$ Watermark teks
$ Watermark teks
$ Watermark teks
NIH Public AccessPenulis NaskahN Engl J Med. Penulis naskah;
tersedia di PMC 2013 April 18.
Diterbitkan dalam bentuk diedit akhir sebagai:
N Engl J Med. 2012 18 Oktober; 367 (16): 1497-1507. doi: 10,1056
/ NEJMoa1114058.
Risiko kambuh setelah Penghentian risperidone di Penyakit
Alzheimer
D.P. Devanand, gelar M.D.. Jacobo Mintzer, gelar M.D., M.B.A..
Susan K. Schultz, gelar M.D.. Howard F. Andrews, Ph.D.. David L.
Sultzer, gelar M.D.. Danilo de la Pena, gelar M.D.. Sanjay Gupta,
gelar M.D.. Sylvia Colon, gelar M.D.. Corbett Schimming, gelar
M.D.. Gregory H. Pelton, gelar M.D., Dan Bruce Levin, Ph.D.
Divisi Geriatric Psychiatry, New York State Psychiatric
Institute (DPD, GHP), yang Gertrude H. Sergievsky Pusat (DPD, HFA,
GHP), dan Departemen Neurologi (DPD, HFA, GHP), College of Dokter
dan Ahli Bedah, yang Taub Institut Riset Penyakit Alzheimer dan
Penuaan Otak (DPD, HFA, GHP), dan Departemen biostatistik, Mailman
School of Public Health (HFA, BL), Columbia University, New York;
Global Research dan Consulting, Buffalo (S.G.); dan Departemen
Psikiatri, Mount Sinai School of Medicine, New York (CS) - semua di
New York; Divisi Translational Research, Departemen Neuroscience,
Universitas Kedokteran Carolina Selatan, dan Ralph H. Johnson
Veterans Affairs (VA) Medical Center - baik di Charleston (JM);
Departemen Psikiatri, University of Iowa Carver College of
Medicine, Iowa City (SKS); Departemen Psikiatri dan Ilmu
biobehavioral, David Geffen School of Medicine, University of
California, Los Angeles, dan VA Los Angeles Sistem Kesehatan - baik
di Los Angeles (DLS); Pusat Penelitian Studi Klinis, Norwalk, CT
(DP); dan Departemen Psikiatri, VA Medical Center, Tuscaloosa, AL
(SC)
Abstrak
LATAR BELAKANG-Di antara pasien dengan penyakit Alzheimer yang
telah memiliki respon terhadap obat antipsikotik untuk psikosis
atau agitasi-agresi, risiko kambuhnya gejala setelah penghentian
obat belum ditetapkan.
METHODS-Pasien dengan penyakit Alzheimer dan psikosis atau
agitasi-agresi yang diterima pengobatan open-label dengan
risperidone selama 16 minggu. Mereka yang memiliki respons terhadap
terapi risperidone kemudian secara acak, dengan cara double-blind,
salah satu dari tiga rejimen: melanjutkan terapi risperidone untuk
32 minggu (kelompok 1), terapi risperidone selama 16 minggu diikuti
dengan plasebo selama 16 minggu (kelompok 2), atau plasebo selama
32 minggu (kelompok 3). Hasil utama adalah waktu untuk kambuh
psikosis atau agitasi.
Hasil-Sebanyak 180 pasien menerima label terbuka risperidone
(rata-rata dosis, 0,97 mg setiap hari). Tingkat keparahan psikosis
dan agitasi berkurang, meskipun ada peningkatan ringan tanda-tanda
ekstrapiramidal; 112 pasien yang memenuhi kriteria untuk respon
terhadap pengobatan, di antaranya 110 mengalami pengacakan. Dalam
16 minggu pertama setelah pengacakan, tingkat kekambuhan lebih
tinggi pada kelompok yang menerima plasebo dibandingkan pada
kelompok yang menerima risperidone (60% [24 dari 40 pasien dalam
kelompok 3] vs 33% [23 dari 70 dalam kelompok 1 dan 2]; P = 0,004;
rasio hazard dengan plasebo, 1,94; 95% confidence interval [CI],
1,09-3,45; P = 0,02). Selama 16 minggu ke depan, tingkat kekambuhan
lebih tinggi pada kelompok yang beralih dari risperidone dengan
plasebo dibanding kelompok yang terus menerima risperidone (48% [13
dari 27 pasien dalam kelompok 2] vs 15% [2 dari 13 dalam kelompok
1]; P = 0,02; rasio hazard, 4,88; 95% CI, 1,08-21,98; P = 0,02).
Tingkat efek samping dan
Hak Cipta 2012 Massachusetts Medical Society.
Permintaan alamat cetak ulang Dr Devanand di New York State
Psychiatric Institute, 1051 Riverside Dr. Unit 126, New York, NY
10032, atau [email protected].
$ Watermark teks
$ Watermark teks
$ Watermark teks
Devanand et al.Halaman 2
mati setelah pengacakan tidak berbeda secara signifikan antara
kelompok, meskipun perbandingan didasarkan pada sejumlah kecil
pasien, terutama selama akhir 16 minggu.
CONCLUSIONS-Pada pasien dengan penyakit Alzheimer yang telah
psikosis atau agitasi yang memiliki menanggapi terapi risperidone
selama 4 sampai 8 bulan, penghentian risperidone dikaitkan dengan
peningkatan risiko kekambuhan.
Gejala psikosis atau agitasi yang umum di disease.1,2 Alzheimer
Gejala-gejala ini berhubungan dengan distress pada bagian dari
pasien, peningkatan beban pengasuh, penurunan kognitif lebih cepat,
kemungkinan peningkatan pelembagaan, dan peningkatan biaya
perawatan kesehatan. 3 pendekatan pengobatan perilaku
nonfarmakologis dapat membantu, 4-9 tapi besar, uji coba terkontrol
diperlukan untuk mengkonfirmasi efektivitas strategi ini.
Di antara obat psikotropika, hanya agen antipsikotik menunjukkan
keunggulan atas plasebo
untuk pengobatan psikosis dan agitasi-agresi pada pasien dengan
demensia, meskipun mereka berhubungan dengan efek samping
efficacy.10-12 hanya rendah sampai sedang dari antipsikotik
obat termasuk obat penenang, tanda-tanda ekstrapiramidal,
tardive dyskinesia, berat badan, dan metabolisme syndrome.13-15
Analisis menggabungkan data dari 17 percobaan jangka pendek yang
melibatkan pasien dengan demensia menunjukkan bahwa kematian di
antara pasien yang menerima obat antipsikotik adalah, rata-rata,
1,6 untuk 1,7 kali lebih tinggi di antara pasien yang menerima
plasebo - sebuah temuan yang memimpin Food and Drug Administration
untuk meminta kotak hitam peringatan untuk medications.16 ini
Beberapa studi-studi yang dilakukan di panti jompo
belum ditampilkan kematian meningkat dengan penggunaan obat
antipsikotik pada pasien dengan dementia.17-19
Bahkan jika obat antipsikotik yang efektif, mereka sering
dihentikan karena kekhawatiran tentang efek samping dan karena
peraturan federal yang mendesak discontinuation.20 awal
Dengan beberapa pengecualian, 21-23 sebagian besar uji coba dari
penghentian obat antipsikotik pada pasien dengan dementia4,5,24-27
belum menunjukkan kemunculan kembali psikosis atau agitasi.
Percobaan ini memiliki keterbatasan penting: pasien biasanya
menerima obat antipsikotik selama bertahun-tahun, meskipun
kehadiran psikosis atau agitasi pada inisiasi terapi belum jelas
ditetapkan; respon psikosis dan agitasi terhadap pengobatan
anti-psikotik tidak didirikan prospektif sebelum penghentian; dan
di setiap percobaan, lebih dari satu obat psikotropika antipsikotik
atau lainnya sering dihentikan pada pasien, membatasi penilaian
risiko kambuh dengan obat tertentu.
Dalam studi tunggal-situs percontohan yang melibatkan 20 pasien
dengan penyakit Alzheimer yang gejala psikosis atau agitasi telah
menanggapi pengobatan haloperidol dan untuk siapa data tindak
lanjut yang tersedia, 4 dari 10 pasien yang terus menerima
haloperidol mengalami kekambuhan, dibandingkan dengan 8 dari 10
orang yang beralih ke placebo.28 Temuan ini menyebabkan multicenter
antipsikotik Penghentian di Penyakit (Adad) trial Alzheimer, di
mana pasien dengan psikosis atau agitasi-agresi awalnya menerima
open-label perawatan risperidone. Terapi ini dipilih karena
penelitian yang menunjukkan kemanjuran risperidone dalam sampel
yang besar dan tidak adanya efek samping yang parah pada Pasien
doses.29 rendah yang memiliki respon terhadap terapi ini kemudian
secara acak ditugaskan untuk terapi risperidone terus atau
penghentian risperidone dan beralih ke plasebo pada titik-titik
waktu tertentu; risiko kambuh kemudian dibandingkan antara
kelompok.
METODE
STUDI DESAIN
Alasan, desain, dan metode percobaan Adad telah diterbitkan
previously30 dan dijelaskan dalam protokol penelitian dan rencana
analisis statistik, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di
NEJM.org. Pada fase A penelitian, kita diberikan label terbuka,
fleksibel dosis
N Engl J Med. Penulis naskah; tersedia di PMC 2013 April 18.
$ Watermark teks
$ Watermark teks
$ Watermark teks
Devanand et al.Halaman 3
risperidone selama 16 minggu pada pasien dengan penyakit
Alzheimer yang telah psikosis atau agitasi-agresi. Pada 16 minggu,
pasien yang tidak memiliki respon terhadap terapi risperidone
keluar penelitian. Pasien yang memiliki respon memasuki fase B
penelitian dan secara acak, dengan cara double-blind, salah satu
dari tiga rejimen: melanjutkan terapi risperidone untuk 32 minggu
(kelompok 1), terapi risperidone selama 16 minggu diikuti dengan
plasebo selama 16 minggu (kelompok 2), atau plasebo selama 32
minggu (kelompok 3) (Gbr. 1). Hipotesis utama adalah bahwa dalam 16
minggu pertama dari fase B, risiko kekambuhan akan lebih rendah di
antara pasien yang melanjutkan terapi risperidone (kelompok 1 dan
2) dibandingkan mereka yang menerima plasebo (kelompok 3).
Hipotesis sekunder adalah bahwa di kedua periode 16-minggu fase B,
risiko kekambuhan akan lebih rendah di antara mereka yang terus
terapi risperidone (kelompok 1) dibandingkan mereka yang tidak
melanjutkan risperidone pada 16 minggu dan menerima plasebo selama
16 minggu terakhir penelitian (kelompok 2).
STUDI PENGAWASAN
Para penulis menjamin kelengkapan dan keakuratan data dan
analisis dan kesetiaan dari studi untuk protokol. Janssen, sebuah
divisi dari Johnson & Johnson, menyumbangkan tablet risperidone
dan pencocokan plasebo tetapi tidak memiliki peran dalam melakukan
penelitian atau analisis atau pelaporan data. Informed consent
diperoleh dari masing-masing pasien atau dari pengasuh atau
perwakilan hukum pasien, yang disetujui oleh dewan review
kelembagaan di setiap situs yang berpartisipasi. Pengasuh setuju
untuk berpartisipasi sebagai informan. Sebuah data dan pemantauan
keamanan papan dipantau efek samping dan kemajuan studi, dan
rekomendasi yang diikuti.
PESERTA
Pasien direkrut dari klinik memori (termasuk pusat-pusat
penelitian Alzheimer), klinik psikiatri geriatri, dan klinik di
Veterans Affairs pusat kesehatan, serta melalui arahan dokter dan
iklan. Pasien yang memenuhi syarat untuk berpartisipasi dalam
penelitian ini jika mereka rawat jalan atau penduduk fasilitas
dibantu-hidup atau panti jompo, adalah 50-95 tahun, dan memenuhi
kriteria untuk demensia dari Diagnostik dan Statistik Manual
Gangguan Mental, Edisi ke-4 (DSM-IV), dan kriteria untuk
kemungkinan Penyakit Alzheimer dari Institut Nasional Neurologis
Gangguan dan Komunikatif dan Penyakit Stroke-Alzheimer dan Gangguan
Terkait Association.31 Selain itu, pasien yang memenuhi syarat
memiliki skor di Inventarisasi Neuropsychiatric (NPI) 32 dari 4
atau lebih di kedua screening dan baseline pada delusi atau
halusinasi subskala (skor psikosis) atau subskala agitasi-agresi
(skor agitasi) (dengan skor pada semua NPI subskala mulai 0-12 dan
skor yang lebih tinggi menunjukkan gejala lebih jelas) dan skor
5-26 pada Mini-Mental State Pemeriksaan (MMSE, dengan skor berkisar
0-30 dan skor yang lebih tinggi menunjukkan kognisi yang lebih
baik) 33 dalam kasus pasien rawat jalan dan skor 2-26 dalam kasus
penghuni panti jompo (dengan kisaran yang lebih rendah mencerminkan
keparahan yang lebih besar dari demensia di rumah jompo). Kriteria
eksklusi adalah riwayat stroke, serangan iskemik transien, atau
tidak terkendali fibrillation.34 atrium
Ada periode washout 1 minggu untuk pengobatan psikotropika. Jika
washout tidak layak (karena keberatan oleh pasien atau pengasuh),
dosis stabil selective serotonin reuptake-atau dosis rendah
trazodone atau obat penenang atau agen hipnotis yang diizinkan.
Lorazepam, pada dosis 1 mg atau kurang per hari, diizinkan jika
diperlukan. Agen antikolinergik tidak digunakan; dosis risperidone
diturunkan jika tanda-tanda ekstrapiramidal dikembangkan pada
pasien. Cholinesterase inhibitor dan memantine pada dosis stabil
diizinkan.
N Engl J Med. Penulis naskah; tersedia di PMC 2013 April 18.
$ Watermark teks
$ Watermark teks
$ Watermark teks
Devanand et al.Page 4
INTERVENSI
Janssen disediakan tablet kecil risperidone, pada dosis 0,25 mg,
0,5 mg, 1 mg, 2 mg, dan 3 mg, dan plasebo - dengan semua tablet
identik dalam penampilan. Pada fase A, terapi risperidone dimulai
dengan dosis 0,25-0,5 mg setiap hari dan bisa ditingkatkan menjadi
3 mg per hari, tergantung pada efek respon dan samping. Pengacakan
terjadi pada suatu titik waktu tunggal
- Akhir fase A. Studi statistik menyiapkan acak prosedur
permutasi-blok, dengan blok 3 atau 6, untuk menyeimbangkan tugas
kelompok di masing-masing empat (2 2) strata, dengan stratifikasi
dalam setiap situs sesuai dengan kehadiran atau tidak adanya
psikosis pada awal dan tinggal (dibantu-hidup fasilitas atau panti
jompo vs rumah). Apotek sentral dari New York State Psychiatric
Institute dipertahankan kode tugas, dan dokter dan penilai tetap
menyadari tugas kelompok dari semua pasien selama seluruh studi.
Segera sebelum akhir fase A, apotek dibagikan kemasan blister
dikemas risperidone atau plasebo tablet yang identik dalam
penampilan untuk pasien yang memenuhi syarat untuk pengacakan dalam
fase B. Jumlah tablet pasien menerima setiap hari pada akhir fase A
adalah Jumlah ia terima selama fase B. Dalam kasus pasien yang
menerima risperidone dengan dosis 2 mg atau lebih setiap hari di
akhir fase A, tugas untuk plasebo pada fase B diperlukan suatu awal
1 minggu meruncing dengan cara sekuensial double-blind placebo
substitusi (misalnya, satu tablet 2 mg beralih ke satu tablet 1 mg
dan kemudian satu tablet plasebo) untuk mengurangi efek fisik
penarikan agen antipsikotik. Tingkat putus sekolah tidak berbeda
secara signifikan antara kelompok acak (Gambar. 1).
TINDAKAN HASIL
Pada fase A, pasien dianggap telah memiliki respon jika mereka
memiliki pengurangan 30% atau lebih dari baseline pada skor inti
NPI (jumlah dari skor subskala untuk agitation- agresi, halusinasi,
dan delusi) dan skor 1 (sangat jauh lebih baik) atau 2 (jauh lebih
baik) pada Clinical Global Impression of Change (CGI-C) skala (yang
berkisar dari 1 sampai 7, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan
sedikit perbaikan) untuk psikosis keseluruhan atau agitasi. Pada
fase B, pasien dianggap telah mengalami kekambuhan jika mereka
memiliki peningkatan skor inti NPI dari 30% atau lebih, atau
meningkat 5 poin dari skor di akhir fase A, dan skor 6 ( jauh lebih
buruk) atau 7 (sangat buruk) pada CGI-C. Pada setiap kunjungan
studi fase B, jika memenuhi kriteria untuk kambuh bertemu atas
dasar nilai pada NPI dan CGI-C selama 2 minggu sebelumnya,
akhir-studi prosedur diselesaikan, dan pasien keluar penelitian
untuk menerima terbuka pengobatan -label.
Untuk hipotesis utama, titik akhir primer adalah waktu untuk
kambuh selama minggu 0-16 dari fase B. Untuk hipotesis kedua, titik
akhir adalah waktu untuk kambuh selama minggu 17-32 dari fase
B.
Ukuran hasil sekunder termasuk penilaian dari tanda-tanda
ekstrapiramidal, dengan menggunakan skala Simpson-Angus (yang
berkisar dari 0 sampai 40, dengan skor yang lebih tinggi
menunjukkan tanda-tanda lebih ekstrapiramidal); tardive dyskinesia,
dengan penggunaan Abnormal Involuntary Gerakan Skala (AIMS, yang
berkisar dari 0 sampai 35, dengan skor yang lebih tinggi
menunjukkan gejala yang lebih parah); Gejala somatik umum
berkembang selama pengobatan, sebagaimana dinilai dengan
menggunakan Gejala Treatment Emergent Skala (TESS, yang berkisar
dari 0 sampai 26, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan gejala
yang lebih somatik); Status kognitif, sebagaimana dinilai dengan
menggunakan MMSE dan Skala Penilaian Penyakit Alzheimer (ADAS) skor
-cognitive (yang berkisar dari 0 sampai 70, dengan skor yang lebih
tinggi menunjukkan kognisi buruk); dan fungsi fisik, sebagaimana
dinilai dengan penggunaan Fisik Self-Pemeliharaan Skala (PSMS, yang
berkisar dari 1 sampai 30, dengan skor yang lebih tinggi
menunjukkan fungsi buruk). Penjelasan lebih rinci masing-masing
ukuran hasil dan rentang skor yang disediakan dalam protokol.
$ Watermark teks
$ Watermark teks
$ Watermark teks
Devanand et al.Halaman 5
ANALISIS STATISTIK
Hipotesis utama perbedaan dalam rasio bahaya untuk kambuh selama
16 minggu pertama dari fase B antara kelompok yang menerima plasebo
(kelompok 3) dan kelompok-kelompok yang terus menerima risperidone
(kelompok 1 dan 2) diuji dalam analisis primer dengan penggunaan
stratified log-rank statistik. Variabel stratifikasi yang ada atau
tidak adanya psikosis dan tinggal di fasilitas dibantu-hidup atau
panti jompo dibandingkan tinggal di rumah; tidak ada kovariat
lainnya. Perkiraan Kaplan-Meier risiko kambuh disiapkan untuk
perbandingan visual. Untuk tujuan deskriptif, tingkat keseluruhan
kambuh dinilai sebagai jumlah pasien yang kambuh per pasien-minggu
tindak lanjut atau untuk dukungan interpretatif sekunder, sebagai
proporsi sederhana pasien memasuki masa 16 minggu. Dalam analisis
sekunder, proporsi pasien yang mengalami kekambuhan dibandingkan
dengan penggunaan prosedur chi-square Mantel-Haenszel. Analisis
serupa digunakan untuk menguji hipotesis sekunder perbedaan dalam
risiko kekambuhan dalam beberapa pekan 17-32 dari fase B antara
pasien yang terus menerima risperidone (kelompok 1) dan pasien yang
dihentikan risperidone pada minggu ke 16 dan beralih ke plasebo
(kelompok 2). Pasien yang meninggal dan orang-orang di antaranya
kambuh dianggap dekat (seperti diputuskan oleh psikiater penelitian
independen yang tidak menyadari tugas kelompok) sebelum mereka
keluar dari fase B diklasifikasikan dalam analisis sebagai telah
memiliki kambuh (Gbr. 1). Hasil sekunder dianalisis sesuai dengan
prinsip intention-to-treat, dengan yang terakhir-observasi yang
dilakukan-maju metode yang digunakan untuk pasien yang putus studi.
Nilai P untuk ukuran hasil sekunder disusun dengan menggunakan
analisis satu arah varians untuk langkah-langkah yang berkelanjutan
dan tes chi-square untuk variabel kategori. Semua uji hipotesis
dilakukan pada tingkat alpha dua ekor signifikansi 0,05. Nilai P
belum disesuaikan untuk beberapa perbandingan.
Sidang ini dirancang untuk mengamati sekitar 48 kejadian
(kambuh) untuk menguji hipotesis utama. Penjelasan pertimbangan
kekuatan statistik telah diterbitkan previously30 dan juga
disediakan dalam protokol penelitian dan rencana analisis
statistik.
HASIL
FASE A
Gambar 1 menunjukkan jumlah pasien yang menjalani skrining,
pendaftaran di fase A, pengacakan dalam tahap B, dan tindak lanjut.
Pada awal, hampir setengah sampel tinggal di fasilitas
dibantu-hidup atau panti jompo; 80% memiliki psikosis dan 81%
memiliki agresi agitation- (Tabel 1, dan Tabel S1 di Lampiran
Tambahan, tersedia di NEJM.org). Sebanyak 11 pasien menyelesaikan
washout obat antipsikotik sebelum fase A. Selama fase A, di mana
semua pasien menerima pengobatan risperidone open-label, 112 dari
180 (62%) memenuhi kriteria untuk tanggapan. NPI skor inti dan NPI
skor total menurun secara signifikan dari baseline (P