Medizinische Fakultät der Universität Duisburg-Essen Aus der Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie Wertigkeit der transienten Elastographie der Milz bei der Diagnostik von Lebererkrankungen I n a u g u r a l – D i s s e r t a t i o n zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin durch die Medizinische Fakultät der Universität Duisburg-Essen Vorgelegt von Phil Frederic Meister aus Essen 2017
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Wertigkeit der transienten Elastographie der Milz bei der ... · Lymphomen oder Malaria beobachtet werden. Eine Vergrößerung der Milz hängt allerdings oft mit einem Anstieg des
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Medizinische Fakultät
der
Universität Duisburg-Essen
Aus der Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie
Wertigkeit der transienten Elastographie der Milz bei der Diagnostik von
Lebererkrankungen
I n a u g u r a l – D i s s e r t a t i o n
zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin
durch die Medizinische Fakultät
der Universität Duisburg-Essen
Vorgelegt von
Phil Frederic Meister
aus Essen
2017
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Dekan: Herr Univ.-Prof. Dr. med. Jan Buer
1. Gutachter: Herr Priv.-Doz. Dr. med. Christoph Jochum
2. Gutachter: Herr Priv.-Doz. Dr. med. Benjamin Juntermanns
Abbildung 1: Kombinierte Laborparameter zur Bestimmung des Leberfibrosestadiums und die hierfür benötigten Parameter. Die höchste Genauigkeit in Bezug auf das Vorliegen einer Leberzirrhose bietet der Fibrotest, welcher allerdings auch eine erweitere Labordiagnostik erfordert. Verändert nach (Lörke, et al., 2007)
18
1.8 Transiente Elastographie (FibroScan®)
Die zuverlässigste Diagnostik der Leberfibrose und –
zirrhose wird derzeit allein durch invasive Verfahren
erreicht. Als Folge dessen hat sich die klinische
Forschung der letzten Jahre intensiv mit neuen nicht-
invasiven Möglichkeiten zur Bestimmung des
Fibrosegrads beschäftigt. Als besonders
vielversprechend hat sich das System FibroScan® (FS)
der französischen Firma Echosens®, welches die
transiente Elastographie zur Bestimmung der
Lebersteifigkeit nutzt, herausgestellt. Die ersten
klinischen Ergebnisse zur Anwendung des Gerätes
wurden 2002 veröffentlicht und werden stetig durch eine
Vielzahl an Untersuchungen erweitert.
1.8.1 Technische Grundlagen
Zur Durchführung der transienten Elastographie wird ein spezieller Ultraschallmesskopf
benötigt, welcher an der Achse eines Vibrationsgerätes montiert ist. Durch die Vibration
dieses Gerätes entsteht eine Scherwelle, welche durch das Gewebe vorangetragen wird.
Das Weitertragen der Scherwellen im Gewebe verursacht zusätzlich messbare Ultraschall-
Wellen, welche wiederum die Messsonde in unterschiedlicher Geschwindigkeit erreichen.
Diese Geschwindigkeit hängt direkt mit der Steifigkeit des Gewebes zusammen.
Vereinfacht kann gesagt werden, dass die gemessene Schallwelle bei härterem Gewebe
Abbildung 2: Das Fibroscan®-Touch-Gerät der Firma Echosens® (Paris, Frankreich), aus: http://www.echosens.us/sites/default/files/echosens_products01.jpg
19
eine höhere und bei weicherem Gewebe eine entsprechend niedrigere Geschwindigkeit
aufweist (Sandrin et al. 2003). Die so gemessene Geschwindigkeit wird dann vom Gerät in
die Gewebesteifigkeit umgerechnet und in KiloPascal (kPa) angegeben. Der höchste
messbare Wert beträgt 75kPa.
Im Rahmen der Untersuchung sollten 10 erfolgreiche Messungen durchgeführt werden. Die
Anzahl der erfolgreichen und nicht erfolgreichen Messungen wird automatisiert als
Erfolgsrate dargestellt, wobei diese Rate bei über 60% liegen sollte, manche Studien aber
auch mit Raten bis 30% verlässliche Ergebnisse erreichen. In über 90% aller Patienten
kann die 60%-Erfolgsrate erreicht werden. Weiterhin sind die erreichten Ergebnisse objektiv
und nahezu untersucherunabhängig: In der Literatur findet sich eine Interobserver-
Variabilität von teilweise nur 2%. (Friedrich-Rust et al. 2008).
Die Untersuchung dauert etwa 5-10 Minuten und ist für den Patienten schmerzfrei.
Außerdem gibt es keine Beschränkungen zur Wiederholung der Untersuchung. Relevante
Nebenwirkungen sind nicht bekannt. Insgesamt ist die Untersuchung im Umfang und
Komplikationsspektrum mit einer Abdomensonographie vergleichbar.
Nicht durchführbar ist die transiente Elastographie, wenn zwischen dem zu untersuchenden
Gewebe eine größere Menge Flüssigkeit oder Fettgewebe liegt, das Leberparenchym sehr
heterogen oder eventuell sogar von Tumor durchsetzt ist. Relevant wird dies vor allem bei
Patienten, die sehr adipös sind oder im Rahmen ihrer Erkrankung an Aszites leiden.
20
1.8.2 Transiente Elastographie der Leber
Die Untersuchung ist einfach durchzuführen und erzeugt verlässliche und validierbare
Ergebnisse. Da die ersten Studien zur Anwendung der transienten Elastographie an der
Leber schon 2002 veröffentlicht wurden, liegen inzwischen schon umfangreiche
Metaanalysen zu diesem Thema vor. Schwerpunktmäßig untersuchen die meisten Studien
den Zusammenhang zwischen histologisch gesicherter Leberfibrose bzw. –zirrhose und
den entsprechenden LS-Werten (liver stiffness, LS). Abbildung 3 zeigt die Ergebnisse einer
großen Metaanalyse zu diesem Thema.
Wie der Abbildung zu entnehmen ist, kann die Messung der LS mit großer Genauigkeit
den Fibrosegrad der Leber vorhersagen. Entsprechende Metaanalysen auf dem
asiatischen Kontinent zeigen sehr ähnliche Werte (Chon et al. 2012). Unklarheit besteht
allerdings noch in der akkuraten Setzung der Grenzwerte für die verschiedenen
Fibrosegrade. In verschiedenen Studien werden jeweils andere Werte gesetzt, die
rückwirkend aus statischer Analyse der eigenen Werte gewonnen wurden. Hierzu fehlen
Studien, die diese Werte in einer unabhängigen Patientenkohorte prospektiv bestätigen
(Tsochatzis et al.2011).
Fibrosegrad Cut-Off Anzahl
Studien
Sensitivität Spezifität
≥1 < 7 kPa 10 0,78 0,83
≥2 ≥ 7 kPa 31 0,79 0,78
≥3 ≥ 9,5 kPa 24 0,82 0,86
≥4 ≥ 12 kPa 30 0,83 0,89
Abbildung 3: Diagnostische Wertigkeit der LS. Verändert nach (Tsochatzis et al.2011). Die Daten stammen aus einer Metaanalyse, welche auf einer Vielzahl von Studien fußt, die den Zusammenhang zwischen histopathologischem Fibrosegrad und mittels transienter Elastographie gemessener LS in kPa untersuchten.
21
Weiterhin konnte anhand von HCV-Patienten exemplarisch dargestellt werden, dass sich
die LS-Werte unter laufender Therapie verbessern können und dementsprechend die LS-
Messung auch eine Aussage über den Erfolg einer therapeutischen Maßnahme geben kann
(Martinez et al. 2012).
Die transiente Elastographie der Leber kann nach aktueller Studienlage auch zur
Vorhersage des Auftretens von klinischen Komplikationen bzw. hepatischer
Dekompensationen aufgrund einer portalen Hypertension verwendet werden (Robic et al.
2011). Dementsprechend korreliert die LS mit dem HVPG, dem derzeit besten prädiktiven
Wert. Allerdings nehmen diese Korrelation und damit auch die prädiktive Fähigkeit der
transienten Elastographie bei HVPG-Werten von über 10mmHg stark ab (Vizzutti et al.
2007). Damit dient die LS allein zur Unterscheidung, ob eine portale Hypertension vorliegt,
kann aber keine genauere Auskunft über die Ausprägung eben dieser geben. Neuere
Studien zeigen weiterhin, dass die Messung der LS ein wichtiger Vorhersagewert für das
5-Jahres-Überleben der Patienten sein kann. So zeigt das Vorliegen einer Fibrose in der
transienten Elastographie die Wahrscheinlichkeit für das Überleben der nächsten 5 Jahre
sogar noch genauer an, als das Vorliegen einer Fibrose in der Leberbiopsie (Vergniol et al.
2011). Möglicherweise ist die LS von noch weiteren pathophysiologischen Vorgänge im
Rahmen der Lebererkrankung beeinflusst, als histologisch durch die Biopsie quantifizierbar
sind.
22
1.8.3 Transiente Elastographie der Milz
Durch die wichtige Rolle der Milz in der Pathophysiologie der portalen Hypertension wurden
mehrfach Thesen postuliert, um beispielsweise einen Zusammenhang zwischen Milzgröße
und Grad der portalen Hypertension klinisch zu validieren. Die Erfolge dieser Forschung
hielten sich allerdings in Grenzen. Der erste nennenswerte Durchbruch gelang (Nedredal
et al. 2011) durch den Nachweis einer direkten Korrelation zwischen Milzsteifigkeit (spleen
stiffness, SS) und HVPG im Tiermodell. Zur Steifigkeitsbestimmung wurde hier allerdings
die Magnetresonanztomographie verwendet. Schnell wurden die Ergebnisse der
experimentellen Forschung zur klinischen Verwendung mithilfe der transienten
Elastographie gebracht.
Die Durchführung der Untersuchung an der Milz hat eine vergleichsweise höhere
Schwierigkeit, da die Milz möglichst im Längsschnitt gemessen werden muss, um eine
ausreichende Menge Parenchym zur Messung der SS zu erfassen. Dennoch ist die
Untersuchung insgesamt einfach zu erlernen und ebenso schnell und komplikationslos
durchführbar, wie die Messung der LS.
Die ersten Ergebnisse zur Bestimmung der SS mittels transienter Elastographie zeigten
eine Korrelation der SS mit dem Vorhandensein von Ösophagusvarizen (Stefanescu et al.
2011). Die erste größere Studie von (Colecchia et al. 2012) wendete die neuen
Erkenntnisse zur transienten Elastographie der Milz bei einer Kohorte von über 100
Hepatitis-C Patienten an. Die Patienten bekamen zum Untersuchungszeitpunkt jeweils eine
Messung der LS und SS, eine HVPG-Bestimmung und eine Endoskopie des oberen
Gastrointestinaltrakts. Die Zusammenhänge dieser Untersuchungen konnten nachweisen,
dass die SS sowohl stark mit dem HVPG korreliert (r = 0,885, P = ,0001), als auch
signifikante Wertunterschiede, je nach dem Vorliegen von Ösophagusvarizen, aufweist
(Varizen: 58,6kPa vs. Keine Varizen: 39kPa). In einer indischen Studie konnten diese
Ergebnisse bei einer Kohorte von Leberzirrhosepatienten, ohne eine Einschränkung der
23
Ätiologie, bestätigt werden (Sharma et al. 2013). In allen Studien war die Korrelation der
SS mit HVPG und Vorhandensein von Varizen stärker, als die entsprechenden
Korrelationen mit der LS.
1.9 Zielsetzung dieser Dissertation
1. Sind die grundlegenden Zusammenhänge zwischen SS und LS, Milzgröße und
klinischen Zustand auch in einer realen, gemischt-breiten Patientenkohorte
nachweisbar? Wie verhält sich die SS bei einem akuten Leberversagen?
2. Wenn der Hepato-Venöse-Druck-Gradient der derzeit beste prädiktive Wert zur
Entstehung einer hepatischen Dekompensation ist und die SS direkt mit diesem
Gradienten zusammenhängt, kann die SS alleine das Auftreten von
Dekompensationsereignissen vorhersagen?
3. Welche Wertigkeit hat die Messung der SS im Vergleich mit anderen nicht-invasiven
Verfahren zur Diagnostik einer Lebererkrankung und zur Prädiktion von
Komplikationen?
4. Gibt es weitere Zusammenhänge der SS mit messbaren Werten, wie z.B.
Laborparametern oder der weiteren Entwicklung der LS?
5. In wie weit können all diese Punkte in einer realen Patientenkohorte mit allen
Stadien und Ätiologien einer Lebererkrankung zur klinischen Verwendung
kommen? Kann die SS-Messung beim akuten bzw. acute-on-chronic
Leberversagen angewandt werden?
24
2 Patienten und Methoden
2.1 Studiendesign
Alle Patienten, die sich konsekutiv innerhalb von 6 Wochen in der Endoskopieabteilung der
Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie des Universitätsklinikums Essen unter Leitung
von Univ.-Prof. Dr. med. Gerken, zur Durchführung einer transiente Elastographie
vorstellten, wurden über die Studie informiert und um Teilnahme gebeten. Nach
ausführlicher mündlicher und schriftlicher Aufklärung konnten die Patienten der Teilnahme
zustimmen, woraufhin zusätzlich eine Messung der SS mittels transienter Elastographie
durchgeführt wurde.
Nach einem Jahr wurden die Patientendaten im Rahmen einer Nachuntersuchung erneut
erhoben. Die Nachuntersuchung erfolgte durch Sichtung der Patientenakten und des
digitale Patientenarchives. Da die meisten Patienten sich in einem halbjährlichen Rhythmus
in der Ambulanz der Gastroenterologie und Hepatologie vorstellten, lagen regelmäßige
Untersuchungsdaten vor. Weiterhin wurden auch außerplanmäßige Vorstellungen und
Behandlungen der Patienten mit einbezogen.
Patienten wurden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie Ihre Zustimmung zurückzogen,
eine transiente Elastographie aus technischen Gründen nicht möglich war oder eine
Nachuntersuchung nicht erhoben wurde. Letzteres war beispielsweise der Fall, wenn die
Patienten nicht mehr im Universitätsklinikum vorstellig wurden. Alle Ätiologien oder
Schweregrade der Lebererkrankung wurden eingeschlossen.
Das Konzept dieser Studie wurde der Ethikkommission vorgelegt und ohne
Beanstandungen genehmigt.
25
2.2 Datenerfassung zu Studienbeginn
Zunächst wurden die Grundcharakteristika der Patienten aufgenommen. Dazu zählen Alter,
Geschlecht und Ätiologie der Lebererkrankung. Letztere wird sortiert in die Kategorien:
Autoimmun, Viral, Fettige Lebererkrankung (Alkoholisch und nicht-alkoholisch) und
Sonstige. Patienten mit kryptogenem Leberschaden oder ohne eindeutig diagnostizierte
Erkrankung der Leber wurden der Gruppe „Sonstige“ zugeteilt.
2.2.1 Transiente Elastographie
Die Untersuchung der Leber mit dem Fibroscan®-Gerät erfolgte mit der jeweils der
Patientengröße entsprechenden Messsonde. Eine erfolgreiche Messung der LS ist
Voraussetzung für die Berücksichtigung in dieser Studie. Zur Messung der LS wird die
Messsonde des Fibroscan® von lateral senkrecht in einem Interkostalraum aufgesetzt,
welcher (nach sonographischer Kontrolle) direkt über dem zu untersuchenden Leberareal
liegt. Durch Druck auf einen an der Sonde befindlichen Schalter wird die Messung gestartet
und Ihr Ergebnis ist unmittelbar darauffolgend am Monitor des Gerätes ersichtlich. Bei
Erfolg wird die Messung in derselben Position bis zum Erreichen von 10 erfolgreichen
Einzelmessungen wiederholt. Die Ergebnisse werden als Median der 10 erfolgreichen
Messungen in kPa angegeben. Des Weiteren wird der Interquartilabstand der 10
Messungen angegeben, welcher bei einem Wert unter 30% zusammen mit einer Erfolgsrate
von über 60% Aussage über die Qualität der Messung angibt.
Alle Patienten erhielten zusätzlich eine transiente Elastographie der Milz. Zur Untersuchung
der Milz mittels transienter Elastographie wird die Messsonde des Fibroscan®-Gerätes an
einen Interkostalraum auf der linken Seite des Patienten bei gehobenem linken Arm,
meistens auf Höhe der hinteren Axillarlinie, gesetzt. Die Position der Milz muss, bei Bedarf,
26
sonographisch bestimmt werden. Auch diese Untersuchung wurde standardisiert mit
Dokumentation von Steifigkeit, Erfolgsrate und Interquartilabstand durchgeführt. Auch hier
wird der Wert als Median der 10 erfolgreichen Messungen angegeben. Eine erfolgreiche
Messung der SS ist keine Grundvoraussetzung zur Teilnahme an dieser Studie, wurde in
der weiteren Auswertung allerdings entsprechend berücksichtigt. Alle Untersuchungen
wurden vom selben Untersucher durchgeführt.
2.2.2 Ultraschall-Abdomen
Die Patienten erhielten zusätzlich zur transienten Elastographie von Leber und Milz eine
Duplex-Ultraschalluntersuchung des Oberbauches. Diese Untersuchung erfolgte nur, wenn
die Sonographie studienunabhängig für den jeweiligen Patienten indiziert war. Patienten
bei denen dies nicht der Fall war, wurden bei der statistischen Auswertung der
entsprechenden Werte nicht berücksichtigt.
Durch die Ultraschall-Untersuchung wurde die Größe der Milz bestimmt. Hierzu wurden
Längs- und Querachse der Milz mithilfe des Gerätes gemessen und dann planimetrisch zu
einer zweidimensionalen Größe verrechnet. Die dritte Dimension wurde nicht mit
einbezogen. Die Werte der Milzgröße werden in Quadratzentimeter der Fläche im Milzhilus
angegeben.
Weiterhin wurde mithilfe eines Duplex-Verfahrens der Fluss in der Pfortader bestimmt. Die
errechnete Flussgeschwindigkeit wird in Meter pro Sekunde (m/s) angegeben.
27
2.2.3 Laborparameter
Die Patienten erhielten meist aus studienunabhängigen Gründen, am Tage der
Untersuchung (+/- 1 Tag) eine Blutentnahme mit Bestimmung der gängigen
Laborparameter. Patienten ohne eine entsprechende Blutentnahme wurden bei der
statistischen Auswertung der entsprechenden Werte nicht berücksichtigt.
Abbildung 4 zeigt die erfassten und verwendeten Laborparameter mit der jeweiligen
Maßeinheit.
Parameter Kreatinin Aspartat-
amino-
transferase
Alanin-
amino-
transferase
Gamma-
glutamin-
transferase
Albumin
Abkürzung Krea AST ALT GGT Alb
Einheit mg/dl U / l U / l U / l g / dl
Parameter Hämoglobin Leukozyten Thrombozyten International
Normalized
Ratio
Bilirubin
Abkürzung Hb Leuk Throm INR Bili
Einheit g/dl 1 / nl 1 / nl mg / dl
Abbildung 4: Übersicht über die erfassten und analysierten Laborparameter zu Studienbeginn mit ihren entsprechenden Einheiten und Abkürzungen im weiteren Text.
28
2.3 Datenerfassung zur Nachuntersuchung
Die Daten für die Nachuntersuchung wurden jeweils aus dem digitalen Patientenarchiv bzw.
den Patientenakten entnommen. Als Zeitpunkt für die zweite Erfassung wurde ein Jahr nach
Studienaufnahme das Datum der aktuellsten Wiedervorstellung ermittelt und die Dauer bis
zu dieser Aufzeichnung entsprechend notiert. Das Auftreten einer hepatischen
Dekompensation, einer Lebertransplantation oder das Versterben der Patienten wurden
ebenfalls als Endpunkt notiert. Patienten, bei denen keine klinische Untersuchung
stattgefunden hatte, wurden bei der statistischen Auswertung der entsprechenden Werte
nicht berücksichtigt.
2.3.1 Klinische Daten
Die Patienten wurden zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung von einem erfahrenen
ärztlichen Untersucher auf Zeichen hepatischer Dekompensation und anderen körperlichen
Beschwerden befragt und untersucht. Für die Studie als relevant betrachtete Ereignisse
sind: Blutung aus dem oberen Gastrointestinaltrakt, Episode einer hepatischen
Enzephalopathie und Aszites. All diese klinischen Ereignisse werden im Folgenden als
hepatische Dekompensation behandelt. Weiterhin erfasst wurden ein möglicher Tod des
Patienten oder eine Lebertransplantation, welche entsprechend auch einen Endpunkt der
Studie darstellt. Ferner wurde notiert, ob während des Studienzeitraums endoskopisch
Ösophagus- oder Magenfundusvarizen nachgewiesen werden konnten. Hierfür konnten
Patienten die bereits eine Lebertransplantation erhalten haben, nicht berücksichtigt werden.
29
2.3.2 Transiente Elastographie
Im Rahmen der Studie wurde standardisiert keine erneute transiente Elastographie der
Leber und Milz durchgeführt. Bei einigen Patienten fand dennoch studienunabhängig eine
Messung der LS statt. Diese Werte wurden zusammen mit dem Zeitintervall zwischen den
einzelnen transienten Elastographie-Untersuchungen notiert. Bei der statistischen
Auswertung dieser Werte werden entsprechend nur die Patienten mit einer zweiten
transienten Elastographie berücksichtigt.
2.3.3 Laborparameter
Zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung wurden dieselben Laborparameter, wie bei der
ersten Untersuchung aufgezeichnet und entsprechend bei der statistischen Auswertung nur
Patienten mit zwei zusammenhängenden Blutentnahmen zu den zwei Studienzeitpunkten
berücksichtigt.
30
2.4 Berechnungen
2.4.1 Klinische Scores
Die Serumlaborwerte wurden zur Veranschaulichung an beiden Studienzeitpunkten zu
entsprechenden Scores verrechnet. Zum einen wurden AST und Thrombozyten zur Bildung
des APRI verwendet. Die Berechnung erfolgte durch Bildung des Quotienten von AST /
Thrombozyten. Ein Wert über 1 deutet auf eine Zirrhose hin, ein Wert über 0,7 auf eine
Leberfibrose (Lin et al. 2011).
Des Weiteren wurde auch der MELD-Score anhand der Formel „10 x (0,957 x
ln(Serumkreatinin) + 0,378 x ln(Bilirubin ges.) + 1,12 x ln(INR) + 0,643)“ berechnet. Zu
beachten ist bei der Berechnung, dass Kreatinin- und Bilirubinwerte niedriger als 1 mg/dl
aus mathematischen Gründen auf den Wert 1 mg/dl angehoben werden müssen. Dies
entspricht auch die Leitlinie zur Verwendung des MELD-Scores (United Network for Organ
Sharing 2009).
2.4.2 Verlaufsdifferenzen
Zum weiteren Vergleich und zur Erfassung der Korrelationen wurde für jeden Patienten
individuell eine Differenz seiner Werte zu den zwei Studienzeitpunkten errechnet. Dafür
miteinbezogen wurden alle oben genannte Laborwerte, der errechnete APRI und der
errechnete MELD-Score. Weiterhin wurde auch die Differenz der LS errechnet, falls für den
jeweiligen Patient Werte von zwei transienten Elastographien innerhalb des
Studienzeitraums vorliegen. Der zeitliche Abstand zwischen den Untersuchungen wurde
ebenfalls berücksichtigt.
31
2.5 Gruppierung der Patienten
Zur weiteren Auswertung und Beobachtung der Patienten wurden für diese Studie weitere
Gruppen gebildet. Die erste Gruppierung erfolgte anhand der Ätiologie, um zu überprüfen,
ob Patienten mit bestimmten Lebererkrankungen Besonderheiten bei der Messung der SS
vorweisen.
Weiterhin wurden die Patienten nach vorhandenem Fibrosegrad der Leber, dargestellt
durch die transiente Elastographie der Leber, eingeteilt. Es werden 3 Gruppen mit
und schwerer Fibrose und Zirrhose (LS ≥14 kPa) gebildet. Diese Grenzwerte weichen
teilweise von aktuellen Literaturempfehlungen ab. Dies liegt an noch nicht einheitlich
definierten Cut-Off-Werten für die LS. Die verwendeten Grenzen orientieren sich an den
Werten, welche in der klinischen Praxis des Universitätsklinikums Essen verwendeten
werden.
Zusätzlich wurden die Patienten nach Höhe ihres APRI-Wertes in drei Gruppen eingeteilt:
ohne Fibrose (APRI < 0,7), mit Leberfibrose (APRI ≥ 0,7) und mit Leberzirrhose (APRI ≥
1). Anhand dieser Werte wurden die Korrelationen des APRI mit den per transiente
Elastographie bestimmten Werten verglichen.
Mithilfe der Nachuntersuchung wird die diagnostische und prognostische Fähigkeit der
transienten Elastographie der Milz an dieser Patientenkohorte überprüft. Zum einen soll ein
Cut-Off-Wert der SS zur Erkennung von Patienten mit Ösophagusvarizen ermittelt werden.
Falls möglich wird zum anderen ein Wert für die Erfassung und Vorhersage von
hepatischen Komplikationen bestimmt. Anschließend wurden 2 Gruppen gebildet, deren
SS entsprechend über oder unter dem neu gebildeten Grenzwert liegen.
Ferner sollte die Fähigkeit der SS zur weiteren Einschätzung von Patienten mit hoher bzw.
niedriger Fibrose untersucht werden. Dazu wurden zwei Gruppen mit entsprechender LS
32
gebildet. Die Patientengruppe mit niedriger Fibrose (Fibrose Grad 1 + Grad 2, entspricht LS
< 10 kPa) und die Gruppe mit starker Fibrose (Fibrose Grad 3 + Grad 4, entspricht LS ≥ 10
kPa) wurden dann nach gemessener SS in jeweils zwei weitere Subkohorten aufgeteilt.
Eine genauere Betrachtung erfuhren weiterhin Patienten mit einer laborchemisch aktiven
Hepatitis (erhöhte AST und ALT) zu Studienbeginn. Diese Patienten wurden nach der SS
in zwei Gruppen eingeteilt, um die Bedeutung der transienten Elastographie der Milz für die
Diagnostik der aktiven Hepatitis zu untersuchen.
2.6 Statistische Methoden
Alle ermittelten Daten, errechnete Scores und Differenzen wurden statistisch ausgewertet.
Anhand der oben beschriebenen Gruppeneinteilung wurde versucht Patientengruppen mit
besonderer Korrelation und Relevanz zu ermitteln.
Lineare Zusammenhänge wurden anhand des Pearson-Korrelationskoeffizienten und des
zweiseitigen T-Tests beschrieben. Alle weiteren Zusammenhänge wurden ebenfalls mit
den zweiseitigen T-Test auf statistische Relevanz überprüft.
Zur Beurteilung der prädiktiven und prognostischen Fähigkeiten der SS wurde eine Kaplan-
Meier-Überlebenskurve erstellt und Sensitivität, Spezifität, positiver prädiktiver Wert und
negativer prädiktiver Wert berechnet. Zudem wird auch die Likelihood-Ratio bestimmt. Auch
hier wurde der zweiseitige T-Test zur Überprüfung von relevanten Abhängigkeiten zur
Anwendung gebracht.
Eine statistische Signifikanz wurde ab einem p-Wert von ≤0,05 angenommen.
Zur statistischen Auswertung wurden die Programme Excel 2013® und Access 2013® der
Firma Microsoft®, das Programm SPSS® von IBM® und das Programm PRISM® der
Firma GraphPad® verwendet.
33
3 Ergebnisse
210 Patienten stimmten nach der Aufklärung freiwillig der Studienteilnahme zu. Unter
diesen Patienten sind 115 Männer und entsprechend 95 Frauen. Das mediane Alter aller
Patienten beträgt 53,7 Jahre. In dieser Patientenkohorte ist eine Vielzahl an verschiedenen
Lebererkrankungen vertreten. 60 Patienten litten an einer viralen Hepatitis, 33 hatten eine
autoimmune Lebererkrankung, 26 eine Fettlebererkrankung (alkoholisch und nicht
alkoholisch), 48 Patienten waren vor Studienbeginn schon lebertransplantiert und 43
Patienten fielen in die Kategorie „Sonstige Lebererkrankungen“.
Bei 183 Patienten war die Durchführung einer transienten Elastographie der Milz möglich.
Bei den übrigen 27 Patienten war die Durchführung aus technischen oder anatomischen
Gründen nicht erfolgreich.
34
3.1 Ergebnisse zu Beginn der Untersuchung
Tabelle 5 gibt eine Übersicht über die mittels transienter Elastographie ermittelte SS und
per Sonographie ermittelte Pfortaderflussgeschwindigkeit und Milzgröße, sortiert nach LS.
LS (kPa) Patientenzahl Mittlere
SS
(kPa)
Mittlere
LS/SS-
Ratio
Mittlerer
Pfortaderfluss
(m/s)
Mittlere
Milzgröße
(cm²)
Niedrig (>7) 62 28,8 0,33 0,199 38,27
Mittel (7-14) 57 33,4 0,33 0,209 61,40
Hoch (>14) 63 52,2 1,15 0,648 87,90
Abbildung 5: Einteilung der Patienten in drei Gruppen nach LS mit den entsprechenden Mittelwerten von SS, des Pfortaderflusses und der Milzgröße zu Studienbeginn. Die Ratio gibt den Mittelwert der jeweiligen Verhältnisse von LS und SS. Diese Tabelle gibt zunächst eine Übersicht über die entsprechenden Werte, die statistische Auswertung folgt in den nachfolgenden Abschnitten.
. Dies et
35
3.1.1 Leber- und Milzsteifigkeit
Abbildung 6 zeigt die Korrelation der individuellen Werte der LS und SS. Nach der
statistischen Berechnung ergab sich ein Pearson-Korrelationskoeffizient von 0,49. Dieser
Zusammenhang ist statistisch signifikant mit einem p-Wert im zweiseitigen t-Test von
0.0001.
Abbildung 7 stellt die Zusammenhänge zwischen Milz- und LS in Abhängigkeit von der
gemessenen Fibrose dar. Die Mittelwerte der SS ändern sich entsprechend von 28,8 kPa
auf 33,4 kPa und 52,2 kPa in den drei Gruppen. Ebenso verschiebt sich das mittlere
Verhältnis von Leber- und SS von 0,33 auf 0,44 auf 1,15. Auch diese Unterschiede sind
Abbildung 6: Korrelation der transienten Elastographie von Milz und Leber, die Trendlinie zeigt den statistischen Zusammenhang im Sinne eines Pearson-Korrelationskoeffizient von 0,49 (p=<0,001).
36
Abbildung 7: Mittlere Werte der SS, sortiert nach LS. Die Fehlerbalken zeigen die mittlere Abweichung. Die Mittelwerte betragen 28,8 kPa, 33,4 kPa und 52,2 kPa. Die Ergebnisse des Signifikanztests mittels t-Test sind an den Klammern angegeben.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
low mid high
Milz
stei
figk
eit
(kP
a)
Lebersteifigkeit
Mittelwerte SS nach LS sortiert
p=0,33
p=0,04
p=0,02
Niedrig Mittel Hoch
37
3.1.2 Milzsteifigkeit und Pfortaderfluss
Abbildung 8 zeigt die Korrelation von individueller duplexsonographisch bestimmter
Flussgeschwindigkeit in der Pfortader und der SS. Der berechnete Pearson-
Korrelationskoeffizient beträgt -0.15 und der p-Wert im t-Test 0.62. Die mittlere
Pfortaderfluss-Geschwindigkeit beträgt in der Gruppe mit niedriger LS 0,199 m/s, bei
mittlerer LS 0,209 m/s und bei hoher LS 0,205 m/s (niedrig-mittel: p=0.29; mittel-hoch:
p=0.43; niedrig-hoch: p=0.8)
0
0,05
0,1
0,15
0,2
0,25
0,3
0,35
0,4
0,45
0,5
0 10 20 30 40 50 60 70 80
PFO
RTA
DER
FLU
SS-G
ESC
HW
IND
IGK
EIT(
M/S
)
MILZSTEIFIGKEIT (KPA)
Abbildung 8: Transiente Elastographie der Milz aufgetragen gegen Pfortaderfluss-Geschwindigkeit. Die schwarze Linie beschreibt den linearen Trend und veranschaulicht die fehlende lineare Korrelation im Sinne eines Korrelationskoeffizienten von -0,15 (p=0,62)
38
3.1.3 Milzsteifigkeit und Milzgröße
Abbildung 9 zeigt die individuelle, sonographisch ermittelte Milzgröße in cm² aufgetragen
gegen die gemessene SS in kPa. Der berechnete Pearson-Korrelationskoeffizienten
betrug 0,57 und war bei einem p-Wert <0,0001 statistisch signifikant. Die mittlere Milzgröße
beträgt in der Gruppe mit niedriger LS 38,27 cm², bei mittlerer LS 64,40 cm² und bei hoher
LS 87,90 cm² (2-seitiger T-Test: niedrig-mittel: p=<0,001; mittel-hoch: p=0,004; niedrig-
hoch: p=<0,001).
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
0 10 20 30 40 50 60 70 80
MIL
ZGR
Öß
E (C
M²)
MILZSTEIFIGKEIT (KPA)
Abbildung 9: Transiente Elastographie der Milz aufgetragen gegen Milzgröße. Wie am linearen Anstieg der schwarzen Trendlinie zu erkennen ist, gibt es einen Zusammenhang zwischen Milzgröße und ihrer Steifigkeit im Sinne eines berechneten Pearson-Korrelationskoeffizienten von 0,57 (p=<0,001)
Albumin g/dl 4,380 4,234 3,840 <0,001 -0,594 <0,001
APRI 0,492 0,992 10,016 0,2 0,019 0,79
MELD 8,283 9,017 11,397 <0,001 0,379 <0,001
Die ermittelten Laborwerte wurden entsprechend innerhalb der LS-Gruppen gemittelt und
ihre Unterschiede mittels zweiseitigem t-Test auf statistische Signifikanz untersucht.
Zusätzlich wurde der Pearson-Korrelationskoeffizient zur Darstellung einer linearen
Abhängigkeit mit der LS ermittelt. Die Ergebnisse dieser Darstellung sind in Abbildung 10
zu erkennen.
Einen statistisch relevanten linearen Zusammenhang zeigt vor allem das Albumin (Pearson:
-0,594, p=0,000005). Entsprechend sinkt der Albuminwert bei steigenden LS-Werten.
Weitere lineare Abhängigkeiten konnten beim Hämoglobin (Pearson: -0,305, p=0,002),
beim INR (Pearson: 0,360, p=0,0004) und beim MELD-Score (Pearson: 0,379, p=0,00004)
Abbildung 10: Die Mittelwerte der bestimmten laborchemischen Parameter zu Studienbeginn sortiert nach der LS-Gruppe. Im rechten Drittel sind die Korrelationskoeffizienten von LS und dem entsprechenden Parameter mit ihrer zugehörigen statistischen Signifikanz im t-Test dargestellt.
40
festgestellt werden. Statistisch signifikant unterschiedlich und eine lineare Abhängigkeit
aufweisend sind außerdem die Thrombozyten (Pearson: 0,185, p=0,002), das Bilirubin
(Pearson: 0,286, p=0,001) und die Aspartataminotransferase (Pearson: 0,160, p=0,004).
Die anderen Werte zeigen keine lineare Abhängigkeit und ihre generellen Unterschiede
zwischen den Gruppen sind nicht statistisch relevant.
3.1.5 APRI und transiente Elastographie
Auch bei fehlender linearer Korrelation zwischen APRI und LS oder SS konnten
unterschiedliche Mittelwerte bei der transienten Elastographie der Leber in den drei
Fibrosegruppen nach APRI festgestellt werden. Die Patienten mit einem APRI unter 0,7
zeigten einen mittleren LS-Wert von 10,5 kPa, die Patienten mit einem APRI ≥ 0,7 einen
Mittelwert von 20,5 kPa und die Patienten mit einem APRI ≥ 1 einen Mittelwert von 22,13
kPa. Der zweiseitige t-Test zwischen den einzelnen Gruppen zeigte folgende p-Werte:
Niedrig-Mittel: p=0,005; Niedrig-Hoch: p=0,0001; Mittel-Hoch: p=0,67. Somit ist der
Unterschied zwischen der Gruppe mit mittleren APRI und der Gruppe mit hohem APRI nicht
signifikant, alle anderen Unterschiede sind statistisch signifikant.
Diese drei Gruppen zeigten auch Unterschiede in der durch transiente Elastographie
bestimmten SS. Die Gruppe mit einem APRI von <0.7 hatte eine mittlere SS von 30,04 kPa,
Patienten mit einem APRI von ≥ 0,7 hatten eine mittlere SS von 46,89 kPa und die
Patientengruppe mit einem APRI von ≥ 1 einen Mittelwert von 40,66 kPa. Der zweiseitige
t-Test zwischen den einzelnen Gruppen zeigt folgende p-Werte: Niedrig-Mittel: p=0,005;
Niedrig-Hoch: p=0,003; Mittel-Hoch: p=0,29. Somit ist auch hier der Unterschied zwischen
der Gruppe mit mittleren APRI und der Gruppe mit hohem APRI nicht signifikant, alle
anderen Unterschiede sind statistisch signifikant.
41
3.1.6 Korrelationsstärke
In Abbildung 13 werden die verschiedenen Pearson-Korrelationskoeffizienten zwischen LS
und SS, sortiert nach LS-Gruppe, dargestellt. Man kann die stärkste Korrelation in der
Patientengruppe mit einem hohen Elastographiewert der Leber (> 14 kPa) erkennen
(Pearson: 0,37), während die Gruppe mit einem mittleren LS-Wert (7 – 14 kPa) die
schwächste Korrelation aufweist (Pearson: 0,19). Die Gruppe mit einer LS von unter 7 kPa
zeigt einen Pearson-Korrelationskoeffizienten von 0,32.
Weiterhin wurde auch der Pearson-Korrelationskoeffizient zwischen LS und SS für die
verschiedenen Ätiologie-Gruppen errechnet. Die stärkste Korrelation zeigen hier Patienten
mit einer Fettlebererkrankung (Pearson: 0,89). Patienten mit einer autoimmunen
10,54957983
20,49522,12676056
30,03838384
46,88823529
40,66212121
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
APRI <0,7 APRI ≥0,7 APRI ≥1
Transiente Elastographie nach APRI
Lebersteifigkeit (kPa) Milzsteifigkeit (kPa)
Abbildung 11: Mittelwerte der Transienten Elastographie von Leber- und Milz zu Studienbeginn sortiert nach APRI entsprechend niedrig, mittel und hoch. Die Signifikanzen im t-Test betragen für die LS-Werte Niedrig-Mittel: p=0,005; Niedrig-Hoch: p=0,0001; Mittel-Hoch: p=0,67. Für die gleichen Vergleiche bei der SS: Niedrig-Mittel: p=0,005; Niedrig-Hoch: p=0,003; Mittel-Hoch: p=0,29
42
Lebererkrankung (Pearson: 0,51) und einer viralen Lebererkrankung (Pearson: 0,53)
zeigen ebenfalls eine starke Korrelation. Die Gruppe der Patienten, deren Erkrankung in
die Kategorie „Sonstiges“ fällt zeigen immer noch einen Korrelationskoeffizienten von 0,35
auf. Der entsprechende Pearson-Korrelationskoeffizient bei Patienten nach einer
Lebertransplantation beträgt nur 0,13.
Der Pearson-Korrelationskoeffizient für alle Patienten beträgt 0,49.
0,320068781
0,187728589
0,370142007
0
0,05
0,1
0,15
0,2
0,25
0,3
0,35
0,4
low mid high
Pea
rso
n-K
oef
fizi
ent
Lebersteifigkeit
Korrelationsstärke zwischen SS und LS
niedrig mittel hoch
Abbildung 12: Die Stärke der Korrelation von LS und SS in Abhängigkeit von der Höhe der Lebersteifigkeit zu Studienbeginn in den drei untersuchten Gruppen angegeben als Pearson-Koeffizient.
43
3.2 Klinische Ereignisse
Von den ursprünglichen 210 Patienten wurden bei 23 Patienten keine späteren
Untersuchungen mehr durchgeführt. Diese Patienten wurden ebenso wie die 28 Patienten,
bei denen zur Studienbeginn die Durchführung eine erfolgreiche transienten Elastographie
der Milz nicht möglich war, für die weitere Studie nicht mehr berücksichtigt. Damit wurde
bei 159 Patienten der klinische Verlauf in Abhängigkeit der transienten Elastographie
ausgewertet.
0,51
0,13
0,53
0,89
0,35
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
autoimmune liver transplant viral fatty misc
Pea
rso
n-K
oef
fizi
ent
Ätiologie
Korrelationsstärke zwischen Milz- und LS
autoimmun transplantiert viral fettig sonstige
Abbildung 13: Die Stärke der Korrelation von LS und SS in Abhängigkeit von der Ätiologie der Lebererkrankung. Die Korrelation ist jeweils als Pearson-Korrelationskoeffizient zwischen den beiden Werten für die jeweilige Gruppe angegeben. Die Patienten wurden den beschriebenen Gruppen zugeordnet; die Gruppe „Sonstige“ enthält alle Patienten, die nicht klar einer anderen Gruppe zuzuordnen sind.
44
3.2.1 Hepatische Dekompensationen
12 Patienten erlitten innerhalb des Studienzeitraums von einem Jahr ein Ereignis im Sinne
einer hepatischen Dekompensation. Bei 147 Patienten trat kein solches Ereignis auf.
Zwischen diesen Patientengruppen waren signifikante Unterschiede in der transienten
Elastographie zu beobachten. Die mittlere LS betrug bei den Patienten mit hepatischer
Dekompensation 33,52 kPa, während Patienten ohne hepatische Dekompensation eine
mittlere LS von 13,50 kPa aufwiesen (p=0,0002). Bei den Werten der SS betrug der mittlere
Wert in der transienten Elastographie 69,02 kPa bei Patienten mit hepatischer
Dekompensation, Patienten ohne hepatische Dekompensation erreichen einen mittleren
Milzelastizitätswert von 46 kPa (p=0,0000001).
Der LS-Grenzwert von 14 kPa ermöglicht es 11 von 12 Patienten mit Dekompensation
durch die transiente Elastographie der Leber zu erkennen. Daraus resultieren eine
Sensitivität von 91%, eine Spezifität von 58%, ein positiver prädiktiver Wert von 17% und
ein negativer prädiktiver Wert von 85%. Dies entspricht einer positiven Likelihoodratio von
2,16 und einer negativen Likelihoodratio von 0,155. Nach Patientenkollektiv betrachtet
dekompensierten <2% der Patienten mit einer LS unter 7 kPa, kein Patient mit einer LS von
7-14 kPa und 14% der Patienten mit einer LS über 14 kPa (p=0,0009).
Empirisch wurde ein SS-Grenzwert von 39 kPa ermittelt, der zwischen Patienten mit
hepatischer Dekompensation und Patienten ohne Dekompensation diskriminiert. Die
Sensitivität und der negative prädiktive Wert betragen entsprechend 100%, die Spezifität
69% und der positive prädiktive Wert 21%. Die positive Likelihoodratio beträgt dann 3,23
und die negative Likelihoodratio angenähert <0,1. Entsprechend dekompensierten 0% der
Patienten mit einer SS von < 39 kPa und 21% der Patienten mit erhöhter SS (p=0,0002).
Betrachtet man alleine die Patienten mit einer LS über 10 kPa und zieht zur weiteren
Betrachtung die SS hinzu, haben auch hier alle Patienten mit Dekompensation zusätzlich
eine erhöhte SS über 39 kPa. Verwendet man LS und SS als kombinierten Testparameter
45
für die gesamte Patientenkohorte können 10 von 12 Patienten mit einer Dekompensation
erkannt werden. Daraus ergeben sich eine Sensitivität von 84%, eine Spezifität von 75,5%,
ein positiv prädiktiver Wert von 21,7% und ein negativ prädiktiver Wert von 98%. Die
positive Likelihoodratio beträgt dann 3,42, die negative Likelihoodratio beträgt 0,211. In der
Kohorte der Patienten mit einer LS über 10 kPa dekompensiert kein Patient mit normaler
SS und 24% der Patienten mit einer SS über 39 kPa (p=0,0004).
46,00714286
13,50253165
69,01666667
33,515
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Milzsteifigkeitt Lebersteifigkeit
Stei
figk
eit
in k
Pa
Leber- und Milzsteifigkeit nach Dekompensationen
Nicht dekompensiert dekompensiert
p=<0,001
p=<0,001
Abbildung 14: Vergleich der mittleres LS und SS von Patienten die im Verlauf des Beobachtungszeitraums eine hepatische Dekompensation erlitten haben. Die Klammern geben die im t-Test ermittelte Signifikanz als p-Wert an.
46
3.2.2 Ösophagusvarizen
Bei 26 Patienten wurden im Studienzeitraum Ösophagus- oder Fundusvarizen
nachgewiesen. Ihre Werte in der transienten Elastographie von Leber und Milz zeigten
signifikante Unterschiede zur Gruppe der Patienten ohne Varizen. Die mittlere LS bei den
Patienten mit Varizen betrug 38,6 kPa im Vergleich zu 11,1 kPa bei den Patienten ohne
diagnostizierte Varizen (p=0,00001). Die mittlere SS bei den Patienten mit Varizen betrug
62,9 kPa im Vergleich zu 29,9 kPa bei Patienten ohne Varizen (p=0,00001).
Mit LS-Grenzwert von 14 kPa können 22 von 26 Patienten mit Varizen durch die transiente
Elastographie der Leber erfasst werden. Dies entspricht einer Sensitivität von 84%, einer
Spezifität von 74%, einem positiven prädiktiven Wert von 39% und einem negativen
prädiktiven Wert von 96%. Betrachtet man das entsprechende Patientenkollektiv nach LS,
dann haben 9% der Patienten mit einer LS unter 7 kPa Varizen, 7% der Patienten mit einer
LS zwischen 7-14 kPa und 38% der Patienten mit einer LS über 14 kPa. Diese jeweiligen
Unterschiede zeigen im t-Test eine Signifikanz von p=0.00006.
2%
0%
21%
< 7 k P a 7 - 1 4 k P a > 1 4 k P a
AN
TEIL
MIT
DEK
OM
PEN
SATI
ON
EN
LEBERSTEIFIGKEIT
0%
21%
< 3 9 k P a > 3 9 k P a
AN
TEIL
MIT
DEK
OM
PEN
SATI
ON
EN
MILZSTEIFIGKEIT
Abbildung 15: Prozentualer Anteil der Patienten mit einem Dekompensationsereignis in Abhängigkeit von der LS bzw. der SS zu Studienbeginn. Der Wert von 39kPa entspricht dem empirisch ermittelten Cut-Off-Wert.
47
Durch die Verwendung eines Grenzwertes von 39 kPa bei der SS können 20 von 23
Patienten mit Varizen durch die transiente Elastographie der Milz erfasst werden. Dies
entspricht einer Sensitivität von 86%, eine Spezifität von 75%, einem positiven prädiktiven
Wert von 41% und einen negativen prädiktiven Wert von 96%. Von der anderen Seite aus
betrachtet haben entsprechend nur 8% der Patienten mit einer SS von unter 39 kPa
Ösophagusvarizen, während 39% der Patienten mit erhöhter SS Varizen aufweisen. Diese
Unterschiede weisen einen p-Wert von p=0,0002 auf.
Bei genauerer Betrachtung der Gruppe mit erhöhten LS-Werten (>10 kPa) unter Einbezug
der SS kann festgestellt werden, dass 20 Patienten mit Varizen zusätzlich zur erhöhten LS
eine SS über 39 kPa aufweisen. Insgesamt 58% der Patienten mit erhöhter LS und SS
haben dementsprechend Varizen. Lediglich 1 Patient hat trotz Varizen und erhöhter LS
einen SS-Wert unter 39 kPa, was 3% dieser Gruppe entspricht. Diese Unterschiede weisen
im t-Test einen p-Wert von 0,000004 auf.
48
29,9
11,1
62,9
38,6
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Milzsteifigkeitt Lebersteifigkeit
Stei
figk
eit
in k
Pa
Leber- und Milzsteifigkeit nach Varizen
Ohne Varizen Mit Varizen
p=<0,001
p=<0,001
5%
2%
45%
< 7 k P a 7 - 1 4 k P a > 1 4 k P a
AN
TEIL
MIT
VA
RIZ
EN
LEBERSTEIFIGKEIT
4%
48%
< 3 9 k P a > 3 9 k P a
AN
TEIL
MIT
VA
RIZ
EN
MILZSTEIFIGKEIT
3%
58%
< 3 9 k P a > 3 9 k P a
AN
TEIL
MIT
VA
RIZ
EN
MILZSTEIFIGKEIT (LS>10KPA)
Abbildung 16: Vergleich der mittleres LS und SS von Patienten die im Verlauf des Beobachtungszeitraums nachgewiesene Ösophagus- oder Fundusvarizen haben. Die Klammern geben die im t-Test ermittelte Signifikanz als p-Wert an.
Abbildung 17: Prozentualer Anteil der Patienten mit einem Dekompensationsereignis in Abhängigkeit von der LS bzw der SS zu Studienbeginn. Der Wert von 39kPa entspricht dem empirisch ermittelten Cut-Off-Wert Der rechte Teil dieser Abbildung berücksichtigt nur Patienten mit einer LS > 10 kPa als Hochrisikopatienten.
49
3.2.3 Transplantation und Tod
Innerhalb des Studienzeitraums sind 9 Patienten verstorben oder haben eine
Lebertransplantation erhalten. All diese Patienten hatten eine LS von über 14 kPa, aber
hatten keine signifikanten Unterschiede in der mittleren SS (p=0,18). Wie aus der in
Abbildung 20 dargestellten Kaplan-Meier-Kurve zu entnehmen ist, haben Patienten mit
einer erhöhten SS ein signifikant erhöhtes Risiko zu versterben oder transplantiert zu
werden, als Patienten mit einer SS unter 39 kPa.
Milzsteifigkeit > 39 kPa
Milzsteifigkeit < 39 kPa
Abbildung 18: Kaplan-Meier-Kurve zum Ein-Jahres-Überleben bzw. einer Transplantation als Endpunkt, sortiert nach dem ermittelten Cut-Off-Wert für die SS. Im doppelseitigen t-Test der Patienten, die versterben oder transplantiert werden, im Vergleich mit den restlichen Patienten zeigt sich ein p-Wert von 0,18.
50
3.3 Prädiktion klinischer Ereignisse
Anhand der folgenden graphischen Darstellungen werden die prädiktiven Fähigkeiten der
erhobenen Parameter demonstriert. Die Balken zeigen die Gesamtheit der Patienten, die
aufgrund ihres APRI, ihrer LS und ihrer SS zu Studienbeginn in die entsprechenden
Risikogruppen eingeteilt wurden. Der Anteil der Patienten mit Varizen, einer hepatischen
Dekompensation oder Tod bzw. Lebertransplantation wurde entsprechend farblich
gekennzeichnet. Abbildung 22 berücksichtigt nur Hochrisikopatienten mit einer LS von über
Abbildung 19: Klinische Ereignisse sortiert nach APRI in absoluten Zahlen. Patienten der Kategorie „Verstorben / Transplant sind im Beobachtungszeitraum verstorben oder haben eine Lebertransplantation erhalten. In den Kategorien „Dekompensation“ oder „Varizen“ konnten im Beobachtungszeitraum entsprechend eine hepatische Dekompensation bzw. Ösophagus- oder Fundusvarizen nachgewiesen worden. Die Kategorie „Gesund“ bedeutet lediglich, dass die Patienten im Beobachtungszeitraum keines der o.g. Ereignisse erfahren haben.
APRI <0,7 APRI 0,7-1 APRI >1
51
Abbildung 20: Klinische Ereignisse sortiert nach LS in absoluten Zahlen. Patienten der Kategorie „Verstorben / Transplant sind im Beobachtungszeitraum verstorben oder haben eine Lebertransplantation erhalten. In den Kategorien „Dekompensation“ oder „Varizen“ konnten im Beobachtungszeitraum entsprechend eine hepatische Dekompensation bzw. Ösophagus- oder Fundusvarizen nachgewiesen werden. Die Kategorie „Gesund“ bedeutet lediglich, dass die Patienten im Beobachtungszeitraum keines der o.g. Ereignisse erfahren haben.
Abbildung 21: Klinische Ereignisse sortiert nach Milzsteifigkeit in absoluten Zahlen. Patienten der Kategorie „Verstorben / Transplant sind im Beobachtungszeitraum verstorben oder haben eine Lebertransplantation erhalten. In den Kategorien „Dekompensation“ oder „Varizen“ konnten im Beobachtungszeitraum entsprechend eine hepatische Dekompensation bzw. Ösophagus- oder Fundusvarizen nachgewiesen werden. Die Kategorie „Gesund“ bedeutet lediglich, dass die Patienten im Beobachtungszeitraum keines der o.g. Ereignisse erfahren haben.
Abbildung 22: Klinische Ereignisse sortiert nach Milzsteifigkeit bei Patienten mit einer LS über 10 kPa in absoluten Zahlen. Patienten der Kategorie „Verstorben / Transplant sind im Beobachtungszeitraum verstorben oder haben eine Lebertransplantation erhalten. In den Kategorien „Dekompensation“ oder „Varizen“ konnten im Beobachtungszeitraum entsprechend eine hepatische Dekompensation bzw. Ösophagus- oder Fundusvarizen nachgewiesen werden. Die Kategorie „Gesund“ bedeutet lediglich, dass die Patienten im Beobachtungszeitraum keines der o.g. Ereignisse erfahren haben.
54
3.4 Laborparameter
Parameter Einheit SS
<39kPa
SS
>39kPa
p-Wert Pearson p-Wert
Hämoglobin g/dl 13,32 12,85 0,2 -0,155 0,04
Leukozyten 1/nl 7,53 5,68 0,2 -0,045 0,556
Thrombozyten 1/nl 201,87 166,46 0,03 -0,227 0,002
Kreatinin mg/dl 1,202 1,206 0,9 0,021 0,784
Bilirubin mg/dl 1,791 2,983 0,09 0,128 0,091
INR 1,056 1,124 0,04 0,290 <0,001
AST U/l 72,76 66,66 0,8 0,008 0,916
ALT U/l 103,48 53,77 0,1 -0,067 0,374
GGT U/l 116,48 89,75 0,2 -0,008 0,921
Albumin g/dl 4,252 3,94 0,01 -0,301 0,001
APRI 5,816 1,730 0,4 0,002 0,975
MELD 9,254 10,963 0,04 0,238 0,002
Abbildung 23: Laborparameter zu Studienbeginn sortiert nach SS. Die dargestellten Laborwerte wurden gemittelt und auf ihre statistische Signifikanz mittels t-Test und ihre lineare Abhängigkeit mittels Pearson-Korrelationskoeffizienten überprüft. Die Gruppenbildung erfolgte nach SS. Statistisch signifikante Unterschiede konnten beim Albumin (Pearson: -0,3, p=0,01), bei den Thrombozyten (Pearson: -0,227, p=0,03), beim INR (Pearson: 0,290, p=0,04) und beim MELD-Score (Pearson: 0,238, p=0,04) festgestellt werden. Eine lineare Abhängigkeit ist bei diesen Werten schwach bis nicht ausreichend relevant gegeben. Eine statistische signifikante schwache inverse lineare Korrelation ist zwischen SS und Hämoglobin zu erkennen (Pearson -0,155). Die anderen Werte zeigen keine lineare Abhängigkeit und ihre generellen Unterschiede zwischen den Gruppen sind nicht statistisch relevant.
55
Parameter Einheit SS
<39kPa
SS
>39kPa
p-Wert Pearson p-Wert
Hämoglobin g/dl -0,006 -0,043 0,879 -0,17 0,834
Leukozyten 1/nl -1,536 0,565 0,181 0,025 0,765
Thrombozyten 1/nl -0,653 3,137 0,799 0,048 0,567
Kreatinin mg/dl -0,021 0,046 0,179 0,106 0,208
Bilirubin mg/dl -0,817 -0,308 0,327 0,087 0,303
INR 0,027 0,013 0,687 -0,001 0,994
AST U/l -39,93 -6,43 0,109 0,060 0,471
ALT U/l -73,42 -8,21 0,089 0,072 0,385
GGT U/l -50,42 1,03 0,011 0,098 0,236
Albumin g/dl -0,007 0,079 0,265 0,117 0,309
APRI -6,072 -0,393 0,304 0,006 0,943
MELD -0,441 -0,209 0,705 0,051 0,582
Abbildung 24: Veränderung der Laborparameter von Studienbeginn im Verlauf des Beobachtungszeitraums. Die Gruppe der Patienten mit einer SS unter 39 kPa umfasst zur Nachuntersuchung noch 101 Patienten und die Gruppe mit einer SS über 39 kPa erfasst 58 Patienten. Im Folgenden wird die Entwicklung der Laborparameter bis zur Nachuntersuchung, angegeben als Differenz pro Tag, dargestellt. Die einzige statistische Signifikanz bei den Unterschieden der Differenzen konnte bei den Mittelwerten der Gamma-Glutamintransferase festgestellt werden. Die Änderung beträgt bei Patienten mit niedriger SS -50,42 U/l, während die Änderung bei hoher SS 1,03 U/l beträgt. Der p-Wert beträgt 0,011 und der Pearson-Korrelationskoeffizient 0,098. Ähnliche Unterschiede in der Wertänderung sind auch bei der Aspartat- und Alaninaminotransferase zu erkennen. Die Differenzen der AST (-39,93 U/l vs. -6,43 U/l) und der ALT (-73,42 U/l vs. -8,21 U/l) liegen allerdings mit einem p-Wert von 0,109 bzw. 0,086 jeweils knapp unter der Signifikanzgrenze. Bei den anderen Werten sind keine signifikanten Unterschiede zu erkennen.
56
3.5 Veränderung in der Lebersteifigkeit
Bei den Patienten, die noch eine zweite Messung der LS zum Termin der
Nachuntersuchung bekommen haben (n=81), wurde ebenfalls die Differenz zur ersten
Messung bestimmt. Die Werte unterschieden sich im Mittelwert von -1,436 kPa bei einer
SS von unter 39 kPa zu -3,392 kPa bei einer SS über 39 kPa. Die Unterschiede weisen im
t-Test einen p-Wert von 0,23 und der Pearson-Korrelationskoeffizient beträgt -0,115. Damit
sind Unterschiede nicht statistisch relevant und korrelieren auch nicht linear zueinander.
Zieht man die Zeit zwischen erster und zweiter transienter Elastographie der Leber
zusätzlich in Betrachtung, zeigt sich, dass bei Patienten mit einer SS unter 39 kPa sich die
LS im Mittel um -6,57 kPa/Jahr ändert, während bei Patienten mit einer erhöhten SS die
Änderung -2,68 kPa/Jahr beträgt. Der p-Wert beträgt 0,168 im zweiseitigen t-Test und damit
liegen diese Ergebnisse außerhalb der statistischen Relevanzgrenze. Der Pearson-
Korrelationskoeffizient zwischen SS und Änderung der LS / Jahr beträgt -0,168 und deutet
höchstens schwach auf eine lineare Korrelation hin.
Abbildung 25: Darstellung der Änderung der LS im Beobachtungszeitraum in Abhängigkeit von der SS. In dieser Darstellung als Boxplot sind Median und Interquartilabstand angegeben, mit Maximal und Minimalwert als Antenne.
57
3.6 Einteilung nach akuter Hepatitis zu Studienbeginn
In diesem gesonderten Abschnitt werden Patienten mit einer laborchemisch festgestellten
Hepatitis genauer betrachtet. Hierzu werden alle Männer, deren ALT oder AST zu
Studienbeginn über 50 U/l und alle Frauen deren ALT oder AST entsprechend über 35 U/l
weiter beobachtet.
3.6.1 Verlauf der akuten Hepatitis
Patienten, deren Transaminasen zur Nachuntersuchung einen niedrigeren Wert aufweisen,
werden der Gruppe „Verbesserung“ eingeteilt, während Patienten mit schlechterem Wert
der Gruppe „Verschlechterung“ zugeteilt werden. Die mittleren Werte der LS zu
Studienbeginn unterschieden sich nicht zwischen beiden Gruppen. Die verbesserten
Patienten zeigten im Mittelwert eine LS von 16,47 kPa und die verschlechterten Patienten
einen Mittelwert von 18,19 kPa (p=0,68). Allerdings sind die Unterschiede in der SS
zwischen beiden Gruppen unterschiedlich. Die Gruppe Verbesserung zeigt einen Mittelwert
von 30,97 kPa im Gegensatz zur Gruppe Verschlechterung mit einem Mittelwert von 46,03
kPa. Die SS der Gruppen unterscheidet sich statistisch signifikant mit einem p-Wert von
0,04 im zweiseitigen T-Test.
58
16,47297297
30,97058824
18,19
46,02941176
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Lebersteifigkeit Milzsteifigkeit
Stei
figk
eit
(kP
a)
Verbesserung Verschlechterung
p= 0,04
p=0,68
Abbildung 26: Transiente Elastographie von Leber und Milz in Abhängigkeit von der Verbesserung oder Verschlechterung eines akuten Leberschadens zu Beginn der Studie. Die Klammern geben die statistische Signifikanz als im t-Test ermittelter p-Wert. an.
59
3.6.2 Patienten mit akutem Leberversagen
5 Patienten in unserer Studie litten zu Studienbeginn an einem akuten Leberversagen ohne
vorausgehende chronische Lebererkrankung.
Diese Patienten hatten einen Median von 17,5 kPa (range: 14 – 19 kPa) bei der LS und
einen Median von 28,8 kPa (range: 9,4 – 39,7 kPa) bei der SS. Damit lagen alle Patienten
über dem Grenzwert der LS für eine Leberzirrhose, während jedoch 4 von 5 Patienten unter
dem in dieser Studie ermittelten Grenzwert für die SS von 39 kPa lagen.
Folglich betrachteten wir lediglich Patienten mit einer LS von mindestens 14 kPa und
verglichen in diesem Kollektiv die Mittelwerte der SS von Patienten mit akutem
Leberversagen und denen mit chronischer Lebererkrankung. Die Patienten mit akuten
Leberversagen zeigten eine mittlere SS von 24,92 kPa, während die Patienten mit
chronischer Lebererkrankung eine mittlere SS von 50,31 kPa hatten (p=0,004).
Abbildung 27: Werte der transienten Elastographie von Leber und Milz in kPa bei Patienten, die zu Studienbeginn an einem akuten Leberversagen leiden. Die entsprechenden Grenzwerte (LS 14kPa, SS 39kPa) werden durch die horizontale Linie dargestellt.
60
4 Diskussion
4.1 Grundlegende Zusammenhänge
Generell konnte in unserer Kohorte ein starker linearer Zusammenhang zwischen LS und
SS nachgewiesen werden. Dieser Zusammenhang lässt sich pathophysiologisch durch die
Mitbeteiligung der Milz über das portalvenöse Systems bei einer Erkrankung der Leber
erklären. Eine Flußbehinderung der Leber bewirkt konsekutiv eine Stauung des
davorliegenden portalen Stromgebietes, durch die anatomischen Zusammenhänge also
auch der Milz. Interessant ist hierbei, dass die SS auch schon bei Beginn der Leberfibrose
zunimmt, ohne dass klinisch Zeichen einer portalen Hypertension feststellbar wären. Diese
Ergebnisse decken sich mit den Resultaten von (Colecchia et al. 2012) und (Sharma et al.
2013). Auch die lineare Korrelation von SS und Milzgröße bestärkt die Überlegungen, dass
im Rahmen einer Lebererkrankung weitaus komplexere pathophysiologische Prozesse in
der Milz stattfinden. So wurden eine Erhöhung des Blutflusses und vor allem auch eine
Gewebshyperplasie der Milz im Rahmen der portalen Hypertension beschrieben (Bolognesi
et al. 2002). Ferner wird auch die Rolle von in der Milz produziertem Endothelin-1 und
dessen fibrogenetischer Wirkung auf Hepatozyten diskutiert (Mejias et al. 2010).
Die Erkenntnisse der hier vorliegenden Studie können zu drei zentrale Themen
zusammengefasst werden. Erstens korreliert die SS mit dem Vorliegen von Varizen und
dem Auftreten hepatischer Dekompensationsereignisse. Zweitens ist die SS bei einer
akuten Lebererkrankung im Gegensatz zur LS zunächst nicht pathologisch verändert.
Drittens ist die lineare Korrelation von LS und SS bei fettigen Lebererkrankungen am
stärksten ausgeprägt. In den folgenden Abschnitten werden die genannten Themen
ausführlich besprochen.
61
4.1.1 Klinische Ereignisse
Durch die empirische Bestimmung eines Cut-Off-Wertes von 39 kPa für die SS konnten alle
Patienten mit einem Dekompensationsereigniss bei einer Spezifität von 69% erfasst
werden. Die statistische Auswertung zeigt, dass die diagnostischen Fähigkeiten der SS in
diesem Fall hochsignifikant (p<0,0001) sind. Bei Patienten mit erhöhter LS kann die SS zur
genaueren Diagnostik herangezogen werden. In dieser Studie haben nur Patienten eine
hepatische Dekompensation erlitten, die zusätzlich zur erhöhten LS auch eine SS >39kPa
aufgewiesen haben.
Unterstrichen wird dieser Eindruck auch von den Mittelwerten der SS im direkten Vergleich
von Patienten mit und ohne Dekompensation (64 kPa vs. 46 kPa; p=<0,0001). Generell
scheint ein starker Zusammenhang zwischen den Ereignissen und den Veränderungen der
SS vorzuliegen, welche durch die transiente Elastographie der Milz quantifiziert werden
können.
Die Werte der SS von Patienten, die verstorben sind oder eine Lebertransplantation
erhalten haben, sind im Vergleich zur Restkohorte nicht statistisch signifikant
unterschiedlich. Dennoch lässt sich auch hier die Tendenz erkennen, dass Patienten mit
erhöhter SS häufiger eine Lebertransplantation benötigen oder sogar versterben. Um hier
einen statistischen Zusammenhang zu zeigen ist die vorliegende Studie nicht mit
ausreichender Power im Sinne von statistischer Trennschärfe ausgestattet, sodass hier
Studien mit größerer Patientenzahl durchgeführt werden sollten.
Colecchia et al. untersuchten 2014 in einer Studie in einem Zeitraum von 2 Jahren bei 92
Patienten mit Hepatitis-C assoziierter Zirrhose das Auftreten von hepatischen
Dekompensationen. Hier wurde ebenfalls die SS mittels transienter Elastographie
bestimmt, um zu überprüfen, ob mithilfe der SS prognostische Aussagen getroffen werden
können. Mit einem SS-Cut-Off-Wert von 54 kPa konnte in dieser Studie eine Sensitivität
62
von 97% und eine Spezifität von 63% bei einem negativem prädiktiven Wert von 97%
erreicht werden (Colecchia et al. 2014). Die Ergebnisse dieser Studie decken sich gut mit
den Ergebnissen in unserer Studie und deuten beide auf eine hohe Wertigkeit der
transienten Elastographie zur Vorhersage von hepatischen Dekompensationen hin. Die
Unterschiede bezüglich des Cut-Off-Wertes für die SS lassen sich durch die
unterschiedliche Beschaffenheit der zwei Patientenkohorten erklären, benötigen aber
weitere Untersuchungen und Analysen zur Bestimmung eines klinisch gültigen und
anwendbaren Grenzwertes.
Das Vorliegen von Ösophagus- oder Fundusvarizen korreliert stark mit der transienten
Elastographie von Leber und Milz. Im direkten Vergleich wird durch die Messung der SS
eine höhere Sensitivität und Spezifität erreicht, als durch die Messung der LS alleine.
Interessant ist weiterhin, dass bei Patienten mit erhöhter LS durch die Messung der SS die
diagnostische Genauigkeit weiter erhöht werden kann und dementsprechend die
kombinierte Diagnostik durch Messung von LS und SS die höchste Genauigkeit eines nicht
invasiven Verfahrens für das Vorliegen von Varizen bietet.
Kritisch anzumerken ist, dass in dieser Studie die Patienten keinem standardisierten
Protokoll zur Diagnostik folgen mussten. Dementsprechend haben nicht alle Patienten eine
Endoskopie des oberen Gastrointestinaltrakts erhalten und es sind nur Patienten mit
Varizen erfasst worden, bei denen aufgrund der klinischen Gegebenheiten unabhängig von
dieser Studie eine entsprechende Endoskopie durchgeführt wurde. Inhaltlich decken sich
diese Ergebnisse dennoch mit denen anderer Studien (Colecchia et al. 2012) (Sharma et
al. 2013). Diese Studien erreichten eine noch höhere diagnostische Wertigkeit der
transienten Elastographie der Milz zum Nachweis von Varizen [Sensitivität 94%, Spezifität