Web viewFerritin yapısı ve konsantrasyonunda meydana gelen değişiklikler birçok hastalığın oluşmasına etkendir. Bu derlemede ferritin molekülünün

T.C.

BİLECİK ŞEYH EDEBALİ ÜNİVERSİTESİ

FEN EDEBİYAT FAKÜLTESİ

MOLEKÜLER BİYOLOJİ VE GENETİK BÖLÜMÜ

HÜCREDE Kİ EŞSİZ DEPOCUKLAR: FERRİTİN PROTEİNİ

HAZIRLAYAN

Şeyma AKARSU

17765230764

Dersin Öğretim Üyesi

Yrd. Doç.Dr. Dilek ÜNAL ÖZAKÇA

Dersin Kodu Ve Adı

MBG-301/Biyokimya-I

ARALIK 2012-BİLECİK

HÜCREDE Kİ EŞSİZ DEPOCUKLAR: FERRİTİN PROTEİNİ

ÖZET

Ferritin vücut içinde demir depolamada çok önemli bir rol oynayan proteindir. H ve L olmak

üzere 2 alt birimi vardır. Yapılan araştırmalarda tüm canlılarda son derece korunduğu

bulunmuştur. Son zamanlarda yapılan Ferritin ile ilgili araştırmalarda ateroskleroz, kanser,

nöropsikiyatrik bozukluklar gibi hastalıkların patogenezinde çok önemli bir etken olarak

ortaya çıkmaktadır. Prooksidant ve Proinflamatuar yollar gibi bir dizi mekanizmadan

sorumludur. Ferritin demir depolamanın yanında vücutta çeşitli işlevleri gerçekleştirir. Birçok

proteinin regülasyonundan sorumludur. Ferritin yapısı ve konsantrasyonunda meydana gelen

değişiklikler birçok hastalığın oluşmasına etkendir. Bu derlemede ferritin molekülünün

moleküler yapısı, fonksiyonları, diğer moleküllerle ilişkisi, hangi canlılarda bulunduğu ve

canlılarda ki farklılıkları ve neden olduğu hastalıklar anlatılacaktır.

Anahtar kelimeler: ferritin, demir, ferrihidrit, hemoglobin, Mycobacterium tıuberculosis

Kimyasal Sistem Olan Vücut: Vücudu Süsleyen Kimyasal Elementler

Vücudumuz neyden yapılmış ve bunlar nasıl çalışır? Bu soru birçok kimyager, biyolog ve

mühendisler için en temel konudur. Vücudumuz canlılığımızı sürdürmede rol oynayan

moleküller ve büyük yapılar üretmek için özel olarak düzenlenmiştir. Bir atomun özelliği

başka atomlar ile nasıl etkileşim kuracağını belirler. Buna bağlı olarak moleküllerin özellikleri

ve reaksiyonlar atomların etkileşimlerine bağlıdır.

Bir kimyasal sistem olan insan vücudunun tartışması " Vücut ne tür atomları içerir? " sorusunu

cevaplayarak başlar. Bugün yüzden fazla kimyasal element bilim adamları tarafından

biliniyor, ancak bu elementler nispeten çok az sayıda insan vücudunda bulunmaktadır.

Aslında sadece 24 elementin insan vücudu için gerekli olduğu düşünülür. Civa gibi diğer

elementler bazen vücutta bulunabilir ancak bilinen gerekli ve faydalı işlevi gerçekleştirmezler.

Vücudun en temel bileşenleri: oksijen (% 65), karbon (% 18), hidrojen, (% 10) ve azot (%

3)’dur. Kalsiyum, fosfor, demir, bakır, vücuttaki diğer elementler, fizyologlar tarafından

mineral madde ve iz elementler olarak bilinir. Bu elementler, oksijen, karbon, hidrojen ve

azota göre vücudun çok daha küçük bir yüzdesini oluşturmasına rağmen, mineral ve iz

elementler vücudun düzgün işlemesi için hayati öneme sahiptir. Bu elementler vücutta uygun

miktarda bulunmalıdır, bazı reaksiyonlara katılmak ve kritik molekülleri oluşturmamak için

diğer elementlerle reaksiyona girerek bulunmalıdır.

Demir vücudun kütlesinin sadece % 0.008‘ni (75kg olan yetişkin bir erkek için yaklaşık 6 gr)

oluşturmasına rağmen vücudumuzdaki bu önemli unsur olmadan yaşayamayız.

VÜCUTTA DEMİRİN ÖNEMLİ ROLÜ

Demir hem grubunun merkez atomudur, metal kompleksi akciğerlerde moleküler oksijeni

(O2) bağlar ve taşır, vücuttaki tüm hücreler faaliyetlerini gerçekleştirmek için oksijene ihtiyaç

duyarlar. Demir olmadan hem grubu, oksijeni bağlayacak alana sahip olamaz, böylece

hücrelere oksijen götürülemez ve hücrelerin ölümüne neden olunur.

Hemoglobine ek olarak, hemoglobinden oksijeni alıp ve oksijeni kas hücreleri boyunca

diffüze eden miyoglobin ve enerji birikimi ile vücudun kaynağı olan sitokromlarda demir

içerir.

Aynı zamanda DNA sentezi ve hücre bölünmesi için gerekli olan proteinlerde demiri kullanır.

Ayrıca, demir vücudumuzdaki bağ dokuların, beynimizdeki nörotransmitterlerin üretilmesine

yardımcı olur ve bağışıklık sistemini korumak için kullanılır

DEMİR BOZUKLUKLARI

Hemoglobin ve diğer moleküller düzgün çalışmak için demire bağlıdır, bu nedenle demir

miktarının ayarlanması çok önemlidir. Günlük aktivitelerle, terleme, idrara çıkma, dışkılama,

ile demir çok az miktarda kaybedilmektedir. Özellikle kadınlar menstrual dönemde çok fazla

demir kaybeder. Demirin bu kayıplarını önlemek ve yeterli miktarda olması için günde

yaklaşık 18mg demir üretmekteyiz.

Ağır kanama ve gebelik de dahil olmak üzere belirli koşullarda demir fazla tüketildiği için

gereksinimi artmaktadır. İyi besin kaynakları kırmızı et, karaciğer, yumurta sarısı, fasulye,

fındık ve güçlendirilmiş tahıllar da demir bol miktarda vardır.

Vücutta mevcut demirin kaynağı çok düşük olduğunda, demir eksikliği sonucu olarak bilinen

durum ortaya çıkar. Demir eksikliği olan insanlar hemoglobini yeterli miktarda üretemez.

Vücudun oksijen taşıma ihtiyaçlarını karşılayamazlar. Eksikliği ciddi durumda olduğunda

demir eksikliği anemisi ortaya çıkar.

Demir eksikliği anemisinin en sık görülen belirtileri yorgunluk ve halsizlik (vücuttaki

hücrelerde yetersiz oksijen olması nedeniyle), el ve göz kapaklarında solgunluktur (kırmızı

renkli olan oksijenlenmiş hemoglobin düzeylerinde azalmaya bağlı). Demir eksikliği anemisi

demir preparatlarıyla tedavi edilebilir ve demirin vücutta ki emilimini arttıracak stratejiler

uygulanır.( vitamin c,demir emilimini arttırmak, ancak süt emilimini sınırlamak gibi.)

Buna karşın vücutta çok fazla demir birikebilir, bu durum aşırı demir olarak bilinir, aşırı

demir şiddetli hale gelirse hemakromatosis tanısı konur. Hemakromotoz karaciğer sirozu,

kalp yetmezliği, diyabet, karın ağrısı, arthrit olmak üzere vücut dokularında ciddi hasara

neden olabilir.

Buradan yola çıkarak demirin azlığının veya çokluğunın hayati öneme sahip olduğu

söylenebilir. Peki, vücudumuz bu önemli molekülün seviyesini nasıl düzenler?

FERRİTİN: DEMİR DEPOLAMA BİRİMİ

Vücudumuz mevcut demirin uygun miktarda ki düzeyini koruyabilir Demir tüketimimiz her

zaman vücudun demir kaybı ile uyumlu olmaz. Ferritin (figür1) vücutta mevcut demirin

miktarının önemli kontrol anahtarıdır. Ferritin her canlıda bulunan ve yüksek derecede

korunmuş demir depolayan ve demiri kontrollü bir şekilde serbest bırakan bir proteindir. Bu

nedenle vücutta demir eksikliğine karşı bir tampon görevi görür. Kanda çok az demir varsa

Ferritin demiri fazla serbest bırakır, eğer çok fazla demir varsa daha az ölçüde serbest bırakır.

Ferritin ailesi 3 alt aileden oluşmaktadır; ökaryot ve prokaryotların her ikisinde bulunan tipik

demir saklayan ferritin (FTn), hem içeren bakterioferritin (Bfr), sadece prokaryotlarda

bulunan DNA protein bağlayıcı olan starved hücreleri (DPs). Bu üç ferritin ailesinin de 3

boyutlu kristal yapısı şu canlılarda bulunmuştur; insan [1,2] kurbağa [3-4-5], at [6,7], soya

fasulyesi [8], böcek [9], Escherichia coli [10], Campylobacter jejuni, Pyrococcus furiosus

[11], Archaeoglobus fulgidus [12], Helicobacter pylori [13], Thermotoga maritima, Listeria

innocua [14], Desulfovibrio desulfuricans [15], Bacillus brevis [16] ve diğerleri.

Ferritinin 3 boyutlu gösterimidir, ferritin

küresel bir şekle sahiptir ve demir

(kahverengi) kürenin içinde mineral olarak

depolanır. Bu proteinin yapısı X Işını

kristalografisiyle tespit edilmiştir.

Demir Ferritin içinde mineral olarak depolanır

Figür 1

Figür:2

Ferritin L zinciri moleküler grafiği ve etkileşimleri

Primer dizilerinde ki önemli farklılıklara rağmen çeşitli ferritinlerin tersiyer ve quartarner

yapılarında çarpıcı benzerlik bulunmuştur. [Figür3]

FERRİTİNİN YAPISI

Omurgalılarda sitozolde bulunan ferritin H (heavy,21kD) ve L (light 19kD) olarak

adlandırılan 2 alt üniteden oluşur. Hücrenin fizyolojik durumuna ve doku tipine bağlı olarak

ferritinde H ve L alt birim oranı değişebilir, karaciğer de L alt birim ağırlıklı iken, kalp ve

böbrekte H ağırlıklıdır [17]. H ve L oranı sabit değildir fakat oldukça esnektir, iltihabik ve

enfeksiyonlu durumlarda, ksenobiyotik strese yanıtta, farklılaşma ve gelişimsel geçişler gibi

uyaranlarla değişebilir.

Figür-3

A)Mtb BfrB alt birim: yeşil B)Mtb BfrB alt birim archaea ve Eubacteria’dan gelen ferritinlere

eklenmiştir: Campylobacter jejuni-cyan, Escherichia coli-eflatun, Pyrococcus furiosus sarı,

Archaeoglobus fulgidus-pembe, Helicobacter pylori-zeytin yeşili, Thermotoga maritime-mavi

mor. C)Ökaryotik memeli ferritinlerinden insan ferritinleri karıştırılmış, İnsan H ferritini-turuncu,

İnsan mitokondriyal ferritini-açık yeşil,at dalağı L ferritini-pembe,fare L ferritini-hardal sarısı, D)

ökaryotik memeli olmayan soya ferritini -mavi,ve böceklerde ki H-raspberry ve L-orman yeşili

atbirimlerin uzantıları karıştırılmıştır.E) Mtb BfrA alt birimi F)Mycobacterium smegmatis'in

Dps1-kahverengi ve Dps2 -buğday rengi alt birimleri karıştırılmıştır.

doi:10.1371/journal.pone.0018570.g005

Ferritin de ki H ve L alt birimler farklı genlerde kodlanır [18-19]. Tekli fonksiyonel bir H ve

L geninin tüm omurgalı türlerinde eksprese edildiği düşünülmüş olmasına rağmen,

fonksiyonel bir mitokondriyal Ferritin geni son zamanlarda tanımlanmıştır [20].

Ferritin H; feroxidaz aktivitesiyle demiri oksitleyerek Fe(III) formuna dönüştürür. Ferritin L

ise, demirin mineralizasyonundan ve uzun süre depolanmasından sorumludur [21].

Moleküler gösterimi ve Protein Yapısı

Proteinlerin 3 boyutlu yapıları biyolojik sistemde önemli roller oynamalarına izin verir,

Ferritinin görevini nasıl yerine getirdiğini anlamak ve yapısal özellikleri ve molekülün

fonksiyonu arasındaki ilişkiyi anlamak için molekülün 3 boyutlu yapısını görselleştirmek

gerekir.

Burada Ferritinin, 2D-ChemDraw, Stick, CPK ve Şerit (bu sıraya göre) yapıları gösterilmiştir:

Bu gösterimde karbon atomları gri(siyah),azot atomları (mavi), oksijen atomları (kırmızı)

gösterilmiştir. Hidrojen atomları 2D-ChemDraw da gösterilmiş (açık mavi) diğerlerinde

gösterilmemiştir.

Bu şekillere bakarak her birinin aslında bize farklı şeyler söylediğini görebiliriz [Tablo1].

Örneğin alfa sarmal içinde ki atomların nasıl bağlandığı görülmek isteniyorsa 2D-ChemDraw

veya stick kullanılır.

Gösterim tipi Gösterimin

açıklanması

Gösterimin

sunduğu iyi

özellikler

Dezavantajlar

2D-

ChemDraw

Etiketli atomlar

ve atomları

bağlayan bağlar

düz bir

gösterimde

gösterir.

Küçük

moleküllerle

atomlar arasında

ki bağlantı

ayrıca elektron

çiftini içerebilir.

Molekülün 3 boyutlu

yapısı hakkında iyi bir

fikir vermez. Büyük

molekülleri yorumlamak

zordur

Stick Her bir atom

farklı renkle

gösterilmiştir.

Atomlar

arasında ki

bağlantı

molekülün 3

boyutlu yapısı

hakkında fikir

verir.

Kendisini oluşturan

moleküllerin büyüklüğü

hakkında bilgi vermez

CPK Yarıçapları 3

boyutlu küre

şeklinde olan

atomların

gösterimi.

Molekülün 3

boyutlu şekli,

oluşturan

atomların hacmi

hakkında iyi

fikir verir.

Molekül içinde ki tüm

atomları ve bağlarını

görmek zordur.

Şerit Alfa heliks

yapıda ki

omurga şekli

gösterilmiştir.

Proteinin ikincil

yapısını gösterir.

Bireysel atomlar ve diğer

önemli özellikler

gösterilmez.

Tablo 1

PROTEİN YAPISI

Aminoasitleri oluşturmak da atomların nasıl dizildiğine bakmak için 2d-ChemDraw gösterimi

kullanılmıştır. Daha sonra aminoasitlerin oluşturduğu peptitler olarak bilinen protein alt

birimlerini nasıl oluşturduğunu anlamak için tüm gösterimler kullanılmıştır. Son olarak

ferritin, içi boş küre şekli ve kanalları oluşturmada 24 peptid alt birimini nasıl birleştirildiğini

göstermek için Şerit ve CPK gösterimi kullanılmıştır.Tablo2 ve Tablo3 te Ferritin proteinin

nükleik asit dizi ve aminoasit sekansı verilmiştir.

Tablo-2

CGGCCGGCCGCCCATAGCCAGCCCTCCGTCACCTCTTCACCGCACCCTCGGACTGCCCCAAG

GCCCCCGCCGCCGCTCCAGCGCCGCGCAGCCACCGCCGCCGCCGCCGCCCTCTCCTTAGTCG

CCGCCATGACGACCGCGTCCACCTCGCAGGTGCGCCAGAACTACCACCAGGACTCAGAGGC

CGCCATCAACCGCCAGATCAACCTGGAGCTCTACGCCTCCTACGTTTACCTGTCCATGTCTTA

CTACTTTGACCGCGATGATGTGGCTTTGAAGAACTTTGCCAAATACTTTCTTCACCAATCTCA

TGAGGAGAGGGAACATGCTGAGAAACTGATGAAGCTGCAGAACCAACGAGGTGGCCGAAT

CTTCCTTCAGGATATCAAGAAACCAGACTGTGATGACTGGGAGAGCGGGCTGAATGCAATG

GAGTGTGCATTACATTTGGAAAAAAATGTGAATCAGTCACTACTGGAACTGCACAAACTGG

CCACTGACAAAAATGACCCCCATTTGTGTGACTTCATTGAGACACATTACCTGAATGAGCAG

GTGAAAGCCATCAAAGAATTGGGTGACCACGTGACCAACTTGCGCAAGATGGGAGCGCCCG

AATCTGGCTTGGCGGAATATCTCTTTGACAAGCACACCCTGGGAGACAGTGATAATGAAAG

CTAAGCCTCGGGCTAATTTCCCCATAGCCGTGGGGTGACTTCCCTGGTCACCAAGGCAGTGC

ATGCATGTTGGGGTTTCCTTTACCTTTTCTATAAGTTGTACCAAAACATCCACTTAAGTTCTT

TGATTTGTACCATTCTTCAAATAAAGAAATTTGGTACCCAGGTGTTGTCTTTGAGGTCTTGGA

TGAATCAGAAATCTATCCAGGCTATCTTCCAGATTCCTTAAGTGCCGTTGTTCAGTTCTAATC

ACACTAATCAAAAAGAAACGAGTATTTGTATTTATTAAACTCATTAGTTTGGGCAGTATACT

AAGGTGTGGCTGTCTTGGATTCAGATAGAACTAAGGGTTCCCGACTCTGAATCCAGAGTCTG

AGTTAAATGTTTCCAATGGTTCAGTCTAGCTTTCACAGTTTTTATGAATAAAAGGCATTAAA

GGCTG

Tablo-3

>gi|306744|gb|AAA35832.1| ferritin [Homo sapiens]

MTTASTSQVRQNYHQDSEAAINRQINLELYASYVYLSMSYYFDRDDVALKNFAKYFLHQSHEEREHAEKL

MKLQNQRGGRIFLQDIKKPDCDDWESGLNAMECALHLEKNVNQSLLELHKLATDKNDPHLCDFIETHYLN

EQVKAIKELGDHVTNLRKMGAPESGLAEYLFDKHTLGDSDNES

Ferritin Aminoasid Sekansı

Ferritinin 24 peptit alt birim topluluğu

Ferritin içi boş bir küresel kabuktan oluşur(şekil-6). 24 peptit alt birimi (Şekil 4-5) bir araya

gelerek apoferritin kabuğu oluşturur.

Figür 4:Bu ferritin proteini içinde

bir peptit zincirinin moleküler

modelidir, CPK gösterimi ile

gösterilmiştir. Bu gösterimde ağır

atomların hepsi gösterilir(H

atomları gösterilmez). Atom

yarıçapları wandervals

yarıçaplarına eşit olarak

gösterilir.Not: C atomları

gri(siyah),azot atomları mavi,

oksijen atomları kırmızı olarak Figür 5

Protein veya peptit omurgasının

izlenmesinde her ikisininde ortak

gösterimi olan ribon(kurdele)

gösterimi verilmiştir.

Bu gösterim yan zincirler kalıntısı

olan atomları içermez ve genellikle

üç boyutlu bir yapıyı temsil etmek

için kullanılır

Oluşturduğu kürenin çapı yaklaşık 80 Angstrom olup duvarlar yaklaşık 10 Angstrom

kalınlığındadır. Ferritin molekül ağırlığı 474.000 g / mol dür. Kürede kanallar 3 veya 4

polipeptit alt biriminin kesişmesiyle meydana gelir. Bu kanallar Ferritinin yeteneği olan

kontrollü bir şekilde demiri serbest bırakmak için çok önemlidir.

Ferritin de 2 tip kanal bulunur. 4 katlı kanal 4 peptit alt biriminin kesiştiği noktada oluşur.

(Figür 6’ nın merkezinde gösterildiği gibi.) 3 katlı kanal 3 peptit alt biriminin kesiştiği

noktada oluşur.(Figür 6’ nın çevresinde gösterildiği gibi.).Bu iki kanal farklı kimyasal

özelliklere sahiptir ve bu nedenle farklı fonksiyonları vardır. Daha sonra bu kanallara

değinilecektir.

Ferritinin Hücrede ki Rolü

4lü alt birimler 4 katlı kanalın duvarları koyu mavi şekilde gösterilmiştir,3 katlı kanallar, eflatun, açık mavi ve koyu mavi kesişiminde oluşmuştur.

Figür 6

Bu Ferritinin CPK gösteriminde ki moleküler

modülüdür. CPK gösteriminde küreler

atomları temsil eder. Her kürenin yarıçapı

atomun van der Waals yarıçapına eşittir.

Dolayısıyla CPK temsilleri bir molekül

tarafından kaplanan yaklaşık hacmi göstermek

için iyi bir yoldur.24 alt birimlerin tümü

özdeştir, ancak yapıyı göstermek için renklerle

kodlanmışlardır, merkeze en yakın koyu mavi

alt birimler, eflatun alt birimler uzak ve açık

mavi alt birimleri en uzakta bulunmaktadır.

Hücre ve organizmada Ferritinin kritik rolü demir homeostazisidir. Hem molekülünde demir;

oksijenin taşınması, bağlanması ve serbest kalması açısından gereklidir; Hem molekülü ile

demirin birleşmesi organizmanın yaşaması için gereklidir.

Demir enzimlerin fonksiyonları içinde önemlidir. Hücre döngüsü, elektron taşıma gibi birçok

önemli süreçte rol oynar. Ancak demire bağlı elektronlar süper oksit radikal üretimi için ve

fenton reaksiyon yoluyla hidroksil radikallerinin üretimine katılabilirler.

[Fe (II) +H2O2 3 Fe (III) + OH¯ + OH] [22]

Hücresel sistemlerde demir toksisitesi, DNA, RNA, proteine doğrudan zarar verebilir. Bu

yüzden hücrede Ferritin demir homeostazında önemli rol oynar. Ayrıca demir akışının

düzenlenmesine ilaveten, hücresel Ferritin üzerinde ki etkiside önem kazanmıştır(tablo4).

Gerçekte, Ferritin sadece transferin ve transferrin reseptörü gibi demir düzenleyici

proteinlerin bir parçası olarak değil aynı zamanda stres ve inflamasyona karşı hücresel

savunmayı düzenleyen bir protein ailesinin de üyesidir.[23].

Mekanizma Efektörü

Transkripsiyonel regülasyon TNF, cAMP, hematopoetik farklılaşma, demir

oksidatif stres, kemopreventif ajanları, c-myc,

E1A

IRP proteinlerin modülasyonu yoluyla post

transkripsiyonel düzenleme

Demir, forbol ester, nitrik oksit, süper oksit ve

hidroksil radikalleri, hipoksi-reoksijenasyon

mRNA stabilitesi ve protein kararlılığı

dahil olmak üzere bağımsız IRP post

transkripsiyonel düzenlenmesi

IL-1, forbol ester, hem

İntrasellüler lokalizasyonlardan demir

bırakılması (ferritin kendisi de dahil)

"ikincil" demir düzenlemesi

Oksidant stres (GSH azalması, menadion)

Tablo4

Serum Ferritini

Ferritin az miktarda insan serumunda bulunur ve aşırı demir yükü ve inflamasyonunda

yükselir [24-25] .Serum ferritini demirden yoksundur, Ferritin L ye immünolojik olarak

benzer, yeni bir G (glikosilatlı) alt birimi içerir [26]. Serum Ferritinin yaygın kullanımına

rağmen, vücuttaki demir depolarının klinik göstergesi olarak çok az demir kaynağı

bilinmektedir. Bununla birlikte, ferritin L mutasyonu olan hastalarda serum Ferritin

arttırmayacağını, aynı genin ürününden Ferritin L ve serum ferritini türetildiği fikrini

doğurmuştur.[27]

Ferritinden Demir Salınımı

Ferritin merkezinde ki demir, [FeO(OH)]8[FeO(H2PO4)] kimyasal formülüne sahip katı kristal

olarak Fe+3 şeklinde depolanır. Ferritin merkezinde ki en iyi model mineral ferrihidrit’dir.

(Figür7a- Figür 7b). Ferrihidrit mineralinde (Figür 7b), Her Fe (III) iyonu altı O(II)

iyonlarıyla koordine edilir. Ancak ferritinde, çekirdekte ki mineral Fe(III) iyonunun yaklaşık

%10’u 5O(II) ve 1 fosfat grubuna sahiptir. Fosfat grupların çoğu, demir iyonları için, kristal

yapı dışında koordine çalışır, Ferritin kabuğunun (protein), iç kısmı da mineral kalıntılarını

bağlamak için kullanılır.

Örgü sağlam kaldığı sürece, örgüde ki atomlar, çözünemezler. Böylece demirin sırayla

ferritinden çıkması için mineral örgü çözülmüş olmalıdır. Ve demir Fe(III)’den Fe(II)’ ye

gelmiş olmalıdır. Fe(II) de, Fe+2 iyonu olarak örgüden çıkar, Fe+2 iyonlarının pozitif yükü,

suyun elektronegatif oksijen atomları tarafından çekilir ve iyon etrafında bir su kafesi oluşur.

Böylece demir, sulu Fe+2 iyonları olarak çözünür hale gelir, Fe(H2O)62+, ve Ferritin proteininde

ki küresel kabuk kanallardan serbest bırakılabilir.

Figür:7a

Figür 7b

Ferritin Fe(III) minerali [FeO(OH)]8[FeO(H2PO4)] olarak depolanır. Bu

mineral ferrihidrit, FeO(OH) (yukarıda gösterilen) ile temsil edilebilir. Not:

[FeO(OH)]8[FeO(H2PO4)] ve FeO(OH) her ikisi içinde ferrihidrit adı

kullanılır. Şekil 7de ferrihidrit minerali için birim hücre (yinelenen birim)

gösterilmektedir. Not: Demir (III) iyonlarını kahverengi ve oksijen (II)

iyonları kırmızı gösterilmiştir. Hidrojen atomları bu şekilde gösterilmemiştir

Böylece siyah beyaz olarak birim hücre ayrıt edilebilir. Şekil 7b

ferrihidritinin kristal örgü yapısını gösterir.

Ferritinde ki Kanallar

Çözünen demir, Ferritin kabuğundan nasıl ayrılır?

Ferritin kabukta 3 kat ve 4 kat olan 2 tip kanal bulunur. Üçlü kanallardan çözünmüş Fe+2

iyonu çıkar (figüre9). Bu kanalların polarite olarak bilinen özel bir özelliği vardır ki bu,

kanallardan Fe+2 iyonlarının geçişini sağlar. Polarite bir molekül içinde bitişik atomlar

arasında ki anlamlı elektronegatiflik farklılıkları gösterir.

Örneğin bir oksijen atomundan oluşan hidroksil grubu yüksek elektronegativiteye sahip,

kovalent olarak H atomuna bağlanır, çünkü H atomunun elektronegativitesi düşüktür, bu

bağlanmadan sonra moleküllerde polarite oluşur.

Ferritin de ki üç katlı kanal polar amino asitler olan Aspartat (Asp) ve Glutamat (Glu) ile

kaplıdır [figüre10]. Polar a.a yan zincirleriyle kaplı olduğundan,3 katlı kanalın polar olduğu

söylenir. Kanalın polaritesi, Fe+2 iyonları ile suyun birleşimini sağlar. Çünkü pozitif yüklü

iyon, yan zincirlerin negatif kutupları tarafından çekilir [figüre8]. Fe+2’nin olumlu etkileşimi

kanaldan geçmesini sağlar.

Figür 8

Bu diyagram, su molekülleri ile aspartat

molekülünün polar yan zincirlerinin

etkileşimini gösterir

Fe+2 muhtemelen, bu kanalı geçerken hidrat kompleksinin 6 su molekülü ile geçmez. Çünkü,

tüm bu kompleks kanala sığmayacak kadar büyüktür. Büyük ihtimalle, Fe+2 Ferritin

kabuğunun içinden dış kısmına geçerken bazı su molekülleri ve bazı polar zincirler tarafından

kaplanan kanal ile koordine edilir.

Kabuğun dışında daha sonra Fe+2 altı su moleküllerini yeniden kazanır ve tekrardan

Fe(H2O)62+ hale gelir.

F

i

g

ü

r

9

B

u

f

e

r

r

i

t

i

n

p

r

o

F

i

g

ü

r

1

0

B

u

d

i

y

a

g

r

a

m

f

e

t

e

i

n

i

n

d

e

ü

ç

k

a

t

l

ı

(

p

o

l

a

r

)

k

a

n

a

l

ı

n

r

r

i

t

i

n

d

e

3

k

a

t

l

ı

k

a

n

a

l

d

a

b

u

l

u

n

a

n

ı

n

b

i

r

m

o

l

e

k

ü

l

e

r

g

ö

s

t

e

r

i

m

i

d

i

r

.

a

s

p

a

r

t

a

t

v

e

g

t

u

m

a

t

ı

n

2

D

-

C

h

e

m

D

r

a

w

g

ö

s

t

e

r

i

m

i

d

i

r

.

Y

a

n

z

i

n

c

i

r

l

e

r

y

e

ş

i

l

i

l

e

g

ö

s

t

e

r

i

l

m

i

ş

t

i

r

.

Ferritin kanalının bir diğeri ise 4 katlı kanaldır [figüre11]. Bu kanallar apolar amino asit olan

lösin ile kaplıdır [figüre12]. Lösinin yan zinciri yalnızca karbon ve hidrojen atomları içerir ki

bunlar benzer elektronegativiteye sahiptir. Böylece, dört-katlı kanal non-polar olarak kabul

edilir. Bu kanal apolar olduğundan bu kanalın FeII iyonu ile olumlu etkileşim yoktur ve Fe+2

bu kanallar aracılığıyla Ferritin kabuktan bırakılmaz.

Bu kanalların elektron transfer bölgesi olarak işlev gördüğü düşünülmektedir, mineral örgü

içinde, Fe (III) vasıtasıyla Fe (II) indirgenir. Ancak bu elektron transfer mekanizması iyi

anlaşılmamıştır.

Figure 11

Bu, ferritin proteininde dört katlı kanalın(nonpolar)

moleküler gösterimidir. Elektronlar bu kanal üzerinden

mineral örgüde Fe III’den Fe II’ ye aktarılır.

Figure 12

Bu lösinin (Leu) 2D-ChemDraw

gösterimidir, non-polar aminoasit

olduğundan ferritinin dört katlı

kanalında bulunur. Yan zincir yeşille

gösterilmiştir. Peptitte sadece yan

gruplarının polarite de etkili olduğunu

hatırlayalım.

Ferritin Genetiği

İnsanlarda H-geninin yaklaşık 16 kopyası ve L-geninin 5 kopyası tespit edilmiştir ancak

çoğunda intronsuz pseudogen vardır [28].Bir tedavi yöntemi olan mitokondriyal ferritin (MtF)

5q23.1 kromozomunda intronsuz genler tarafından kodlanır. MtF mitokondriyal demir

homeostazında ve hem sentezinin düzenlenmesinde rol oynar [29]. Omurgalılarda sitoplazmik

ferritin genlerinin yapısında 3 intron ve 4 ekzon olduğu gösterilmiştir [30].

Sitokinler ve İnflamasyonunun Rolü

TNF-α ve interlökin 1-α transkripsiyonel olarak ferritinin H zincirini indükler. Ferritin

salgılanması sitokinler tarafından uyarılır. Ferritin regülasyonu üzerinde inflamasyon ve stres

ile ilişkili yolakların etkisi olduğu düşünülmektedir.[31-32].Yapılan çalışmalarda insan

hepatositlerinin kültüründe IL-1α ve IL-6 ile indüklenen ferritinin salınmasın da 24 saatte

temel bir düşüş izlenmiştir.

Hormonlar, İkincil Mesajcılar ve Büyüme Faktörleri Tarafından Ferritin Regülasyonu

İnsan ferritin H genlerinin transkripsiyonu, cAMP içeren hem hormon hem de ikincil

mesajcılara yanıt olarak indüklenir. İnsan ferritin H genlerinin proksimal promotorunda bu

yanıtlara aracı olan cis etkili elementler küçük bölgede eşlenmiştir [figüre13].Ferritin H

genlerinden farklı olarak tanımlanan 2 grup gen kemirgen hücrelerinde trotropine yanıt olarak

ekspre edilmiştir [60-61]. Sonraki çalışma da farklı kinetiği de olsa ferritin H transkriptinin

üzerinde trotropine etkisi dibutiril-cAMP ile özetlenmiştir [62]. cAMP-bağımlı ferritin

indüksiyonu sıçanda ki bir tiroit hücre hattında RAS tarafından inhibe edilmiştir [63].Bu

deneyler de trotropin,ferritin H nin transkripsiyonunu arttırmıştır, muhtemelen cAMP ‘de

yükseltgenmiştir.

Figür 13

Sıçan geninde düzenleyici bölgeler transkripsiyonel

başlangıç bölgesinde 4 kb ve 5 kb arasında yer alır,

insan genlerinde ise düzenleyici bölgeler TATA

box’un 5’ bölgesinde yer alır. Bununla birlikte,

benzer sekans motifleri ve bağlayıcı proteinler bu

genlerin benzer fonksiyonel regülasyonunda rol

oynadığını göstermektedir.

Hemoglobinin Ferritin İle İlişkisi

Son zamanlarda yeni bir mitokondriyal ferritin geni rapor edilmiştir[20].Bu intronsuz gen

mitokondriyal lokalizasyon sinyali içerir ve mitokondriyal matriksinde eksprese edilir.

Hemoglobin anahtarı olarak Ferritin H için yeni bir rol ileri sürülmüştür.(Broyles et.all).

Yapılan çalışmalarda beta globin promotöründe korunmuş bir CAGTGC motifine ferritin H

proteinin spesifik bağlanması ortaya çıkarılmıştır [33].

Geçici transfeksiyon deneylerinde beta globin sentezinin ferritin H tarafından bastırıldığı

ortaya koymuştur. Bu da ferritinin hemoglobin anahtarı olarak bir rol oynayabileceğini

düşündürür.

Oksidantlar Tarafından Ferritin Regülasyonu

Ferritinin önemli fonksiyonlarından biri, reaktif oksijen türevlerinin(ROS) oluşumunu

önlemek için Fe(II) birikimini engellemektir. Bu radikaller düşük yoğunluklu lipoprotein

oksidasyonuna (LDL) sebep olurlar.

Oksidantlar organizmanın yaşamını her zaman tehlikeye sokar. Eksojen ve endojen hücresel

kaynakların her ikisi de oksidant stresinde ferritin regülasyon yolağını aktif hale getirir.

Oksidant strese karşı koruyucu olan ferritin için güçlü deneysel kanıtlar vardır:

Yapılan çalışmalar da endotel hücreleri Heme maruz kaldığında ferritin sentezinin

indüklendiği ve buna paralel olarak hidrojen peroksidin sitotoksik yanıtın azaltılmış olduğu

görülmüştür. [34]

Demir tarafından üretilen ROS özellikle, bazı tümör baskılayıcı genleri hedef alır. Tümör

hücrelerinde oksidantlara duyarlılık ferritin protein düzeyleri ile ters korelasyon göstermiştir,

Hem ile ferritin seviyelerinin modülasyonu oksidant duyarlılığını değiştirebilir [35]

Ferritin düzeylerinde ki artış düşük molekül ağırlıklı ("kararsız" veya "düzenleyici") demir

havuzunu daha da azaltır. Bu sonuçlar ile yeni gözlemler uyumludur [36]. Bunlar pro-oksidan

sitotoksisite hücrelerinde ferritin duyarlılığında ki azalma ile de uyumludur [37], ferritin bu

aşırı expresyonu oksidantlar ile karşılaşan hücrelerinde oksidant türlerini [37,38] ve

oksidant toksisitesini azaltır [39], bunun yanı sıra, oksidant toksisite sınırlandırılmasında

ferritin H ferroxidase aktivitesi önemlidir [40]

Ferritin İlişkili Hastalıklar

Ferritinin normal değerleri Erkeklerde 12-300 ng/mL, Dişilerde, 12-150 ng/mL ‘dır. Her

şeyde olduğu gibi ferritin molekülünün de seviyesi değiştikçe homeostazi bozulur. Buna bağlı

olarak ferritin seviyesinin artmasına ve azalmasına ilişkin hastalıklar aşağıda verilmiştir:

Normalden fazla olduğu durumlarda;

Hemakromatis,

Alkolik karaciğer hastalığı,

Kırmızı kan hücrelerinin sıklıkla transfüzyonu,

Pulmoner hemosiderozis

Normalden az olduğu durumlarda;

Ağır menstrüal kanama,

Demir eksikliği anemisi,

Uzun süreli sindirim sistemi kanaması.

Bunların yanı sıra çeşitli kanser ve nöropsikiyatrik hastalıklarda da ferritin karşımıza

çıkmaktadır.

Kanserde ferritin

Kolorektal kanser [41], karaciğer kanseri [42], böbrek kanseri [43], meme kanseri [44],

akciğer ve mide kanseri [45] ‘nde rol oynar.

Nöropsikiyatrik Hastalıklarda Ferritin,

Alzeihmer [46], Parkinson[47], Restless Leg Sendromu[48], ADHD [49], Multiple Sklerozis

[50]’de rol oynar.

Mycobacterium tuberculosis ve Ferritin

Daha önce ferritin molekülünün evrimsel süreçte korunduğu ve tüm canlılarda bulunduğuna

değinilmişti. Buna örnek Mycobacterium tuberculosis(Mtb) bakterisi verilebilir. Mtb gemonu

2 ferritin paraloğuna sahiptir, BfrA/Rv1876 kristal yapısı, hem-içeren

bacterioferritindir[figür-14], son zamanlarda rapor edilmiştir [51]. BfrB/Rv3841,ise hem

içermeyen bakteri ferritinidir. BfrB molekül ağırlığı, 20,000 Da’dur,

Organizma demir yönünden zengin ortamda kültüre edildiğinde mikobakteriyel ferritinlerin

her ikiside upregüle olmasına rağmen, sabit fazda ki adaptasyonve düşük oksijen seviyesinde

BfrB seviyesinin fazla olduğu bulunmuştur.

Bakteri ferritini tarafından demir alım sürecinde ilk adım iki çekirdekli demir merkezi

aracılığıyla moleküler oksijen ile ferröz demirin oksidasyonudur. Di-demir merkezi,tipik

olarak histidin ve glutamat aminoasitlerini içerir.

Mycobacterium tuberculosis’in demir bağımlı regülatörü (IdeR), demir konsantrasyonunda

etkili genlerin bir repertuarını düzenlemek için gösterilmiştir [Rodriguez et.al.2002]

Demir alımı ve Mycobacterium tuberculosis demir depolama yolları büyüme ve hastalığa

neden olma yeteneği ile bağlantılı olduğu bulunmuştur.[52-53-54-55]. Bu nedenle,

mikobakteriyel ferritinlerde demir depolama tüberküloz tedavisinin gelişimi için cazip

hedefleri temsil etmektedir (56-57-58-59)

Figür-14

Mycobacterium tuberculosis’de

ferritinin 3 boyutlu moleküler gösterimi

Sonuç

Demir hücrede birçok işlev için gereklidir, ancak ferröz formunda serbest olarak bulunması

oksidatif hasara yol açtığı için bir o kadar da toksik bir elementtir. Bu toksik etkiden

korunmak için demirin ferrik formunda ferritinden atılması gerekir. Ferritin genel olarak

sitoplazmik demir bağlayıcı protein olarak düşünülse de son zamanlarda demir taşımada da

görevi olduğu bildirilmektedir ve kan beyin bariyerini geçebilmektedir. . Bu da hücrelerin

ihtiyacı olan demirin ferritin tarafından taşınabileceğini düşündürmektedir Evrimsel süreçte

yapısı korunduğu için bütün canlılarda bulunur ve çoğunlukla aynı fonksiyonları vardır

Ferritinin birçok hastalıkta anahtar rol oynadığı görüşü yapılan çalışmalarla desteklenmiştir.

Ancak sadece ferritin konsantrasyonunun varlığı tek başına hastalığın etyolojisinde rol

oynamaz. Ancak ferritin için henüz cevaplanmamış bir sürü soru vardır. Dolayısıyla bu

konuda daha net bilgilere ulaşmak ve mekanizmaların aydınlatılması için daha kapsamlı

çalışmalara ihtiyaç vardır.

Referanslar

1. Lawson DM, Artymiuk PJ, Yewdall SJ, Smith JM, Livingstone JC, et al. (1991) Solving

the structure of human H ferritin by genetically engineering intermolecular crystal contacts.

Nature 349: 541–544.

2. Toussaint L, Bertrand L, Hue L, Crichton RR, Declercq JP (2007) Highresolution X-ray

structures of human apoferritin H-chain mutants correlated with their activity and metal-

binding sites. J Mol Biol 365: 440–452.

3. Ha Y, Shi D, Small GW, Theil EC, Allewell NM (1999) Crystal structure of bullfrog M

ferritin at 2.8 A resolution: analysis of subunit interactions and the binuclear metal center. J

Biol Inorg Chem 4: 243–256.

4. Trikha J, Theil EC, Allewell NM (1995) High resolution crystal structures of amphibian

red-cell L ferritin: potential roles for structural plasticity and solvation in function. J Mol Biol

248: 949–967.

5. Trikha J, Waldo GS, Lewandowski FA, Ha Y, Theil EC, et al. (1994) Crystallization and

structural analysis of bullfrog red cell L-subunit ferritins.Proteins 18: 107–118.

6. Granier T, Gallois B, Dautant A, Langlois d’Estaintot B, et al. (1997) Comparison of the

structures of the cubic and tetragonal forms of horse-spleen apoferritin. Acta Crystallogr D

Biol Crystallogr 53: 580–587.

7. Michaux MA, Dautant A, Gallois B, Granier T, d’Estaintot BL, et al. (1996) Structural

investigation of the complexation properties between horse spleen apoferritin and

metalloporphyrins. Proteins 24: 314–321.

8. Masuda T, Goto F, Yoshihara T, Mikami B (2010) Crystal structure of plant ferritin reveals

a novel metal binding site that functions as a transit site for metal transfer in ferritin. J Biol

Chem 285: 4049–4059.

9. Hamburger AE, West AP, Jr., Hamburger ZA, Hamburger P, Bjorkman PJ (2005) Crystal

structure of a secreted insect ferritin reveals a symmetrical arrangement of heavy and light

chains. J Mol Biol 349: 558–569.

10. Stillman TJ, Hempstead PD, Artymiuk PJ, Andrews SC, Hudson AJ, et al. (2001) The

high-resolution X-ray crystallographic structure of the ferritin (EcFtnA) of Escherichia coli;

comparison with human H ferritin (HuHF) and the structures of the Fe(3+) and Zn(2+)

derivatives. J Mol Biol 307: 587–603.

11. Tatur J, Hagen WR, Matias PM (2007) Crystal structure of the ferritin from the

hyperthermophilic archaeal anaerobe Pyrococcus furiosus. J Biol Inorg Chem 12: 615–630.

12. Johnson E, Cascio D, Sawaya MR, Gingery M, Schroder I (2005) Crystal structures of a

tetrahedral open pore ferritin from the hyperthermophilic archaeon Archaeoglobus fulgidus.

Structure 13: 637–648.

13. Cho KJ, Shin HJ, Lee JH, Kim KJ, Park SS, et al. (2009) The crystal structure of ferritin

from Helicobacter pylori reveals unusual conformational changes for iron uptake. J Mol Biol

390: 83–98.

14. Ilari A, Stefanini S, Chiancone E, Tsernoglou D (2000) The dodecameric ferritin from

Listeria innocua contains a novel intersubunit iron-binding site. Nat Struct Biol 7: 38–43.

15. Macedo S, Romao CV, Mitchell E, Matias PM, Liu MY, et al. (2003) The nature of the di-

iron site in the bacterioferritin from Desulfovibrio desulfuricans. Nat Struct Biol 10: 285–290.

16. Ren B, Tibbelin G, Kajino T, Asami O, Ladenstein R (2003) The multi-layered structure

of Dps with a novel di-nuclear ferroxidase center. J Mol Biol 329:467–477.

17.Arosio P, Yokota M, Drysdale JW. Structural and immunological relationships of

isoferritins in normal and malignant cells. Cancer Res. 1976;36:1735-1739.

18.Caskey JH, Jones C, Mills KHG, Seligman PA. Human ferritin gene is assigned to

chromosome.Proc Natl Acad Sci U S A. 1983;80:482-486.

19.Worwood M, Brook JD, Cragg SJ, et al. Assignment of human ferritin genes to

chromosomes 11 and 19q13.3–-19qter. Hum Genet. 1985;69:371-374.

20.Levi S, Corsi B, Bosisio M, et al. A human mitochondrial ferritin encoded by an intronless

gene. J Biol Chem. 2001;270:24437-24440.

21.Muntane-Relat J, Ourlin JC, Domergue J, Maurel P. Differential effects of cytokines on

the inducible expression of CYP1A1, CYP1A2, and CYP3A4 in human hepatocytes in

primary culture. Hepatology 1995; 22: 1143-53

22.Halliwell B, Gutteridge JM. Protection against oxidants in biological systems: the

superoxide theory of oxygen toxicity. In: Free radicals in biology and medicine. New York,

NY: Oxford University Press; 1989:86-179.

23.Torti SV, Kwak EL, Miller SC, et al. The molecular cloning and characterization of

murine ferritin heavy chain, a tumor necrosis factor-inducible gene. J Biol Chem.

1988;263:12638-12644.

24.Lipschitz DA, Cook JD, Finch CA. A clinical evaluation of serum ferritin as an index of

iron tores. NEng J Med. 1974;290:1213-1216.

25.Torti SV, Torti FM. Iron and ferritin in inflammation and cancer. Adv Inorg Biochem.

1994;10:119-137.

26.Santambrogio P, Cozzi A, Levi S, Arosio P. Human serum ferritin G-peptide is recognized

by anti-L ferritin subunit antibodies and concanavalin-Br J Haematol. 1987;65:235-237.

27.Beaumont C, Leneuve P, Devaux I, et al. Mutation in the iron responsive element of the L

ferritin mRNA in a family with dominant hyperferritinaemia and cataract. Nat Genet.

1995;11:444-446.

28.Caskey JH, Jones C, Miller YE, Seligman PA. Human Ferritin gene is assigned to

chromosome 19. Proc Natl Acad Sci USA 1983; 80: 482-6.

29.Levi S, Corsi B, Bosisio M, Invernizzi R, Volz A, Sanford D, et al. A human

mitochondrial ferritin encoded by an intronless gene. J Biol Chem 2001; 276: 24437-40.

30.Harrison PM, Ford GC, Smith JM, White JL. The location of exon boundaries in the

multimeric ironstorage protein ferritin. Biol Met. 1991;4:95-99.

31.Torti SV, Kwak EL, Miller SC, et al. The molecular cloning and characterization of

murine ferritin heavy chain, a tumor necrosis factor-inducible gene. J Biol Chem.

1988;263:12638-12644.

32.Wei Y, Miller SC, Tsuji Y, Torti SV, Torti FM. Interleukin1 induces ferritin heavy chain

in human muscle cells. Biochem Biophys Res Commun. 1990;169:289-296.

33. Broyles RH, Belegu V, DeWitt CR, et al. Specific repression of _-globin promoter activity

by nuclear ferritin. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001; 98:9145-9150.

34.Balla G, Jacob HS, Balla J, et al. Ferritin: a cytoprotective antioxidant strategem of

endothelium. J Biol Chem. 1992;267:18148-18153.

35. Cermak J, Balla J, Jacob HS, et al. Tumor cell heme uptake induces ferritin synthesis

resulting in altered oxidant sensitivity: possible role in chemotherapy efficacy. Cancer Res.

1993;53:5308-5313.

36. Picard V, Epsztejn S, Santambrogio P, Cabantchik ZI, Beaumont C. Role of ferritin in the

control of the labile iron pool in murine erythroleukemia cells. J Biol Chem. 1998;273:15382-

15386.

37.Orino K, Tsuji Y, Torti FM, Torti SV. Adenovirus E1A blocks oxidant-dependent ferritin

induction and sensitizes cells to pro-oxidant cytotoxicity. FEBS Lett. 1999;461:334-338.,

38. Orino K, Lehman L, Tsuji Y, Ayaki H, Torti SV, Torti FM. Ferritin and the response to

oxidative stress. Biochem J. 2001;357:241-247.

39. Epsztejn S, Glickstein H, Picard V, et al. H-ferritin subunit overexpression in erythroid

cells reduces the oxidative stress response and induces multidrug resistance properties. Blood.

1999;94:3593-3603.

40. Cozzi A, Corsi B, Levi S, Santambrogio P, Albertini A, Arosio P. Overexpression of wild

type and mutated human ferritin H-chain in HeLa cells—in vivo role of ferritin ferroxidase

activity. J Biol Chem. 2000;275:25122-25129.

41.Wurzelmann JI, Silver A, Schreinemachers DM, Sandler RS, Everson RB. Iron intake and

the risk of colorectal cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1996; 5: 503-7

42.Horvath ME, Faux SP, Blazovics A, Feher J. Lipid and DNA oxidative damage in

experimentally induced hepatic porphyria in C57BL/10ScSn mice. Z Gastroenterol 2001; 39:

453-455.

43.Wyllie S, Liehr JG. Release of iron from ferritin storage by redox cycling of stilbene and

steroid estrogen metabolites: a mechanism of induction of free radical damage by estrogen.

Arch Biochem Biophys 1997; 346: 180-86.

44. Leu CM, Wong FH, Chang C, Huang SF, Hu CP. Interleukin-6 acts as an antiapoptotic

factor in human esophageal carcinoma cells through the activation of both STAT3 and

mitogen-activated protein kinase pathways. Oncogene 2003; 22(49): 7809-7818.

45. Rodriguez V, Tardon A, Kogevinas M, Prieto CS, Cueto A, Garcia M et al. Lung cancer

risk in iron and steel foundry workers: a nested case control study in Asturias. Spain Am J Ind

Med 2000; 38: 644-50.

46.Pinero DJ, Hu J,Conner JR. Alteration in the interaction between iron regulatory proteins

and their iron responsive element in normal and Alzeihmer’s diseased brain. Cell Mol Biol

2000;46(4):761-76.

47. Jellinger K, Paulus W, Iqbal IG, Riederer P, Youdim MBH. Brain iron and ferritin in

parkinson’s and alzeihmer’s disease. Journal of Neural Transmission. 1990;2(4): 327-40.

48. Mizuno S, Mihara T, Miyaoka T ,Inagaki T , Horiquchi J. Cerebrospinal fluid iron ,

ferritin and transferrin levels in restless leg syndrome.J Sleep Res 2005;14(1):43-7.

49. Oner O, Kaya OY, Oner AP. Relation of ferritin levels with symptom rating and cognitive

performance in children with attention deficit hyperactivity disorder. Pediatrics International

2008;50:40-44.

50. Ge Y, Jenson JH, Lu H Helpern JA, Miles L, Inglese M et al. Quantitative assessment of

iron accumulation in the deep gray matter of multiple sclerosis by magnetic field correlation

imaging. Am J Neuroradiology 2007; 28:1639-44.

51. Gupta V, Gupta RK, Khare G, Salunke DM, Tyagi AK (2009) Crystal structure

of Bfr A from Mycobacterium tuberculosis: incorporation of selenomethionine results in

cleavage and demetallation of haem. PLoS One 4: e8028

52.Ratledge C (2004) Iron, mycobacteria and tuberculosis. Tuberculosis (Edinb) 84:

110–130.

53. Ratledge C, Dover LG (2000) Iron metabolism in pathogenic bacteria. Annu

Rev Microbiol 54: 881–941.

54. Rodriguez GM (2006) Control of iron metabolism in Mycobacterium

tuberculosis. Trends Microbiol 14: 320–327.

55. Rodriguez GM, Smith I (2003) Mechanisms of iron regulation in mycobacteria:

role in physiology and virulence. Mol Microbiol 47: 1485–1494.

56.Garbe TR, Hibler NS, Deretic V (1999) Response to reactive nitrogen intermediates in

Mycobacterium tuberculosis: induction of the 16-kilodalton alpha-crystallin homolog by

exposure to nitric oxide donors. Infect Immun 67: 460–465.

57. Park HD,Guinn KM,Harrell MI,Liao R,Voskuil MI,(2003)Rv3133c/dosR is transcription

factor that mediates the hypoxic response of Mycobacterium tuberculosis48: 833–843.

58. Voskuil MI (2004) Mycobacterium tuberculosis gene expression during environmental

conditions associated with latency. Tuberculosis (Edinb) 84:138–143.

59. Voskuil MI, Visconti KC, Schoolnik GK (2004) Mycobacterium tuberculosis gene

expression during adaptation to stationary phase and low-oxygen dormancy. Tuberculosis

(Edinb) 84: 218–227.

60.Ursini MV, de Franciscis V. TSH regulation of ferritin H chain messenger RNA levels in

the rat thyroids. Biochem Biophys Res Commun. 1988;150: 287-295.

61. Cox F, Gestautas J, Rapoport B. Molecular cloning of cDNA corresponding to mRNA

species whose steady state levels in the thyroid are enhanced by thyrotropin: homology of one

of these sequences with ferritin H. J Biol Chem. 1988;263: 7060-7067.

62. Chazenbalk GD, Wadsworth HL, Rapoport B. Transcriptional regulation of ferritin H

Messenger RNA levels in FRTL5 rat thyroid cells by thyrotropin. J Biol Chem.

1990;265:666-670.

63.Gallo A, Feliciello A, Varrone A, Cerillo R, Gottesman ME, Avvedimento VE. Ki-ras

oncogene interferes with the expression of cyclic AMP-dependent promoters. Cell Growth

Differ. 1995;6:91-95.

Figürler :Iron Use and Storage in the Body: Ferritin and Molecular Representations Iron in

Biology: Study of the Iron Content in Ferritin, The Iron-Storage Protein.Authors:Rachel

Casiday and Gerigna Frey Department of Chemistry,Washington Unibsersity St.Louis,MO

63130 adlı makaleden alınmıştır.