Watier ppp lyon 2013

Biomédicaments et biosimilaires : des médicaments d’avenir pour l’industrie pharmaceutique

Hervé Watier

CHRU et Université de Tours UMR CNRS 7292

GDR CNRS 3260 « Anticorps et ciblage thérapeutiques » LabEx « MAbImprove »

8ème Printemps de la Production Pharmaceutique Lyon, 11 avril 2013

1891-1894 Les premiers anticorps sur le marché

« Le remède spécifique » La première thérapie ciblée !

Watier H. De la sérothérapie aux anticorps recombinants « nus », plus d’un siècle de succès en thérapie ciblée. Med Sci. 2009; 25: 999-1009.

Le chimiste, le médicament (drug),

la synthèse chimique en laboratoire

Le biologiste, la collecte d’un produit biologique (biologics), la fabrication par le vivant (ex. sérothérapie)

Médicaments et biomédicaments : Deux conceptions historiquement opposées…

Les 4 périodes des anticorps thérapeutiques

1 - L’antique sérothérapie sérum anti-tétanique, sérum anti-venimeux sérum anti-lymphocytaire, anti-dotes

2 - Les anticorps humains d’origine plasmatique gamma-globulines anti-tétaniques, anti-rhésus D immunoglobulines intra-veineuse

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Y

Antigène

Anticorps

Anticorps monoclonaux 1975, César Milstein et Georges Köhler

Cellules productrices d’anticorps

Clones producteurs d’anticorps

Les 4 périodes des anticorps thérapeutiques

1 - L’antique sérothérapie sérum anti-tétanique, sérum anti-venimeux sérum anti-lymphocytaire, anti-dotes

2 - Les anticorps humains d’origine plasmatique gamma-globulines anti-tétaniques, anti-rhésus D immunoglobulines intra-veineuse 3 - Le faux-départ des anticorps monoclonaux murins OKT3 4 - L’envol des anticorps monoclonaux recombinants

Méd

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Méd

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de

bio

tech

Les anticorps recombinants, des médicaments issus du génie génétique, fabriqués par des cellules-usines

Gènes codant l’anticorps d’intérêt

Production des anticorps recombinants

= biomédicament, comme l’insuline, les facteurs de croissance, l’érythropoïétine, les interférons, le facteur VIII,…

Multiplication cellulaire en bioréacteur

CHO Sp2/0 NS0

Acm murins 1975

Acm chimériques 1984

Acm humanisés 1988-1991

Acm intégralement humains

1994-1999

Humanisation

Hybridome Ac. monoclonal

Transfectants cellulaires Ac. monoclonal recombinant

Recombinaison génétique

Manipulation de l’ADN codant l’anticorps

Avancées technologiques - brevets

12 Ac anticancéreux sur le marché (sur 35 Ac) Aucun issu de la recherche française Un seul sur le point d’être produit en France

~355 Ac en essais cliniques dont 165 Ac anti-cancéreux (soit ~45 %) ~1 Ac anti-cancéreux / an est approuvé

Anticorps monoclonaux thérapeutiques en Oncologie

Classification par aires thérapeutiques des anticorps monoclonaux en développement (source: Leem)

Médicaments…. et biomédicaments

insuline 5 700 Da

aspirine 180 Da

anticorps monoclonal 150 000 Da

Biomédicaments = protéines ou glycoprotéines recombinantes Traitements substitutifs - Hormones, - Facteurs de croissance, - Facteurs de coagulation, - Enzymes du métabolisme

Traitements modificatifs - Enzymes fibrinolytiques, - Vaccins, - Interférons et cytokines - Anticorps monoclonaux et protéines de fusion infinité de cibles

Médicament (smd) vs biomédicament ?

Ce qu’ils ont en commun, - produits inertes (≠ biothérapie) - produits formulés - PK et pharmacodynamie, - développement pré-clinique et clinique - variabilité inter-individuelle (dont pharmacogénétique) - effets indésirables (c’est du bio mais pas de la médecine douce…)

Médicament (smd) vs biomédicament ?

Ce qui est spécifique aux biomédicaments - biodégradables ! (à défaut d’être issus de l’agriculture bio…) - uniquement voie parentérale - galénique spécifique aux protéines (agrégats) - risque plus élevé d’immunogénicité (pas des haptènes), parfois recherchée dans le cas des vaccins - propriétés pharmacologiques restreintes par la barrière d’espèce - repliement des protéines et mélanges de glycoformes, impactant la pharmacodynamie et l’immunogénicité

Structure 3D de l’étanercept

Particularités structurales d’un biomédicament (1)

Eventualité de modifications post-traductionnelles, en particulier glycosylation (C. eucaryotes) Techniques analytiques sophistiquées, type spectrométrie de masse, pour chaque site de glycosylation Polypeptide : fidélité de la transcription et de la traduction par la cellule-usine Glycosylation : processus difficilement contrôlable a priori

Dépend de la cellule-usine : - profil de glycosylation propre à chaque cellule / lignée / isolat cellulaire - rendement de synthèse

glycosylation incomplète

- mélange de glycoformes, quasi-impossibles à séparer

Risques sur la solubilité, l’agrégabilité, la demi-vie, et l’immunogénicité ! (décor antigénique)

Particularités structurales d’un biomédicament (2)

On ne copie pas un biomédicament comme on copie un médicament (la copie conforme est impossible à obtenir en pratique)

Un biomédicament n’est pas généricable

Il ne peut y avoir que des biosimilaires dont il faut prouver la « biosimilitude »

« Better antibodies, better developed, better used »

http://mabimprove.univ-tours.fr/

GDR n°3260 « Anticorps et ciblage thérapeutique » 100 équipes en 2013, dont 1/3 privées

http://antibodybiosimilars.fr

Ambition R&D 2020

Biomédicaments