Vývoj nového léku Klinické zkoušení, typy studií Evidence-based farmakoterapie Farmakoepidemiologie Farmakoekonomika Farmakoinformatika
Jan 02, 2016
Vývoj nového lékuKlinické zkoušení, typy studií
Evidence-based farmakoterapieFarmakoepidemiologie
FarmakoekonomikaFarmakoinformatika
Vývoj nového léku
• Od objevení molekuly až k uvedení na trh• farmaceutické firmy (originální/generické),
akademické instituce, výzkumné instituce• fáze vývoje léku
– vyhledání / vytvoření molekuly– preklinická– klinická– registrace– uvedení na trh– postmarketingová
Klinické studie
• čas - prospektivní x retrospektivní (NÚ, těhotenství)• otevřené x zaslepené -jednou, dvojitě• nekontrolované x kontrolované (placebo,
srovnávancí terapie)– skupiny: paralelní, crossover (zkřížené)
• placebo-effekt - placebo-reaktoři -30-50 % (bolest, deprese)
• etické podání placeba (hypertenze, epilepsie)• randomizace = náhodné rozdělení do skupin
Cíle klinických studií
• Účinnost, bezpečnost - non-inferiority, superiority• endpoint - sledování biomarkeru, surrogate markeru,
hard end-pointu (hypolipidemika, osteoporóza)• primární a sekundární cíle• GCP - good clinical practice• GLP - good laboratory practice• informovaný souhlas• etické komise
Typy klinických studií
• Prospektivní (RCT, open, cohort)
• Retrospektivní (case-control)
Randomised Controlled Trial
Advantages: unbiased distribution of confounders; blinding more likely; randomisation facilitates statistical analysis.
Disadvantages: expensive: time and money; volunteer bias; ethically problematic at times.
Crossover Design
Advantages: all subjects serve as own controls and error variance is reduced thus reducing sample size needed; all subjects receive treatment (at least some of the time); statistical tests assumeing randomisation can be used; blinding can be maintained.
Disadvantages: all subjects receive plcebo or alternative treatment at some point; washout period lengthy or unknown; cannot be used for treatments with permanent effects.
Cohort Study
Advantages: ethically safe; subjects can be matched; can establish timing and directionality of events; eligibility criteria and outcome assessments can be standardised; administratively easier and cheaper than RCT.
Disadvantages: controls may be difficult to identify; exposure may be linked to a hidden confounder; blinding is difficult; randomisation not present; for rare disease, large sample sizes or long follow-up necessary.
Case-Control Studies
Advantages: quick and cheap; only feasible method for very rare disorders or those with long lag between exposure and outcome; fewer subjects needed than cross-sectional studies.
Disadvantages: reliance on recall or records to determine exposure status; confounders; selection of control groups is difficult; potential bias: recall, selection.
Evidence-based pharmacotherapy= FT založená na důkazech
• Použití nejvhodnější terapie pro konkrétního pacienta• názor autority x důkaz• rozhodování:• Lze najít nějaký důkaz (klinickou studii) ?• Jsou výsledky této studie validní ?
– Zaslepení, randomizace, velikost souboru, délka léčby
• Jsou výsledky této studie klinicky významné ?– Velikost rozdílu mezi skupinami, NNT
• Jsou tyto výsledky aplikovatelné na konkrétního pacienta ?
Levels of evidence
• 1a - systematic review z homogenních RCT• 1b - RCT s úzkými intervaly spolehlivosti• 2a - systematic review z homogenních z kohortových
studií• 2b - cohort-study, špatné RCT (80% follow up)• 3a - systematic review z case-control study• 3b - case-control study• 4 - case - series• 5 - expertní stanovisko
Farmakoepidemiologie
• Použití a účinky léčiv ve velkých populacích - jak se chová lék v praxi
• klinické studie- malý počet pacientů, inclusion, exclusion - děti, staří lidé, komorbidity, těhotenství
- farmakoepidemiologie• zjišťování a odhad frekvence NÚL
– spontánní hlášení, kazuistiky, case-control -studies, kohortové studie, RCT
• studie spotřeby léčiv - DUR - nifedipin– jednotky: balení, cena, počet receptů, DDD, DDD/1000/den
Nástroje farmakoepidemiologiefáze IV
• DUR• Case-reports - generování signálu• Case-series - naznačení souvislosti• Cross-sectional studies - průřez 2 populacemi -srovnání• Case-control studies - stanovení relativního rizika• Cohort studies (prospektivní) - přímé měření incidence• Intervenční studie - RCT - velmi nákladné, jen jeden
ukazatel - COX-2 - gastropatie• Meta-analýzy
Stanovení rizika
• Attributable risk - 26/1000….2,6 % x 36/2000…1,8 %2,6-1,8 = 0,8 % spojeno s expozicí léku
• NNT (H) …1/AR..1/0,008 = 125 pacientů musí být léčeno
• Relativní riziko (RR)….2,6%/1,8%=1,44…44% vyšší riziko při expozici léku
Velikost souboru
• Zachycení NÚ s frekvencí 1:6000……….18.000 expozic• „pravidlo tří“• klinické studie (1-2.000 pacientů před registrací)• ……nutnost postmarketingového sledování• fenfluramin, dexfenfluramin - používali se od 80. Let,
staženy v r. 1997 - postižení srdečních chlopní, plicní hypertenze
Furberg, Psaty - 1995
• Furberg - metaanalýza 16 RCT s nifedipinemvýznamné zvýšení mortality (RR=1,16)na dávce závislé (80 mg - RR=2,83)
• Psaty - case-control study - 623 případů IM při antihypertenzní léčbě, 2032 kontrol
60% zvýšení rizika IM při použití CCB (neret.
nifedipin)
• DHP II. generace - skupinový efekt nepotvrzen ?Syst-Eur, HOT, SHEP, STOP-2, INSIGHT
Vývoj struktury spotřeby CCB1993-99
17,5119,02
22,1319,61
14,5613,38
9,02
0,922,38
4,125,86
7,62
10,58
16,73
3,14 3,96 4,19 4,68 5,02 5,50 6,15
1,54 2,53,67 4,76
6,03 6,57 7,39
13,84
23,11
27,86
34,11 34,9133,23
36,03
39,29
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999
DD
D/1
00
0/d
en
nifedipin II. generace diltiazem verapamil celkem
Srovnání zemí - 1997
0
5
10
15
20
2530
35
40
45
50
ČR Německo Norsko Austrálie Finsko
DD
D/1
000/
de
n
nifedipin II. generace ostatní
Farmakoekonomika• Neustále rostoucí výdaje (stárnoucí populace, nákladnější
léčebné postupy) x limitované zdroje
• snaha vyjádřit cenu (cost) a prospěch z léčby (benefit)
• co možná nejefektivnější využití zdrojů
• CMA - cost-minimisation analysis (stejný cíl (outcome)) - terapie vředové choroby chirurgicky vs. farmakoterapií
• CEA - cost-effectivness analysis (srovnatelný cíl - prodloužení života) - C-E ratio
• CBA - cost-benefit analysis (různé cíle - prodloužení života x kvalita života - porovnání nákladů
• CUA - cost-utility analysis - srovnání pocitu vnímání zdraví - QUALY (quality-adjusted life years)
• př: atypická antipsychotika, inhibitory Ache, NSAID (nú)
• přímé vs. nepřímé náklady !!!!
Farmakoinformatikazdroje informací o léčivech
• oficiální - SUKL - SPC, příbalový leták (AISLP)• nezávislé
– lékové bulletiny (FI, DTB, Prescrire)• polozávislé
– lékařské časopisy (recenzní řízení, výběr témat, závislost na inzerci)
• závislé – farmaceutické firmy
Farmakoinformatikazdroje informací o léčivech
• databáze– ČR: AISLP, Remedia Compendium, Pharmindex– Micromedex, PDR, Martindale, CD info Drugs
• časopisy– lékové buletiny– farmakologické– klinicko-farmakologické– farmakoterapeutické