FGSM2 - Formation Générale aux Soins Médicaux de niveau 2
MED0303 – Bases moléculaires, cellulaires et tissulaires des
traitements médicamenteux
Pr DJERADA
02/10/2020 Shannon Bosser/ Clémence Hardy
Correctrice : Noémie Ehrhardt
E-learning: Pharmacocinétique La partie sur la distribution
n’est pas commenté lors des vidéos mais les diapositives
apparaissent quand même, on a donc laissé ce qui était dans la
version 1 de la ronéo.
I. INTRODUCTION
Pour qu’un médicament agisse, il faut qu’il soit :
· Présent au site d’action
· Pendant une durée suffisante
· A une quantité (concentration) optimale
La quantité (concentration) du médicament dans
l’organisme :
· Conditionne l’équilibre effets souhaités/effets indésirables
ou certains effets secondaires
· Varie selon les modalités d’administration (injectable, per
os, intramusculaire, patch, intrapulmonaire…)
· Varie selon les sujets et les situations
Tout ça doit être maitrisé pour pouvoir trouver la bonne
concentration qui donne le bon équilibre afin d’avoir le plus
d’effets souhaités et le moins d’effets indésirables.
La pharmacocinétique est la science qui va étudier le lien entre
le schéma posologique, la voie et le rythme d’administration, la
dose et la cinétique du médicament dans les différents
compartiments de l’organisme (soit le compartiment central - le
sang, soit les compartiments périphériques – cerveau, cœur,
organes). Pour l’étude de la pharmacocinétique, on va utiliser tout
ce que fait subir l’organisme au médicament. Une fois que le
médicament est distribué dans le corps jusqu’à son site d’action,
il va provoquer des effets pharmacologiques (partie
pharmacodynamie). La synthèse ces 2 concepts (pharmacocinétique et
pharmacodynamie) avec des modèles mathématiques s’appelle l’étude
de la relation pharmacocinétique-pharmacodynamique. Quand on
maitrise le lien entre la dose et la concentration, et entre la
concentration et les effets, on peut in fine maitriser le lien
entre la dose et les effets pharmacologique dans l’idée d’obtenir
un meilleur effet bénéfique et moins d’effets indésirables.
Définitions de la pharmacocinétique :
· Devenir du médicament dans l’organisme depuis son
administration jusqu’à son élimination :
-Étude de l’évolution des concentrations du médicament dans
l’organisme au cours du temps dans le sang au niveau plasmatique et
par extrapolation dans les organes cibles
-Étude des processus physiologiques impliqués.
· Etude des situations (physiologiques, pathologiques ou
environnementales) pouvant modifier les concentrations. Le fait de
caractériser toutes les situations physiologiques et pathologiques
qui influencent cette relation dose-exposition ou concentration en
fonction du temps permet de chercher les meilleurs schémas
posologiques pour avoir une concentration souhaitée à un moment et
à un organe donné.
· Objectif ultime : détermination des modalités d’administration
du médicament chez le sujet traité en considérant sa situation
physiologique et pathologique, l’environnement, la génétique, les
interactions médicamenteuses possibles, son poids, sa taille, ses
fonctions rénales et cardiaques...
· Discipline qui :
-Etudie les effets de l’organisme sur le médicament
-Est essentielle à la connaissance des médicaments et à leur
utilisation en clinique
-Guide, en fonction de la pathologie à traiter et du patient
concerné, le choix du médicament et le choix des modalités
d’administration (voie d’administration, doses, intervalles,
...)
II. PARTIE 1 : Aspect qualitatif de la
pharmacocinétique
Description des processus physiologiques impliqués dans le
devenir des médicaments dans l’organisme
Le médicament est une substance exogène (on l’appelle
xénobiotique, c’est-à-dire substance étrangère). Si elle pénètre
dans l’organisme, son devenir ultime est d’être éliminée. Si le
produit ne s’élimine pas il devient toxique et très dangereux.
Le devenir du médicament comprend 4 étapes, nommées ADME :
· Absorption (pénétration) dans l’organisme (pour toutes les
voies d’administration, sauf la voie intraveineuse car on injecte
directement dans le compartiment sanguin)
· Distribution (diffusion) dans l’organisme
· Métabolisme (biotransformations) : réactions biochimiques
qui vont modifier les caractéristiques physico-chimiques du
médicament pour le rendre éliminable
· Elimination
Ces 4 étapes coexistent en même temps, mais ne sont pas
obligatoirement toutes impliquées pour un médicament donné.
L’absorption, la distribution et l’élimination nécessitent le
franchissement de barrières physiologiques : passage de la
molécule d’un site de l’organisme à l’autre, transfert à travers
les membranes biologiques (transferts transmembranaires) le
médicament doit avoir les caractéristiques suffisantes pour
traverser ces barrières ; sinon, il risque de ne pas être
absorbé, distribué ou éliminé.
Transferts transmembranaires :
Bicouche membranaire de phospholipides avec des glycoprotéines,
beaucoup de cholestérol, des lipides et intra-lipides (le
médicament doit donc être lipophile). Pour les produits hydrophobes
ou dans d’autres situations, il faudra des transporteurs.
Canaux aqueux : concernent les molécules parfois
hydrophiles qui sont de très petites tailles ; leur rôle est
donc limité pour les médicaments.
DIFFUSION PASSIVE
Processus le plus habituel pour les médicaments
DIFFUSION PASSIVE FACILITEE
TRANSPORT ACTIF
Fonctionnement
Dans le sens du gradient
Dans le sens du gradient
Indépendant du sens du gradient de concentration
Spécificité
Non
Oui
Oui
Compétition
Non
Oui
Oui +++
Saturation
Non
Oui
Oui
Energie
Non, pas besoin d’ATP
Non
Oui, sous forme d’ATP +++
Caractéristiques des molécules
Pour les molécules <600Da, sous forme :
· Liposolubles (coefficient de partage eau/huile en faveur de la
lipophilie)
· Non ionisées (il faut que le pH du milieu soit inférieur à son
pKa pour un acide ou supérieur au pKa pour une base)
cas des acides : dans l’estomac, le pH est inférieur au pKa
du médicament, ce qui va favoriser la réaction A- + H+ -> HA,
avec HA=forme non ionisée la molécule peut franchir les membranes
et aller dans le plasma, où le pH est de 7, ce qui favorise la
réaction HA -> A- + H+ la forme ionisée A- ne pourra plus
franchir la barrière
· Libres (non liée aux protéines plasmatiques)
- pour les molécules de très petites tailles
< 600 Da
/
Autres
· suit la loi de FICK :
- dépend du poids moléculaire et de la surface d’absorption
- par des protéines de transport
- fait appel à un transporteur membranaire
- présents au niveau de très nombreux tissus : limitent l’entrée
ou favorisent l’extrusion des molécules
Exemple
Pénicilline
Les acides aminés, P-gp
Ce schéma représente plusieurs types de transport qui ne sont
pas forcément à apprendre.
Il faut juste savoir qu’à chaque membrane, il y a des
transporteurs qui vont aider à entrer ou à faire sortir les
produits.
a : l’excrétion des produits sert à protéger le corps
b : l’excrétion rénale sert plutôt à éliminer tandis que la
réabsorption, pour certains produits, permet de récupérer des
acides aminés ou des acides nucléiques utiles pour l’organisme. Ce
sont généralement les mêmes transporteurs que l’on peut
partager.
Cas particulier : Le filtre poreux : c’est un libre passage à
travers les pores de la membrane et un phénomène passif qui
concerne principalement le glomérule rénal. Il ne dépend que de la
taille et concerne les molécules de poids moléculaire <60 000
Da. Il n’y a aucune condition d’ionisation ou de lipophilie ou
autre.
Bilan des facteurs influençant l’absorption :
- Caractéristiques du médicament : solubilité dans les
fluides gastro-intestinaux, degré d’ionisation (pKa), poids
moléculaire, stabilité, lipophilicité (coefficient de partage
octanol/eau), substrat de transporteurs (P-gp) ou non, sa
formulation galénique.
- Caractéristiques de l’individu : pH (digestif si voie
orale), vitesse de vidange gastrique = transit (influencé par des
situations physio-pathologiques comme la diarrhée, la constipation,
... ou par d’autres médicaments qui accélèrent ou ralentissent
cette vidange), prise d’aliments, prise concomitante de
médicaments, débit sanguin.
1. ABSORPTION
Définition : c’est la pénétration du médicament dans
l’organisme, le passage du principe actif de son site
d’administration à la circulation sanguine. C’est un processus
passif, actif… selon les caractéristiques de la membrane à
traverser. L’absorption peut être orale (digestive), cutanée,
rectale, pulmonaire…
Il n’y a pas d’absorption pour la voie injectable.
Evolution des concentrations sanguines (par voie orale=per
os)
ABSORPTION DIGESTIVE (= administration orale) :
C’est la pénétration du médicament dans l’organisme (circulation
sanguine) après administration orale. L’absorption digestive peut
avoir lieu à tous les niveaux du système digestif :
· cavité buccale : certains produits sont administrés par
voie sublinguale pour qu’ils soient absorbés rapidement sans subir
l’acidité de l’estomac ni les rejets des transporteurs au niveau du
système digestif
· estomac : par exemple pour les molécules acides (comme
l’aspirine) 20% des médicaments sont acides et seront donc absorbés
à ce niveau
· tout le long du système digestif jusqu’au niveau rectal
Avant d’arriver dans la circulation sanguine, le médicament peut
être dégradé dans la lumière du tube digestif, il doit franchir la
barrière entérocytaire et il doit traverser le foie (hépatocytes et
sécrétion biliaire)
C’est un processus complexe impliquant le franchissement de
membranes, une dégradation éventuelle par les enzymes extra et
intracellulaires, et qui peut nécessiter une activation par les
enzymes (ces médicaments sont alors appelés prodrogues).
L’absorption digestive est caractérisée par le paramètre de
biodisponibilité orale (= ce qui est disponible au niveau de la
circulation sanguine).
Ici le produit a été donné en quantité 100%, il commence à être
absorbé vers le duodénum. Le médicament rentre dans les cellules où
il va subir la métabolisation, mais une partie du médicament n’est
pas transformée par cette enzyme cytochrome 3A4. Une autre partie
peut être bloqué par les transporteurs.
Ensuite, il arrive au niveau du foie et subit soit une
métabolisation, soit rien du tout, puis arrive au niveau sanguin.
En fonction de ces réactions et des caractéristiques du médicament,
il y aura 15% ou 45% du médicament qui atteindra le sang.
PHENOMENES INTRALUMINAUX :
- Solubilisation du médicament en fonction de sa forme galénique
(forme solide -> agrégats -> particules -> principes
actifs en solution)
- L’insuline et la pénicilline G par exemple ne résistent pas à
cette dissolution, il faut donc les mettre dans des formes
galéniques gastro-résistantes ou les administrer par une autre
voie.
- Les propriétés physico-chimiques (pH, pKa, …) vont
conditionner l’absorption des médicaments, que ce soit au niveau
local ou général.
EFFET DE PREMIER PASSAGE (EPP) :
C’est la perte de médicament avant son arrivée dans la
circulation générale, dès son premier contact avec l’organe
responsable de la biotransformation ou des processus de sécrétion
(entérocytes, bile).
L’effet de premier passage correspond soit à ce qui n’est pas
absorbé car directement éjecté dans les intestins, soit à une
action des transporteurs (le médicament rentre mais est directement
éjecté par des transporteurs).
Il y a aussi le foie qui va le dégrader avec différentes
enzymes : le médicament va finir au niveau biliaire et être
rejeté dans le cycle entéro-hépatique.
L’effet de premier passage est maximal pour la voie orale.
Ce mécanisme peut aussi être activateur (ex : ticagrelor,
prasugrel, clopidogrel), surtout pour le prasugrel et
clopidogrel : pour qu’ils deviennent des anti-agrégants
plaquettaires, ils doivent subir ces réactions biochimiques pour
être actifs.
Pour d’autres médicaments, les enzymes les dégradent et les
transforment en un produit qui n’est pas actif. Pour éviter cela,
on donne parfois le médicament par voie sublinguale avec un accès
direct à la veine cave supérieure, donc pas d’EPP.
S’il y a une perte de 40% dans les selles, 10% par les sorties
d’intestins (dégradés par des enzymes ou éjectés par les
transporteurs), 40% par le foie (par métabolisme : éjecte des
métabolites inactifs dans le sang ou rejet dans le cycle
entéro-hépatique) ; il ne restera que 10% de principe actif
biodisponible :ce n’est pas l’exemple d’un médicament
fortement biodisponible.
Variabilité des concentrations sanguines :
Il va y avoir des produits qui s’absorbent très rapidement et
d’autres beaucoup moins. Cela est lié à la forme galénique, au
péristaltisme intestinal, et est fonction des associations et de
l’environnement.
CYCLE ENTERO-HEPATIQUE
C’est une boucle de réabsorption du médicament après captation
hépatique et sécrétion par la bile comme décrit sur le schéma.
Le produit arrive au niveau de la lumière du duodénum, subit
l’absorption en traversant la membrane, et rejoint le foie. De là,
une partie va rejoindre la circulation sanguine (1er pic) tandis
que l’autre sera sécrétée dans la bile. Cette deuxième partie sera
rejetée dans le système intestinal puis réabsorbée (2nd pic).
L’absorption concerne aussi d’autres voies d’administration des
médicaments :
· Toute voie d’administration non intravasculaire
directe :
- intramusculaire, sous-cutanée, péridurale
- pulmonaire, nasale, auriculaire, oculaire
- transcutanée
- rectale, sub-linguale
· Les autres voies d’administration sont chacune caractérisées
par des paramètres de biodisponibilité propres, c’est-à-dire que
:
- La biodisponibilité est une caractéristique pour un médicament
et une voie d’administration donnés
- Un médicament sera absorbé différemment selon la voie (forme)
d’administration
LA BIODISPONIBILITE
La biodisponibilité correspond à la fraction de la dose
administrée qui va être absorbée par une voie d’administration
donnée : biodisponibilité orale, rectale, transcutanée…
Elle peut varier (pour un médicament et une voie donnée) de 0
(médicament non absorbé) à 100% (médicament totalement
absorbé).
On la détermine par comparaison à la voie intraveineuse en bleu
(100% dans la circulation sanguine).
La biodisponibilité (orale) d’un médicament pourra varier chez
un sujet donné :
· Pathologies digestives, femme enceinte, nouveau-né…
· Substance interférant avec l’absorption : autre médicament ou
nutriment (si l’alimentation augmente la biodisponibilité, on
conseille au patient de prendre le médicament au milieu du repas et
inversement)
· Repas …
2. DISTRIBUTION
Définition : c’est la répartition du médicament dans
l’ensemble des tissus et organes à partir du compartiment
vasculaire.
C’est donc un phénomène à deux niveaux : - Distribution sanguine
ou plasmatique
- Diffusion dans les tissus
DISTRIBUTION SANGUINE
Dans la circulation sanguine, le médicament peut exister sous 2
formes :
· Liée aux éléments figurés du sang ou aux protéines
plasmatiques
· Non liée, libre, correspondant à la forme hydrosoluble
La liaison aux protéines plasmatiques ne concerne pas tous les
médicaments. Lorsqu’elle existe, elle est (sauf exceptions)
réversible. Il existe un équilibre dynamique entre la forme liée et
la forme non liée. La forme liée peut se dissocier dès que la forme
libre a gagné les tissus ou a été éliminée.
La liaison suit la loi d’action de masse : [médicament
libre] + [Protéine] [Médicament-Protéine]
Les protéines plasmatiques concernées
dans la distribution sanguine sont :
· Albumine
· a-1 glycoprotéine acide,
gamma globulines, lipoprotéines
Caractéristiques de la liaison :
· Rapide (quelques secondes)
· Réversible
· Plus ou moins spécifique
· Parfois saturable et soumise à compétition
Il existe différents paramètres de la fixation :
· Le pourcentage de fixation qui peut varier de 0 à 99.99%
· L’affinité (ka) = solidité de la fixation
· Le nombre de sites occupés (N) = capacité de fixation de la
protéine
N = nxP, avec n = nombre de sites présents sur une molécule de
protéine et P = concentration molaire en protéine
Les paramètres sont variables selon le médicament et la protéine
réceptrice.
Les conséquences de la fixation :
· Diffusion tissulaire retardée, plus lente (sauf si affinité
tissulaire supérieure)
· Prolongation du temps de présence dans l’organisme (sauf si
affinité pour l’organe d’élimination supérieure)
Intérêt en pratique :
· Variations physiologiques ou pathologiques des protéines
plasmatiques
· Risque d’interactions médicamenteuses
- PAS si c’est le seul processus concerné
- Pertinence clinique si processus d’élimination altérés
également
DISTRIBUTION TISSULAIRE
Le médicament doit atteindre son site d’action pour produire
l’effet pharmacologique. Il atteindra tous les tissus dans lequel
il est capable de diffuser (effets latéraux).
La forme libre peut diffuser dans les tissus selon :
· Affinité respective tissus-protéines plasmatiques
· Affinité particulière : accumulation tissulaire
· Caractéristiques du principe actif : poids moléculaire,
ionisation, coefficient de partage…
· Irrigation des organes
· Structure de la barrière tissulaire
Certains tissus sont plus isolés que d’autres, ce qui peut
rendre l’accès difficile pour certains médicaments. La barrière
placentaire est relative, tout peut passer.
PARAMETRES QUANTITATIFS DE LA DISTRIBUTION :
· Le pourcentage de liaison aux protéines plasmatiques
· Le rapport des concentrations tissus/sang
· Le volume de distribution = volume dans lequel devrait être
dissous le médicament pour être à la même concentration que dans le
plasma
Vd= Q/C Q→ quantité de médicament dans l’organisme C→
concentration dans le compartiment central (compartiment en
équilibre d’échange rapide avec le sang) Si le volume de
distribution est élevé, on donne une quantité importante de
médicament pour avoir une concentration nécessaire afin de traiter
le malade et inversement. Le médicament doit se distribuer de façon
homogène au niveau du site d’action
VOLUME DE DISTRIBUTION :
Le volume de distribution indique la quantité du médicament hors
plasma.
Il est virtuel. C’est le volume imaginaire que je dois remplir
pour avoir une concentration désirée pour que le médicament
commence à fonctionner.
Le médicament est à donner en quantité plus importante dans le
cas 2 sauf si le site d’activité est le « tissu ».
3. METABOLISME
Le métabolisme est l’ensemble des biotransformations que va
subir le médicament, il ne concerne pas tous les médicaments
(ex : le lithium utilisé comme normothymique en psychiatrie
qui est directement éliminé par voie rénale). Il modifie la
structure chimique du médicament en inversant ses caractéristiques
physico-chimiques pour qu’il devienne éliminable. Il transforme le
principe actif en métabolite(s) plus hydrosolubles et éliminables
dans les urines ou la bile par des réactions souvent enzymatiques.
Le métabolisme est principalement réalisé par le foie (et les
intestin, poumons, reins...), il concourt à l’élimination car le
médicament en tant que tel disparait de la circulation. Si un
produit ne s’élimine pas, il peut être considéré comme toxique.
Le métabolisme peut être assimilé à une détoxification si on
génère des métabolites moins actifs, éliminables, ou parfois à une
toxification si on génère des métabolites plus toxiques qui ne sont
pas éliminables. On peut avoir un PA (principe actif) qui est juste
une prodrogue et qui va générer des métabolites plutôt
toxiques.
Dans tous les cas, le métabolisme forme des métabolites souvent
plus hydrosolubles et donc plus facilement éliminables dans les
urines.
Il y a 2 grandes phases : la fonctionnalisation et la
conjugaison (voir schéma : ROH et ROX sont des métabolites de
RH). Les métabolites peuvent avoir une activité pharmacologique, ou
toxique, ou pas d’activité.
Vue d’ensemble :
Le mycophenolate mofetil est un immunosuppresseur utilisé pour
limiter les risques de rejet de greffes. C’est la prodrogue du
mycophenolic acid (qui est le médicament vraiment actif). Il va
être en partie métabolisé par les cytochromes P450 en métabolite
encore moins actif (=phase 1), et ce dernier va être éliminé après
la glucoronisation (=phase 2).
Il y a donc plusieurs espèces circulantes :
Les métabolites peuvent être nombreux (par exemple si réactions
enzymatiques en cascade), inactifs ou moins actifs que le
médicament initial, aussi actifs voire plus actifs que le
médicament initial, ou encore toxiques (ex : paracétamol…).
Si le métabolite est plus actif que le médicament initial, ou si
le médicament initial n’est pas actif, ce dernier sera considéré
comme une prodrogue.
Ce processus modifie donc l’activité des médicaments, il
facilite leur élimination, et permet la neutralisation de
substances toxiques.
Mais il peut aussi produire des substances toxiques et être
modifié par divers facteurs (d’autres médicaments, processus
physiopathologiques…), avec des conséquences sur les effets du
médicament.
REACTIONS DE FONCTIONNALISATION :
Le prof a lu le diapo et a dit qu’il faut juste connaitre un
petit peu les grandes lignes.
La majorité des oxydations se font avec le cytochome P450
Les enzymes des réactions de fonctionnalisation sont
essentiellement représentées par la superfamille des cytochromes
P450 (CYP450). Ce sont des enzymes avec une grande homologie de
structure composées d’acides aminés proches mais des différences
fonctionnelles (isoenzymes). Elles sont regroupées dans la
classification de Nebert.
CYP
2
D
6
*4
Le variant allélique peut rendre le cytochrome actif, inactif,
ou intermédiaire connaitre celui de son patient pour savoir quelle
classe de dosage prescrire (dose faible, moyenne, élevée, …)
L’intensité du métabolisme varie de 0 à 100 %, elle est sensible
à l’état de fonctionnement du foie. Elle dépend également de la
nature des métabolites formés (actifs, inactifs, toxiques). Les
voies enzymatiques impliquées vont permettre d’anticiper les
modifications du métabolisme liées aux variations d’activités de
ces voies (interactions médicamenteuses, facteurs géniques).
Certains médicaments ne seront pas concernés par les interactions
médicamenteuses ou les facteurs géniques mais d’autres le seront
beaucoup.
Lecture du schéma.
L’halothane et la methoxyfluarane ne sont plus utilisés car
produisent des métabolites toxiques.
Modification d’activité d’une voie enzymatique :
• Inhibition enzymatique : c’est l’interaction avec un
autre médicament qui entre en compétition avec la même isoenzyme,
ou qui inactive cette dernière.
Le substrat S (= médicament 1) s’accumule en présence de
l’inhibiteur I (médicament 2).
Le métabolite M (du médicament 1) est formé en moins grande
quantité et il y aura beaucoup de substrat (il peut produire des
effets toxiques à cause de l’accumulation).
Les effets résultants dépendent des caractéristiques de chaque
produit (actif, inactif, toxique)
Lorsque l'on inhibe la métabolisation d'un médicament actif, on
le prédispose à s'accumuler : cela peut devenir toxique.
• Induction enzymatique : c’est l’interaction avec un autre
médicament qui augmente la quantité d’enzyme disponible.
Le substrat S (médicament 1) est d’avantage consommé en présence
de l’inducteur (médicament 2, non représenté).
Le métabolite M (du médicament 1) est formé en plus grande
quantité. Et le substrat S diminue rapidement.
Les effets résultants dépendent des caractéristiques de chaque
produit (actif, inactif, toxique).
Si le substrat S est une prodrogue, on va avoir beaucoup
d'effets très rapidement car ce sont les métabolites M qui sont
actifs. Mais si on est dans la situation d'un médicament actif,
celui-ci va être transformé en médicaments moins actifs et on va
perdre de l’effet chez le patient.
Résumé :
Exemple d’inhibition :
La simvastatine est utilisée pour limiter la production du
cholestérol, c’est un hypocholestérolémiant.
Les macrolides sont une grande famille d'antibiotiques utilisés
souvent lors des infections, comme la clarithromycine ou
l’érythromycine.
Lorsque l'on associe chez le même patient qui a une statine
(comme la simvastatine) un macrolide, l’accumulation va être
multipliée par 5 par rapport à la situation où il n’y avait pas de
macrolide. C’est comme s’il avait reçu 5x la dose de simvastatine
habituelle.
Il y a une multiplication x25 des statines si le patient reçoit
des antifungiques comme le voriconazole, itroconazole, ketoconazole
qui sont de très puissants inhibiteurs du cytochrome 3A4 et des
P450 en général.
Accumulation très dangereuse chez le patient :
toxicité musculaire, des tendons.
Tableau à apprendre surtout ce qui est encadré et souligné en
rouge et la première ligne. Le prof à bien détaillé le tableau (à
partir de 15min40 dans la vidéo 3 qui dure 19 minutes)
On va surtout trouver dans les inhibiteurs les anti-dépresseurs
(fluvoxamine)
Amiodarone (anti arythmique), diltiazem et vérapamil
(inhibiteurs calciques) : utilisés en cardiologie
Tout ce qui finit par azole : anti-infectieux
Tout ce qui finit par avire : anti-viraux
Tout ce qui finit par mycine : macrolites
Flécainide : antiarythmique ou anesthésique
Ces interactions peuvent être très dangereuses : par
exemple, si le cytochrome 2D6 est inhibé et que le patient est sous
flécaïnide (antiarythmique aussi utilisé comme anesthésique) ou
sous métoprolol (bêta-bloquant), cela va induire une accumulation
de ces produits néfastes et une toxicité cardiaque importante, ce
qui provoquera la mort du patient.
De même, si les azolés sont utilisés avec certains produits
comme les dérivés de l’ergot de seigle, leur accumulation peut
provoquer un ergotisme (= vasoconstriction périphérique des
vaisseaux, voire nécrose périphérique de certains organes). S’ils
sont donnés avec des immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus),
leur accumulation sera néphrotoxique.
Polymorphismes génétiques :
La codéine est une prodrogue qui n'a pas beaucoup d'activité,
c'est elle qui se transforme en morphine .
Les patients qui ont un déficit en 2D6 (qui ont le variant
allélique 2D6 pas du tout actif) ont besoin d’un taux très élevé de
codéine pour avoir assez de morphine et donc un effet
antalgique.
4. ELIMINATION
C’est la disparition du médicament de l’organisme, soit après
métabolisation ou uniquement juste par métabolisation, ou par
métabolisation ET élimination des métabolites (sortie de
l’organisme).
Il existe plusieurs voies d’élimination :
· Rein : élimination urinaire +++
· Foie : excrétion biliaire ++
· Poumons : air exhalé
· Peau : sudation
· Tube digestif : sécrétions digestives
· …
EXCRETION BILIAIRE :
· Phénomène déjà évoqué : Cycle entéro-hépatique (CEH) fait
partie des voies d’élimination biliaire
· Les médicaments ou métabolites dans la circulation sanguine
arrivés au foie (canalicules biliaires) passage dans la vésicule
biliaire tube digestif Réabsorption (CEH) ou Élimination fécale
· Concerne surtout les grosses molécules et les métabolites
conjugués
· Fait intervenir des transporteurs membranaires pour traverser
toute la partie des cellules sanguines, portales vers la cellule
hépatique puis vers les voies biliaires et ainsi de suite…
CLAIRANCE HEPATIQUE
Définition : c’est le volume de sang totalement débarrassé
d’une substance (médicament) par unité de temps.
Unité de la clairance Unité de volume / Unité de temps
C’est un paramètre représentant la capacité d’épuration du sang
:
– pour un organe particulier (foie) : CLhep = CLmetabolisme +
CLexcretion biliaire
– ou par l’organisme entier CLtotale = CLhep + CLrein +
CLautres
Pour chaque médicament, ces différentes clairances seront plus
ou moins importantes et, selon cette importance, on va ajuster les
médicaments en fonction de l’atteinte de l’organe atteint. Par
exemple, pour un médicament qui s’élimine exclusivement par voie
rénale, il faut ajuster sa posologie lorsque le rein a des
dysfonctions, qu’il est altéré, ou qu’il y a une insuffisance
rénale. Si en revanche le médicament est éliminé par voie rénale et
par voie hépatique, l’impact de l’insuffisance rénale va être moins
important que lorsque l’élimination est exclusivement rénale.
L’importance de voir par quelle voie le médicament est
majoritairement éliminé est essentielle pour gérer les adaptations
posologiques lorsqu’il y a une situation physio-pathologique qui
altère cette clairance hépatique (ou rénale, ou autre).
La clairance hépatique, si on l’imagine sur cette
représentation :
A l’entrée du foie, il y a la circulation artérielle et à
la sortie, la circulation veineuse. Les sorties du foie se font
soit par métabolisme, soit par excrétion biliaire.
La fraction extraite correspond à la (concentration d’entrée
(ici artérielle) – concentration de sortie (ici veineuse)) divisée
par la concentration d’entrée. Le débit correspond au débit de
perfusion de cet organe, le foie et les reins sont les organes qui
possèdent le plus gros débit.
CL (en unité de volume par unité de temps) = débit x fraction
extraite
ELIMINATION RENALE
Le rein est le principal organe d’élimination des médicaments ou
de leurs métabolites.
Cette élimination suit le schéma classique du sang vers le
néphron puis du néphron vers les urines.
Il y a 3 étapes importantes dans l’élimination rénale :
ETAPE N°1 Filtration glomérulaire
Le glomérule possède un endothélium complètement fenêtré. Par la
différence de pression et le débit d’entrée et de sortie, on va
avoir une poussée qui va induire la filtration.
C’est le passage libre pour les molécules avec un poids
moléculaire < 65000 Da et pour les produits non liés.
La clairance de filtration maximale est de 120 ml/min.
Ce processus est obligatoire pour tous les médicaments s’ils
répondent aux critères de taille, qu’ils soient ionisés ou non.
ETAPE N°2 Réabsorption tubulaire : permet de limiter
l’élimination du produit et de récupérer d’autres produits utiles
(acides aminés, acides organiques, ...) ou certains
médicaments.
C’est un processus non obligatoire pour un médicament qui
concerne les molécules qui ont été filtrées (tous les médicaments
ne sont pas candidats à une réabsorption). C’est un retour dans la
circulation sanguine par diffusion passive (sensible au pH
urinaire (degré ionisation)) si c’est un acide, il faut que
les urines soient plus acides que la molécule elle-même pour
qu’elle soit non ionisée, si c’est une base il faut que les urines
soient plus basiques que la molécule pour qu’elle soit non ionisée
et puisse traverser la membrane.
Cette étape ralentit/retarde l’élimination, elle est modifiable
par alcalinisation ou acidification des urines pour un toxique
acide, on va plutôt alcaliniser les urines pour qu’il soit éliminé
et non réabsorbé, et inversement pour un toxique alcalin, on va
acidifier les urines pour le rendre ionisé (et qu’il soit ainsi non
réabsorbé) et accélérer son élimination et la clairance totale.
ETAPE N°3 Sécrétion tubulaire
C’est un processus non obligatoire pour un médicament. Elle
concerne les molécules qui n’ont pas (encore) été filtrées ou qui
ont été réabsorbées (acides faibles, bases faibles). C’est un
transport actif via transporteurs (saturation, compétition, risque
d’interactions médicamenteuses). Par exemple ici, OAT (organiques
acides transporteurs) et OCT (organiques cations transporteurs)
transportent dans le sens du sang vers cette cellule pour qu’il
soit après éliminé directement. Nous avons aussi des transporteurs
MRP, P-gp… chacun des ces transporteurs utilisant de l’énergie pour
faire ces transports actifs.
CLAIRANCE RENALE
Nous avons la filtration glomérulaire, la sécrétion tubulaire et
la réabsorption.
On obtient cette équation globale :
CLrénale = CLFG + CLSEC – CLREAB
Conséquences de l’élimination rénale pour l’emploi des
médicaments
CLtotale = CLrénale + CLhépatique + CLautres
Les médicaments sont majoritairement éliminés par voie rénale.
Or, le rein se dégrade avec l’âge, il faudra donc adapter les
posologies à cette clairance qui se réduit sinon il y aura
accumulation et risque de toxicité.
L’élimination rénale dépend de plusieurs facteurs :
– État de fonctionnement du rein : Âges extrêmes, maladies
rénales…
– Association à d’autres médicaments qui interférent avec les
transporteurs, notamment au niveau de la sécrétion tubulaire
(ex : si un médicament est éliminé par la sécrétion tubulaire
et qu’il y a un produit qui peut limiter cette sécrétion par une
interaction il y aura aussi un risque d’accumulation)
– Modification de la fraction libre : plus cette fraction
libre est importante (par exemple s’il y a moins de protéines qui
circulent dans le sang) plus le médicament est éliminable, comme
par exemple lors de l’insuffisance hépatique.
Ici, ce sont quelques exemples de conséquences d’emploi en
fonction de certaines situations.
Exemple de médicaments qui sont largement éliminés par voie
rénale (furosémide = diurétique, gentamicine = antibiotique,
méthotrexate = utilisé dans polyarthrite rhumatoïde +
anti-cancéreux, digoxine = utilisée dans l’arythmie et
l’insuffisance cardiaque, ...) et de façon inchangée au niveau de
l’urine avec des pourcentages de 100 à 75%. La cimétidine par
exemple est éliminée de manière inchangée de l’ordre de 75 à
50%.
D’autres produits sont sécrétés par sécrétion tubulaire
(pénicilline = antibiotique, indométacine = anti-inflammatoire non
stéroïdien, ...). S’il y a présence d’un des produits qui bloque
cette sécrétion tubulaire (colonne de gauche), il y a accumulation
de ces médicaments, ce qui peut être très dangereux.
IV. PARTIE 2 : Aspect quantitatif de la
pharmacocinétique
– Étude de la relation « dose-concentration » – Définition des
principaux paramètres pharmacocinétiques
PRINCIPAUX PARAMETRES PHARMACOCINETIQUE
· Les paramètres pharmacocinétiques sont définis comme des
variables quantitatives reflétant le devenir des médicaments
· Déterminés lors des études de pharmaco-cliniques de phase I et
de phase II
· Déterminés expérimentalement après administration du
médicament :
– Administration d’une dose
– Mesure des concentrations sanguines du médicament au cours du
temps permet d’obtenir après calculs et modélisation plusieurs
paramètres (volume de distribution, demi-vie d’élimination,
clairance, ...) permettant d’optimiser le choix posologique.
ASPECTS DES COURBES EXPERIMENTALES
Ici on voit une cinétique après une administration par voie
intraveineuse, donc il n’y a pas de phase d’absorption. Il y a
directement une phase de distribution et d’élimination simultanée,
ce qui donne une courbe décroissante mono-exponentielle.
Ici, nous sommes dans une situation d’administration par voie
extravasculaire (per os). On a une première phase où l’absorption
est plus importante que l’élimination, et une deuxième phase avec
une absorption ralentie et moins importante que l’élimination.
Ce qui donne une cinétique de courbe log normale avec un
C-max.
PARAMETRES REFLENTANT L’ABSORPTION
Comment calculer la biodisponibilité ?
Elle se calcule par rapport à la voie intra veineuse : on
calcule la surface sous la courbe de la voie extra vasculaire
(SSC-ev) qu’on va diviser par la surface sous la courbe de la voie
intraveineuse (SSC-iv). On va corriger par rapport à la dose. Si la
biodisponibilité (F) est de 20%, la dose à administrer par voie
orale sera 5 fois plus élevée que celle à administrer par voie
intraveineuse pour avoir la même exposition.
Dans l’absorption, on a aussi un autre paramètre
pharmacocinétique : la concentration maximale.
Avant la prochaine administration, la concentration atteindra un
minimal qui se nomme : la concentration résiduelle. En fonction de
l’aire/surface sous la courbe de Cmax et de Tmax, on peut savoir si
2 produits ont le même profil pharmacocinétique, donc s’il y a une
bioéquivalence (par exemple pour des médicaments génériques).
On peut donc avoir une idée de la bioéquivalence de deux
médicaments avec ces différents facteurs (surface sous la courbe,
Cmax et Tmax).
Cependant, pour les biomédicaments (comme les protéines et les
anticorps thérapeutiques), le générique ne se valide pas juste par
une bioéquivalence mais aussi par des paramètres cliniques. Cette
notion de bioéquivalence ne s’applique que pour les médicaments
chimiques.
PARAMETRES REFLENTANT LA DISTRIBUTION
· Le volume de distribution (Vd, litres, l/kg)
· Le volume de distribution est un facteur de proportionnalité
entre la quantité de médicament présente dans l’organisme au temps
t (At) et la concentration (Ct) : Vd = At/Ct
· Son calcul est simple en cas d’injection intraveineuse
unique
Vd = Dose injectée/ C0, avec C0 = concentration à l’origine
· Le calcul est plus complexe dans les autres situations
Un Vd faible autour de 20 L correspond généralement aux
médicaments qui vont cibler le tissu vasculaire ou juste les 5 L de
tissu sanguin.
Un Vd moyen autour de 40 L correspond généralement aux
médicaments qui vont cibler le tissu vasculaire, plus ou moins
quelques organes hyper-perfusés.
Les Vd élevés, ceux qui dépassent 100 L, sont ceux qui vont être
séquestrés (cf cours de la distribution) et qui vont se distribuer
profondément dans tous les tissus (jusqu’au cerveau, les muscles,
les tissus adipeux, l’os…). Ici, la chloroquine se distribue dans
quasiment tous les tissus, son élimination va être par conséquent
très ralentit.
PARAMETRES REFLETANT L’ELIMINATION
· Clairance = Volume totalement épuré du médicament par unité de
temps (L/h, ml/min)
CL = ke.Vd, où ke= constante d’élimination
· On a vu précédemment que :
· A l’échelle de l’organisme, la vitesse d’extraction correspond
à la vitesse d’élimination (dA/dt)
La clairance totale s’obtient à partir des courbes des
concentrations sanguines au cours du temps, en calculant l’aire
sous la courbe (la SSC) :
· Mathématiquement : SSC= ∫C.dt
· Méthode des trapèzes
On pourra calculer la clairance rénale en mesurant le médicament
éliminé dans les urines.
La différence entre les deux donnera une approximation de la
clairance hépatique car CLtotale = CLhep + CLrénale
Il est très intéressant de connaître la part des clairances, ce
qui va permettre d’anticiper les adaptations posologiques en
fonction des insuffisances des différents organes ou voire même de
choisir un médicament qui va éviter l’organe défaillant. Par
exemple si un médicament a une clairance rénale majoritaire et que
le patient est insuffisant rénal on va plutôt donner un équivalent
qui a une clairance hépatique majoritaire, si on n’a pas le choix
on adaptera la posologie.
Pour connaitre la clairance du rein : on a donné une dose, on a
mesuré plusieurs fois la concentration chez le patient et on a
mesuré la concentration dans les urines jusqu’à ce que le
médicament soit complétement éliminé. La clairance rénale sera la
quantité totale trouvée dans les toutes les urines qui ont été
collectées divisée par l’aire sous la courbe (AUC) du plasma, alors
que la clairance totale sera la dose administrée par voie
intra-veineuse divisée par l’aire sous la course (AUC) du plasma.
Pour déduire le reste des clairances, il suffit de faire la
clairance totale moins celle rénale et nous trouvons la clairance
hépatique.
On revient à cette notion de ke : c’est ici la même courbe
que la courbe décroissante mono-exponentielle que l’on a vu
précédemment, mais sur celle-ci l’échelle est logarithmique, ce qui
va linéariser la pente. C’est cette pente qui correspond à la
constante d’élimination : on peut en déduire la demi-vie en
utilisant la formule ci-contre.
Pour un modèle mono-compartimental (le modèle le plus simple qui
va représenter la majorité des médicaments) : la demi-vie
d’élimination se calcule par le ln de 2 (= 0,69) divisé par la
constante d’élimination (ke)
La demi-vie détermine le temps nécessaire pour éliminer
complètement le médicament (exemple : au bout de 5 demi-vies = 97%
de la dose a été éliminée (suffisant pour dire que le médicament
est éliminé), au bout de 7 demi-vies = 99%...), voire même combien
de temps est nécessaire pour que le produit atteigne l’état
d’équilibre.
La demi-vie est donc un paramètre composite qui dépend du volume
de distribution (plus le médicament est distribué, plus il faudra
de temps pour l’éliminer) et de la clairance (plus les capacités
d’épuration sont grandes, moins il faudra de temps pour
éliminer)
Avec ce Vd, on peut calculer la dose de charge. Par exemple si
l’on veut agir très rapidement ou la demi-vie d’élimination est
très longue (c’est-à-dire que pour atteindre l’équilibre, il va
falloir beaucoup de temps), mais la pathologie est grave : il
faut agir rapidement. Dans ce genre de situation, on préfère la
voie injectable et on donnera une dose de charge qui se calculera à
partir du produit Vd et la concentration cible que l’on veut
atteindre.
Par exemple pour un antibiotique, si on veut atteindre 10 mg/L
comme concentration cible pour tuer la bactérie et que le volume de
distribution est de 10L pour cette antibiotique, la dose de charge
sera 10L x 10 mg/L = 100 mg (dose qui va donner d’un coup une
concentration dans la cible).
En parallèle il faut aussi donner la dose d’entretien : la
dose de charge est donnée en une fois, donc elle s’élimine, il faut
alors lancer la perfusion qui va récupérer ce qui s’élimine pour
faire la dose d’entretien.
Cette dose d’entretien se calcule avec le produit de la
clairance et de la concentration cible = steady state CPSS.
Si on est toujours dans l’idée de 10mg/L de cible, et que la
clairance est de 10L/heure, le débit de perfusion va être de
100mg/heure.
On obtient donc une concentration stable toujours dans la
cible.
On revient à cette notion de 5 demi-vies. Si on a un débit de
perfusion Vp, on va atteindre l’état de stabilisation au bout de 5
demi-vies d’élimination. Si on divise cette vitesse de perfusion
par 2, il faudra attendre 5 demi-vies d’élimination pour atteindre
la nouvelle concentration à la stabilisation, qui sera plus
basse.
Si on arrête la perfusion, le médicament va s’éliminer selon
cette équation décroissance mono-exponentielle.
k= constante d’élimination, t’= temps à partir du moment où on a
arrêté la perfusion ou l’administration
A chaque temps, la concentration vaudra la concentration lors de
l’arrêt multiplié par e-kt’
ADMINISTRATION EN DOSES REPETEES :
Le plus souvent, les médicaments sont administrés de manière
répétée. La connaissance des paramètres pharmacocinétiques
(déterminés par l’expérimentation chez l’homme) permet de définir
le schéma posologique approprié (dose pour une voie
d’administration donnée et intervalle d’administration), et donc
d’avancer dans l’optimisation des médicaments, mais aussi de
l’adapter par rapport aux situations particulières (insuffisance
rénale, hépatique, ...).
Si on augmente les intervalles interdoses, on diminue les
concentrations à l’état d’équilibre et inversement. Cependant si on
augmente la dose, la concentration à l’état d’équilibre augmente et
inversement.
SYNTHESE :
· Décrire l’évolution des concentrations du médicament
· Comprendre les phénomènes sous-jacents (ADME)
· Anticiper les modifications en fonction des caractéristiques
individuelles
· Établir la posologie : – Standard
– Populations / situations particulières
Administration réitérée : voie IV et orale
Les règles qui régissent l'évolution des concentrations du
médicament lors de l'administration réitérée sont identiques qu'il
s'agisse d'administration par voie intraveineuse rapide ou voie
orale, au facteur F de biodisponibilité près.
Evolution des concentrations plasmatiques
L'intervalle de temps entre deux doses : et la dose est : D.
Les concentrations obtenues après chaque dose
s'additionnent.
On observe au départ une augmentation des concentrations puis au
bout d'un certain temps, la dose administrée compense la quantité
de médicament éliminée dans l'intervalle .
Si on administre un médicament par voie orale, on va avoir à
chaque intervalle de dose des augmentations des concentrations puis
des diminutions, puis une ré-administration donc une augmentation
suivie d’une diminution, etc...
On obtient un "pseudo plateau" ou les concentrations fluctuent
entre :
- une concentration minimale : Cmin obtenue juste avant une
prise de médicament.
- une concentration maximale : Cmax.
Le temps nécessaire pour atteindre 97 % du plateau est de 5
demi-vies.
Ici, on est dans une situation de l’influence du rythme
d’administration.
Les 3 mg donnés en une fois donnent le tracé rouge, ceux
fractionnés en 3 fois sont représentés par le tracé bleu. C’est la
même quantité administrée par jour avec la même demi-vie
d’élimination, mais on va avoir deux profils différents : un
profil avec des pics très élevés et des résiduelles très basses (le
rouge) et un profil avec des pics et des résiduelles très
rapprochés (le bleu).
Si les augmentations rapides et les diminutions brèves causent
des effets indésirables (hypotension, maux de tête…), on choisira
le profil bleu. Au contraire, on préfèrera le profil rouge si on
veut des Cmax très élevées par exemple.
La diminution de fréquence augmente Cmax et diminue Cmin, ne
modifie pas Cmoy.
Ici, on observe l’influence d’un changement de demi-vie (soit
par un inhibiteur enzymatique, soit par une défaillance d’un organe
principal qui élimine le médicament…)
Le médicament avec la demi-vie la plus longue est le médicament
bleu, il s’accumule donc plus dans l’organisme. Avec la demi-vie on
a une idée de la clairance, et une idée de l’accumulation. Le délai
pour atteindre le plateau et le niveau du plateau augmente avec la
demi-vie.
Paramètres pharmacocinétiques
La concentration moyenne à l'équilibre (Cmoy) autour de laquelle
fluctuent les concentrations (analogue à la concentration au
plateau durant une perfusion - Cpss -) est la concentration où le
débit d'entrée (D/ ) est égal à la vitesse d'élimination.
Pour la voie per os (V.O.), on retrouve les mêmes formulations
que celles pour la voie intraveineuse, en ajoutant le facteur de
biodisponibilité F et l’intervalle interdose .
Ici, la dose D divisée par correspond au rythme de perfusion,
donc le rythme de perfusion est égal au produit de la clairance et
de la concentration moyenne (= steady state)
Les concentrations au plateau (Cmax, Cmoy, Cmin) sont :
- proportionnelles à la dose D
- inversement proportionnelles à l'intervalle entre les
doses
Annales :
1)A propos du métabolisme des médicaments :
A - c'est l’ensemble des biotransformations que va subir le
médicament
B - il concerne tous les médicaments
C - son intensité est insensible à l’état du fonctionnement du
foie
D - il transforme le principe actif en métabolite(s) plus
hydrophobe(s), éliminable(s) dans les urines
E - il est principalement effectué au niveau du rein mais aussi
au niveau de l’intestin et des poumons
Réponse : A
2)Un patient de 60 kg est admis pour une septicémie dont le
germe a une sensibilité (CMI) vis-à-vis de l’antibiotique de 2
µg/mL. On lui administre un antibiotique temps-dépendant
(caractéristiques pharmacocinétiques: CLantibiotique = 50 mL/min,
Vdantibiotique = 1 L/kg). Considérez que le logarithme népérien de
2 ou Ln(2) est égal à 0,7. Pour être efficace la concentration à
l’équilibre doit être égale à 5 fois la CMI. Quelles sont les
propositions justes :
A - la dose de charge est de 600 mg
B - en administrant uniquement une perfusion, l’équilibre sera
atteint en approximativement 70h
C - pour atteindre la cible efficace, la perfusion doit être de
720 mg/24h
D - pour atteindre immédiatement la cible d’efficacité,
l’administration d’une dose d’entretien suffit
E - après avoir atteint l’état d’équilibre à 10 mg/L, une
concentration d’environ 2,5 mg/L sera mesurée 14h après l’arrêt de
la perfusion
Réponse : ABC
3)Le prasugrel, anti-agrégant plaquettaire, est considéré comme
une prodrogue qui s’active après métabolisation:
A - les inhibiteurs enzymatiques augmentent son effet
B - les inhibiteurs enzymatiques diminuent son effet
C - les activateurs enzymatiques augmentent son effet
D - les activateurs enzymatiques diminuent son effet
E - l’effet des activateurs perdure quelques jours après leur
arrêt
Réponse : BCE
1/20
1/20
1/20