Wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik (SOP) memiliki banyak
fenotipik dan beberapa fitur klinis yang dapat membimbing dalam
pemilihan terapi yang digunakan untuk perlindungan metabolisme dan
induksi ovulasi. Penggunaan metformin mungkin terbukti berguna
dalam populasi wanita dengan sindrom ovarium polikistik.
Hiperinsulinemia, yang ditandai dengan adanya peningkatan kadar
insulin tinggi pada tes toleransi glukosa 2 jam 75-g, merupakan
parameter penting dalam memutuskan apakah dimulai atau tidaknya
terapi metformin kepada wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik
dengan harapan mencegah atau menunda timbulnya diabetes mellitus
tipe 2 (DM). Faktor risiko kardiovaskular termasuk tanda peradangan
subklinis, dan dislipidemia juga dapat meningkat dengan terapi
metformin. Dalam induksi ovulasi, metformin tidak seefektif
klomifen sitrat sebagai terapi lini pertama untuk wanita dengan
Sindrom Ovarium Polikistik. Tidak ada data yang jelas yang
menunjukkan bahwa metformin mengurangi kegagalan dalam kehamilan
atau meningkatkan hasil kehamilan di Sindrom Ovarium Polikistik,
dan itu direkomendasikan bahwa metformin dihentikan saat hasil tes
positif kehamilan pertama, kecuali ada indikasi medis lain
(misalnya, DM tipe 2). Tinjauan ini merupakan pedoman manajemen
praktis untuk penggunaan metformin pada wanita dengan Sindrom
Ovarium Polikistik.Kata kunci: infertilitas, resistensi insulin,
metformin, sindrom ovarium polikistik,kehamilanMeskipun pada tahun
1935 Steinand Leventhal pertama kali menerbitkan laporan mereka
yang menggambarkan apa yang sekarang disebut sindrom ovarium
polikistik (SOP), adalah 2 dekade terakhir yang mengetahui
ketertarikan dalam penyakit tersebut. Sindrom Ovarium polikistik
mempengaruhi 7-10% dari wanita usia reproduktif,(2,3) adalah
penyebab paling umum dari infertilitas oligoovulatori, dan
memberikan sebagian kecil dari biaya perawatan kesehatan yang
signifikan.(4) Gangguan yang terjadi umumnya dianggap untuk
menunjukkan androgen berlebihan, disfungsi ovulasi, dan polikistik
ovarium, dan didiagnosis setelah pengecualian yang terkait ovulasi
atau gangguan androgen lainnya (misalnya, disfungsi tiroid,
hiperprolaktinemia, neoplasma sekretori androgen, atau hiperplasia
adrenal nonklasik). Hiperinsulinemia merupakan landasan dari kedua
sindrome metabolisme dan Sindrom Ovarium Polikistik, dan terkait
dengan risiko tinggi pengembangkan diabetes melitus tipe 2. Sebagai
perbandingan dengan wanita yang tidak memiliki Sindrom Ovarium
Polikistik, prevalensi DM tipe 2 5-10 kali lebih tinggi pada wanita
dengan Sindrom Ovarium Polikistik. Selain modifikasi gaya hidup,
metformin telah diusulkan untuk mengurangi risiko DM pada wanita
dengan Sindrom Ovarium Polikistik.Infertilitas juga merupakan
masalah umum yang dihadapi oleh perempuan dengan Sindrom Ovarium
Polikistik, dan paling sering dikaitkan untuk anovulasi. Selain
itu, faktor lainnya mungkin instrumental dalam Sindrom Ovarium
Polikistik untuk menurunkan kesuburan pada wanita, termasuk
berkurangnya kualitas oosit, cacat pada pematangan endometrium, dan
kelainan implantasi.(5) Namun, tujuan utama pengobatan Sindrom
Ovarium Polikistik terkait infertilitas yaitu agar terus terjadi
pemulihan ovulasi. Beberapa pendekatan telah diusulkan untuk
pemulihan ovulasi pada wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik,
termasuk gaya hidup yang termodifikasi, sitrat klomifen (clomiphene
citrate) metformin, pemulihan ovarium, dan gonadotropin. Dalam
laporan ini, kami akan memberikan pedoman manajemen klinis secara
relevan untuk peranan metformin dalam pencegahan dari morbiditas
metabolisme dan pengobatan infertilitas pada wanita dengan Sindrom
Ovarium Polikistik. Resistensi insulin pada Sindrom Ovarium
Polikistik. Resistensi insulin (RI) dan hiperinsulinemia sekunder
mempengaruhi sekitar 65-70% dari wanita dengan Sindrom Ovarium
Polikistik.(6,7) Banyak wanita mengalami obesitas, yang akan
memperburuk resistensi insulin mereka. Insulin merangsang produksi
sel teka androgen ovarium dan sekresinya, dan menekan produksi
hepatik seks hormon-binding globulin. Peningkatan androgen
intraovarian akan mengganggu pembentukan folikel.(8)
Hiperinsulinemia dapat secara langsung menyebabkan atresia
folikular dini dan berhentinya folikel antrum.(9) Hasil dari
anovulasi juga menyebabkan terjadinya produksi estrogen dan
proliferasi endometrium pada wanita dengan Sindrom Ovarium
Polikistik, menyebabkan peningkatan risiko terjadinya hiperplasia
endometrium. Konsisten dengan prevalensi tinggi dari Resistensi
Insulin dan obesitas, pasien dengan Sindom Ovarium Polikistik
menunjukkan prevalensi yang lebih besar dengan gangguan toleransi
glukosa (IGT),(10) DM tipe 2,(11) dislipidemia, dan subklinis
kronis inflammation.(12,13) Pola dismetabolik dari peningkatan
trigliserida, atau low-density lipoprotein (LDL), dan penurunan
high-density lipoprotein (HDL) (14,15) adalah klinis penting saat
konseling pasien mengenai modifikasi gaya hidup dan untuk menindak
lanjuti pasien sebagai dasar untuk perbandingan. Selain itu, banyak
pasien dengan Sindrom Ovarium Polikistik menunjukkan fitur yang
konsisten dengan sindrome metabolik (atau
dismetabolic).(16)pertimbangan klinis1. Manajemen terhadap sindrom
metabolisme pada wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik harus
menyertakan kontrol tekanan darah secara ketat, kehilangan berat
badan, modifikasi diet, dan kemungkinan menggunakan agen untuk
modifikasi lemak.
2. Seperti kasus lain dari oligomenore, wanita dengan Resistensi
Insulin dan oligomenore berkelanjutan harus dipertimbangkan untuk
dilakukannya biopsi endometrium, terutama jika tampak garis
penebalan endometrium (10 mm) yang terlihat di USG.Pengobatan
Resistensi Insulin pada Sindrom Ovarium Polikistik
Pembatasan Diet Penurunan berat badan adalah komponen penting
dalam pengobatan Sindrom Ovarium Polikistik, khususnya di 60-70%
dari para wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik yang kelebihan
berat badan atau obesitas, setidaknya di Amerika Serikat.
Pengurangan berat badan telah telah terbukti dapat menormalkan
ovulasi, meningkatkan hiperandrogenisme, dan meningkatkan tingkat
konsepsi pada wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik.(17)
Meskipun Resistensi Insulin adalah faktor kontribusi utama dalam
kelainan yang dihasilkan Sindrom Ovarium Polikistik, pembatasan
karbohidrat khususnya belum terbukti memiliki manfaat yang berbeda
atas pembatasan lemak.(11) Wanita yang kehilangan 5-10% dari berat
total tubuh mereka dapat mengurangi pusat lemak sampai 30%, dalam
meningkatkan sensitivitas insulin, dan memperbaiki ovulation.(18)
Peningkatan aktivitas fisik dan olahraga juga merupakan komponen
penting gaya hidup sehat, dan ada bukti yang mendukung manfaat
untuk gangguan metabolisme pada Sindrom Ovarium
Polikistik.(19)Thiazolidinediones
Thiazolidinediones (TZDs) (termasuk pioglitazone, rosiglitazone,
dan sebelumnya troglitazone juga digunakan) telah digunakan dalam
Sindrom Ovarium Polikistik untuk mengurangi Resistensi Insulin.
Wanita obesitas dengan Sindrom Ovarium polikistik yang diberikan
troglitazone menunjukkan manfaat dalam sensitivitas insulin,
toleransi glukosa, dan hiperandrogenemia.(20,21) Percobaan
terkontrol-doubleblind plasebo, di mana ovulasi meningkat, kadar
testosteron menurun, dan parameter glikemik dinormalisasi dengan
dosis tertentu pada wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik yang
diterapi dengan troglitazone, yang dikonfirmasi penemuan
sebelumnya.(22) Meskipun thiazolidinediones telah dianggap dapat
menyebabkan kenaikan berat badan, data terakhir menunjukkan bahwa
terapi thiazolidinediones pada wanita dengan Sindrom Ovarium
Polikistik tidak dapat menyebabkan sebanyak berat badan sebagai
pencegahan pertama.(23) Dalam prakteknya, penggunaan
thiazolidinediones pada wanita usia reproduksi dengan Sindrom
Ovarium Polikistik tidak secara rutin dianjurkan.MetforminMetformin
adalah obat yang paling banyak digunakan saat ini di seluruh dunia
untuk pengobatan DM tipe 2. Yang bekerja dengan menghambatan
produksi glukosa hepatik dan peningkatan sensitivitas insulin
perifer. Keuntungan metformin terhadap sensitivitas insulin telah
telah ditunjukkan pada wanita non-DM dengan Sindrom Ovarium
Polikistik. Penggunaan metformin dikaitkan dengan peningkatan
siklus menstruasi, meningkatkan ovulasi, dan reduksi dalam level
sirkulasi androgen.(24) Keuntungan metabolik adalah dapat
menurunkan berat badan, dan penurunan berat badan itu sendiri dapat
ditingkatkan dengan adanya metformin.(25) Selanjutnya, kami akan
membahas lebih lanjut mengenai mekanisme dari cara kerja metformin
dan peran klinis yang relevan dalam pengobatan Sindrom Ovarium
Polikistik.Pertimbangan klinis1. Wanita yang kehilangan 5-10% dari
total berat badan mereka dapat mengurangi pusat lemak sampai 30%,
meningkatkan sensitivitas insulin, dan memulihkan ovulasi.
Intervensi gaya hidup harus menjadi landasan terapi.2. Dalam
praktek klinis, tidak dianjurkan penggunaan thiazolidinediones di
wanita usia reproduktif dengan Sindrom Ovarium Polikistik secara
rutin.3. Inisiasi metformin mungkin dipertimbangkan pada wanita
dengan Sindrom Ovarium Polikistik yang menunjukkan hasil abnormal
pada tes toleransi glukosa oral per 75-g tetapi tidak memenuhi
kriteria untuk DM.4. Dalam sebuah subset dari pasien dengan Sindrom
Ovarium Glukosa dengan oligomenorea, inisiasi metformin akan
mendesak siklus menstruasi rutin.Metformin: mekanisme
kerjaMetformin (1,1-dimetilbuguanide hidroklorida) adalah suatu
biguanide yang digunakan sebagai agen antihiperglikemik oral, dan
disetujui oleh US Food and Drug Administration untuk mengelola tipe
2 DM. Cara kerja utama adalah untuk menghambat produksi glukosa
hepatik, meskipun juga menurunkan penyerapan glukosa dalam saluran
pencernaan dan meningkatkan sensitivitas insulin pada jaringan
perifer. Metformin memiliki efek antilipolitik, menurunkan
peredaran konsentrasi asam lemak bebas, yang akhirnya membantu
dalam menghambat glukoneogenesis.(26,27) Metformin mengaktifkan
adenosin monophosphate (AMP) yang diaktifkan melalui jalur protein
kinase (AMPK), baik vitro maupun in vivo,(28,29) kemudian
mengakibatkan penurunan produksi glukosa dan peningkatan oksidasi
asam lemak dalam hepatosit, sel otot rangka,(30) dan jaringan
ovarium kecil.(31) Mekanisme yang terjadi adalah metformin
mengaktifka jalur protein kinase adalah tidak jelas, namun,
fosforilasi dari treonin di dalam jalur protein kinase diperlukan
saat metformin bekerja.(30) Sebuah studi terbaru menunjukkan
metformin yang menghambat glukoneogenesis hepatik melalui aktivasi
AMP protein kinase regulasi dependent dari reseptor pasangan nuklir
heterodimer kecil (SHP),(32) meskipun tidak semua peneliti
setuju.(33) Metformin tersedia dalam dosis 500 mg, 850 mg, dan 1000
mg tablet dengan dosis target 1500-2550 mg per hari. Banyak
penelitian tentang Sindrom Ovarium Polikistik telah menggunakan
dosis 850 mg dua kali hari selama 6 bulan. Sebuah persiapan
pelepasan berkelanjutan juga tersedia (Glucophage-XR; Bristol-Myers
Squibb, New York, NY). Efek samping metformin terutama dari saluran
gastrointestinal (GI) tercantum dalam Tabel 1, meskipun persiapan
pelepasan berkelanjutan mungkin memiliki keseluruhan untuk
menurunkan tingkat efek samping. Metformin adalah yang terbaik
diminum pada waktu perut kosong. Para pelepasan berkelanjutan
biasanya diambil pada saat makan malam. Untuk mengurangi kejadian
efek samping gastrointestinal, direkomendasikan dosis metformin
dimulai dari dosis rendah (misalnya, 250-500 mg / hari) dan
kemudian secara bertahap bertambah selama jangka waktu 4-6 minggu.
Hal ini adalah pengalaman kami dimana pasien yang tidak dapat
mentolerir metformin karena efek sisi gastrointestinalnya dapat
mengambil manfaat dari pemanjangan pengeluaran formulasi, meskipun
diberikan dalam dosis yang dibagi. Karena metformin dapat
menyebabkan malabsorpsi vitamin B12, pasien yang mengkonsumsi
metformin harus dipantau untuk tanda dan gejala kekurangan vitamin
B12 termasuk rasa baal, parestesia, makroglossia, kehilangan daya
ingat, perubahan perilaku, dan anemia pernisiosa.(24) Meskipun yang
menjadi perhatian adalah asidosis laktat, merupakan komplikasi yang
jarang terjadi. Metformin tidak boleh diresepkan untuk wanita
dengan insufisiensi ginjal, kongestif gagal jantung, atau
sepsis,(34) atau diberikan untuk pasien dengan disfungsi hati atau
riwayat konsumsi alkohol.(24) Metformin diindikasikan untuk pasien
yang lebih tua 10 tahun lebih, dan persiapan berkelanjutan
ditunjukkan pada mereka yang lebih tua 17 tahun. Metformin sebagai
pengobatan untuk Sindrom Ovarium Polikistik berhubungan dengan
subfertilitasMetformin, berat badan, dan kesuburan. Selama
konseling prakonsepsi pasien obesitas dengan Sindrom Ovarium
Polikistik, kehilangan berat badan adalah rekomendasi penting
dengan tujuan untuk menurunan jumlah DM gestasional (GDM) dan
komplikasi perinatal. Glueck dkk(35) melaporkan wanita dengan
Sindrom Ovarium polikistik yang hamil, dan mengkonsumsi metformin
memiliki kemungkinan lebih rendah berkembangnya DM gestasional.
Sebuah studi informatif yang dirancang untuk mengevaluasi efek dari
diet hipokalori yang dikombinasikan dengan penggunaan metformin
selama 6 bulan (1700 mg / hari) vs diet hypokalori dan plasebo pada
20 wanita obesitas dengan Sindrom Ovarium Polikistik dan fenotip
abdominal dan 20 wanita obesitas yang sebanding untuk usia dan pola
distribusi lemak tubuh tetapi tanpa Sindrom Ovarium Polikistik.(36)
Kombinasi metformin dan diet hipokalori yang menyebabkan penurunan
berat badan dalam jumlah besar dan pada lemak perut, khususnya
deposito viseral, dan penurunan lebih konsisten dalam serum
insulin, testosteron, dan konsentrasi leptin pada wanita obesitas
dengan Sindrom Ovarium Polikistik dan obesitas abdominal
dibandingkan dengan subyek kontrol.Pertimbangan klinis1. Dalam
praktek klinis, pendekatan follow-up pasien dengan monitoring berat
badan mereka pada setiap kunjungan dan buku harian makanan akan
membuat pasien termotivasi untuk mempertahankan penurunan berat
badan dan penambahan metformin telah meningkatkan hiperinsulinemia
mereka dan muncul untuk mengurangi nafsu makan mereka.Metformin
untuk pengobatan dari subfertilitas Metformin memainkan perannya
dalam meningkatkan induksi ovulasi pada wanita dengan Sindrom
Ovarium Polikistik melalui berbagai cara, termasuk mengurangi
tingkat insulin dan mengubah efek dari insulin pada biosintesis
androgen ovarium, proliferasi sel teka, dan pertumbuhan
endometrium. Juga, berpotensi melalui efek langsung, menghambat
glukoneogenesis ovarium yang dengan demikian mengurangi produksi
androgen ovarium.(37-39) Dalam menentukan parameter klinis sehingga
dapat memprediksi pasien mana yang akan memiliki manfaat besar dari
penggunaan metformin untuk induksi ovulasi, kadar insulin puasa dan
glukosa ke rasio insulin tidak memprediksi respon ovulasi untuk
metformin.(40) Dalam meta-analisis, metformin telah terbukti
memiliki manfaat yang signifikan dalam menginduksi ovulasi pada
wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik, tetapi ada bukti terbatas
bahwa hal itu meningkatkan rata-rata kehamilan.(41) meta-analisis
lain dari 17 percobaan kontrol secara acak (n = 1639 pasien dengan
Sindrom Ovarium Polikistik ) dibandingkan metformin vs plasebo, dan
Sitrat klomifen saja vs metformin plus Sitrat Klomifen.(42) Dalam
pengumpulan estimasi data statistik, membandingkan metformin dengan
plasebo, secara statistik metformin meningkatkan kemungkinan
ovulasi (rasio odds [OR], 2,94), namun statistik tidak meningkatkan
tingkat kehamilan klinis (OR, 1,56) atau angka kelahiran (OR,
0,44). Mengenai metformin ovulasi tampaknya menjadi lebih efektif
pada wanita yang resisten non-sitrat klomifen.(42) Sebagai pilihan
alternatif, metformin sendiri tidak seefektif seperti klomifen
sitrat dalam pengobatan Sindrom Ovarium Polikistik pada wanita yang
infertil. Dalam studi terbesar lebih dari 600 wanita dengan PCOS
yang telah diterapi mencari kesuburan secara acak untuk pengobatan
dengan metformin, sitrat klomifen, dan kombinasi metformin dengan
Sitrat Klomifen (percobaan Kehamilan dengan Sindrom Ovarium
Polikistik [PPCOS]), Legro dkk(41) melaporkan bahwa sitrat klomifen
mengakibatkan secara signifikan kelahiran hidup lebih besar
daripada metformin, 22,5% vs 7,2%. Dari catatan, beberapa kelahiran
hanya dilihat dengan terapi Sitrat Klomifen (6,0% di CC kelompok,
0% pada kelompok metformin, dan 3,1% dalam terapi kombinasi
kelompok). Dengan asumsi bahwa tujuan pengobatan infertilitas
adalah untuk mencapai kehamilan tunggal, dapat dikatakan sitrat
klomifen tidak cukup berhasil seperti yang disarankan dari data
percobaan tersebut.(37)Kombinasi Metformin dengan Klomifen Sitrat
untuk Pengobatan SubfertilitasMetformin telah disarankan untuk
pengobatan infertilitas oligoovulatori Sindrom Ovarium polikistik,
baik sendiri (lihat di atas), atau dalam kombinasi dengan
pembatasan diet (lihat atas), klomifen sitrat, atau gonadotropin.
Dalam percobaan kehamilan dengan Sindrom Ovarium Polikistik, Legro
dkk(41) melaporkan bahwa hanya dengan metformin secara signifikan
kurang sukses daripada penggunaan kombinasi klomifen sitrat dan
metformin vs (tingkat kelahiran hidup 7,2% vs 26,8%) (Gambar 1).
Namun, kombinasi dari klomifen sitrat dan metformin signifikan
tidak jauh berbeda dari tingkat dari klomifen sitrat saja (lihat di
atas). Peneliti lain telah mengkonfirmasi data ini lebih kecil,
meskipun dengan studi secara acak.(43, 44) Dalam meta-analisis,
kombinasi dari metformin dan klomifen sitrat secara signifikan
meningkatkan ovulasi dan kehamilan, (OR 4,39 dan 2,67,
masing-masing) ketika dibandingkan dengan klomifen sitrat saja.
Namun, terapi kombinasi tidak meningkatkan kemungkinan kelahiran
hidup (OR, 2,01). Hasilnya menyarankan terapi kombinasi (metformin
ditambah klomifen sitrat) sebagai pengobatan pilihan dalam wanita
yang resisten terhadap klomifen sitrat.(42) Berbeda penggunaannya
dalam terapi pasien biasa, kemungkinan bahwa perempuan yang telah
gagal berovulasi dengan klomifen sitrat ( contoh pada pasien yang
resisten terhadap klomifen sitrat) dapat mengambil manfaat dari
penambahan metformin. Meskipun alasan resistensi ovulasi untuk
klomifen sitrat belum jelas teridentifikasi, dapat terbentuk
hipotesa bahwa dengan terapi metformin akan menambah induksi dari
ovulasi pada wanita yang resisten klomifen sitrat karena adanya
perubahan androgen, gonadotropin, dan insulin, melalui mekanisme
berbeda dari klomifen sitrat.(45) Hal ini masuk akal untuk
berasumsi bahwa wanita yang resisten klomifen sitrat yang menerima
metformin mengalami peningkatan respon menjadi klomifen sitrat
sekunder dengan perubahan intrinsik mikro dari folikel yang
disebabkan oleh efek dari metformin preterapi pada insulin dan
jalur pertumbuhan faktor insulin (IGF)-I di sel granulosa.(46,47)
Lebih khusus lagi, Tosca dkk(48) melaporkan bahwa di sel granulose
sapi, metformin menurunkan steroidogenesis dan mitogen-diaktifkan
protein kinase (MAPK) 3/MAPK1 fosforilasi melalui aktivasi
AMPK.Dalam sebuah studi yang dilakukan oleh VanderMolen dkk,(45)
perbaikan yang signifikan pada kedua ovulasi dan tingkat kehamilan
yang diamati pada wanita yang resisten klomifen sitrat- Sindrom
Ovarium Polikisti diobati dengan metformin saja. Peneliti lain juga
mengamati telah peningkatan ovulasi atau kehamilan tingkat di
pasien resisten klomifen sitrat diobati dengan kombinasi metformin
dan klomifen sitrat vs plasebo dan klomifen sitrat,(49-51) Namun,
semua studi ini kecil dan kurang kuat. Kurangnya data yang
meyakinkan bahwa metformin meningkatkan angka kelahiran hidup,
mungkin ada hasil dalam mencoba perawatan ini sebelum melanjutkan
keperawatan yang lebih mahal dan terapi invasif, seperti Pengeboran
Ovarium Laparoskopi (LOD) atau gonadotropin dosis rendah.(45)
Kemampuan metformin mengembalikan tingkat responsif terhadap
klomifen sitrat pada wanita obesitas dengan Sindrom Ovarium
Polikistik, dan multiparitas yang rendah dan sindrom ovarium
hiperstimulasi (OHSS), adalah tambahan manfaat potensi dari terapi
metformin pada pasien yang resisten klomifen
sitrat.(49)Pertimbangan klinis1. Pasien dengan resistensi insulin
menginginkan kesuburan dalam beberapa tahun berikutnya mungkin
dipertimbangkan untuk terapi metformin. Keinginan bijaksana untuk
pembuahan, klomifen sitrat atau lainnya alternatif dapat
dipertimbangkan.2. Kemungkinan dari kehamilan tunggal lebih tinggi
ketika metformin ditambahkan dengan klomifen sitrat daripada hanya
menggunakan klomifen sitrat saja.3. Metformin dapat digunakan
sebagai tambahan pada wanita yang resisten klomifen sitrat, dan
dapat dihentikan saat tes kehamilan positif.Metformin dan
TZDMetformin dan Thiazolidinediones memodulasi sensitivitas insulin
dan tingkat insulin melalui mekanisme, yang berbeda, adalah mungkin
bahwa kombinasi obat-obat ini berpengaruh lebih besar pada ovulasi.
Sayangnya, beberapa percobaan acak terkontrol telah dilakukan.
Dalam sebuah uji coba secara acak, 25 wanita yang resisten klomifen
sitrat dengan sindrom ovarium polikistik serta obesitas ringan
(rata-rata indeks massa tubuh [BMI] 31 kg/m2) diobati dengan
rosiglitazone ditambah klomifen sitrat atau metformin plusklomifen
sitrat untuk 3 bulan. Rouzi dan Ardawai(52) mengamati tingkat
ovulasi dengan kelompok rosiglitazone dan klomifen sitrat secara
signifikan lebih tinggi dari kelompok metformin dan klomifen sitrat
(64,3% vs 36,4%, masing-masing, P=0,035). Demikian juga, tingkat
kehamilan lebih tinggi pada rosiglitazone dan kelompok klomifen
sitrat daripada metformin dan kelompok klomifen sitrat, tetapi
perbedaannya tidak mencapai statistik signifikan (50% vs 38,5%,
masing-masing, p=58). Sebaliknya, Baillargeon dkk(53) secara acak
128 wanita Sindrom Ovarium Polikistik menggunakan metformin,
rosiglitazone, dan kombinasi metformin dengan rosiglitazone selama
6 bulan. Penelitian ini mengamati tingginya tingkat ovulasi antara
wanita yang diobati dengan metformin sendiri, atau metformin
ditambah rosiglitazone, dibandingkan dengan rosiglitazone saja
(Gambar2). Tidak ada perbedaan signifikan antara metformin saja dan
metformin dengan rosiglitazone. Dari catatan, semua pasien dengan
Sindrom Ovarium Polikistik termasuk di penelitian ini adalah obes
dan memiliki toleransi glukosa normal (NGT) dan glukosa puasa
normal dan stimulasi glukosa pada level insulin. Pertimbangan
klinis1. Nilai dari menggabungkan metformin dengan
Thiazolidinediones pada Sindrom Ovarium Polikistik bertujuan untuk
konsepsi tidak didukung oleh data saat ini.. Diperlukan studi lebih
lanjut.
Metformin, gonadotropin, dan siklus inseminasi intrauterin
Banyak dokter harus memutuskan apakah konsumsi metformin
dilanjutkan atau tidak selama siklus gonadotropin. Ada kekurangan
data mengenai masalah umum yang dihadapi. Van Santbrink dkk(54)
melaporkan bahwa metformin dalam penanganan resistensi insulin
wanita anovulasi normogonadotropik mengakibatkan dalam normalisasi
sistem endokrin dan menyebabkan perkembangan monofollikular selama
stimulasi gonadotropin untuk induksi ovulasi. Yarali dkk(55)
mengacak 32 pasien dengan metformin (1700 mg / d) atau plasebo
selama 6 minggu. Rekombinasi terapi hormon stimulasi folikel (rFSH)
yang diberi ke wanita-wanita yang tidak berovulasi dengan pemberian
metformin (n=10) atau plasebo (n=15), dan metformin atau plasebo
dilanjutkan. Secara keseluruhan, meskipun tingkat kehamilan lebih
tinggi pada metformin terapi kombinasi rFSH dibandingkan dengan
terapi plasebo ditambah terapi rFSH (31,3% vs 6,3%, masing-masing),
perbedaan tidak mencapai angka signifikan. Pertimbangan klinis1.
Dalam praktek klinis, pengelolaan rFSH dengan atau tanpa kelanjutan
metformin tergantung pada derajat Resistensi Insulin. Yang
sebenarnya dilihat dari tingkat insulin selama tes toleransi
glukosa 2 jam (> 100) dapat membantu dalam hal pengambilan
keputusan. 2. Akhirnya, jika metformin (1700 mg / hari) diberikan
dalam hubungannya dengan rFSH, itu dihentikan jika tes kehamilan
hasilnya positif. Percobaan terkontrol secara acak lainnya
mengevaluasi penanganan sebelumnya dengan metformin dosis rendah
dinaikan sedikit demi sedikit menggunakan protokol stimulasi
gonadotropin pada 70 wanita obesitas dengan resistensi insulin
Sindrom Ovarium polikistik dan hubungan baik atau inseminasi
intrauterin (IUI) untuk 3 siklus kemudian.(56) Jumlah vial dari
gonadotropin (P < .001) dan jumlah hari stimulasi (P < .001)
yang digunakan adalah lebih tinggi pada kelompok metformin, dan
akhir jumlah folikel dominan (P = .019) dan kadar estradiol puncak
(P = .001) secara signifikan lebih rendah pada kelompok metformin
dibandingkan dengan kelompok plasebo. Pada tingkat siklus
monoovulatori secara signifikan lebih sering terjadi pada pasien
yang diterapi dengan metformin vs plasebo (P= 85,9% vs 64,4%, P=
0,002, masing-masing). Namun, tidak ada perbedaan antara kelompok
yang terdeteksi dalam ovulasi, terlambatnya siklus, kehamilan,
aborsi, kelahiran hidup, kehamilan ganda, atau OHSS. Pertimbangan
klinis 1. Tujuan pencapaian siklus monoovulatory adalah untuk
menghindari kehamilan ganda dan OHSS yang dapat diambil dalam
pertimbangan pasien dengan protokol gonadotropin, dengan atau tanpa
metformin. Metformin dan fertilisasi in vitro Secara acak, studi
double-blind placebo terkontrol, dilakukan pada 111 wanita Sindrom
Ovarium Polikistik yang menjalani fertilisasi in vitro (IVF) /
injeksi sperma intrasitoplasmik (ICSI), pengobatannya dengan
menggunakan protocol agonis panjang gonadotropin-releasing
hormone.(57) Subjek menerima baik metformin (850mg) atau plasebo
dua kali sehari dari awal proses regulasi sampai hari pengumpulan
oosit. Penelitian ini melaporkan penurunan signifikan kejadian OHSS
yang berat pada kelompok metformin dibandingkan dengan kelompok
plasebo (3,8% vs 20,4%, masing-masing, P = 0,023), tetapi tidak ada
perbedaan tercatat dalam tingkat fertilisasi. Namun, tidak semua
data yang mendukung bahkan efek menguntungkan metformin selama IVF
pada pasien dengan Sindrom Ovarium Polikistik. Sebuah meta-analisis
secara terkontrol dan acak mengevaluasi pemberian metformin
bersamaan selama gonadotropin induksi ovulasi atau IVF wanita
dengan Sindrom Ovarium Polikistik telah terbukti.(58) Delapan studi
diikutsertakan, dan hasilnya tidak meyakinkan. Secara keseluruhan,
efek metformin yang menguntungkan pemberian bersamaan selama
induksi ovulasi gonadotropin dan atau siklus IVF masih belum jelas.
Serupa dengan pasien yang menjalani rFSH dan siklus IUI, tingkat
resistensi insulin mungkin menjadi faktor dalam memutuskan apakah
metformin ditambahkan ke siklus rejimen sampai tes kehamilan. Chang
dkk(59) menunjukkan bahwa tingkat insulin dan derajat fungsi beta
sel (Sebagaimana diukur dengan penilaian homeostasis Model [HOMA]
persentase beta-sel) tertinggi pada wanita oligoovulatori dengan
Sindrom Ovarium Polikistik baik hirsutisme dan hiperandrogenemi,
dibandingkan dengan pasien dengan Sindrom Ovarium Polikistik baik
hiperandrogenemi atau hirsutisme saja. Dalam hal ini menganggap,
peningkatan efektivitas yang besar (Didefinisikan sebagai penurunan
luteinizing hormon [LH], estradiol, insulin, dan C-peptida) diamati
pada wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik yang keduanya
hiperandrogenik dan hiperinsulinemi.(60) Selain itu, Moghetti
dkk(61) melakukan analisis regresi logistik dari karakteristik awal
pada pasien dengan Sindrom Ovarium Polikistik yang menanggapi
(yaitu, memiliki peningkatan frekuensi menstruasi; n 17) atau yang
tidak menanggapi (N=14) dengan pengobatan metformin setelah
menerima 1500 mg / hari untuk 11,0 + 1,3 bulan (percobaan terbuka;
kisaran 4-26 bulan). Para peneliti mengamati bahwa tingginya plasma
insulin, serum androstenedion yang rendah, dan kelainan menstruasi
tidak berat adalah penilai keberhasilan pengobatan metformin.
Pertimbangan klinis 1. Fenotipik pasien dengan Sindrom Ovarium
Polikistik dapat berperan penting dalam menentukan pasien mana akan
mendapatkan manfaat besar dari penambahan metformin ke rejimen
gonadotropin
Metformin pada pengobatan Sindrom Ovarium Polikistik terkait
infertilitas oligoovulatori: ringkasan.
Singkatnya, metformin saja tidak muncul menjadi terapi awal yang
efektif untuk pengobatan infertilitas oligoovulatori pada Sindrom
Ovarium Polikistik, setidaknya dibandingkan dengan induksi ovulasi
klomifen sitrat; menetap, lebih efektif dibandingkan plasebo dan
berhubungan dengan kehamilan ganda lebih rendah dan tingkat OHSS.
Secara umum, metformin tidak boleh digunakan sebagai monoterapi
pilihan. Namun, metformin dapat berperan penting terhadap pasien
yang menginginkan perbaikan baik dalam fungsi metabolisme dan
reproduksi, tapi yang tidak di jalur cepat untuk mendapatkan
kehamilan, atau mereka yang benar-benar ingin menghindari kehamilan
multipel, atau pada pasien yang tidak mentolerir klomifen sitrat
(misalnya, perubahan mood sekunder, gangguan visual). Yang menarik,
faktor genetik dapat memodulasi keefektivitasan metformin pada saat
menginduksi ovulasi. Data percobaan kehamilan dengan Sindrom
Ovarium Polikistik menunjukkan bahwa polimorfisme dari gen serin
treonin kinase diekspresikan di dalam hepar, STK11 (sebelumnya
dikenal sebagai LKB1), dikaitkan dengan penurunan ovulasi
signifikan pada wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik diobati
dengan metformin.(62) Metformin efektif dalam induksi ovulasi pada
beberapa wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik dan resistensi
klomifen sitrat. Apakah metformin berguna pada pasien dengan
Sindrom Ovarium Polikistik dalam menjalani induksi ovulasi
gonadotropin atau IVF, masih harus ditentukan; mungkin tingkat
keparahan resistensi tercatat pada tes toleransi glukosa 2 jam 75-g
dapat membantu dalam keputusan ini. Dalam perjanjian, Moll dkk(63)
dilakukan metaanalisis meliputi 27 uji mengevaluasi mengenai
keefektivitasan metformin pada wanita subfertile dengan Sindrom
Ovarium Polikistik dengan hasil primer berupa angka kelahiran
hidup. Prior memulai gonadotropin, kombinasi klomifen sitrat dengan
metformin pada wanita yang resisten klomifen sitrat adalah
pengobatan pilihan. Kombinasi ini biasanya membutuhkan dosis
minimal metformin 1500 mg / hari. Atau, analisis ini menyimpulkan
bahwa tidak ada bukti perbaikan dalam angka kelahiran hidup saat
menambahkan metformin untuk LOD atau gonadotropin.Pertimbangan
klinis1. Secara keseluruhan, harus diingat metformin merupakan agen
yang bertindak sederhana, bekerja secara tidak langsung dalam
meningkatkan ovulasi, dan yang diharapkan adalah obat ovulasi yang
kuat untuk Sindrom Ovarium Polikistik.
Metformin, endometrium, dan perdarahan menstruasi
Para peneliti telah menemukan bahwa insulin yang berlebihan
dapat merangsang pertumbuhan dan proliferasi endometrium.(64)
Metformin memiliki dampak pada endometrium, secara hipotesis
keduanya memiliki potensial untuk implantasi kehamilan yang sukses
dan mengurangi risiko jangka panjang perlawanan dari proliferasi
endometrium. Jakubowicz dkk(65,66) mengamati bahwa pengobatan
metformin meningkatkan vaskularisasi uterus dan aliran darah pada
wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik. Palomba dkk(67)
mempelajari vaskularisasi uterus, ketebalan endometrium, dan pola
endometrium pada 37 pasien dengan anovulatoir Sindrom Ovarium
Polikistik diobati dengan metformin selama 6 bulan, dan dalam 30
subyek kontrol sesuai umur. Pada pasien dengan Sindrom Ovarium
Polikistik, metformin yang diamati meningkatkan mayoritas parameter
endometrium penerimaan, meskipun tidak meningkatkan ketebalan
endometrium.Sebuah penelitian label terbuka secara acak dari
metformin dan rosiglitazone pada 16 wanita dengan Sindrom Ovarium
Polikistik terdiri dari 6 minggu periode pengamatan awal, 3 bulan
periode pengobatan terapi tunggal (Rosiglitazone atau metformin),
dan 3 bulan masa terapi gabungan. Peneliti mengamati bahwa
histologi endometrium cenderung dapat kembali normal selama Program
studi seperti yang ditunjukkan pada Tabel 2.(68) Tiga hal yang
ditunjukan histologi endometrium yang abnormal pada biopsi awal
(Hiperplasia sederhana atau adenokarsinoma), 1) subjek histologi
normal setelah 3 bulan terapi agen tunggal (Hiperplasia sederhana),
dan tidak ada subjek histologi abnormal selama 6 bulan. Ketika
memeriksa prevalensi hiperplasia endometrium sekretori ovulasi
indikatif berdasarkan biopsi acak, peningkatan yang stabil dalam
frekuensi histologi ini selama penelitian tentu saja diamati,
meskipun tidak ada perbedaan yang signifikan atau dalam 32 item
histologis dinilai oleh kelompok pengobatan yang dicatat (Tabel 3).
Secara keseluruhan, metformin muncul untuk memperbaiki penanda USG
dari penerimaan endometrium dan histologi endometrium melalui: (1)
fungsi ovulasi ditingkatkan; (2) mengurangi kemungkinan beredarnya
tingkat insulin, dan (3) faktor lainnya ditentukan. Akibatnya,
metformin memiliki potensi untuk mengurangi risiko terjadinya
proliferasi endometrium, hiperplasia, atau karsinoma dengan
meningkatkan fungsi ovulasi dan dengan mengurangi efek
hiperinsulinemia pada endometrium. Namun, studi definitif masih
kurang. Kami harus mencatat bahwa tidak jarang hal itu untuk
memutuskan antara ovulasi respon dan frekuensi atau pengaturan
penarikan perdarahan. Periodik pendarahan vagina timbul sebagai
akibat dari penurunan estrogen dan progesteron pada akhir suatu
ovulasi siklus pada pasien tidak hamil (yaitu, berdarah
menstruasi). Atau, periodik(Meskipun tidak selalu teratur)
perdarahan pervaginam juga dapat terjadi ketika sifat pertumbuhan
endometrium diubah, melalui perubahan dalam sirkulasi hormon dan
vaskularisasi uterus, seperti dijelaskan di atas. Banyak penelitian
memeriksa efek metformin terhadap ovulasi fungsi telah melaporkan
terutama pada frekuensi perdarahan vagina (diasumsikan menjadi
aliran menstruasi) dan tidak pada tingkat fungsi ovulasi. Namun,
dalam banyak pasien oligomenorhea dengan Sindrom Ovarium Polikistik
yang diobati dengan metformin terdapat keanehanan antara
peningkatan perdarahan vagina periodik dan pengembangan fungsi
ovulasi yang teratur. Sebagai contoh, Moghetti dkk(61) fungsi
ovulasi dinilai oleh serum progesteron dalam fase luteal 39 siklus
dalam 10 perempuan yang mengalami rutin menstruasi setelah
pengobatan dengan metformin. Hanya 32 dari penilaian ini(79%),
telah melakukan tingkat progesteron serum mengkonfirmasi tingkat
ovulasi. Dengan demikian, periodisitas dan frekuensi perdarahan
vagina pada pasien yang menerima metformin tidak dapat digunakan
sebagai bukti perlindungan fungsi ovulasi atau endometrium.
Pertimbangan klinis1. Kehadiran ovulasi pada pasien yang telah
diobati dengan metformin harus dikonfirmasikan melalui pengukuran
fase luteal (Siklus hari 20-24) tingkat progesteron (Dengan tingkat
umum di atas 3-4 ng / mL menunjukkan ovulasi sebelumnya). Metformin
dan abortus Sejumlah penelitian observasional telah menyarankan
bahwa metformin mengurangi risiko kehilangan kehamilan.(35,69,70)
Namun, di Kehamilan dengan Sindrom Ovarium Polikistik percobaan
prospektif acak, angka aborsi spontan yang serupa dalam semua 3
penanganan dan ada kecenderungan menuju tingkat yang lebih besar
dari keguguran dalam kelompok metformin (40,0% pada kelompok
metformin vs 25,8% di kelompok klomifen sitrat vs 30,0% pada
klomifen sitrat ditambah metformin).(41) Atau, Moll dkk(43) secara
acak 228 wanita Sindrom Ovarium Polikistik yang diterapi dengan
metformin ditambah klomifen sitrat atau plasebo ditambah klomifen
sitrat, tidak mengamati perbedaan dalam hilangnya angka kehamilan
(11% vs 12%). Zain dkk(44) mengamati tidak ada perbedaan kehamilan
di antara 115 pasiendengan Sindrom Ovarium Polikistik secara acak
untuk menerima metformin (1500 mg / hari) (38 pasien), tambahan
dosis klomifen sitrat (39 pasien), atau baik dalam kombinasi obat
(38 pasien).Pertimbangan klinis1. Pada saat ini tidak ada data
konklusif untuk mendukung efek yang menguntungkan dari metformin
terhadap kehilangan kehamilan, meskipun kecenderungan tingkat
keguguran lebih tinggi di percobaan kehamilan dengan Sindrom
Ovarium Polikistik, yang digunakan untuke memperpanjang masa
pelepasan metformin.Metformin digunakan selama kehamilan Penting
bagi wanita yang hamil itu untuk mencata bahwa pioglitazone TZDs
dan rosiglitazone diklasifikasikan sebagai kehamilan kategori C,
yang terkait dengan retardasi pertumbuhan janin pada pertengahan
akhir untuk kehamilan dalam studi hewan. Sebaliknya, metformin
diklasifikasikan sebagai kehamilan kategori B.(71) Meskipun tidak
ada data yang kontradiktif, keamanan dalam penggunaan metformin
pada kehamilan belum telah diterbitkan. Sebuah meta-analisis dari 8
studi berfokus pada hasil kehamilan setelah penggunaan metformin
pada wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik yang menyimpulkan
bahwa tidak ada bukti peningkatan risiko untuk malformasi utama
(95% interval, 0,15-1,60).(72) Ada kemungkinan bahwa penggunaan
metformin selama kehamilan dapat mengurangi risiko DM gestasional
dalam pengembangan dan komplikasi kehamilan lainnya yang berpotensi
terkait dengan resistensi insulin (misalnya, kehamilan-diinduksi
hipertensi). Dalam studi pengamatan prospektif dari 42 kehamilan
pada 39 wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik, Glueck dkk(73)
menyarankan bahwa metformin dalam kombinasi dengan diet terkontrol
mengurangi kemungkinan tejadinya DM gestasional dan mencegah
kelebihan androgen pada janin. Kovo dkk(74) mengevaluasi hasil
neonatal dari 33 wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik dan 66
wanita sehat. Peneliti mengamati rata-rata secara signifikan lebih
rendah persentasi berat lahir neonatus yang terekspose dengan
metformin dalam rahim selama trimester pertama dibandingkan dengan
persentase rata-rata berat lahir neonatus yang tidak terekspose
metformin. Sebuah studi baru-baru ini mengevaluasi 126 bayi yang
lahir dari 109 ibu dengan Sindrom Ovarium Polikistik yang hamil dan
terus mendapat metformin selama kehamilan.(75) Penelitian ini
menyimpulkan bahwa: (1) metformin mengurangi risiko berkembangnya
DM gestasional; (2) metformin tidak teratogenik; dan (3) metformin
tidak mempengaruhi panjang lahir, berat lahir, pertumbuhan, atau
perkembangan sosial motorik 18 bulan pertama kehidupan.(75)
Singkatnya, ada sedikit data yang mengatakan metformin mungkin
berbahaya selama kehamilan. Meskipun pengamatan dan data
menunjukkan bahwa metformin mungkin bermanfaat pada kehamilan dan
berpotensi mengurangi risiko GDM atau tekait komplikasi resistensi
insulin pada kehamilan, saat ini, penggunaan metformin secara rutin
selama kehamilan di pasien dengan Sindrom Ovarium Polikistik untuk
mencegah morbiditas tidak dianjurkan. Bahkan, data definitif
mengenai kelanjutan metformin selama kehamilan untuk wanita dengan
Resistensi insulin kurang didokumentasikan.Pertimbangan klinis1.
Meskipun observasi dan data yang ada menunjukkan bahwa metformin
mungkin bermanfaat dalam kehamilan dalam berpotensi mengurangi
risiko DM gestasional atau komplikasi kehamilan terkait resistensi
insulin, saat ini, penggunaan rutin metformin selama kehamilan
untuk pasien dengan Sindrom Ovarium Polikistik untuk mencegah
morbiditas tidak dianjurkan.2. Saat ini, penghentian metformin pada
hasil tes kehamilan positif adalah tindakan yang wajar. Efek
metformin pada androgen dan hirsutisme Bukti yang ada mendukung
keuntungan efek metformin terhadap hiperandrogenisme pada pasien
dengan Sindrom Ovarium Polikistik.(25,41,76-78) Dalam sebuah studi
yang membandingkan metformin (2.250 mg / hari) dengan flutamide
(250 mg / hari) sebagai pengobatan untuk wanita muda obes dengan
Sindrom Ovarium Polikistik, terjadi penurunan signifikan
terstosteron bebas pada kedua penanganan.(79) Selain itu,
perbandingan metformin (2250 mg / hari), rosiglitazone (4 mg /
hari), dan kombinasi dari kedua obat, dengan plasebo pada wanita
tidak obes, wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik yang tidak
resisten terhadap insulin mengamati bahwa tingkat rata-rata pada
serum testosteron bebas dalam mata pelajaran pada terapi secara
signifikan lebih rendah dari tingkat ditemukan dalam pada plasebo
(metformin:2,34 pg / mL, rosiglitazone: 3.06 pg / mL, dan
kombinasi: 2,39 pg / mL vs 7.26 pg / mL untuk plasebo, P= .05).(53)
Temuan ini menunjukkan bahwa 6 bulan pengobatan baik dengan
metformin atau rosiglitazone dalam dosis yang dipelajari
memperbaiki hiperandrogenemia di wanita obesitas dengan Sindrom
Ovarium Polikistik. Sebaliknya, ketika Yilmaz dkk(80) membandingkan
metformin (1700 mg / hari) dengan rosiglitazone (4 mg / hari) yang
diberikan selama 12 minggu untuk kelompok non-obes dan pasien
obesitas dengan Sindom Ovarium Polikistik, mereka mengamati
penurunan testosteron, androstenedione, atau tingkat Status
dehydroepiandrosterone (DHEAS) di 4 kelompok, walaupun hanya
penurunan yang terjadi pada kelompok rosiglitazone secara statistik
signifikan. Data terakhir, saat membandingkan efek dari metformin
(2250 mg / hari) dan pioglitazone (30 mg / hari) yang diberikan
secara acak selama 6 bulan pada 52 wanita dengan Sindrom Ovarium
Polikistik, terjadi penurunan sebanyak 30% pada hirsutisme yang
diamati pada kedua kelompok. Selain itu, kedua terapi menunjukkan
penurunan signifikan testosteron bebas, androstenedion, dan LH.(81)
Metformin dapat mengurangi terjadinya hirsutisme melalui perbaikan
dari hyperandrogenemia mereka (Lihat di atas) dan mungkin
mengurangi tingkat sirkulasi insulin. Androgen merangsang
terminalisasi di kulit rambut dan pertumbuhan dari terminal rambut
di daerah kulit yang sensitif terhadap efek dari steroid (misalnya,
mereka menunjukkan cukup reseptor androgen, 17 --hidroksisteroid
dehidrogenase, dan 5-reduktase, dan daerah dengan penurunan
aktivitas aromatase). Selain daerah pubis dan aksila, sebuah efek
androgen berlebihan di daerah-daerah yang dapat menyebabkan
pertumbuhan rambut terminal berlebihan seperti pola laki-laki
(misalnya, hirsutisme). Akhirnya, insulin juga bertindak sebagai
faktor pertumbuhan anabolik dalam rambut,(82) hal ini memungkinkan
terjadinya penekanan sirkulasi kadar insulinyang cukup untuk
memperbaiki tingkat pertumbuhan rambut terminal. Sejumlah
penelitian kecil, beberapa terkendali, yang lain tidak (Tabel 2),
umumnya menunjukkan perbaikan yang sederhana pada pertumbuhan
rambut.(36,61,83,84) Dua kecil, percobaan secara acak telah
membandingkan efek metformin dengan kontrasepsi pil oral (OCP).
Morin-Papunen dkk(85) mengacak 18 pasien untuk menerima metformin
(1000 mg / hari selama 3 bulan, maka 2000 mg / hari selama 3 bulan
tambahan) atau OCP (35 g etinil estradiol dan 2 mg cyproterone
asetat), dan mengamati penurunan lebih besar dalam skor hirsutisme
dengan OCP. Luque-Ramirez dkk(86) mengacak 34 pasien dengan Sindrom
Ovarium Polikistik berturut-turut untuk pengobatan oral dengan
metformin (1700 mg / hari) atau dengan OCP (35 g etinil estradiol
ditambah 2 mg cyproterone asetat) selama 24 minggu. Mereka
mengamati meskipun skor hirsutisme, serum kadar testosteron bebas,
dan tingkat androstenedion yang menurun dengan pengobatan kelompok
secara keseluruhan, sebagian besar hasil perbaikan menunjukkan
penurunan yang diamati pada pasien yang diobati dengan OCP, yang
ditandai penuurunan jauh lebih dari yang diamati dengan metformin.
Atau, pada desain yang sama, Harborne dkk(87) mengacak 37 pasien
untuk menerima OCP atau metformin (1500 mg / hari) selama 12 bulan.
Mereka melaporkan penurunan yang lebih besar dalam skor hirsutisme
dengan metformin dibandingkan OCP (-25% -5% vs, P= .01). Metformin
saja jauh kurang efektif untuk pengobatan hirsutisme dibandingkan
dengan terapi anti androgen. Gambineri dkk(88) melakukan,
prospektif acak, uji coba placebo terkontrol dari 76 wanita
obesitas dengan Sindrom Ovarium Polikistik.(88) Setelah 1 bulan
diet, pasien dialokasikan untuk pengobatan dengan plasebo,
metformin (1700 mg / hari), flutamide (500 mg / hari), atau
metformin ditambah flutamide sebagai berikut 6 bulan hipocalorik,
sambil terus diet. Pengobatan flutamide secara signifikan lebih
efektif dari metformin untuk mengobati hirsutisme; terapi kombinasi
dengan metformin tidak menambahkan manfaat lebih lanjut (Gambar
3).Pertimbangan klinis1. Meskipun metformin, seperti OCP, mungkin
memiliki efek yang menguntungkan pada kelebihan pertumbuhan rambut,
kedua agen memiliki efek relatif sederhana selama diperpanjang
periode. Terapi antiandrogen, sendiri atau sebaiknya di kombinasi
dengan penekanan androgen, adalah pilihan lini pertama pengobatan
Sindrom Ovarium Polikistik terkait hirsutisme.Metformin dan
pencegahan morbiditas metabolik pada wanita dengan Sindrom Ovarium
Polikistik Metformin, hiperinsulinemia, dan IR Pada usia 30 tahun,
30-50% dari wanita obesitas dengan Sindrom Ovarium Polikistik
mengembangkan toleransi glukosa insulin atau DM tipe 2. Ini adalah
risiko 3 sampai 7-kali lipat lebih besar dari populasi usia
sebanding.(89-91) Selain itu, banyak pasien dengan Sindrom Ovarium
Polikistik menunjukkan konsistensi fitur dengan sindrome
metabolik.(16) Penggunaan metformin pada wanita dengan Sindrom
Ovarium Polikistik umumnya meningkatkan sensitifitas
insulin(25,53,78-81,92) dan menurunkan berat badan dan
BMI.(25,77,79,93) meta-analisis dari 13 studi, metformin
meningkatkan insulin puasa, tekanan darah, dan tingkat Kolesterol
LDL,(69) Mungkin sebagai akibat dari perubahan berat badan.
Salpeter dkk(94) melakukan meta-analisis yang dikumpulkan dari
hasil 31percobaan dengan 4570 peserta ditindaklanjuti untuk 8267
pasien-pertahun untuk menilai efek metformin terhadap risiko
metabolik. Penelitian ini tidak mengamati perbedaan yang signifikan
terhadap hasil antara Sindrom Ovarium Polikistik dan yang tidak
menderita Sindrom Ovarium Polikistik secara individu, sayangnya
tidak ada percobaan pemeriksaan efek metformin terhadap kejadian DM
tipe 2. Dalam meta-analisis, wanita dengan Sindrom Ovarium
Polikistik mengalami 5,3% penurunan BMI, berarti penurunan 2,6%
dalam glukosa puasa, dan perbaikan 19,7% di Resistensi Insulin
sebagaimana dinilai oleh HOMA (HOMA-IR). Insulin puasa menurun
sebesar 5,7%, meskipun perbedaannya tidak mencapai signifikansi.
Selain itu, HDL kolesterol meningkat rata-rata 9,4% sedangkan
trigliserida menurun 11,9%. Hasil yang serupa besarnya untuk
orang-orang non-Sindrom Ovarium Polikistik, kecuali pengukuran
insulin puasa, yang non-Sindrom Ovarium Polikistik meningkat
rata-rata 16,1%.Metformin muncul untuk menguntungkan orang dengan
Sindrom Ovarium Polikistik terlepas dari berat badan mereka atau
tingkat resistensi insulin.(25,80) Sebuah studi termasuk pasien non
obes, kelebihan berat badan, dan obesitas pasien dengan Sindrom
Ovarium Polikistik mengamati bahwa semua 3 kelompok pasien
menunjukkan penurunan yang signifikan dalam insulin puasa dan
HOMA-IR setelah 6 bulan pengobatan metformin, terlepas dari terapi
resistensi insulin.(25) Selain itu, kelebihan berat badan dan
kelompok obesitas menunjukkan penurunan luas di bawah kurva insulin
(AUCinsulin) yang berrespon terhadap tantangan glukosa oral.
Penyidik mempelajari berat badan normal wanita dengan Sindrom
Ovarium Polikistik yang diamati dengan metformin yang secara
signifikan meningkatkan sensitivitas insulin dan rasio AUCglukosa
ke AUCinsulin dalam perbandingan baik penilaian dasar maupun
terhadap kelompok plasebo.(92) Bahkan dalam penelitian yang
dilakukan untuk memeriksa efek metformin pada wanita dengan Sindrom
Ovarium Polikistik dengan berat badan normal dan sensitivitas
insulin normal, penurunan yang signifikan dalam insulin puasa,
AUCinsulin, dan HOMA-IR.(78)Pertimbangan klinis1. Wanita dengan
Sindrom Ovarium Polikistik dan hiperinsulinemia, metformin
meningkatkan level insulin puasa, tekanan darah, dan tingkat
kolesterol LDL. Studi diperlukan untuk menentukan apakah ini
mempengaruhi ke dalam peningkatan morbiditas dan
mortalitas.Metformin vs TZDs atau OCPPerbandingan telah dibuat
antara metformin dan obat lain untuk mengevaluasi derajat
keberhasilan pada sensitivitas insulin. Metformin (2550 mg / hari)
dibandingkan dengan pioglitazone (30 mg / hari).(81) Kedua obat
ditingkatkan puasa tingkat insulin dan sensitivitas insulin
comparably. Pioglitazone dikaitkan dengan peningkatan rasio
pinggang-pinggul (WHR), berat badan, dan BMI. Ketika membandingkan
rosiglitazone dengan metformin di kedua pasien kurus dan obesitas
dengan Sindrom Ovarium Polikistik, kedua perawatan secara
signifikanmenurunkan tingkat insulin puasa, Cpeptide meningkat, dan
HOMA-IR.(80) Namun, rosiglitazone dalam penelitian menurunkan
tingkat androgen yang lebih efektif dan keteraturan siklus
menstruasi meningkat dengan penggunaan metformin. Peneliti lain
membandingkan metformin dan rosiglitazone dengan kombinasi
metformin ditambah rosiglitazone, dan mengamati sensitivitas
insulin yang meningkat secara signifikan dengan metformin saja dan
kombinasi metformin ditambah kelompok rosiglitazone, tapi tidak
dengan kelompok rosiglitazone saja.(53) Meskipun OCP membantu
gejala hiperandrogenik dan mengatur siklus menstruasi pada wanita
dengan Sindrom Ovarium Polikistik, mereka mungkin memperburuk
sensitivitas insulin.(95) Keadaan ini masih kontroversial. Dalam
meta analisis, membandingkan 3 uji metformin vs OCP, 85,87,96 kadar
insulin puasa secara signifikan lebih rendah pada pasien yang
diobati dengan metformin sedangkan kadar insulin yang diperlakukan
dengan OCP tidak berubah; tidak ada perbedaan dalam glukosa puasa
antara 2 intervensi.(97) Ketika suatu perbandingan dari 2
percobaan(32,98) adalah dilakukan analisa kombinasi metformin-OCP
vs OCP saja, insulin puasa menunjukkan tingkat yang tidak
signifikan dalam mendukung kombinasi metformin-OCP.(97)Pertimbangan
klinis1. Secara keseluruhan, data saat ini menunjukkan bahwa
metformin efektif, jika tidak lebih, dari TZDs untuk pengobatan
hiperinsulinisme di Sindrom Ovarium Polikistik, dan mungkin ada
nilai tambahan pada pasien yang memakai OCP.Metformin dan risiko DM
tipe 2 Metformin dapat memperlambat perjalanan DM tipe 2.(24)
Sebagian besar data yang mendukung pernyataan ini muncul dari
populasi penelitian yang mungkin mencakup wanita dengan Sindrom
Ovarium Polikistik, tapi studi ini secara tidak spesifik
mengidentifikasi subset ini. Percobaan pencegahan diabetes
terdaftar 3234 subjek dengan IGT yang beresiko untuk DM tipe 2, dan
secara acak mereka menggunakan metformin (1700 mg / hari),
intervensi gaya hidup intensif, atau standar terapi / kontrol (yang
desain asli memiliki 4 arm, terapi troglitazone, yang dihentikan
setelah 18 bulan untuk muncul resiko sekunder disfungsi hepar.(99)
Tindak lanjut untuk studi ini rata-rata adalah 2,8 tahun.
Dibandingkan dengan kelompok terkontrol, subyek diobati dengan
metformin menunjukkan penurunan 31% dalam risiko relatif untuk
menghambat progresivitas DM 2, meskipun penurunan ini adalah yang
terbesar dalam kelompok pasien yang diobati dengan intervensi gaya
hidup intensif (-58%). Salah satu studi retrospektif wanita dengan
Sindrom Ovarium Polikistik yang diobati dengan metformin untuk
rata-rata 43 bulan menemukan bahwa metformin muncul untuk menunda
atau mencegah pengembangan IGT dan DM tipe 2.(100) Penelitian ini
menemukan penurunan 11-kali lipat dalam tingkat konversi tahunan
dari NGT untuk IGT, dengan 55% dari pasien dengan IGT beralih ke
NGT.Pertimbangan klinis1. Meskipun ada kemungkinan bahwa metformin
akan mengurangi risiko DM tipe 2 khususnya di Sindrom Ovarium
Polikistik, prospektif dan studi terkontrol belum dilakukan dalam
hal ini khususnya penduduk untuk mengevaluasi jangka panjang
manfaat metabolisme metformin dan efek berikutnya dalam penghentian
obat.Metformin dan penurunan berat badan
Metformin telah disarankan penggunaannya untuk membantu
menurunkan berat badan pada pasien dengan Sindrom Ovarium
Polikistik. Tan dkk(25) menganalisis data dari 3 kelompok pasien
dengan PCOS: (1) kurus, (2) kelebihan berat badan, dan (3)
obesitas, dan menemukan bahwa penggunaan metformin secara
signifikan terkait dengan penurunan berat badan dan BMI di kelompok
kelebihan berat badan dan obesitas. Dalam suatu studi, penggunaan
metformin diamati untuk menurunkan berat badan bahkan di wanita
obes dengan Sindrom Ovarium Polikistik.(79) Peneliti lain mengamati
penurunan yang signifikan di lingkar pinggang tetapi tidak ada
perubahan berat badan pada subyek obesitas yang diobati dengan
metformin.(101) Dalam studi lain, para peneliti mengamati bahwa
metformin mengurangi nilai BMI pasien baik dengan atau tanpa
resistensi insulin, tetapi tidak memiliki pengaruh pada WHR.(77)
Sebaliknya, peneliti lainnya telah menyimpulkan bahwa metformin
tidak berpengaruh pada BMI atau lingkar pinggang.(69) Perbedaan
yang tampak adalah kehilangan berat badan belum dijelaskan. Ada
kemungkinan bahwa perbedaan dalam penurunan berat badan setelah
pengobatan dengan metformin tergantung dosis. Sebuah prospektif
studi kohort dari 4 kelompok obesitasSindrom Ovarium Polikistik
subyek pada 2 dosis yang berbeda dari metformin dianalisis: (1)
obesitas dengan Sindrom Ovarium Polikistik pada 1500 mg / hari; (2)
obesitas non-Sindrom Ovarium Polikistik pada 1500 mg / hari, (3)
obesitas Sindrom Ovarium Polikistik pada 2550 mg / hari; dan (4)
obesitas non-Sindrom Ovarium Polikistik pada 2550 mg/day.(93)
Meskipun semua pasien yang menerima pengobatan metformin 8 bulan
menunjukkan pengurangan berat dan BMI signifikan, hanya wanita
obesitas dengan Sindrom Ovarium Polikistik menanggapi metformin
dengan dosis dependent, dengan berat yang jelas lebih besar pada
dosis yang lebih tinggi. Morbiditas wanita obesitas menunjukkan
tingkat penurunan berat badan serupa pada kedua dosis metformin,
dan jumlah penurunan berat badan yang sama yang diamati pada
kelompok obesitas pada dosis metformin yang lebih tinggi.
Penggunaan metformin dalam kombinasi dengan pembatasan diet untuk
menurunkan berat badan juga telah diteliti. Sebuah meta-analisis
dari 3 percobaan(85,87,96) meninjau efek dari metformin vs OCP (35
estradiol etinil g dikombinasikan dengan siproteron asetat 2 mg)
mengamati tidak perbedaa BMI atau WHR antara 2 pengobatan.(97)
Sebuah percobaan membandingkan 6 bulan OCP (etinil estradiol 35 g
dikombinasikan dengan 250 g norgestimat dalam rejimen siklus dari
21 hari pil aktif diikuti oleh 7-hari pil bebas interval) saja vs
OCP gabungan dengan metformin (1500 mg / hari) juga melaporkan
tidak ada perbedaan yang signifikan dalam berat badan.(32)
Akhirnya, meta-analisis dari 2 studi menyelidiki OCP saja vsOCP
yang dikombinasikan dengan metformin(32,98) terungkap ada perbedaan
BMI di antara kedua kelompok.(97)Pertimbangan klinis1. Data ini
menunjukkan efek dari metformin pada berat badan minimal, dan
pasien harus disarankan bahwa agen ini tidak boleh digunakan
semata-mata untuk tujuan pengurangan berat badan.Metformin dan
risiko kardiovaskular
Karena sindrom metabolik dan resistensi insulin meningkatkan
risiko penyakit kardiovaskular (CVD), penting untuk
mempertimbangkan resisten insulin dan kesehatan jangka panjang
ketika memilih pengobatan medis pada wanita kelebihan berat badan
dengan Sindrom Ovarium Polikistik.(102) Awalnya, banyak pasien
dengan Sindrom Ovarium Polikistik memiliki beberapa derajat
dislipidemia. Biasanya, ini dapat mencakup dalam mengurangi tingkat
kolesterol HDL dan secara sederhana meningkatkan tingkat kolesterol
LDL, trigliserida, dan jumlah kolesterol.(103) Dalam meta-analisis
dari 2 studi(87,104) membandingkan metformin dengan terapi OCP,
tidak ada perbedaan secara total, HDL, LDL kolesterol telah
diamati. Namun, dibandingkan dengan terapi OCP, metformin tidak
memberikan hasil kadar trigliserida lebih rendah secara
signifikan.(97) Peneliti lainnya mempelajari wanita berat badan
normal dengan Sindrom Ovarium Polikistik yang dengan penggunaan
metformin secara signifikan meningkatkan kadar LDL kolesterol
mereka bila dibandingkan dengan tingkat dasar dan dengan kelompok
plasebo.(92) Metformin telah terbukti meningkatkan fungsi endotel,
yang diukur oleh vasodilatasi arteri brakialis flow-mediated.(105)
Metformin juga dilaporkan untuk meningkatkan mikrovaskuler fungsi
koroner dan aliran koroner.(106) Satu kelompok peneliti dievaluasi
serumtingkat molekul adhesi selularnya (CAM), yang mencerminkan
tingkat peradangan kronis yang rendah dan memiliki keterkaitan
dengan beberapa tingkatan resistensi insulin.(107) Mereka menemukan
bahwa wanita dengan resistensi insulin (n= 62) dibandingkan dengan
subyek kontrol (N=45) Memiliki tingkat lebih tinggi secara bermakna
sensitivitas tinggi C-reactive protein (CRP), larut intraseluler
CAM-1, dan larut endotel molekul-adhesi leukosit 1 (SE-selectin).
Larut vaskular CAM (sVCAM) -1 tidak berbeda antara 2 kelompok. Pada
wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik, dasar tingkat
sensitivitas tinggi CRP dan sVCAM-1 tingkat secara signifikan
dikurangi dengan mengambil dosis metformin (1700 mg / hari) selama
6 bulan. Pada wanita gemuk dengan Sindrom Ovarium Polikistik,
metformin saja mengurangi tingkat sirkulasi CRP.(108) Namun, dalam
kombinasi dengan OCP yang mengandung etinilestradiol dan siproteron
asetat, pengurangan terlihat dalam PRK yang dilemahkan. Singkatnya,
beberapa, tetapi tidak semua studi telah menunjukkan bahwa
metformin menurunkan parameter yang terlibat sebagai faktor risiko
kardiovaskular pada wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik. Dalam
hal tertentu, manfaat dapat dilihat dalam profil aterogenik,
termasuk penanda subklinis peradangan, dislipidemia, dan resistensi
insulin. Peningkatan fungsi endotel, fungsi koroner mikrovaskuler,
dan laju aliran koroner juga dapat dilihat di samping untuk
kepentingan keseluruhan penurunan total berat badan. Menyimpang
dari perbaikan diamati dalam terapi CVD sekunder dengan metformin
pada wanita dengan SIndrom Ovarium Polikistik, konklusif dan studi
prospektif jangka panjang belum dilakukan. Sebuah pernyataan
baru-baru ini dari kelebihan dari androgen dan Sindrom Ovarium
Polikistik, masyarakat merekomendasikan bahwa wanita dengan Sindrom
Ovarium Polikistik, terlepas dari berat badan, diuji skrining untuk
IGT atau DM tipe 2 dengan tes toleransi glukosa oral pada awal
merekapresentasi dan setiap 2 tahun sesudahnya.(109) Namun,
pernyataan ini mencatat bahwa penggunaan metformin untuk mengobati
atau mencegah perkembangan IGT bisa dipertimbangkan tetapi tidak
boleh digunakan pada saat ini, serta secara acak terkontrol
menunjukkan keberhasilan belum dilakukan.Pertimbangan klinis1.
Peradangan kronis subklinis pada wanita dengan Sindrom Ovarium
Polikistik dapat diperbaiki dengan terapi metformin, namun ada
kontroversi mengenai apakah efek-efek ini tahan lama. Kesimpulan:
pertimbangan klinis untuk terapi metformin. Metformin merupakan
agen yang bertindak secara tidak langsung dan sederhana untuk
meningkatkan ovulasi dan mengurangi metabolik komplikasi jangka
panjang. Pengelolaan sindrom metabolik pada wanita dengan Sindrom
Ovarium Polikistik harus meliputi kontrol tekanan darah yang ketat,
penurunan berat badan, diet modifikasi, dan mungkin penggunaan agen
untuk modifikasi lipid. Metformin mengurangi beredar tanda-tanda
banyak aterosklerosis dan peradangan kronis subklinis, menunjukkan
bahwa hal itu mungkin bermanfaat dalam mengurangi risiko jangka
panjang DM tipe 2 dan CVD pada wanita dengan Sindrom Ovarium
Polikistik, meskipun studi jangka panjang masih kurang. Pada saat
ini, penggunaan TZDs dalam reproduksi-wanita baya dengan Sindrom
Ovarium Polikistik tidak rutin dianjurkan.
Kehamilan yang dicapai pada metformin lebih cenderung tunggal
dan membawa lebih sedikit risiko OHSS. Mungkin ada peran metformin
pada wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik yang resisten
klomifen sitrat. Periodik perdarahan jalan lahir meningkat pada
banyak pasien dengan Sindrom Ovarium Polikistik, tapi ini tidak
menjamin bahwa semua episode perdarahan dari hasil ovulasi suatu
siklus. Selain itu, tidak ada data yang jelas untuk menunjukkan
bahwa metformin mengakibatkan keguguran atau meningkatkan hasil
kehamilan dalam Sindrom Ovarium Polikistik, dan saat ini
direkomendasikan bahwa metformin dapat dihentikan dengan kehamilan
hasil tes positif pertama, kecuali ada indikasi medis yang lain
(misalnya, DM tipe 2) untuk melanjutkan terapi. fitur fenotipik
pasien dengan Sindrom Ovarium Polikistik dapat memainkan peranan
penting dalam menentukan mana pasien akan manfaat besar dari
penambahan metformin (Tabel 3).
Use of metformin in polycystic ovary syndrome Page 1