczają COX-2, np. rofe-koksyb;

4) NLPZ, które są słabymi inhibitoramiobu izoform, np. kwas 5-aminosalicylowy.

Po odkryciu dwóch izoform cyklooksy-genazy wydawało się, że w procesie zapal-

NLpZ – mechaNiZm dZiałaNia,charakterystyka grupy

Niesteroidowe leki przeciwzapalne toliczna grupa leków, które funkcjonująw powszechnym użyciu jako środki prze-ciwbólowe. Są szeroko stosowane przezpacjentów w wielu wskazaniach na zlece-nie lekarza, ale często również są przyj-mowane bez konsultacji z personelemmedycznym. Niesteroidowe leki przeciw-zapalne są łatwo dostępne, a ich konsum-pcja na całym świecie jest bardzo wysoka.Oprócz skuteczności w zmniejszeniu doleg-liwości bólowych leki z tej grupy wykazujątakże działanie przeciwzapalne i przeciw-gorączkowe.

Wszystkie NLPZ mają wspólny mecha-nizm działania – hamują cyklooksygenazy,czyli enzymy, które przekształcają kwas ara-chidonowy w cykliczne nadtlenki będąceprekursorami prostaglandyn (PG), trombo-ksanu (TXA) i prostacykliny (inaczej pro-staglandyny I – PGI) [2].

Wyróżnia się dwie izoformy cyklooksy-genaz: COX-1 i COX-2 [3]. Izoenzym COX-1występuje w większości tkanek w zmiennymnatężeniu, jego aktywność ma charakterkonstytutywny, reguluje podstawowe pro-cesy komórkowe. Odgrywa on rolę m.in.w ochronie błony śluzowej żołądka, hemo-stazie naczyniowej, agregacji płytek krwi,prawidłowej funkcji nerek. Aktywacja COX-1jest regulowana przez hormony i czynnikiwzrostu. Wariantem COX-1 jest enzymCOX-1b, zwany niekiedy również COX-3. Po-wstaje on na bazie tego samego prekurso-rowego mRNA (splicing), występuje główniew mikronaczyniach mózgu i jest selektyw-nie blokowany przez leki, które nie wykazujądziałania przeciwzapalnego, np. acetamino-fen (paracetamol) i fenacetynę.

[ ]

[ ]

NLPZ osłabiają działanie leków hipoten-syjnych (z wyjątkiem antagonistów kana-łów wapniowych) [7]. Powyżej opisanymechanizm ma niekorzystny wpływ naprzewlekłe choroby serca, nasila objawyniewydolności krążenia [8].

Kolejnym działaniem niepożądanymNLPZ mającym zasadnicze znaczenie dlaryzyka chorób naczyniowych jest skłon-ność do powikłań zakrzepowych. Syntezaprostacykliny w komórkach śródbłonkajest prawdopodobnie uzależniona od aktyw-ności obu cyklooksygenaz (być może z prze-wagą COX-2) [9]. Prostacyklina wykazujedziałanie antyagregacyjne, ogranicza proli-ferację komórek mięśni gładkich w ścianienaczyń, rozkurcza naczynia krwionośnei wykazuje działanie przeciwmiażdżycowe.

Jedynym NLPZ o udowodnionym dzia-łaniu kardioprotekcyjnym jest kwas ace-tylosalicylowy (ASA) w dawce 75–325 mg/24 godz. Działanie leku w tej dawce pole-ga na blokowaniu na płytkach krwi enzy-mu COX-1, który bierze udział w syntezietromboksanu. Tromboksan obkurcza naczy-nia krwionośne i aktywuje płytki, sprzyjającich agregacji. Działaniem ubocznym ASA(również stosowanego w małych daw-kach, tzw. kardioprotekcyjnych) jest uszko-dzenie błony śluzowej przewodu pokar-mowego. Dołączenie innego NLPZ dokardioprotekcyjnej dawki ASA dodatkowozwiększa to ryzyko, dlatego zaleca sięwówczas dołączenie do terapii inhibitorapompy protonowej (IPP). W wielu zalece-niach, które odnoszą się do stosowaniaNLPZ u pacjentów z wysokim ryzykiem ser-cowo-naczyniowym, zwraca się uwagę nainterakcje między lekami z grupy NLPZ [1].Należy pamiętać, aby u pacjenta, który sto-suje ibuprofen i ASA, zachować odstęp cza-sowy między spożyciem leków, gdyż ibu-

nym bierze udział głównie COX-2, nato-miast hamowanie COX-1 jest związanez występowaniem licznych działań nie-pożądanych, przede wszystkim krwawieńz przewodu pokarmowego [3]. Stworzenieleków blokujących w sposób wybiórczyCOX-2 wydawało się przełomem w far-makologii. Selektywne NLPZ miała cha-rakteryzować wysoka skuteczność i jed-nocześnie bezpieczeństwo. Tymczasemniespodziewanie w toku prowadzonychbadań klinicznych z zastosowaniem selek-tywnych inhibitorów COX-2 zwrócono uwa-gę na wzrost ryzyka występowania zawałumięśnia sercowego, udaru mózgu i powi-kłań zakrzepowych. Wkrótce część lekówselektywnych wobec COX-2 wycofano zesprzedaży. Dalsze badania obserwacyjnewykazały, że także inne leki należące dogrupy NLPZ, również te klasyczne, działająniekorzystnie na układ sercowo-naczy-niowy.

NLpZ a układ krążeNia

Niekorzystny wpływ NLPZ na układkrążenia ma złożony charakter i jest efek-tem nakładania się kilku mechanizmów,tj. wzrostu ciśnienia tętniczego, upośledze-nia funkcji nerek, zaburzenia krzepnięcia,uszkodzenia śródbłonka [5]. Blokowanieenzymu COX-2 powoduje zmniejszonąsyntezę PG i PGI, które działają naczynio-rozszerzająco [6]. W wyniku niedoboruPG i PGI zmniejszony jest przepływ nerko-wy i wzrasta ciśnienie tętnicze. Ponadtoprostaglandyny hamują cewkową reab-sorpcję sodu i chlorków oraz blokujądziałanie hormonu natriuretycznego. Upo-śledzenie tego procesu prowadzi do reten-cji sodu oraz wody i w konsekwencji dowzrostu ciśnienia tętniczego. Leki z grupy

[ ]

[ ]

profen blokuje miejsce wiązania dla ASA[10]. Ibuprofen należy stosować 2 godzinypo ASA lub przyjmować ASA ok. 8 godzinpo ibuprofenie. Podobna interakcja możewystąpić również w przypadku innychnieselektywnych NLPZ, wówczas odstępmiędzy lekami należy ustalić, uwzględniającokres półtrwania [11, 12].

W wielu badaniach obserwacyjnychi z randomizacją potwierdzono niekorzyst-ny wpływ NLPZ na układ krążenia, zwłasz-cza jeżeli leki stosowane są przewlekle orazu chorych obciążonych wysokim ryzykiemsercowo-naczyniowym, np. po zabiegachpomostowania aortalno-wieńcowego [13,14]. W grupie leczonej NLPZ w stosunku dogrupy kontrolnej notowano zwiększenieliczby incydentów związanych z układemkrążenia: zawału mięśnia sercowego lubudaru mózgu, ponadto obserwowanozaostrzenie przewlekłej choroby serca.Agencje amerykańskie i europejskie zaj-mujące się bezpieczeństwem stosowanialeków wydały specjalne ostrzeżeniai wytyczne dotyczące stosowania NLPZ.Pomimo licznych badań nadal nie jestdokładnie znany mechanizm tego zjawi-ska, nie wiadomo, jakie znaczenie maselektywność leku wobec cyklooksygenazCOX-1 i COX-2, czas ekspozycji na lek czyjego okres półtrwania. Potrzeba więcejprecyzyjnych danych dotyczących czynni-ków ryzyka wystąpienia niepożądanychzdarzeń sercowo-naczyniowych u chorychleczonych NLPZ.

ryZyko sercoWo-NacZyNioWeW chorobach reumatycZNych

Uogólniony charakter procesu zapal-nego towarzyszącego wielu schorzeniomreumatycznym wiąże się z przedwczesnym

i przyspieszonym rozwojem zmian miaż-dżycowych oraz powikłaniami ze stronyukładu sercowo-naczyniowego i krążeniamózgowego. Przyczyną jest nakładaniesię konsekwencji układowego procesuzapalnego na klasyczne czynniki ryzykapowikłań sercowo-naczyniowych.

W przypadku reumatoidalnego zapaleniastawów (RZS) wzrost ryzyka sercowo--naczyniowego i patogeneza choroby, szcze-gólnie udział przewlekłego procesu zapal-nego, mają udowodniony związek przyczy-nowo-skutkowy [15]. Analogicznie do RZS,w innych schorzeniach zapalnych stawówi chorobach autoimmunologicznych z kręguschorzeń reumatycznych postuluje się rów-nież zwiększoną częstość powikłań naczy-niowych, chociaż dane literaturowe na tentemat nie są tak obszerne. Podkreślając zna-czenie problemu, EULAR (European LeagueAgainst Rheumatism) ogłosił zaleceniadotyczące opieki nad chorymi na RZS,a także inne zapalne choroby stawów(łuszczycowe zapalenie stawów, zesztyw-niające zapalenie stawów), mające na celupostępowanie ukierunkowane na ryzykopowikłań sercowo-naczyniowych [16]. Zgod-nie ze wspomnianymi wytycznymi wskaźnikryzyka powikłań sercowo-naczyniowych jest1,5-krotnie wyższy w stosunku do populacjiogólnej u chorych na RZS, u których wystę-pują co najmniej 2 z 3 następujących czyn-ników: ponad 10-letni czas trwania choroby,obecność RF/przeciwciał ACPA lub wystę-powanie powikłań narządowych.

Patogeneza zmian prowadzących dowzrostu ryzyka sercowo-naczyniowego jestzłożona. Znaczenie mają nie tylko tradycyjneczynniki ryzyka sercowo-naczyniowego,lecz również czynniki genetyczne, stosowanaterapia i jej potencjalne działania niepo-żądane, upośledzenie sprawności ruchowej

[ � ]

[ ]

tytoniu znacząco pogarsza rokowaniei zwiększa ryzyko śmierci w następstwiepowikłań sercowo-naczyniowych [22]. U cho-rych na RZS (odnosi się to również doinnych zapalnych schorzeń reumatycznych)metodami detekcji wczesnych, subklinicz-nych zmian miażdżycowych wykazanoupośledzoną funkcję śródbłonka naczyń,zwiększoną sztywność tętnic, nieprawidłowągrubość kompleksu intima-media orazzwapnienia w tętnicach wieńcowych [20].

W odniesieniu do przytoczonych danychnależy przypomnieć o wymienionych wcześ-niej zaleceniach EULAR dotyczących profi-laktyki chorób sercowo-naczyniowych. Pod-stawowym problemem wydaje się kontrolaaktywności choroby poprzez wdrożenieleczenia modyfikującego, mająca na celu nor-malizację procesu zapalnego, oraz corocznaocena chorego pod kątem czynników ryzy-ka sercowo-naczyniowego i optymalizacjaleczenia z wykorzystaniem statyn, inhibito-rów enzymu konwertującego angiotensynęoraz inhibitorów receptora angiotensyny II[16]. Rolę procesu zapalnego w patogeneziewczesnej miażdżycy pośrednio potwierdzafakt, że wdrożenie leczenia modyfikującegou chorych na RZS (zarówno w przypadku kla-sycznych leków modyfikujących przebiegchoroby, jak i leków biologicznych) poprawiarokowanie w aspekcie ryzyka powikłań ser-cowo-naczyniowych [19, 23].

optymaLiZacja terapii NLpZu pacjeNtóW Z chorobamireumatycZNymii WspółistNiejącymi cZyNNikamiryZyka sercoWo-NacZyNioWego

W okresie ostatnich kilkunastu latzmieniło się entuzjastyczne początkowo,wynikające ze zmniejszenia częstości

w następstwie choroby oraz szereg zło-żonych procesów immunologicznychbędących konsekwencją toczącego się pro-cesu zapalnego. Ponieważ choroby sercowo--naczyniowe stanowią jedną z głównychprzyczyn umieralności wśród chorych naRZS, istnieje konieczność modyfikacji wystę-pujących czynników ryzyka zwiększonejśmiertelności [17]. Obok tradycyjnych, dobrzezdefiniowanych czynników ryzyka sercowo--naczyniowego (takich jak palenie tytoniu,dyslipidemia, cukrzyca, otyłość) postulowa-ne są inne, swoiste dla RZS. Wśród nichwymieniane są: rodzinny wywiad w kierun-ku schorzeń autoimmunologicznych, długiczas trwania choroby (> 10 lat), glukokor-tykoidy stosowane systemowo czy niskipoziom edukacji [18]. Wcześniejsze badaniawykazały ponadto większą częstość wystę-powania tradycyjnych czynników ryzykaw populacji chorych na RZS [19]. Zaburzeniaautoimmunologiczne związane z rozwojemwczesnych zmian miażdżycowych obej-mują m.in. tworzenie przeciwciał przeciwkoimmunogennym kompleksom oksydowa-nych cząstek LDL i β2 glikoproteinie I(oxLDL/β2GPI), które wpływają na kompo-nent zapalny procesu miażdżycowego [20].Wydaje się, że podobne znaczenie mają rów-nież inne autoprzeciwciała: czynnik reuma-toidalny (RF), przeciwciała przeciwko cyt-rulinowanym peptydom (ACPA), przeciwciałaprzeciw oxLDL. Znaczenie przypisuje sięrównież subpopulacji komórek o fenotypieCD4+CD28null, których nadekspresja u cho-rych na RZS związana była ze zwiększeniemgrubości kompleksu intima-media (CIMT),dysfunkcją śródbłonka oraz ekspresją recep-torów dla cząstek biorących udział w pro-cesie tworzenia zmian miażdżycowych [21].Współwystępowanie przeciwciał ACPA,wspólnego epitopu HLA-DRB oraz palenie

[ ]

[ � ]

towych) pod kątem ryzyka wystąpienia nie-pożądanych zdarzeń sercowo-naczynio-wych (włączając powikłania ze strony na-czyń mózgowych) [1]. Największe ryzykopowikłań sercowo-naczyniowych związanebyło ze stosowaniem rofekoksybu (OR – 1,45;95% CI 1,33–1,58) i diklofenaku (OR – 1,4;95% CI 1,27–1,55). Najmniejsze ogólneryzyko powikłań obserwowano w przy-padku naproksenu (OR – 1,09; 95% CI 1,02–1,16) i ibuprofenu (OR – 1,18; 95% CI 1,11–1,25), co potwierdzają również wynikiinnych analiz [5]. Naproksen miał najko-rzystniejszy profil bezpieczeństwa sercowo--naczyniowego w zakresie wszystkich ana-lizowanych dawek, a ryzyko względne (RR)powikłań naczyniowych było niższe niż dlaibuprofenu. W przypadku wszystkich NLPZ(z wyjątkiem naproksenu) ryzyko powikłańwydaje się zależne od dawki. Istotnośćstatystyczną wykazano w tym względziedla ibuprofenu, rofekoksybu i diklofenaku.Ibuprofen stosowany w tzw. niższychdawkach (w większości badań dawka< 1200 mg/dobę; wartości progowe usta-lane były indywidualnie w przypadkuróżnych badań) nie wpływał na ryzykosercowo-naczyniowe. Stosowanie diklofe-naku w niskich dawkach (< 100 mg/dobę)powodowało zwiększenie ryzyka o 22%,a dawkach powyżej 100 mg/dobę związa-ne było z dwukrotnie wyższym ryzykiempowikłań [1].

Pomimo względnie niedużych różnicw ryzyku zdarzeń sercowo-naczyniowychpomiędzy ibuprofenem a naproksenemautorzy podkreślają, że w przypadkukonieczności stosowania NLPZ u choregoobciążonego dużym ryzykiem sercowo--naczyniowym ostatni z leków – naproksen– wydaje się najkorzystniejszym wyboremz uwagi na mniejsze ryzyko powikłań

powikłań ze strony przewodu pokarmo-wego, podejście do selektywnych inhibi-torów COX-2 – z uwagi na ryzyko powikłańsercowo-naczyniowych związanych z ichstosowaniem. Konsekwencją było wyco-fanie z rynku niektórych leków z tej grupy(rofekoksyb, waldekoksyb). Niekorzystnyprofil działania naczyniowego wykazująjednak także nieselektywne inhibitory cy-klooksygenazy. Ze względu na znaczenieNLPZ w terapii zapalnych chorób stawóworaz fakt, że w przypadku niektórychz nich wykazano, iż stanowią one samew sobie czynnik ryzyka sercowo-naczy-niowego – istotne jest indywidualne osza-cowanie ryzyka powikłań oraz wybór opty-malnej terapii.

Wyniki badań wskazują, że stosowanieNLPZ pogarsza bliskie (do 30 dni) i odległe(do roku) rokowanie u chorych z pierw-szorazowym incydentem zawału mięśniasercowego w porównaniu z osobami z za-wałem serca, które nie stosowały w tymokresie NLPZ [24]. W populacji stosującejNLPZ (szczególnie rofekoksyb, celekoksyb,diklofenak) obserwowano większą śmier-telność i większą częstość kolejnego incy-dentu niedokrwienia mięśnia serca w okre-sie roku. Najmniejszym ryzykiem powikłańobarczone było leczenie naproksenemi ibuprofenem. W populacji chorych po za-biegach pomostowania aortalno-wieńco-wego oraz przezskórnej angioplastyki sto-sowanie wybiórczych inhibitorów COX-2obarczone było ryzykiem powikłań serco-wo-naczyniowych w postaci zawału mięś-nia serca, zatrzymania akcji serca, udaru czyzatorowości płucnej [25].

McGettigan i wsp., dokonując syste-matycznego przeglądu piśmiennictwa,poddali analizie 51 badań obserwacyjnychbez randomizacji (w tym 21 badań kohor-

[ ]

[ ]

diklofenakiem, celekoksybem, etorikoksy-bem, rofekoksybem i lumirakoksybem [5].W przypadku naproksenu (RR 0,82), etori-koksybu (RR 0,75) i diklofenaku (RR 0,82) niewykazano zwiększonego ryzyka zawałumięśnia sercowego w porównaniu z pla-cebo. Największe ryzyko związane było zestosowaniem rofekoksybu. Wszystkie z sied-miu analizowanych leków zwiększały ryzy-ko udaru mózgu (w porównaniu z placebo).Wszystkie z wyjątkiem naproksenu zwięk-szały ponadto ryzyko zgonu z przyczyn ser-cowo-naczyniowych oraz zgonu z innychprzyczyn (tutaj ryzyko związane było rów-nież ze stosowaniem naproksenu). Spośród31 analizowanych badań 21 dotyczyło popu-lacji osób z RZS (n = 7) lub chorobą zwy-rodnieniową stawów (n = 17). W tabeli 1.zestawiono podsumowanie wyników doty-czących ryzyka sercowo-naczyniowego dlaposzczególnych NLPZ.

Biorąc pod uwagę wyniki dostępnychbadań – lekiem najbezpieczniejszym lub,uściślając, obarczonym najmniejszym ryzy-kiem powikłań sercowo-naczyniowych jestnaproksen. Z drugiej jednak strony jego sto-sowanie wiąże się z ryzykiem działań nie-pożądanych ze strony przewodu pokar-mowego, co niejednokrotnie nakazujedołączenie IPP. W grupie pacjentów obar-czonych dużym ryzykiem powikłań serco-wo-naczyniowych bezpośrednio przedzabiegami pomostowania aortalno-wień-cowego, a także do 6 miesięcy po tychzabiegach oraz zabiegach przezskórnejangioplastyki wieńcowej z wszczepieniemstentów nie należy stosować NLPZ [27–29].W takiej sytuacji można zalecić leki o pro-filu przeciwbólowym, takie jak paracetamolczy opioidy. Należy dążyć do optymalizacjiterapii, polegającej na indywidualnej oce-nie ryzyka niepożądanych zdarzeń sercowo-

w analizie porównawczej, niezależnośćod stosowanej dawki oraz silne hamowa-nie COX-1.

Dane literaturowe dotyczące ryzyka ser-cowo-naczyniowego w przypadku takichleków, jak piroksykam, meloksykam czyindometacyna, są bardziej ograniczone.Dla meloksykamu ryzyko względne byłowiększe niż dla naproksenu w analizieporównawczej obu leków, nie były to jed-nak różnice istotne statystycznie (OR – 1,20;95% CI 1,07–1,33 vs OR – 1,09; 95% CI 1,02–1,16, meloksykam vs naproksen). Dane teuzyskano jednak na podstawie analizywyników tylko kilku badań klinicznych [1].Ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowychw przypadku indometacyny było podobnejak w przypadku diklofenaku. Piroksykammiał profil ryzyka sercowego zbliżony donaproksenu (OR – 1,08; 95% CI 0,91–1,30),jednak ryzyko innych działań niepożądanychogranicza jego zastosowanie w praktyce.

Poza ryzykiem wynikającym ze stoso-wania konkretnych substancji chemicznychistotny jest również czas trwania terapii.Warto podkreślić, że w przypadku diklo-fenaku ryzyko to wzrasta od początkuterapii, natomiast w przypadku innychleków jest zróżnicowane i znacząco sięzwiększa po pewnym czasie od wdrożenialeczenia (od kilku dni do miesiąca powłączeniu leku) [1].

Poszczególne substancje chemicznez grupy NLPZ wykazują zróżnicowany pro-fil bezpieczeństwa w zależności od rozpa-trywanych zdarzeń niepożądanych skła-dających się na ryzyko sercowo-naczyniowe.W analizie 31 badań klinicznych z rando-mizacją porównujących leki z grupy NLPZmiędzy sobą lub z placebo (w sumie 116 429pacjentów) wykazano różnice w profilu ryzy-ka pomiędzy naproksenem, ibuprofenem,

[ ]

[ �� ]

-naczyniowych u każdego pacjenta, przedplanowanym włączeniem NLPZ.

podsumoWaNie

Niesteroidowe leki przeciwzapalne mająugruntowane miejsce wśród leków stoso-wanych w reumatologii, ponieważ działajązarówno przeciwbólowo, jak i przeciwza-palnie. W schorzeniach reumatycznych towłaśnie stan zapalny jest przyczyną doleg-liwości bólowych.

U osób bez istotnych czynników ryzykachorób sercowo-naczyniowych i uszkodze-nia błony śluzowej przewodu pokarmowe-go wybór leku z grupy NLPZ nie stanowiistotnego problemu. Jednak u pacjentówz chorobami reumatycznymi (zwłaszczaRZS i toczniem układowym), jak wykazanopowyżej, ryzyko chorób układu krążenia jestwyższe niż w populacji ogólnej. Obecne sąrównież inne czynniki mogące mieć wpływna odsetek działań niepożądanych NLPZ.Chory wymaga przewlekłej (wieloletniej)

terapii lekami przeciwbólowymi, niekiedyw wysokich dawkach. Niesteroidowe lekiprzeciwzapalne są elementem terapii wie-lolekowej. W leczeniu często stosowane sąprzewlekle glukokortykosteroidy, którezwiększają ryzyko wystąpienia choróbukładu krążenia i dodatkowo ryzyko uszko-dzenia błony śluzowej przewodu pokar-mowego. Objawy choroby serca mogą byćmaskowane przez dolegliwości związanez chorobą reumatyczną. Czy zatem reuma-tolog powinien unikać stosowania NLPZu swoich pacjentów?

Na podstawie opinii ekspertów i nie-licznych badań obserwacyjnych uważasię, że NLPZ nie zwiększają ryzyka choróbukładu krążenia u pacjentów z chorobamireumatycznymi, jednym z możliwychmechanizmów protekcyjnych jest hamo-wanie procesu zapalnego, który sprzyjawystępowaniu chorób sercowo-naczynio-wych [30].

Zadaniem lekarza reumatologa jestodpowiedni dobór leku dla pacjenta na pod-

NLPZ BadanieMcGettigan, Henry 2006 McGettigan, Henry 2011 Trelle i wsp. 2011

etorikoksyb – 2,05 (1,45–2,88) 1,53 (0,74–3,17)

rofekoksyb 1,35 (1,15–1,59) 1,45 (1,33–1,59) 1,44 (1,00–1,99)

diklofenak 1,40 (1,16–1,70) 1,40 (1,27–1,55) 1,60 (0,85–2,99)

meloksikam 1,25 (1,00–1,55) 1,20 (1,07–1,33) –

ibuprofen 1,07 (0,97–1,18) 1,18 (1,11–1,25) 2,26 (1,11–4,89)

celekoksyb 1,06 (0,91–1,23) 1,17 (1,08–1,27) 1,43 (0,94–2,16)

naproksen 0,97 (0,87–1,07) 1,09 (1,02–1,16) 1,22 (0,78–1,93)

indometacyna 1,30 (1,07–1,60) 1,30 (1,19–1,41) –

piroksykam 1,06 (0,70–1,59) 1,08 (0,91–1,30) –

Tabela 1. Ryzyko względne (RR) wystąpienia poważnych incydentów sercowo-naczyniowychzwiązane ze stosowaniem poszczególnych NLPZ w porównaniu z osobami niestosującymitych leków (zmodyfikowane na podstawie McGettigan P, Henry D 2013) [1, 5, 26]

[ �� ]

[ ]

błony śluzowej żołądka można stosowaćnieselektywne NLPZ w połączeniu z IPP lubselektywne NLPZ w połączeniu z IPP [31];

– należy unikać stosowania NLPZu pacjentów z dodatnim wywiadem w kie-runku choroby wrzodowej żołądka, w tejgrupie można rozważyć leczenie selek-tywne NLPZ (w połączeniu z IPP) [32];

– u pacjentów przewlekle leczonych war-faryną (lub antagonistami witaminy K)należy unikać stosowania NLPZ ze wzglę-du na zwiększone ryzyko krwawienia,u tych chorych – jeżeli ryzyko sercowo--naczyniowe jest niskie – należy rozważyćzastosowanie selektywnych NLPZ (w po-łączeniu z IPP) [33];

– u chorych leczonych ASA w dawce kar-dioprotekcyjnej należy się liczyć z inter-akcjami leków (zwłaszcza ibuprofen),a także uwzględnić zwiększone ryzykokrwawienia z przewodu pokarmowego(zastosować IPP) [10];

– u chorych z wysokim ryzykiem ser-cowo-naczyniowym lekiem z grupy NLPZo najlepszym profilu bezpieczeństwa wyda-je się naproksen [26].

stawie rzetelnej oceny czynników ryzykawystąpienia powikłań, a następnie moni-torowanie bezpieczeństwa stosowanegoleczenia. Przy wyborze leku należy uwzględ-nić choroby współistniejące, przewidywa-ny czas leczenia, dawkę leku, wiek chore-go, ryzyko sercowo-naczyniowe [30, 31].Szczególną ostrożność trzeba zachowaću pacjentów z niewydolnością sercai w okresie okołooperacyjnym w przypad-ku pomostowania aortalno-wieńcowego,wówczas należy zastosować terapię alter-natywną: opioidy lub paracetamol.

W praktyce wybór leku spośród bardzolicznej grupy NLPZ nie jest łatwy. Obecnie niema danych w literaturze przemawiającychjednoznacznie za preferowaniem określo-nego leku, i to zarówno jeśli chodzi o jegoskuteczność, jak i bezpieczeństwo leczenia.Odnośnie do niektórych z leków brakujewiarygodnych danych z badań klinicznychdotyczących ich bezpieczeństwa lub niekiedywyniki badań są sprzeczne. Wybór terapiimusi być indywidualny dla każdego chore-go. Najlepiej stosować jeden lek, w naj-mniejszej skutecznej dawce przez możliwienajkrótszy czas [31]. Zarówno dawka leku,jak i czas trwania terapii mogą mieć klu-czowe znaczenia dla występowania działańniepożądanych (np. diklofenak, ibuprofen)[1]. Niekiedy dla chorego istotna może byćwygoda stosowania leczenia, np. działanieleku przez 24 godziny (np. meloksikam lubleki o przedłużonym uwalnianiu). Należybrać również pod uwagę osobnicze różnicew skuteczności leczenia i w zakresie bez-pieczeństwa leku. W podsumowaniu zwra-camy uwagę na kilka zaleceń, które mogąsię okazać przydatne w praktyce reumato-logicznej:

– u pacjentów z chorobami reuma-tycznymi i czynnikami ryzyka uszkodzenia

piśmieNNictWo

1. McGettigan P & Henry D. Use of non-steroidalanti-inflammatory drugs that elevate cardio-vascular risk: an examination of sales andessential medicines lists in low-, middle-, andhigh-income countries. PLoS Med (2013) 10:p. e1001388.

2. Mutschler E, Geisslinger G, Heyo KK i wsp. Far-makologia i toksykologia. Wydanie I polskie podred. Andrzeja Danysza. Urban & Partner, 2001.

3. Botting RM. Vane's discovery of the mechanismof action of aspirin changed our understandingof its clinical pharmacology. Pharmacol Rep(2010) 62: pp. 518-525.

4. Dzielska-Olczak M. Co nowego w niesterydo-wych lekach przeciwzapalnych? Pol MerkurLekarski (2007) 23: pp. 454-458.

5. Trelle S, Reichenbach S, Wandel S i wsp. Car-diovascular safety of non-steroidal anti-inflam-matory drugs: network meta-analysis. BMJ(2011) 342: p. c7086.

6. Amer M, Bead VR, Bathon J i wsp. Use of non-steroidal anti-inflammatory drugs in patientswith cardiovascular disease: a cautionary tale.Cardiol Rev (2010) 18: pp. 204-212.

7. Snowden S, Nelson R. The effects of nonste-roidal anti-inflammatory drugs on blood pres-sure in hypertensive patients. Cardiol Rev(2011) 19: pp. 184-191.

8. Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G i wsp.ESC Guidelines for the diagnosis and treatmentof acute and chronic heart failure 2008: the TaskForce for the Diagnosis and Treatment of Acu-te and Chronic Heart Failure 2008 of the Euro-pean Society of Cardiology. Developed in col-laboration with the Heart Failure Association ofthe ESC (HFA) and endorsed by the EuropeanSociety of Intensive Care Medicine (ESICM). EurHeart J (2008) 29: pp. 2388-2442.

9. McAdam BF, Catella-Lawson F, Mardini IAi wsp. Systemic biosynthesis of prostacyclin bycyclooxygenase (COX)-2: the human pharma-cology of a selective inhibitor of COX-2. Proc NatlAcad Sci USA (1999) 96: pp. 272-277.

10. Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC i wsp.Cyclooxygenase inhibitors and the antiplateleteffects of aspirin. N Engl J Med (2001) 345: pp.1809-1817.

11. Kurth T, Glynn RJ, Walker AM i wsp. Inhibitionof clinical benefits of aspirin on first myocardialinfarction by nonsteroidal antiinflammatorydrugs. Circulation (2003) 108: pp. 1191-1195.

12. Capone ML, Sciulli MG, Tacconelli S i wsp. Phar-macodynamic interaction of naproxen with low-dose aspirin in healthy subjects. J Am Coll Car-diol (2005) 45: pp. 1295-1301.

13. Kearney PM, Baigent C, Godwin J i wsp. Do selec-tive cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditio-nal non-steroidal anti-inflammatory drugsincrease the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ (2006) 332:pp. 1302-1308.

14. Schjerning Olsen A, Fosbøl EL, Lindhardsen Ji wsp. Duration of treatment with nonsteroidalanti-inflammatory drugs and impact on risk ofdeath and recurrent myocardial infarction inpatients with prior myocardial infarction:a nationwide cohort study. Circulation (2011) 123:pp. 2226-2235.

15. Nurmohamed MT. Cardiovascular risk in rheu-matoid arthritis. Autoimmun Rev (2009) 8: pp.663-667.

16. Peters MJ, Symmons DP, McCarey D i wsp.EULAR evidence-based recommendations forcardiovascular risk management in patientswith rheumatoid arthritis and other forms ofinflammatory arthritis. Ann Rheum Dis (2010)69: pp. 325-331.

17. Peters MJ, Nurmohamed MT. Cardiovascular riskmanagement in rheumatoid arthritis: are we stillwaiting for the first step? Arthritis Res Ther(2013) 15: p. 111.

18. Amaya-Amaya J, Sarmiento-Monroy JC, Mantil-la R i wsp. Novel risk factors for cardiovasculardisease in rheumatoid arthritis. Immunol Res(2013) [Epub ahead of print].

19. Barbhaiya M, Solomon DH. Rheumatoid arthri-tis and cardiovascular disease: an update ontreatment issues. Curr Opin Rheumatol (2013)25: pp. 317-324.

20. Gkaliagkousi E, Gavriilaki E, Doumas M i wsp.Cardiovascular risk in rheumatoid arthritis: pat-hogenesis, diagnosis, and management. J ClinRheumatol (2012) 18: pp. 422-430.

21. Gerli R, Schillaci G, Giordano A i wsp. CD4+CD28-T lymphocytes contribute to early atheroscle-rotic damage in rheumatoid arthritis patients.Circulation (2004) 109: pp. 2744-2748.

[ �� ]

[ ]

[ �� ]

22. Szekanecz Z, Vegh E, Vansca A i wsp. Vascularrheumatology: atherosclerosis and cardiovas-cular disease in arthritis. Reumatologia (2012)50, 4: pp. 336-344.

23. Peters MJ, van Sijl AM, Voskuyl AE, Sattar N,Smulders YM & Nurmohamed MT. The effectsof tumor necrosis factor inhibitors on cardio-vascular risk in rheumatoid arthritis. CurrPharm Des (2012) 18: pp. 1502-1511.

24. Lamberts M, Fosbøl EL, Olsen AS i wsp. Ongo-ing treatment with non-steroidal anti-inflam-matory drugs at time of admission is associa-ted with poorer prognosis in patients withfirst-time acute myocardial infarction. Int J Car-diol (2012) [Epub ahead of print].

25. Nussmeier NA, Whelton AA, Brown MT i wsp.Complications of the COX-2 inhibitors pareco-xib and valdecoxib after cardiac surgery. N EnglJ Med (2005) 352: pp. 1081-1091.

26. McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk withnon-steroidal anti-inflammatory drugs: syste-matic review of population-based controlledobservational studies. PLoS Med (2011) 8:p. e1001098.

27. Whelton A, Gibofsky A. Minimizing cardiovas-cular complications during the treatment ofosteoarthritis. Am J Ther (2011) 18: pp. 466-476.

28. Taubert KA. Cardiology patient pages. Canpatients with cardiovascular disease take non-steroidal antiinflammatory drugs? Circulation(2008) 117: p. e322-4.

29. Antman EM, Bennett JS, Daugherty A i wsp. Useof nonsteroidal antiinflammatory drugs: anupdate for clinicians: a scientific statement fromthe American Heart Association. Circulation(2007) 115: pp. 1634-1642.

30. Scheiman JM, Hindley CE. Strategies to optimizetreatment with NSAIDs in patients at risk forgastrointestinal and cardiovascular adverseevents. Clin Ther (2010) 32: pp. 667-677.

31. Burmester G, Lanas A, Biasucci L i wsp. Theappropriate use of non-steroidal anti-inflam-matory drugs in rheumatic disease: opinions ofa multidisciplinary European expert panel. AnnRheum Dis (2011) 70: pp. 818-822.

32. Targownik LE, Metge CJ, Leung S, Chateau DG.The relative efficacies of gastroprotective stra-tegies in chronic users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Gastroenterology (2008)134: pp. 937-944.

33. Knijff-Dutmer EA, Van der Palen J, Schut G, Vande Laar MA. The influence of cyclo-oxygenasespecificity of non-steroidal anti-inflammatorydrugs on bleeding complications in concomitantcoumarine users. QJM (2003) 96: pp. 513-520.

[ ]