Vitalie Lisnic Abstract

MINISTERUL SĂNĂTĂŢII ŞI PROTECŢIEI SOCIALE AL REPUBLICII MOLDOVA

UNIVERSITATEA DE STAT DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE “NICOLAE TESTEMIŢANU”

Cu titlu de manuscris C.Z.U.:616.8:616.833-002-0371.67

Vitalie LISNIC

AFECTAREA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL ÎN POLINEUROPATIILE DEMIELINIZANTE:

ASPECTE NEUROFIZIOLOGICE, CLINICE, NEUROIMAGISTICE

14.00.13 – Neurologie

Autoreferat al tezei de doctor habilitat în ştiinţe medicale

Chişinău 2006

2

Teza a fost elaborată la catedra de Neurologie a Universităţii de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu” Consultanţi ştiinţifici: Diomid GHERMAN d.h.ş.m., profesor universitar, academician AŞ RM Jonathan GLASS d.ş.m, profesor universitar, Universitatea Emory, Atlanta, SUA Referenţi oficiali: Stanislav GROPPA d.h.ş.m., profesor universitar, USMF „Nicolae Testemiţanu” Ion ILCIUC d.h.ş.m., profesor universitar, USMF „Nicolae Testemiţanu” Felicia ŞTEFANACHE

d.ş.m., profesor universitar, USMF „Gh. T. Popa”, Iaşi, România Susţinerea va avea loc la „26” septembrie, 2006, ora 14.00 în cadrul şedinţei Consiliului Ştiinţific Specializat DH 50.14.00.13-03 al Universităţii de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu” din Republica Moldova (MD-2004, bd. Ştefan cel Mare şi Sfânt 165, Chişinău). Teza de doctor habilitat, lucrările ştiinţifice în baza cărora se susţine teza şi autoreferatul pot fi consultate la biblioteca Universităţii de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu” din Republica Moldova (MD-2004, bd. Ştefan cel Mare şi Sfânt 165, Chişinău) şi pe site-ul www.cnaa.acad.md Autoreferatul a fost expediat la „__”____________ 2006 Secretar ştiinţific al Consiliului Ştiinţific Specializat d.h.ş.m., profesor universitar Mihail GAVRILIUC Consultanţi ştiinţifici:

d.h.ş.m., profesor universitar Diomid GHERMAN d.ş.m., profesor universitar Jonathan GLASS Autor d.ş.m., conferenţiar universitar Vitalie LISNIC © Vitalie Lisnic

3

INTRODUCERE Actualitatea problemei

Evaluarea unei polineuropatii reprezintă una din cele mai frecvente probleme clinice cu care se confruntă un neurolog, deşi simptomele sugestive pentru afectarea fibrelor nervilor periferici sunt bine cunoscute (Dyck P.J., 1975; Thomas P.K., 1987; Barohn R.J., 1998; Glass J.D., 2002; Gherman D.G., 2003; Leger J.M., 2004). Nu sunt numeroase cercetările care au vizat prevalenţa neuropatiei în populaţie, dar cele existente sugerează o cifră impunătoare între 2 şi 8%, plasând neuropatia cel puţin la acelaşi nivel cu cel al accidentelor vasculare cerebrale (Martin C.N., Hughes R.A., 1997). Această maladie influenţează toate categoriile de vârstă, deseori fiind cauza unui handicap sever, care limitează mult posibilităţile fizice şi de adaptare socială ale pacientului. Neuropatiile sunt datorate numeroaselor cauze şi doar o abordare sistematizată, bazată pe cunoaşterea particularităţilor specifice unor forme mai rare, s-ar putea finaliza cu stabilirea corectă a diagnosticului şi, respectiv, cu indicarea tratamentului eficient.

Determinarea factorului etiologic al neuropatiei prezintă o enigmă pentru medici. Deşi cunoştinţele în domeniul patologiei sistemului nervos periferic (SNP) au progresat mult în ultimul deceniu, existând perspective promiţătoare, în circa 50% cazuri din practica cotidiană a neurologului factorul etiologic al neuropatiei este stabilit incorect. Doar centrele “neuropatice” reduc până la 25% greşelile de diagnostic. De aici reies şi dificultăţile de tratament al neuropatiilor. Se impune necesitatea determinării unor noi criterii de diagnostic al neuropatiilor, care ar facilita stabilirea formei acesteia.

Tradiţional neuropatiile sunt considerate maladii ale SNP. Conform particularităţilor patogenice, clinice şi electrofiziologice neuropatiile se împart în două categorii mari: mielinopatii şi axonopatii. Este foarte importantă diferenţierea mielinopatiilor de axonopatii, deoarece acest fapt poate influenţa hotărâtor evoluţia maladiei. Examenul electromiografic (EMG) şi de stimulodetecţie joacă rolul cheie în diferenţierea unei mielinopatii de o axonopatie. În acelaşi timp nu este cunoscută starea funcţională a sistemului nervos central (SNC), EMG oferind doar uneori date indirecte de suferinţă a neuronului motor central.

Graţie introducerii metodelor contemporane de diagnostic electrofiziologic şi neuroimagistic, tot mai multe date ne sugerează ideea că neuropatia nu reprezintă doar o afectarea izolată a SNP, dar o afecţiune sistemică chiar şi cu implicarea structurilor SNC. Până în prezent lipsesc însă studii sistematizate care ar reflecta extinderea procesului patologic din cadrul polineuropatiilor şi la nivelul SNC. În cele mai vaste studii despre polineuropatiile demielinizante inflamatorii cronice (Dyck P.J., 1975: 53 de pacienţi, McCombe P.A., 1987: 92 de pacienţi şi Bouchard C., 1999:

4

100 de pacienţi) acest compartiment rămâne în umbră, menţionându-se doar necesitatea studierii minuţioase a acestui aspect al polineuropatiilor demielinizante.

Potenţialele evocate, fiind pe larg utilizate în diagnosticul diferitor maladii atât a SNC, cât şi SNP, doar ocazional completează evaluarea unui pacient cu polineuropatie. Aplicarea diferitor modalităţi ale potenţialelor evocate ar oferi date importante pentru obiectivizarea stării funcţionale a SNC. Până în prezent sursele despre utilizarea potenţialelor evocate în polineuropatii sunt sărace în informaţie. Di Lazzaro V., 1999, rezumând toate cazurile publicate în care s-au aplicat potenţialele evocate motorii (PEM) în diagnosticul maladiilor neurologice, evidenţiază doar câteva studii cu includerea pacienţilor cu polineuropatii. Cunoaşterea paternului de afectare a SNC în polineuropatii ar contribui la elucidarea unor aspecte noi ale entităţii nozologice şi, în cele din urmă, ar contribui la indicarea unui tratament eficient.

Totodată există date despre implicarea SNP în maladiile demielinizante ale SNC ca scleroza multiplă (Pollock M., 1977; Lassman H., 1981; Poser C.M., 1987; McDonald W.I., 2001). Însă până în prezent n-a fost efectuat un studiu sistematic, care ar cerceta starea funcţională a nervilor periferici la pacienţii cu scleroză multiplă (SM).

Ipoteza de lucru

Maladiile ce afectează mielina SNP şi SNC pot fi considerate în cadrul unui continuum în relaţie cu polul continuumului care este preferenţial afectat. În majoritatea cazurilor procesul patologic este localizat la unul sau la alt pol al acestui continuum, însă există cazuri când suferă mielina atât a SNC, cât şi a SNP. Un pol al acestui continuum este ocupat de SM, în cadrul căreia se limitează demielinizarea preponderent la mielina SNC. Pe de altă parte a spectrului se plasează polineuropatiile demielinizante inflamatorii acute (PDIA) şi cronice, în cadrul cărora predomină demielinizarea fibrelor SNP. În cazurile de polineuropatii demielinizante inflamatorii se depistează semne subclinice de afectare a SNC, determinându-se totodată şi în SM semne subclinice de implicare a SNP.

Scopul studiului

Studierea interrelaţiilor clinice, electrofiziologice şi neuroimagistice de afectare a sistemului nervos central şi periferic în bolile cu manifestări demielinizante polare: periferice şi centrale.

5

Obiectivele studiului: 1. Evaluarea particularităţilor afectării SNC în polineuropatiile demielinizante

inflamatorii acute şi cronice în baza examenului clinic, a cercetărilor electrofiziologice şi neuroimagistice.

2. Stabilirea fenotipurilor de evoluţie clinică a polineuropatiei demielinizante inflamatorii cronice (PDIC).

3. Determinarea particularităţilor clinice şi electrofiziologice de afectare a SNP la pacienţii cu SM.

4. Studierea influenţei tratamentului imunomodulator asupra evoluţiei polineuropatiei demielinizante inflamatorii cronice şi stării funcţionale a SNC în baza tabloului clinic, precum şi a rezultatelor examenului electrofiziologic şi neuro-imagistic.

5. Determinarea stării funcţionale a SNC la pacienţii cu polineuropatie motorie-senzitivă ereditară, tip I (PMSE I).

6. Elucidarea mecanismelor patogenice de afectare a SNC în polineuropatiile demielinizante.

Noutatea ştiinţifică a studiului

A fost efectuat un studiu clinic, electrofiziologic şi neuroimagistic complex la pacienţii cu polineuropatii şi SM, stabilindu-se: - în cazurile de PDIA se determină semne subclinice de afectare a SNC, manifestate

prin majorarea TCMC la evaluare prin PEM, obţinute după stimulare magnetică transcorticală şi radiculară;

- PDIC mai frecvent evoluează prin fenotipul motor-senzitiv însă pot fi înregistrate şi fenotipurile izolate motorii sau senzitive. În cadrul fenotipului motor-senzitiv se asociază demielinizarea şi a fibrelor SNC;

- particularităţile clinice, electrofiziologice şi neuroimagistice a PDIC, asociată cu demielinizarea fibrelor SNC;

- eficienţa tratamentului imunomodulator vizavi de starea funcţională a SNC la pacienţii cu PDIC;

- frecvenţa şi particularităţile afectării sistemului nervos central în PMSE I; - în cazurile de SM se constată afectarea subclinică a fibrelor nervilor periferici;

- mecanismele de afectare a SNC în polineuropatiile demielinizante inflamatorii acute şi cronice, a SNP în cazurile de SM.

Semnificaţia practică a lucrării se compune din: - elaborarea unei noi scale neuropatice, care permite aprecierea simptomelor şi

semnelor clinice, datele examinărilor electrofiziologice;

6

- emiterea algoritmelor noi de evaluare şi tratament al PDIC în baza examinării multimodale a SNC;

- recomandări practice de medicaţie imunomodulatorie în diferite fenotipuri de evoluţie a PDIC;

- elaborarea criteriilor de apreciere a eficienţei tratamentului imunosupresiv la pacienţii cu polineuropatii demielinizante inflamatorii.

Postulatele de principiu înaintate spre susţinere: - În cazurile de PDIC se depistează semne clinice, electrofiziologice şi

neuroimagistce de demielinizare în cadrul SNC; - În cazurile de SM se determină semne clinice şi electrofiziologice de afectare a

SNP; - În majoritatea cazurilor de PDIC semnele de afectare a SNC evoluează subclinic

şi pot fi diagnosticate în baza cercetărilor electrofiziologice şi neuroimagistice; - În SM se constată afectarea subclinică a SNP, evidenţiată în baza examenului

electrofiziologic; - În cazurile de demielinizare asociată a SNP şi a SNC are loc o afectare mai

avansată a mai multor sisteme funcţionale şi o rezistenţă la tratamentul imunosupresiv adresat;

- SM şi PDIC/PDIA sunt două poluri opuse ale spectrului multiplu de maladii demielinizante inflamatorii, între ele fiind posibile mai multe forme intermediare;

- Afectarea SNC în PDIA nu este tot atât de relevantă ca în cazurile de PDIC; - Modificări din partea SNC practic nu se determină în cazurile de PMSE I. Valoarea aplicativă a lucrării

Recomandările practice elaborate în baza studiului efectuat au fost aplicate în secţiile Vertebroneurologie şi Polineuropatii, Boli Cerebrovasculare şi Neurourgenţe, Neurorecuperare a Institutului Neurologie şi Neurochirurgie (INN), în secţiile neurologice ale Centrului Naţional Ştiinţifico-Practic Medicină de Urgenţă, ale spitalelor municipale “Arhanghel Mihail”, “Sfânta Treime”, în Spitalul Militar Central şi al Ministerului Afacerilor Interne, în Institutul de Cercetări Ştiinţifice în Domeniul Sănătăţii Mamei şi Copilului.

Rezultatele teoretice şi practice sunt aplicate în procesul didactic al catedrei Neurologie a facultăţii Medicină Generală şi al catedrei Neurologie, Neurochirurgie şi Genetică Medicală a FPM, USMF “Nicolae Testemiţanu”.

7

Aprobarea lucrării Rezultatele principale ale tezei au fost comunicate şi discutate la nivelul diferitor foruri de specialitate de nivel republican şi internaţional: - Conferinţele Ştiinţifice anuale ale colaboratorilor şi studenţilor Universităţii de

Stat de Medicină şi Farmacie “Nicolae Testemiţanu” (1996-2005); - Congresul al II-lea al Federaţiei Europene a Societăţilor Neurologice - Roma,

Italia, 1996; - Al XIV-lea Congres Internaţional de EEG şi Neurofiziologie Clinică - Florenţa,

Italia, 1997; - Conferinţa practico-ştiinţifică dedicată jubileului de 180 ani de la înfiinţarea

Spitalului Clinic Republican - Chişinău, 1997. - Congresul al III-lea al Federaţiei Europene a Societăţilor Neurologice - Seville,

Spania, 1998; - Prima Conferinţă Naţională de Stroke – Bucureşti, 1998. - Congresul al IV-lea al Federaţiei Europene a Societăţilor Neurologice - Lisboa,

Portugalia, 1999; - Congresul al V-lea al Federaţiei Europene a Societăţilor Neurologice - Copenhaga,

Danemarca, 2000; - Congresul al XVII-lea Mondial în Neurologie - Londra, Regatul Unit, 2001. - Al XXXVII-lea simpozion Danubian Internaţional - Lublin, Polonia, 2001. - Congresul al VI-lea al Federaţiei Europene a Societăţilor Neurologice - Viena,

Austria, 2002; - Al II-lea Curs Educaţional al Federaţiei Europene a Societăţilor Neurologice -

Chişinău, 2003; - Congresul al VII-lea al Federaţiei Europene a Societăţilor Neurologice - Helsinki,

Finlanda, 2003; - Lucrările simpozionului al VIII-lea al Neurologilor Chişinău – Iaşi - Chişinău,

2003; - Congresul al VIII-lea al Federaţiei Europene a Societăţilor Neurologice - Paris,

Franţa, 2004; - Congresul Naţional al Societăţii de Neurologie din România - Bucureşti. 2004; - Congresul al IX-lea al Federaţiei Europene a Societăţilor Neurologice - Atena,

Grecia; 2005; - Congresul al IV-lea al Neurologilor din Republica Moldova – Chişinău, 2006. Publicaţii la tema tezei

Pe baza tezei au fost publicate de 48 lucrări ştiinţifice, inclusiv monografia „Evaluarea şi tratamentul neuropatiilor demielinizante”.

8

Structura şi volumul tezei Lucrarea este expusă pe 214 de pagini dactilografiate şi include: introducere, 7

capitole, interpretare a rezultatelor investigaţionale, concluzii, recomandări practice, bibliografie selectivă, care include 529 surse, materialul iconografic fiind prezenta de 43 imagini, 47 tabele. Cuvinte cheie: polineuropatie demielinizantă inflamatorie acută, polineuropatie demielinizantă inflamatorie cronică, polineuropatie motorie-senzitivă ereditară de tip I, scleroză multiplă, polineuropatie axonală alcoolică, electromiografie, potenţiale evocate motorii, timp central motor de conducere.

EXPUNEREA CONŢINUTULUI LUCRĂRII

C A P I T O L U L I ACTUALITĂŢI ÎN EVALUAREA NEUROPATIILOR DEMIELINIZANTE

(REVISTA LITERATURII)

Capitolul constituie o analiză amplă a datelor literaturii de specialitate referitoare la evaluarea neuropatiilor demielinizante. Sunt prezentate aspectele epidemiologice, mecanismele patogene, spectrul manifestărilor clinice, precum şi opţiunile terapeutice ale polineuropatiilor demielinizante inflamatorii. S-au reflectat concepţiile contemporane despre structura şi funcţionalitatea mielinei fibrelor nervoase periferice şi a căilor conductive ale SNC, algoritmul diagnostic al neuropatiilor demielinizante, rolul examenului electrofiziologic în stabilirea diagnosticului de neuropatie şi opiniile despre afectarea SNC în sindromul Guillain-Barré (SGB), PDIC şi SNP în SM. Rezumând informaţiile desprinse din lecturarea şi analiza studiilor şi relatărilor consultate am conchis că sunt insuficient elucidate particularităţile neuropatiilor demielinizante asociate de afectarea SNC, evoluţia lor în timp, eficienţa tratamentului adresat, precum şi starea funcţională a fibrelor SNP în SM.

C A P I T O L U L II MATERIAL ŞI METODĂ

Studiul a cuprins examinarea a 200 de persoane inclusiv pacienţi cu forma

demielinizantă a SGB (25 de pacienţi - lotul I), PDIC (55 de pacienţi - lotul II), PMSE I (30 de pacienţi - lotul III), SM (30 de pacienţi - lotul IV), cu polineuropatie axonală alcoolică (40 de pacienţi - lotul V) şi voluntari sănătoşi (20 de persoane - lotul VI).

9

Pacienţii au fost examinaţi în incinta INN din Chişinău, Republica Moldova, în perioada anilor 1998-2005 (153 de pacienţi şi 20 voluntari sănătoşi), în Clinica Neuromusculară a Universităţii Emory, Atlanta, SUA, în perioada de timp aprilie - mai 2002 şi octombrie 2003 (18 pacienţi), precum şi în cadrul Institutului Naţional de Neurologie, Londra, Regatul Unit, în perioada de timp ianuarie – martie 2003 (9 pacienţi).

Cercetările efectuate au fost parţial posibile grantului No. MB1-3037 “Demielinizarea fibrelor nervoase şi degenerarea axonală în sistemul nervos periferic şi central în neuropatii (similarităţi şi diferenţe)” al Asociaţiei de Cercetare şi Dezvoltare din Republica Moldova şi Fundaţiei S.U. de Cercetări Civile şi Dezvoltare pentru Statele Independente ale fostei Uniuni Sovietice.

Pentru a realiza scopul şi obiectivele studiului a fost elaborată o fişă de examinare a pacientului cu polineuropatie. Fişa a inclus datele personale, evaluarea simptomelor neuropatice pozitive şi negative prezentate de pacient, istoricul maladiei, statusul somatic, statusul neurologic, examenul forţei musculare conform scalei Medical Research Council (MRC), examenele de laborator, rezultatele cercetărilor electrofiziologice şi imagistice, scorul neuropatic (tab. 1), statusul mini-mental în versiunea clinicii Mayo (SUA), biopsia nervoasă.

La examenul statusului neurologic o deosebită atenţie a fost acordată sistemului motor şi senzitiv. Slăbiciunea musculară a fost gradată conform scalei MRC extinse. Pentru o examinare completă a sensibilităţii au fost utilizate următoarele tehnici: examinarea sensibilităţii tactile şi la presiune cu monofilamentul Semmes Weinstein, sensibilităţii la durere cu neurotips-ul (testul pin-prick), sensibilităţii termice cu Tip-Therm-ul, sensibilităţii vibratorii cu diapazonul neurologic calibrat Rydel Seiffer, simţului artro-mio-chinetic, capacităţii discriminatorii de tip ascuţit-bont cu neurotips-ul.

Examenul de stimulodetecţie a fost efectuat în fibrele motorii ale nervilor median, ulnar, popliteu comun şi tibial bilateral şi fibrele senzitive ale nervilor median, ulnar şi sural conform conduitelor standard. Pentru fiecare nerv motor au fost studiaţi următorii indici electrofiziologici: latenţa distală, amplitudinea potenţialului de acţiune muscular compus (PAMC) la stimulare distală şi proximală, raportul dintre amplitudile PAMC proximal şi distal, viteza de conducere în fibrele motorii, latenţa undei-F. La examinarea nervilor sensori s-au examinat următorii parametri: latenţa sensorie, amplitudinea potenţialului de acţiune sensoriu, viteza de conducere în fibrele sensorii.

Examenul de stimulodetecţie a fost completat cu stimularea magnetică transcranială şi radiculară. PEM au fost înregistrate de pe m. abductor pollicis brevis după stimulare magnetică radiculară (C6-C7) şi transcorticală în zona de proiecţie

10

corticală a muşchilor mâinii propriu-zise şi m. extensor digitorum brevis după stimulare magnetică radiculară (L4-L5) şi transcorticală în zona de proiecţie corticală a piciorului propriu-zis cu aplicarea stimulatorului magnetic circular. Indicele de bază studiat a fost timpul central motor de conducere (TCMC). De asemenea s-au luat în calcul amplitudinile potenţialelor motorii obţinute după stimulare magnetică transcorticală şi radiculară.

Tabelul 1 Scorul neuropatic

Scorul Parametrul 0 1 2 3 4

1. Simptome senzitive

Nu-s Limitate la degete

Simptomele se extind până la glezne sau carp

Simptomele se extind până la genunchi sau cot

Simptomele se extind mai sus de genunchi sau cot, producând şi limitări funcţionale

2. Simptome motorii

Nu-s Mici dificultăţi

Dificultăţi moderate

Necesită ajutor/asistenţă

Paralizie

3. Simptome vegetative

Nu-s Uşor exprimate

Moderate Pronunţate Implicarea respiraţiei, activităţii cardiace

4. Simţul tactil

Nu-i modificat

Redus până la degete

Redus până la glezne sau carp

Redus până la genunchi sau cot

Redus mai sus de genunchi/cot

5. Simţul de vibraţie

Normal Redus la degete

Redus până la glezne sau carp

Redus până la genunchi sau cot

Redus mai sus de genunchi/cot

6. Forţa Normală Slăbiciune uşoară

Slăbiciune moderată

Slăbiciune severă

Paralizie

7. Reflexele osteo-tendinoase

Normale Diminuat reflexul achilian

Reflexul achilian absent

Reflexul achilian absent, celelalte - reduse

Toate reflexele absente

8. PANS n. sural

Normal 2/3 din LIN

½ din LIN ¼ din LIN Absent

9. PAMC m. extensor brevis

Normal 2/3 din LIN

½ din LIN ¼ din LIN Absent

Notă: PANS – potenţial de acţiune a nervului senzitiv, PAMC - potenţial de acţiune muscular compus, LIN – limita inferioară a valorilor normale.

EMG cu ac-electrozi a inclus examinarea multiplilor muşchi ai membrelor superioare, inferioare şi paravertebrali, inervaţi de radiculele cervicale şi lombare. S-a înregistrat activitatea bioelectrică spontană, caracteristicile potenţialelor unităţilor motorii, traseul interferenţial. În baza examenului clinic şi electrofiziologic al pacienţilor a fost calculat scorul total neuropatic.

11

Potenţialele evocate somato-senzoriale (PESS) au fost înregistrate după stimularea percutanată a nervului median în regiunea carpală şi a nervului tibial în regiunea maleolei. S-a analizat latenţa potenţialelor N9 (punctul Erb), N13 (cervical), N20 (cerebral) şi intervalele N9-N13, N13-N20, N9-N20 după stimularea n. median. Stimulând n. tibial s-a examinat latenţa potenţialelor N20 (caudal), N22 (lombar), N28 (cervical), P40 (cerebral) şi intervalele N22-N28, N28-P40 şi N22-P40. Intervalele N13-N20 şi N22-P40 reflectă conductibilitatea în fibrele conductorii medulare şi cerebrale şi se evidenţiază timpul central de conducere (TCC).

Pacienţii au fost supuşi unui examen de tomografie prin rezonanţă magnetică nucleară. A fost studiată prezenţa, localizarea, numărul şi dimensiunile focarelor de afectare a substanţei albe. De asemenea au fost luate în consideraţie semnele imagistice de atrofie cerebrală.

În cazurile în care apăreau dubii în ceea ce priveşte diagnosticul neuropatiei sau dacă tratamentul imunosupresiv adresat nu avea rezultatul scontat, s-a efectuat biopsia n. sural asociată de microscopia luminiscentă şi electronică.

Pentru prelucrarea statistică au fost elaborate fişe speciale, care includ datele examenului clinic şi rezultatele explorărilor suplimentare. Datele obţinute au fost introduse în fişiere Microsoft Excell şi au fost evaluate computerizat prin metode standard de analiza statistică variaţională. Au fost analizate media, eroarea standard (a mediei), dispersia, deviaţia standard, excesul, asimetria, coeficientul variaţiei pentru fiecare indice studiat. Pentru estimarea diferenţelor statistic semnificative dintre valorile medii ale două grupe s-a utilizat criteriul Student. Dinamica parametrilor de grup s-a evaluat prin criteriul t de selecţii coerente. Datele tabelelor de contingenţă au fost analizate prin metoda statisticii variaţionale χ².

C A P I T O L U L III

IMPLICAREA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL ÎN PROCESUL PATOLOGIC ÎN POLINEUROPATIILE DEMIELINIZANTE

INFLAMATORII ACUTE

Examinarea lotului de 25 de pacienţi (15 femei şi 10 bărbaţi cu vârste cuprinse între 9 şi 81 de ani, vârsta medie 45,17±3,7 ani) cu forma demielinizantă a SGB - PDIA a relevat prezenţa semnelor clinice de afectare a SNC doar la un singur pacient, manifestate prin prezenţa semnelor de afectare a tractului piramidal (tab. 2). Este necesar de menţionat că semnele piramidale nu s-au determinat în perioada apogeului maladiei, dar s-au constatat peste 3 ani de la momentul instalării maladiei. Examenul statusului mini mintal în versiunea clinicii Mayo n-a determinat modificări importante din partea unor astfel de funcţii ca orientarea în timp, spaţiu şi propria persoană, atenţia, capacitatea de învăţare, calcularea aritmetică, formarea abstracţiilor,

12

dirijarea informaţiei, capacităţi de memorizare şi de construcţie. Însă la aceşti pacienţi pot fi determinate semne subclinice de afectare a SNC. Ele nu au fost relevate la examenul de tomografie prin RM, dar au fost detectate la examenul electrofiziologic. Studiul efectuat a permis constatarea implicării tractului piramidal în procesul patologic şi la pacienţii la care lipseau semnul Babinski şi alte semne patologice piramidale. Implicarea subclinică a tractului piramidal poate fi presupusă în baza majorării timpului central motor de conducere (fig. 1).

Tabelul 2 Semnele clinice la pacienţii cu PDIA

Nr d/o

Manifestarea clinică Pacienţi PDIA (N=25)

1. Afectarea n. facial 10 (40%) 2. Sindrom bulbar 6 (24%) 3. Insuficienţă respiratorie 4 (16%) 4. Ptoză palpebrală 2 (8%) 5. Oftalmoplegie externă 1 (4%) 6. Slăbiciune în membre 25 (100%) 7. Diminuarea tonusului muscular 17 (68%) 8. Abolirea sau diminuarea reflexelor

tendinoase 24 (96%)

9. Semne patologice (Babinski) 1 (4%) 10. Tulburări de sensibilitate 19 (76%) 11. Dereglări vegetative 6 (24%)

Valoarea TCMC la pacienţii cu PDIA era de 9,22±0,18 ms pe dreapta şi

9,17±0,17 ms pe stânga la înregistrare de pe m. abductor pollicis brevis, fiind semnificativ mai mare comparativ cu indicele menţionat la grupul de martori, respectiv 7,81±0,11 ms (t=6,68; p<0,001) pe dreapta şi 7,90±0,07 ms (t=6,91; p<0,001) pe stânga. TCMC calculat de pe m. extensor brevis în cazurile de PDIA avea valoarea de 21,57±0,53 ms pe dreapta şi 21,82±0,62 ms pe stânga, fiind semnificativ mai mare în comparaţie cu grupa de control, respectiv 17,42±0,12 ms (t=7,6; p<0,001) pe dreapta şi 17,49±0,1 ms (t=6,9; p<0,001) pe stânga. Modificări patologice ale TCMC au fost determinate în 37,5% cazuri.

La pacienţii cu PDIA afectarea SNC se subestimează, deoarece aceste leziuni în majoritatea cazurilor sunt clinic silenţioase.

13

Figura 1. Timpul central motor de conducere în cazurile de PDIA.

CAPITOLUL IV

SPECTRUL MANIFESTĂRILOR CLINICE ALE POLINEUROPATIEI DEMIELINIZANTE INFLAMATORII CRONICE

În prezentul capitol se expun rezultatele examinării lotului de 55 de pacienţi

(34 bărbaţi şi 21 femei cu vârste cuprinse între 15 şi 84 de ani, vârsta medie fiind de 47,38±1,92 ani) cu PDIC. Criteriile de includere a pacienţilor în studiu au corespuns criteriilor clinice şi electrofiziologice elaborate de Academia Americană de Neurologie. Criteriile clinice şi electrofiziologice au fost suportate de disociaţia proteo-celulară în LCR şi de evidenţa procesului de demielinizare şi remielinizare la biopsia nervoasă (fig. 2, 3). Grupul de control a fost format din 40 de pacienţi (32 bărbaţi şi 8 femei) cu vârsta medie de 50,68±1,52 de ani cu polineuropatie axonală, indusă de consumul excesiv al alcoolului.

Semne clinice de implicare a SNC au fost constatate la 7 pacienţi cu PDIC (în 12,7% cazuri), manifestate prin prezenţa semnelor piramidale. Semne de afectare a tractului piramidal au fost determinate numai în cadrul fenotipuilui motor-senzitiv al PDIC. Semne subclinice de afectare a SNC au fost determinate mult mai frecvent. Ele au fost constate în 45% cazuri prin potenţiale evocate motorii şi 41,2% prin tomografie prin RM cerebrală (fig. 4). Modificarea electrofiziologică constă în majorarea semnificativă a TCMC (fig. 5), iar cea neuroimagistică în prezenţa focarelor de demielinizare a substanţei albe, similare celora care se depistează în cadrul sclerozei multiple.

9,227,81

9,177,9

21,57

17,42

21,82

17,49

0

5

10

15

20

25

TCMC,ms

m. Apbdx

m. Apbsin

m. Edbdx

m. Edbsin

PDIAMartori

14

Figura 2. Biopsia n. sural. Manifestări de demielinizare şi remielinizare ce corespund polineuropatiei demielinizante.

Tabelul 3 Fenotipurile de evoluţie clinică a PDIC

Nr d/o

Fenotipul PDIC Numărul de pacienţi

Vârsta medie, ani

Relaţia bărbaţi/femei

1. Neuropatie motorie-senzitivă - Neuropatie motorie-

senzitivă simetrică - cu afectarea SNC - fără de afectarea SNC - Neuropatie motorie- senzitivă multifocală

42 - 39

- 7 - 32

- 3

48,7±2,3 24/18

2. Neuropatie motorie - PDIC pur motorie

- Neuropatie motorie multifocală

9 - 2 - 7

42,5±2,9 6/3

3. Neuropatie senzitivă 4 49,1±3,5 4/0

15

Figura 3. Microscopia electronică a fibrelor n. sural în caz de PDIC. Manifestări de demielinizare şi remielinizare ce corespund polineuropatiei demielinizante.

Utilizarea PESS în aprecierea stării funcţionale a căilor senzitive centrale la pacienţii cu polineuropatie are o valoare limitată, deoarece la un număr impunător de pacienţi cu neuropatii potenţiale senzitive ale nervilor periferici nu se înregistrează.

16

Figura 4. Semne clinice şi subclinice (în baza examenului prin PEM, RMN) de afectare a SNC în cazurile de PDIC.

Figura 5. Majorarea TCMC în caz de PDIC – 20,3 ms. Traseul superior – PEM, obţinut după stimulare magnetică radiculară L4-L5. Traseul inferior – PEM, obţinut după stimulare magnetică transcorticală.

Modalitatea tratamentului administrat în relaţie cu fenotipul PDIC este

prezentată în tabelul 4. La majoritatea pacienţilor, care au fost supuşi tratamentului imunosupresiv s-a constatat o ameliorare a stării clinice şi indicilor electrofiziologici, confirmată prin micşorarea scorului neuropatic (fig. 6).

Tabelul 4 Tratamentul administrat în relaţie cu fenotipul de PDIC

Fenotipul PDIC Nr d/o

Tratamentul Motor-senzitiv

(Nr=42) Motor (Nr=9)

Senzitiv (Nr=4)

1. Corticosteroizi (N=14) 10 2 2 2. Tratament combinat

(corticosteroizi, azatioprin; Nr=14)

10 3 1

3. Tratament combinat (corticosteroizi, plasmafereză; Nr=7)

4 3 -

4. Imunoglobuline intravenos (Nr=7)

7 - -

5. Nespecific (Nr=13) 11 1 1

12,7

4541,2

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Clinice PEM RMN

%

17

În cazul administrării corticosteroizilor (prednison 1mg/kg zilnic) atât ca tratament solitar, cât şi în combinare cu preparate citostatice (azatioprin) sau şedinţe de plasmafereză a fost constatată o ameliorare a stării clinice a pacienţilor şi reducerea gradului de expresie a scorului neuropatic. În prima lună de tratament cu corticosteroizi nu s-a observat o ameliorare a stării pacienţilor. Astfel valoarea medie a scorului neuropatic a scăzut nesemnificativ de la valoarea de 19,8±1,2 până la 19,6±1,3 (t=0,11; p>0,05) după prima lună de tratament şi până la 19,5±1,4 (t=0,16; p>0,05) după 3 luni de tratament. Însă după a VI-a lună de administrare consecutivă a preparatului se constată o diminuare evidentă a scorului neuropatic - 16,1±1,3 (t=2,1; p<0,05), această tendinţă fiind menţinută şi peste un an de la iniţierea corticoterapiei - 15,9±1,4 (t=2,12; p<0,05). În cazul administrării combinate a corticosteroizilor şi azatioprin (2-3mg/kg) o ameliorare statistic concludentă a fost marcată începând, de asemenea, cu cea de a VI-a lună de tratament consecutiv. În cazul administrării concomitente a corticosteroizilor şi plasmaferezei ameliorarea stării pacienţilor a fost notată deja la sfârşitul primei luni de tratament, confirmată prin diminuarea scorului neuropatic. Iniţial această ameliorare era nesemnificativă: t=1,16; p>0,05 - după o lună de tratament şi t=1,31; p>0,05 - după 3 luni de tratament. Diferenţa a devenit statistic semnificativă după 6 şi 12 luni (t=2,2; p<0,05) de tratament ca şi în cazurile tratamentului solitar cu corticosteroizi sau combinat cu azatioprin.

Figura 6. Evoluţia scorului neuropatic la pacienţii cu PDIC timp de 12 luni de tratament imunosupresiv.

Notă: C – corticosteroizi; C+A – corticosteroizi în combinare cu azatioprin; C+P – corticosteroizi în combinare cu plasmafareză; IGIV – imunoglobuline intravenos; N – tratament nespecific.

Cel mai evident efect pozitiv a fost constatat după administrarea

imunoglobulinelor intravenos (2g/kg timp de 4-5 zile). Ameliorarea se constată peste 2 –3 săptămâni după finisarea curei de tratament, uneori poate fi dramatică,

0

5

10

15

20

25

0 1 3 6 12 luni

Scor

neu

ropa

tic

IGIV C+P C; C+A

N

18

manifestându-se peste 1-2 zile după ultima infuzie. Valoarea medie a scorului total neuropatic s-a micşorat statistic semnificativ deja la finele primei luni de tratament, menţinându-se în descreştere constantă pe parcursul anului. Astfel, la finele primei luni de tratament scorul total neuropatic la grupul de pacienţi care au primit IVIG s-a micşorat de la valoarea iniţială de 18,8±1,6 la 14,7±1,2 (t=2,22; p<0,05). Ulterior acest indice s-a aflat în descreştere continuă: 14,7±1,2 după 3 luni; 14,7±1,2 după 6 luni şi 14,7±1,2 după 12 luni de tratament cu IGIV. Însă, de regulă, ameliorarea este tranzitorie (1-6 săptămâni), ulterior la pacienţi apar pusee şi ei necesită infuzii repetate pentru a menţine ameliorarea dorită.

Studiul efectuat a demonstrat că steroizii sunt eficienţi în fenotipul mixt motor-senzitiv de PDIC. Steroizii sunt eficienţi şi atunci când sunt administraţi ca tratament solitar, dar şi atunci când sunt administraţi în combinaţie cu alte preparate imunomodulatorii (ca azatioprin) sau în combinaţie cu plasmafereză. Dar efectele adverse ale steroizilor în aspectul tratamentului de lungă durată este o consideraţie importantă. Reieşind din cele menţionate, se recomandă administrarea tratamentului combinat dintre corticosteroizi şi azatioprin cu scopul administrării unei doze mai mici de corticosteroizi, pentru a evita potenţialele efecte adverse de la administrarea corticosteroizilor: osteoporoza, majorarea masei corporale, complicaţiile gastro-intestinale etc.

Forma de neuropatie motorie-senzitivă multifocală, caracterizată printr-o asimetrie evidentă sau deficit motor-senzitiv multifocal, se întâlneşte rar. Evoluţia maladiei este lent progresivă. Preponderent suferă muşchii distali ai membrelor, afectându-se cu predilecţie membrul superior.

În cadrul variantei pur motorii de PDIC deficitul motor evoluează monofazic progresiv, implicând muşchii atât ai membrelor superioare, cât şi ai celor inferioare. Formele pur motorii, practic, nu beneficiază de la administrarea steroizilor şi preparatelor citostatice, dar răspund excelent la administrarea IGIV. La pacienţii cu fenotipul senzitiv tabloul clinic este determinat de manifestări senzoriale, sindromul de bază fiind ataxia senzitivă. Deşi în aceste cazuri nu se depistează semne clinice de afectare a motilităţii, la examenul de stimulodetecţie se determină o diminuare importantă a vitezei de conducere în fibrele motorii, care se include în criteriile necesare pentru stabilirea diagnosticului unei polineuropatii demielinizante.

Cea mai eficientă metodă de tratament a PDIC independent de paternul de evoluţie este administrarea IGIV. Întrucât administrarea IGIV este o metodă costisitoare şi puţin accesibilă, actual rămâne tratamentul cu corticosteroizi, care este eficient în fenotipul mixt motor-senzitiv. Combinarea corticosteroizilor cu preparate citostatice este tot atât de eficientă ca şi administrarea corticosteroizilor ca tratament solitar, însă este preferenţială, deoarece reduce din efectele adverse potenţiale.

19

C A P I T O L U L V MODIFICĂRILE DIN PARTEA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL ÎN CADRUL POLINEUROPATIEI DEMIELINIZANTE INFLAMATORII

CRONICE

Din numărul total de 55 de pacienţi cu PDIC, incluşi în studiu, în 7 cazuri au fost determinate semne clinice de afectare a SNC, manifestate prin prezenţa semnului Babinski, care reflectă implicarea tractului piramidal în procesul patologic. În tabelul 5 sunt prezentate caracteristicile pacienţilor cu PDIC cu (grupul A) şi fără de semne clinice de afectare a SNC (grupul B).

Tabelul 5 Caracteristicile pacienţilor cu PDIC cu fără de semne clinice de afectare a SNC

Nr d/o

Indicele PDIC cu semne clinice de afectare a SNC (N=7) Grupul A

PDIC fără de afectare clinică a SNC (N=48) Grupul B

1 Sexul, b/f 3/4 - 0,75* 31/17 – 1,82 2 Vârsta medie de debut, ani 39,29±6,63 48,56±1,96 3 Limitele vârstei de debut, ani 15 – 66 20 – 84 4. Evoluţie în puseuri 4 din 7 (57,14%) 16 din 48 (33,33%) 5. Fenotipul clinic motor-senzitiv – 7

(100%) motor - 0 senzitiv - 0

motor-senzitiv – 35 (72,91%) motor – 9 (18,75%) senzitiv – 4 (8,33%)

6. Subtipul motor-senzitiv Simetric – 7 (100%) Multifocal - 0

simetric – 32 (91,43%) multifocal – 3 (8,57%)

7. Scorul total MRC 95,86±3,73 95,7±2,22 8. Scor neuropatic 23,5±1,43* 19,78±0,93

9. Timpul central motor de

conducere m. abductor pollicis brevis, ms

10,14±0,51*

8,92±0,38

10. Timpul central motor de conducere m. extensor brevis, ms

21,42±1,07

19,56±0,84

11. Modificări ale substanţei albe cerebrale la examenul RM

7 din 7( 100%)* 7 din 28 (25%)

12. Tratament imunosupresiv eficient

2 (28,57%)* 21 din 35 (60%)

Notă: * - diferenţă statistic concludentă dintre grupele examinate (p<0,05).

20

Observăm unele particularităţi ale PDIC cu semne de afectare a SNC. Afectarea clinică a SNC mai frecvent se depistează la genul feminin. Astfel relaţia dintre bărbaţi şi femei este de 1,82 în caz de PDIC fără semne de afectare a SNC şi 0,75 în caz de PDIC cu semne de afectare a SNC. Pacienţii din grupul A sunt mai tineri comparativ cu cei din grupul B. Astfel vârsta medie de debut a maladiei în grupul A a constituit 39,29±6,63 de ani, iar în grupul B - 48,56±1,96 de ani. Cel mai tânăr pacient inclus în studiu a fost de 15 ani în grupul A şi de 20 de ani în grupul B. Evoluţia în puseuri la pacienţii din grupul A a fost determinată mult mai frecvent – la 4 din 7 pacienţi (57,14% cazuri). Spre deosebire de situaţia pacienţilor din grupul A, la majoritatea pacienţilor din grupul B s-a determinat evoluţia cronică progresivă a maladiei – 32 din 48 de cazuri (66,67%), iar evoluţia în puseuri a fost constatată în 16 din 48 (33,33%) de cazuri. În grupul B s-au constatat 3 fenotipuri clinice: motor-senzitiv – 35 de pacienţi (72,91% cazuri), motor – 9 pacienţi (18,75% cazuri), senzitiv - 4 pacienţi (8,33% cazuri). Semne de afectare a SNC au fost determinate numai la pacienţii cu fenotipul motor-senzitiv. În cadrul fenotipului motor-senzitiv semne clinice de afectare a SNC au fost constatate numai în cadrul subtipului motor-senzitiv simetric şi nu au fost determinate în cadrul subtipului motor-senzitiv multifocal. Diferenţe semnificative în scorul total MRC n-au fost determinate între grupe. Valoarea acestui indice era de 95,86±3,73 puncte în grupul A şi de 95,7±2,22 în grupul B. Totodată a fost constată o diferenţă importantă pentru scorul neuropatic. Valoarea medie a acestui indice este de 23,5±1,43 în grupul A şi de 19,78±0,93 în grupul B (t=2,18; p<0,05). Implicarea SNC în procesul patologic la pacienţii cu PDIC poate fi confirmată prin studii neurofiziologice: majorarea TCMC, în cazul examinării prin PEM, timpului central de conducere, în cazul examinării prin PESS, majorarea latenţei potenţialelor evocate vizuale. La pacienţii cu PDIC cu semne clinice de afectare a SNC timpul central motor de conducere era mai mare decât la pacienţii din grupul B atât la înregistrare de pe m. abductor pollicis brevis, cât şi m. extensor brevis, ceea ce reflectă afectarea mai exprimată a tractului piramidal la pacienţii din grupul A. Astfel valoarea medie a TCMC la înregistrare de pe m. abductor pollicis brevis la pacienţii din grupul A era de 10,14±0,51 ms, comparativ cu 8,92±0,38 ms la pacienţii din grupul B, iar la înregistrarea de pe m. extensor brevis era de 21,42±1,07 ms în grupul A, comparativ cu 19,56±0,84 ms în grupul B. Afectarea substanţei albe a SNC poate fi vizualizată prin examen neuroimagistic. La examenul RMN cerebral la pacienţii cu PDIC se depistează focare de demielinizare localizate periventricular, la nivelul trunchiului cerebral, cerebelului

21

şi măduvei spinării, similare celor, care au fost determinate la pacienţii cu SM. La 28 de pacienţi cu PDIC fără semne clinice de afectare a SNC examenul RM cerebral a relevat modificări ale substanţei albe localizate periventriclar, caracteristice pentru un proces demielinizant în 7 cazuri, ceea ce constituie 25% din lotul examinat. La toţi cei 7 pacienţi din grupul A au fost constatate semne imagistice caracteristice unui proces demielinizant cerebral (fig. 7).

Figura 7. Imaginile tomografie prin RM în PDIC. Multiple focare demielinizante localizate la nivel periventricular, la nivelul peduncului cerebral (marcate prin săgeţi). Tratamentul imunosupresiv indicat s-a dovedit a fi mai eficient la pacienţii din grupul B. Astfel, din 35 de pacienţi cu PDIC fără semne clinice de afectare a SNC tratamentul imunosupresiv (corticosteroizi, corticosteroizi în asociere cu azatioprin sau plasmafereză, imunoglobuline intravenos) a fost eficient la 21 de pacienţi (60% din lotul examinat). Eficienţa a fost confirmată prin ameliorarea scorului total MRC, scorului neuropatic, indicilor examenului de stimulodetecţie şi prin potenţiale evocate motorii. Numai la 2 pacienţi din grupul A s-a determinat ameliorare datorată tratamentului administrat.

Formele de PDIC cu afectarea clinică a SNC şi subclinică, confirmată prin PEM şi/sau RMN cerebral sau spinal evoluează atunci când procesul autoimun declanşat este agresiv. Este necesară implementarea noilor metode eficiente de tratament imunomodulator, care sunt eficiente atât în tratamentul formei clasice de PDIC, cât şi SM. Pare a fi promiţătoare aplicarea IGIV şi interferonei beta în tratamentul PDIC cu semne de afectare a SNC.

22

C A P I T O L U L VI STAREA FUNCŢIONALĂ A SISTEMULUI NERVOS CENTRAL ÎN

CAZURILE DE POLINEUROPATIE MOTORIE-SENZITIVĂ EREDITARĂ Studiul efectuat la 30 de pacienţi (22 bărbaţi şi 8 femei cu vârste cuprinse între

10 şi 62 de ani, vârsta medie fiind de 30±2,22 ani) cu PMSE I a demonstrat că la aceşti pacienţi semne clinice şi electrofiziologice de afectare a SNC nu se depistează. Examenul prin PEM a determinat majorarea neesenţială a timpului central motor de conducere la pacienţii cu PMSE I, comparativ cu lotul de control, însă valoarea acestui indice era semnificativ mai mică comparativ cu valoarea lui în cazurile de PDIC (fig. 8).

Figura 8. Timpul central motor de conducere în cazurile de PMSE I în comparaţie cu TCMC în PDIC şi la voluntarii sănătoşi.

Astfel, în cazurile de PMSE I TCMC la înregistrare de pe m. abductor pollicis

brevis avea valoarea de 8,54±0,12 ms pe dreapta şi 8,68±0,27 ms pe stânga, fiind nesemnificativ majorat comparativ cu grupa de control (p>0,05), însă era semnificativ mai mic comparativ cu valoarea acestui indice în PDIC, respectiv 9,21±0,33 ms pe dreapta (t=2, p<0,05) şi 9,53±0,18 ms pe stânga (t=2,62 p<0,05). Aceleaşi legităţi s-au constatat la înregistrarea PEM de pe m. extensor digitorum brevis. În cazurile de PMSE I TCMC avea valoarea de 18,49±0,3 ms pe dreapta şi 18,36±0,12 pe stânga, fiind mai mic comparativ cu cazurile de PDIC, respectiv 20,93±0,87 ms (t=1,46 p>0,05) pe dreapta şi 20,66±0,92 ms pe stânga (t=2,48; p<0,05).

Au fost constatate 3 cazuri de asociere dintre PMSE I şi PDIC. Pe fundalul evoluţiei tipice lent progresive a neuropatiei ereditare starea pacienţilor s-a agravat

7,818,549,217,98,689,53

17,4118,4920,93

17,4918,3620,66

0

5

10

15

20

25

m. Apb dx m. Apb sin m. Edb dx m. Edb sin

MartoriPMSE IPDIC

TCMC, ms

23

timp de câteva săptămâni. Examenul de stimulodetecţie, alături de majorarea latenţelor distale, diminuarea vitezei de transmitere a impulsurilor, majorarea latenţei răspunsurilor tardive, a determinat şi blocuri de conducere, dispersia temporală – fenomene caracteristice pentru neuropatiile demielinizante dobândite. Pacienţilor li s-a administrat regimuri standarde de corticosteroizi. După iniţierea tratamentului cu corticosteroizi starea lor a revenit la nivelul iniţial.

Unui singur pacient i s-a constatat majorarea tonusului muscular în membre şi prezenţa semnului Babinski pe fundal de manifestări tipice ale neuropatiei PMSE I, determinându-se asocierea neuropatiei cu mutaţia punctiformă în locusul GJB1, care codifică connexina 32.

Concluzionăm că în neuropatiile demielinizante ereditare, spre deosebire de neuropatiile demielinizante inflamatorii, semne clinice şi electrofiziologice de afectare a SNC nu se depistează. Afectarea SNC se produce numai în cazurile când se modifică gena care codifică proteina din componenţa mielinei atât a SNP, cât şi SNC precum connexina 32.

C A P I T O L U L VII

AFECTAREA NERVILOR PERIFERICI ÎN SCLEROZA MULTIPLĂ La un lot de 30 de pacienţi (21 femei şi 9 bărbaţi cu vârste cuprinse între 15 şi

49 de ani, vârsta medie fiind de 33,57±1,53 ani) cu SM definită conform criteriilor lui McDonald, 2001, s-a analizat posibilitatea implicării nervilor periferici în procesul patologic în baza manifestărilor clinice şi examenului electroneuromiografic. Deşi toţi pacienţii examinaţi au prezentat acuze relatate la motilitate sau sensibilitate, semne clinice de afectare a nervilor periferici la persoanele cu SM s-au determinat numai la 2 pacienţi. Ele s-au manifestat prin distribuţia distală a dereglărilor de sensibilitate sub formă de “ciorapi” şi “mănuşi”, diminuarea reflexelor achiliene. Însă cercetările electrofiziologice au relevat modificări patologice la 16 pacienţi, ceea ce constituie 53,33% din lotul examinat. În majoritatea cazurilor suferea conductibilitatea în fibrele senzitive ale n. sural, ce a fost implicat în procesul patologic la toţi pacienţii la care s-a depistat cel puţin o modificare a conductibilităţii în fibrele nervilor periferici. Compararea indicilor conductibilităţii la pacienţii cu SM cu indicii obţinuţi la voluntarii sănătoşi a relevat că la pacienţii cu SM aceşti indici erau statistic concludent modificaţi.

În studiul efectuat scorul neuropatic, calculat la pacienţii cu SM, avea valoare de 4,67±0,43 şi în mare măsură era datorat indicilor electrofiziologici – 40,69%. Simptomele motorii au constituit 1,07±0,08 din totalul scorului neuropatic, însă ele nu erau datorate doar afectării fibrelor SNP.

24

Studiul efectuat a demonstrat existenţa modificărilor subclinice specifice unei neuropatii periferice la pacienţii cu SM. Aceste modificări pot fi sesizate prin examenul electrofiziologic şi constau în majorarea latenţei distale, diminuarea vitezei de conducere în fibrele motorii şi senzitive ale nervilor periferici, prelungirea latenţei undei-F. Mai frecvent sunt afectate fibrele senzitive ale n. sural şi cele motorii ale n. peronier. Conductibilitatea în fibrele nervilor periferici se ameliorează după administrarea tratamentului cu corticosteroizi (fig. 9). Implicarea SNP în SM poate fi cauzată de extinderea procesului patologic spre radiculele nervilor periferici, confirmată prin majorarea latenţei undei F. Întrucât unele proteine ale mielinei periferice sunt similare proteinelor mielinei SNC, este posibil ca anticorpii care reacţionează cu mielina SNC reacţionează parţial şi cu mielina din componenţa SNP.

Figura 9. Ameliorarea indicilor electrofiziologici (micşorarea latenţei distale de la 7,2 ms până la 5,3 ms şi majorarea vitezei de conducere a impulsului de la 38,3 m/s până la 50,0 m/s în fibrele motorii ale n. peroneus) după cura de puls-terapie în caz de SM.

INTERPRETAREA REZULTATELOR INVESTIGAŢIONALE

Prezentul capitol include sumarul rezultatelor obţinute în baza studiului

efectuat şi analiza lor vizavi de datele literaturii de specialitate, vizând aspectele

25

clinice, neurofiziologice şi neuroimagistice de afectare a SNC în polineuropatiile demielinizante, mecanismele patogenice de afectare a SNC, paternul clinic şi electrofiziologic de afectare a fibrelor nervilor periferici în cadrul SM.

Studiul efectuat a relevat fenotipurile de evoluţie a PDIC. Pentru realizarea obiectivelor scontate referitoare la determinarea fenotipului de evoluţie a PDIC, administrarea tratamentului imunosupresiv eficient şi ameliorarea stării pacienţilor este necesară respectarea riguroasă a algoritmului de evaluare şi tratament al PDIC (fig. 10).

Figura 10. Algoritmul de evaluare şi tratament al PDIC.

În cazul adresării unui pacient cu manifestări clinice de PDIC (disfuncţie

motorie şi/sau disfuncţie sensorie în 2 sau mai multe membre cu evoluţie în timp de 2 sau mai multe luni şi reflexe osteotendinoase absente sau diminuate) la prima etapă examenul EMG va confirma diagnosticul de PDIC şi va contribui la stabilirea fenotipului prezentării PDIC: motorie-senzitivă, motorie şi senzitivă. La etapa a doua prin potenţiale evocate şi imagistică prin RM se va stabili posibilitatea afectării subclinice a SNC, caracteristică pentru fenotipul motor-senzitiv. Ulterior, în raport cu varianta determinată de evoluţie a PDIC, se va prescrie tratamentul eficient. În cazurile de PDIC, fenotip motor-senzitiv cu semne de afectare a SNC, este necesară administrarea IGIV sau interferonei-beta. În cazurile de PDIC fără de semne de

EMG, la necesitate biopsia nervoasă, LCR

PDIC

Motorie – senzitivă

Motorie

Senzitivă

Cu semne de

afectare a SNC

Fără semne de

de afectare a SNC

Pur

motorie

Neuropatie

motorie multifocală

IGIV

Interferonă - beta

IGIV Corticosteroizi

Corticosteroizi +Azatioprin

IGIV

IGIV

Omogenă

IGIV

Cortiosteroizi

Potenţiale evocate, Imagerie prin RM

26

afectare a SNC tratamentul poate fi limitat la corticosteroizi sau corticosteroizi în asociere cu preparate citostatice (azatioprin).

Estimarea detaliată a manifestărilor clinice, electrofiziologice şi neuroimagistice a permis constatarea faptului că există o maladie demielinizantă comună a SNC şi a SNP (un continuum clinic-neurofiziologic). Extremele acestui continuum sunt ocupate, pe de o parte, de PDIA şi PDIC, iar pe de altă parte de SM. Partea intermediară a acestui continuum este ocupată de un sindrom de demielinizare inflamatorie mixtă centrală şi periferică. În rezultatul studiului efectuat s-a determinat că într-un număr impunător de cazuri de polineuropatii demielinizante inflamatorii se depistează afectarea subclinică a SNC. Totodată, în SM, într-un număr impunător de cazuri se înregistrează semne subclinice de neuropatie periferică. Implicarea SNC în procesul patologic la pacienţii cu polineuropatii demielinizante a fost confirmată prin studii neurofiziologice: majorarea timpului central motor de conducere, în cazul examinării prin potenţiale evocate motorii, timpului central de conducere, în cazul examinării prin potenţiale evocate somestezice, majorarea latenţei potenţialelor evocate vizuale. Importanţa diagnostică a PESS este limitată comparativ cu cea a PEM, deoarece la pacienţii cu polineuropatie, inclusiv cu PDIC, deseori nu se depistează potenţiale de acţiune senzitive în cadrul examenului de stimulodetecţie, ceea ce face imposibilă examinarea ulterioară prin PESS.

În baza datelor studiului efectuat şi din rezultatele cercetărilor publicate anterior cu aplicarea tomografiei prin RM şi a diferitor modalităţi de potenţiale evocate, putem concluziona că deşi semne subclinice de afectare a SNC se întâlnesc frecvent la pacienţii cu PDIC, doar rareori se depistează o maladie cu manifestări majore din partea SNC.

O explicare a frecvenţei diferite de afectare a SNC la pacienţii cu PDIC comparativ cu PDIA poate fi scoasă în evidenţă reieşind din repartizarea antigenilor HLA la aceşti pacienţi. În distribuirea antigenilor complexului HLA n-au fost determinate diferenţe importante între populaţia normală şi pacienţii cu PDIA, însă a fost constatată asocierea PDIC cu antigenii HLA-A3 şi – DR2, gene care deseori sunt asociate şi cu SM. Aceste date ar putea explica faptul că în cadrul studiului efectuat semne clinice de afectare a SNC nu au fost determinate la pacienţii cu PDIA, însă ele au fost relevate la 7 pacienţi cu PDIC. Semne clinice de afectare a SNC au fost depistate în cadrul fenotipului motor-senzitiv al PDIC şi nu s-au constatat în fenotipurile motorii şi senzitive. Studiul efectuat a demonstrat existenţa modificărilor subclinice specifice unei neuropatii periferice la pacienţii cu SM. Aceste modificări pot fi sesizate prin examenul electrofiziologic şi constau în majorarea latenţei distale, diminuarea vitezei

27

de conducere în fibrele motorii şi senzitive ale nervilor periferici, prelungirea latenţei undei-F. Mai frecvent sunt afectate fibrele senzitive ale n. sural şi motorii ale n. peronier. Implicarea SNP în SM poate fi cauzată de extinderea procesului patologic spre radiculele nervilor periferici. Deoarece unele proteine ale mielinei periferice sunt similare proteinelor mielinei SNC, este posibil ca anticorpii, care reacţionează cu mielina SNC reacţionează parţial şi cu mielina din componenţa SNP.

Există multiple paralele între PDIC şi SM. Aşa cum s-a confirmat în studiul efectuat vârsta de debut a cazurilor de PDIC cu evoluţie în puseuri este mai mică decât la pacienţii cu evoluţie cronică progresivă a maladiei. Este cunoscut faptul că evoluţia în puseuri este mult mai specifică pentru pacienţii tineri de SM. Frecvenţa benzilor oligoclonale în LCR este, probabil mai rară în cazurile de PDIC cu semne de demielinizare multifocală comparativ cu cazurile de SM. Este evidentă implicarea sistemului imun în patogenia atât a PDIC, cât şi SM. Mielina SNC şi SNP conţine unii antigeni comuni precum proteina bazică a mielinei P1, cerebrozidele, sulfatidele şi sfingomielina.

Maladiile care afectează mielina SNC şi SNP de caracter inflamator pot fi considerate în cadrul unui spectru în relaţie cu polul acestui spectru, care este preponderent afectat (fig. 11). În majoritatea cazurilor procesul patologic este localizat la unul sau la alt pol al acestui spectru, însă sunt cazuri când suferă mielina atât a SNC, cât şi a SNP. Un pol al acestui spectru este ocupat de SM, în cadrul căruia demielinizarea se limitează preponderent la mielina SNC şi se manifestă prin semne clinice (amavroză, oftalmoplegie, nistagmus, tremor intenţional, semne de afectare a căilor conductive etc.) şi neuroimagistice (hiperintensităţi T2 ponderate localizate periventricular). Pe de altă parte a spectrului se plasează polineuropatiile demielinizante inflamatorii acute şi cronice în cadrul cărora predomină demielinizarea fibrelor SNP.

Figura 11. Continuumul clinic-neurofiziologic de demielinizare inflamatorie centrală şi periferică.

PDIC PDIA

Semne clinice de afectare a SNP

semne electrofiziologice şi

imagistice de afectare şi a SNC

PDIC PDIA

Semne clinice şi

electrofiziologice de afectare doar a SNP

Sindrom MIXT

Demielini-

zare centrală

şi periferică

SM Semne clinice de afectare doar a

SNC, semne electrofiziologice de afectare şi a

SNP

SM

Semne clinice şi electrofiziologice de

afectare doar a SNC

28

Partea intermediară a spectrului menţionat este ocupată, pe de o parte, de PDIC/PDIA în cadrul cărora se depistează semne subclinice de afectare a SNC în baza studiului electrofiziologic sau neuroimagistic, pe de altă parte, de SM cu semne electrofiziologice de afectare şi a SNP. Rareori (în studiul efectuat – în 12,7% cazuri) se depistează sindromul mixt de demielinizare atât centrală, cât şi periferică, care ocupă partea medie a acestui continuum.

Formele de PDIC cu afectarea clinică a SNC şi subclinică, confirmată prin PEM şi/sau RMN cerebral sau spinal, evoluează atunci când procesul autoimun declanşat este agresiv. Este necesară implementarea noilor metode eficiente de tratament imunomodulator, care sunt eficiente atât în tratamentul formei clasice de PDIC, cât şi de SM. Promiţătoare pare a fi aplicarea în tratamentul PDIC cu semne de afectare a SNC a IGIV şi interferonei beta.

Lista abrevierilor

INN – Institutul de Neurologie şi Neurochirurgie EMG – electromiografie IGIV- imunoglobuline intravenos LIN – limita inferioară a valorilor normale NAMSA - neuropatie acută motorie-senzitivă axonală PAMC - potenţial de acţiune muscular compus PANS – potenţial de acţiune a nervului senzitiv PDIA – polineuropatie demielinizantă inflamatorie acută PDIC – polineuropatie demielinizantă inflamatorie cronică SGB - sindromul Guillain-Barré TCC – timpul central de conducere TCMC – timpul central motor de conducere

29

C O N C L U Z I I:

1. Sindromul Guillain-Barré şi polineuropatia demielinizantă inflamatorie cronică,

pe de o parte, iar scleroza multiplă, pe de altă parte, reprezintă extremele unei maladii demielinizante comune a sistemului nervos central şi sistemului nervos periferic - unui continuum clinic-neurofiziologic. Partea intermediară a acestui continuum este ocupată de un sindrom de demielinizare inflamatorie mixtă centrală şi periferică.

2. În polineuropatia demielinizantă inflamatorie acută semne clinice de afectare a

SNC nu se depistează, se determină însă semne subclinice de afectare a tractului piramidal, manifestate prin majorarea semnificativă a timpului central motor de conducere. Implicarea tractului piramidal în procesul patologic în cazurile de PDIA a fost determinată în 37,5% cazuri.

3. Sub antetul de PDIC pot evolua mai multe entităţi nozologice, ceea ce complică

diagnosticul şi managementul neuropatiilor demielinizante. Pot fi evidenţiate 3 fenotipuri de evoluţie a PDIC: motor-senzitiv, motor şi senzitiv. Deşi fenotipurile de PDIC dispun de mai multe similarităţi, există totuşi şi diferenţe importante. Fenotipul motor-senzitiv în majoritatea cazurilor evoluează sub aspectul neuropatiei motorii-senzitive simetrice şi mult mai rar sub aspectul neuropatiei motorii-senzitive multifocale. Semne clinice de afectare a SNC se determină cu predilecţie în neuropatia-motorie senzitivă simetrică. Fenotipul motor evoluează mai frecvent sub aspectul neuropatiei multifocale motorii şi mai rar sub aspectul PDIC pur motorie. Sindromul de bază instalat la pacienţii cu fenotipul sensor al PDIC este ataxia senzitivă.

4. La pacienţii cu PDIC se depistează semne clinice, electrofiziologice,

neuroimagistice de afectare a SNC. Semne clinice de implicare a SNC, manifestate prin prezenţa semnelor piramidale, au fost constatate în 12,7% numai în cadrul fenotipului motor-senzitiv al PDIC. Semne subclinice de afectare a SNC au fost determinate mult mai frecvent. Ele au fost constatate în 45% cazuri prin potenţiale evocate motorii şi 41,2% la tomografie prin RM cerebrală.

5. PDIC cu semne de afectare a SNC se constată cu predilecţie în cazurile de

evoluţie în puseuri a maladiei, mai frecvent la persoanele de sex feminin. Comparativ cu formele fără de afectare a SNC, în cele cu semne de implicare a

30

SNC în procesul patologic debutul maladiei este mai timpuriu, gradul deficitului motor şi senzitiv este mai exprimat. Această variantă este rezistentă la tratamentul imunomodulator convenţional administrat.

6. Implicarea SNC în procesul patologic la pacienţii cu PDIC poate fi confirmată

prin studii neurofiziologice şi neuroimagistice: majorarea timpului central motor de conducere, în cazul examinării prin potenţiale evocate motorii, a timpului central de conducere, în cazul examinării prin potenţiale evocate somestezice. Importanţa diagnostică a PESS este mai mică comparativ cu cea a PEM, deoarece la pacienţii cu polineuropatie, inclusiv cu PDIC, deseori nu se depistează potenţiale de acţiune senzitive în cadrul examenului de stimulodetecţie, ceea ce face imposibilă examinarea ulterioară prin PESS. Tomografia prin RM cerebrală relevă modificări ale substanţei albe similare celor depistate în SM.

7. În cazurile de SM există modificări subclinice specifice unei neuropatii periferice.

Aceste modificări pot fi sesizatate prin examenul electrofiziologic şi constau în majorarea latenţei distale, diminuarea vitezei de conducere în fibrele motorii şi senzitive ale nervilor periferici, prelungirea latenţei undei-F. Ele au fost constatate în 53,33% cazuri. Mai frecvent sunt afectate fibrele senzitive ale n. sural şi cele motorii ale n. peronier. Conductibilitatea în fibrele nervilor periferici se ameliorează după administrarea tratamentului cu corticosteroizi. Implicarea SNP în SM poate fi cauzată de extinderea procesului patologic spre radiculele nervilor periferici, confirmată prin majorarea latenţei undei F.

8. Ceea mai eficientă metodă de tratament a PDIC, independent de paternul de

evoluţie, este administrarea imunoglobulinelor intravenos. Întrucât administrarea IGIV este o metodă costisitoare şi puţin accesibilă, rămâne actual tratamentul cu corticosteroizi care este eficient în fenotipul mixt motor-senzitiv. Combinarea corticosteroizilor cu azatioprin este tot atât de eficientă ca şi administrarea corticosteroizilor în calitate de tratament solitar, însă este preferenţială, deoarece reduce din efectele potenţiale adverse ale preparatelor hormonale.

9. În neuropatiile demielinizante ereditare, spre deosebire de neuropatiile

demielinizante inflamatorii, semnele clinice şi electrofiziologice de afectare a SNC se depistează mult mai rar. Afectarea SNC se constată atunci când se modifică gena care codifică proteina din componenţa mielinei atât a SNP, cât şi a SNC ca, de exemplu, connexina 32.

31

R E C O M A N D Ă R I P R A C T I C E 1. Examinarea pacientului cu polineuropatii demielinizante inflamatorii este necesar

de completat cu metode ce atestă starea funcţională şi modificările structurale din partea SNC (diferite modalităţi de potenţiale evocate, RMN cerebral), pentru determinarea fenotipului de evoluţie a neuropatiei, gradului de implicare a SNC.

2. Volumul de investigaţii al pacienţilor cu SM va include examenul electrofiziologic al nervilor periferici care va determina gradul implicării fibrelor SNP în procesul patologic. Examenul electrofiziologic, de asemenea, va determina eficienţa tratamentului imunomodulator administrat.

3. Pacienţii cu polineuropatii demielinizante inflamatorii beneficiază de la administrarea durabilă a diferitor modalităţi de tratament imunomodulator: corticosteroizi, corticosteroizi în combinare cu plasmafareză, corticosteroizi în combinare cu azatioprin, imunoglobuline intravenos.

4. În cadrul evoluţiei fenotipului motor-senzitiv al PDIC fără de afectare a SNC este oportună administrarea corticosteroizilor în combinare cu azatioprin. În cazurile evoluţiei PDIC cu semne de afectare a SNC, fenotipul motor de PDIC se recomandă administrarea imunoglobulinelor intravenos.

5. În cazul pacienţilor cu neuropatii periferice este necesar de utilizat scala neuropatică pentru aprecierea cantitativă atât a simptomelor şi semnelor clinice ale neuropatiei, cât şi a datelor investigaţiilor electrofiziologice. Această scală permite evaluarea în timp a neuropatiei, eficienţei tratamentului administrat.

LISTA PUBLICAŢIILOR ŞTIINŢIFICE LA TEMA TEZEI:

Monografii, recomandări metodice

1. Lisnic V. Evaluarea şi tratamentul neuropatiilor demielinizante. Chişinău, 2004, 132 p. 2. Lisnic V., Gavriliuc M. Explorări electrofiziologice ale sistemului nervos. Chişinău, 1999, 40 p. 3. Lisnic V. Maladia neuronului motor. Chişinău, 1999, 31 p.

Articole în reviste recenzate 1. Gherman D., Moldovanu I., Grosu Cornelia, Lisnic V. et al. Afazia progresivă – consecinţa atrofiei corticale de focar. Curier Medical. Chişinău, 1998, Nr. 4, p. 31-33. 2. Gherman D., Lisnic V. Diagnosticul diferenţial al ictusului medular. Curier Medical. Chişinău, 1999, Nr. 4-6, 1999, p. 18-20.

32

3. Lisnic V. Diagnosticul diferenţial al ictusului medular. Neurochirurgia Iaşi. Iaşi, 1999, Vol. 1, Supl., p. 177-180. 4. Lisnic V. Actualităţi în polineuropatia demielinizantă inflamatorie acută (sindromul Guillain-Barré). Arta Medica. Chişinău, 2004, Nr. 4 (7), p. 42-47. 5. Lisnic V., Sangheli Marina, Cibotaru-Gherghelejiu Evelina, Pleşca Svetlana et al. Neuropatia motorie multifocală, diagnostic şi tratament. Anale ştiinţifice ale Universităţii de Stat de Medicină şi Farmacie “Nicolae Testemiţanu”. Chişinău 2004, Vol. II, p. 542-547. 6. Lisnic V. Evoluţia polineuropatiei demielinizante inflamatoare cronice, asociate cu semne de afectare a sistemului nervos central. Sănătate Publică, Economie şi Management în Medicină. Chişinău, 2005, Nr. 3, p. 32- 35. 7. Gherman D., Lisnic V., Sangheli Marina, Luchianic N. Clasificarea etiologică şi clinico-morfologică a mielopatiei vasculare ischemice. Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei. Ştiinţe medicale. Chişinău, 2005, Vol. 2 (2), p. 86-90. 8. Lisnic V. Afectarea nervilor periferici în scleroza multiplă. Anale ştiinţifice ale Universităţii de Stat de Medicină şi Farmacie “Nicolae Testemiţanu” Chişinău 2005, V 3b, p. 75-80. 9. Lisnic V. Fenotipul prezentării clinice a polineuropatiei demielinizante inflamatorii cronice şi eficienţa tratamentului imunosupresiv. Curier Medical. Chişinău, 2006 Nr. 2 (290), p. 9-13.

Prezentări la congrese şi conferinţe republicane 1. Gherman D., Gavriliuc M., Lisnic V., Zapuhlâh G. et al. Electromiografia cu ac-electrozi în diagnosticul tulburărilor vasculo-medulare. Materialele conferinţei consacrate jubileului de 100 de ani de la naşterea fondatorului şcolii neurologice din Moldova prof. B.I. Şarapov. 2. Casian M., Gherman D., Lisnic V., Druţă Alina et al. Potenţiale evocate motorii în prognosticul ictusului ischemic cerebral. Materialele conferinţei practico-ştiinţifice dedicate jubileului de 180 ani de la înfiinţarea Spitalului Clinic Republican. Chişinău, 1997, Vol. II, p. 21-22. 3. Lisnic V., Grosu Cornelia, Floca Larisa, Şarov Mariana et al. Diagnosticul electrofiziologic al sindromului Guillian-Barre. Materialele conferinţei practico-ştiinţifice dedicate jubileului de 180 ani de la înfiinţarea Spitalului Clinic Republican. Chişinău, 1997,Vol. II, p. 51-53. 4. Grosu Cornelia, Lisnic V., Odainic Olesea, Druţă Alina, et al. Potenţiale evocate motorii în diagnosticul diferenţial dintre paraplegia spastică ereditară şi scleroza laterală primară. Materialele conferinţei ştiinţifice anuale a USMF “N. Testemiţanu”. Chişinău 1998, p. 449.

33

5. Lisnic V., More V. Diagnosticul electromiografic al polineuropatiilor. Zilele USMF "N. Testemiţanu". Chişinău 13-14 octombrie 1999, p. 458. 6. Lisnic V., Gavriliuc M., Lacusta V., Moldovanu I. et al. Criterii electroneuromiografice de diferenţiere a axonopatiei de mielinopatie. Congress of the E.P.C.A.H. The Bulletin of the European Postgraduate Centre of Acupuncture and Homoeopathy. Chisinau, 2000, Nr. 4, p. 139-141. 7. Lisnic V., Munteanu Liliana. Analele ştiinţifice ale USMF "Nicolae Testemiţanu". Chişinău, 2000, Vol. III, p. 288-293. 8. Lisnic V., Oxana Bărbieru. Polimorfismul ataxiilor ereditare. Analele ştiinţifice ale USMF "Nicolae Testemiţanu". Chişinău, 2000, Vol. III, p. 341-346. 9. Grosu Cornelia, Găină Diana, Burian Daniela, Lisnic V. et al. Forma oculo-faringiană a distrofiei musculare progresive. Analele ştiinţifice ale USMF "Nicolae Testemiţanu". Chişinău, 2001, Vol. 3, p. 249-252. 10. Lisnic V., Grosu Cornelia, Cibotaru Evelina. Timpul central motor de conducere în polineuropatii. Analele ştiinţifice ale USMF "Nicolae Testemiţanu". Chişinău, 2001, Vol. 3, p. 263 – 267. 11. Lisnic V., Sangheli Marina, Gherman D. Actualităţi în polineuropatia cronică demielinizantă inflamatorie. Analele ştiinţifice ale USMF "Nicolae Testemiţanu". Chişinău, 2002, Vol. 2, p. 267-272. 12. Sangheli Marina, Negru-Vodă Rodica, Lisnic V., Grosu Cornelia. Amiotrofia bulbospinală Kennedy. Analele ştiinţifice ale USMF "Nicolae Testemiţanu". Chişinău 2002, Vol. 2, p. 282-289. 13. Cibotaru Evelina, Găină Diana, Grosu Cornelia, Lisnic V. Afectarea sistemului nervos în cadrul bolii Whipple. Analele ştiinţifice ale USMF "Nicolae Testemiţanu", Chişinău 2002, Vol. 2, p. 320-323. 14. Găină Diana, Pleşca Svetlana, Negură Daniela, Lisnic V. et al. Consideraţii clinico-imagistice în cadrul apraxiilor. Prezentare de caz clinic. Analele ştiinţifice ale USMF "Nicolae Testemiţanu". Chişinău 2002, Vol. 2, p. 339-343. 15. Pascal Rodica, Lisnic V., Cepoida V., Pascal O. Afectarea sistemului nervos periferic în maladiile de sistem şi vasculite. Lucrările simpozionului al VIII-lea al neurologilor Chişinău – Iaşi. Chişinău, 26 septembrie 2003, p. 68 –73. 16. Lisnic V., Gavriliuc M., Sangheli Marina, Cibotaru–Gherghelegiu Evelina. Paternul de evoluţie a polineuropatiei cronice inflamatorii demielinizante. Analele ştiinţifice ale USMF “Nicolae Testemiţanu”. Chişinău 2003, Vol. II, p. 281 – 288. 17. Sangheli Marina, Cibotaru–Gherghelegiu Evelina, Lisnic V., Cornelia Grosu et al. Particularităţi clinice şi diagnostice ale polineuropatiei Charcot-Marie-Tooth. Analele ştiinţifice ale USMF “Nicolae Testemiţanu”. Chişinău 2003, Vol. II, p. 288 – 293.

34

18. Rotaru Lilia, Gavriliuc M., Lisnic V. Distrofia miotonică. Variabilitate clinică şi electrofiziologică. Probleme de diagnostic. Analele ştiinţifice ale USMF “Nicolae Testemiţanu”. Chişinău, 2003, Vol. II, p. 336 – 338.

Prezentări la congrese internaţionale 1. Gavriliuc M., Gherman D., Lisnic V., Zapuhlâh G. Multimodal electrophysiological studies in patients with venous hypertensive myelopathy. Abstracts of the 2nd Congress of the European Federation of Neurological Societies, Rome, Italy 1996, European Journal of Neurology, V.3, Suppl. 5, Oct.1996, p.216. 2. Gherman D., Grosu C., Gavriliuc M., Lisnic V. et al. The role of spinal column injury in the development of vascular medullar disturbances. Abstracts of the Meeting of the European Federation of Neurological Societies, Prague, Czech Republic, June 4-8, 1997, European Journal of Neurology, V.4, Suppl. 1, p. S10. 3. Lisnic V., Gavriliuc M., Gherman D., Zapuhlâh G. Clinical-electrophysiological correlations in patients with cervical spondylotic myelopathy. Abstracts of the 14th International Congress of EEG and Clinical Neurophysiology, Florence, Italy August 24-29, 1997, Electroencephalography and Clinical Neurophysiology, Vol. 103, Nr.1, p.181. 4. Gherman D., Grosu C., Condrea S., Lisnic V. et al. Cerebral CT in diagnosis of lacunar stroke. The National Congress of Neurology, Bucharest, May 7-9,1998. Abstracts. Romanian Journal of Neurology, 1999, Vol. 37, Nr. 1-2, p. 142. 5. Gherman D., Lisnic V., Sangheli M. Clinical, radiological and electrophysiological correlations in thoracic spondylotic myelopathy. Abstracts of the Meeting of the European Federation of Neurological Societies, Seville, Spain, 1998. European Journal of Neurology, Vol. 5, Suppl.3, p.S225. 6. Lisnic V., Gherman D., Grosu C. Prognosticul evoluţiei ictusului ischemic cerebral după indicii evoluţiei potenţialelor evocate motorii. Prima Conferinţă Naţională de Stroke, Bucureşti, 1998, p. 109. 7. Gherman I., Gherman D., Lisnic V. Cervical spondylotic radiculopathy as a predictive sign of cervical myelopathy. 4th Congress of the European Federation of Neurological Societies, Lisbon 7-11 September, 1999, European Journal of Neurology Vol. 6, Sup. 3, p. 62. 8. Lisnic V., Gherman D., Casian M., Grosu C. Familial cerebellar ataxia with hypogonadism. 5th Congress of the European Federation of Neurological Societies, Copenhagen 2000, European Journal of Neurology, Vol. 7, Suppl. 3, p. 118. 9. Lisnic V., Gherman D., Moldovanu I., Casian M. et al. Central motor conduction time in patients with polyneuropathies. XVII World Congress of Neurology, London 17-22 June 2001, Journal Neurological Science, Vol.. 187, Suppl. 1, page S473.

35

10. Lisnic V. The prognostic value of motor evoked potentials in stroke. Abstracts of the 33rd International Danube Symposium, Lublin 2001, Polish Neurology and Neurosurgery Suppl. 2, 2001, p 25. 11. Lisnic V., Gherman D., Grosu C., Cibotaru E. et al. Central motor conduction time in alcoholic axonal neuropathies. Abstarcts of the 6th Congress of the European Federation of Neurological Societies, October 26 – 29, 2002 Vienna, Austria. European Journal of Neurology, Vol. 9, Suppl. 2, P1089. 12. Lisnic V., Gherman D., Gavriliuc M., Grosu C., et al. The central motor conduction time in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Abstarcts of the 7th Congress of the European Federation of Neurological Societies, 30 August – 2 September 2003, Helsinki, Finland. European Journal of Neurology, Vol. 10, Suppl. 1, p. 122. 13. Sangheli M., Gherman D., Pleshca S., Lisnic V. Neurological complications of Scheuermann disease. Abstarcts of the 7th Congress of the European Federation of Neurological Societies, 30 August – 2 September 2003, Helsinki, Finland. European Journal of Neurology, Vol. 10, Suppl. 1, p. 171. 14. Sangheli M., Lisnic V., Gavriliuc M., Cibotaru-Gherghelejiu E., et al. Coexisting hereditary and inflammatory neuropathy. Abstarcts of the 8th Congress of the European Federation of Neurological Societies, Paris, September 4-7,2004. European Journal of Neurology, Vol. 11, Suppl. 2, p. 134. 15. Lisnic V., Gherman D., Gavriliuc M., Sangheli M., et al. Diversity of in patient polyneuropathies in the Republic of Moldova. Abstarcts of the 8th Congress of the European Federation of Neurological Societies, Paris, September 4-7,2004. European Journal of Neurology, Vol. 11, Suppl. 2, p. 135. 16. Lisnic V., Gherman D., Gavriliuc M., Sangheli Marina, et al. Afectarea sistemului nervos central în polineuropatiile demielinizante inflamatorii cronice. Congresul Naţional al Societăţii de Neurologie din România, Bucureşti, 2004. Revista Română de Neurologie. Vol. III, Nr. 3-4, 2004, p 104. 17. Lisnic V., Gherman D., Gavriliuc M., Sangheli M., et al. Follow up in cases of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy with central nervous system involvement. Abstarcts of the 9th Congress of the European Federation of Neurological Societies. Athens, Greece, 17-20 September, 2005. European Journal of Neurology, Vol. 12, Suppl. 2, p 221. 18. Lisnic V. Impairment of the central nervous system in patients with acute inflamatory demyelinating polyneuropathy. Abstarcts of the 9th Congress of the European Federation of Neurological Societies. Athens, Greece, 17-20 September, 2005. European Journal of Neurology, Vol. 12, Suppl. 2, p 222.

36

ADNOTARE Afectarea sistemului nervos central în polineuropatiile demielinizante: aspecte

neurofiziologice, clinice, neuroimagistice Studiul dat este bazat pe cercetarea unui lot de 25 de pacienţi cu polineuropatie demielinizantă inflamatorie acută, 55 - polineuropatie demielinizantă inflamatorie cronică, 30 – polineuropatie motorie-senzitivă ereditară de tip I, 30 – scleroză multiplă, 40 - polineuropatie axonală alcoolică şi 20 de voluntari sănătoşi. Cercetarea a avut obiectivul de a studia interrelaţiile clinice, electrofiziologice şi neuroimagistice de afectare a sistemului nervos central şi periferic în bolile cu manifestări demielinizante polare: periferice şi centrale. Lucrarea a scos în evidenţă faptul că există o maladie demielinizantă comună cu afectarea mielinei şi a SNC, şi a SNP. Extremele acestui continuum clinic-neurofiziologic sunt ocupate de PDIA şi PDIC, pe de o parte, şi SM, pe de altă parte. Partea intermediară a acestui spectru este ocupată de un sindrom de demielinizare inflamatorie mixtă, centrală şi periferică. Cercetarea a demonstrat că afectarea subclinică a SNC în polineuropatiile demielinizante poate fi scoasă în evidenţă în baza cercetărilor electrofiziologice şi neuroimagistice. În cazurile de PDIA se constată semne subclinice de afectare a tractului piramidal în baza studierii conductibilităţii în fibrele tractului piramidal prin potenţiale evocate motorii. Afectarea clinică a SNC se constată în cadrul fenotipului motor-senzitiv al PDIC. Semne clinice de afectare a tractului piramidal s-au constat în 12,7% cazuri din acest lot de studiu. La un număr impunător de pacienţi au fost detectate semne subclinice de afectare a SNC: în 45% cazuri, în baza examenului prin PEM, şi 41,2% cazuri, în baza imageriei prin RM. Timpul central motor de conducere la pacienţii cu polineuropatii demelinizante s-a dovedit a fi semnificativ majorat. Tomografia prin RM, în cazurile de PDIC, relevă modificări similare celor determinate în SM. Studiul a relevat particularităţile formei de PDIC cu afectarea SNC: evoluează în cadrul fenotipului motor-senzitiv, preponderent la persoanele de sex feminin, în cazurile de evoluţie în puseuri a neuropatiei, gradul deficitului motor şi senzitiv este mai exprimat, este rezistentă la administrarea tratamentului imunosupresor convenţional. Lucrarea a demonstrat că într-un număr impunător de cazuri de SM (53,3%) se depistează semne subclinice de afectare a fibrelor nervilor periferici. Mai frecvent s-au dovedit a fi afectate fibrele senzitive ale n. sural şi cele motorii ale n. peronier.

În neuropatiile demielinizante ereditare semnele clinice şi electrofiziologice de afectare a SNC se depistează mult mai rar. Afectarea SNC se constată atunci când se modifică gena care codifică proteina din componenţa mielinei atât a SNP, cât şi a SNP ca, de exemplu, connexina 32.

37

SUMMARY Impairment of the central nervous system in demyelinating polyneuropathies:

neurophysiological, clinical and neuroimagery aspects

The present study is based on the investigation of 25 patients with acute inflammatory demyelinating polyneuropathy (AIDP), 55 – with chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP), 30 - with hereditary motor-sensory polyneuropathy, type I (HMSP I), 30 – with multiple sclerosis (MS), 30 – with alcohol axonal polyneuropathy and 20 healthy volunteers. The goal of the research was to study the clinical, electrophysiological and neuroimagery interrelations of impairment of the central and peripheral nervous system (PNS) in diseases with pollard demyelinating manifestations: central and peripheral. The research revealed the existence of a common demyelinating disorder with impairment of the myelin both of the central nervous system (CNS) and PNS. The extremes of this clinical-neurophysiological continuum were occupied by AIDP and CIDP on one limit and MS on the other. The intermediate part of the mentioned spectrum was occupied by a syndrome of combined central and peripheral inflammatory demyelination. The study demonstrated that the subclinical impairment of the CNS in demyelinating polyneuropathies could be detected by means of electrophysiological and neuroimagery investigations. In cases of AIDP subclinical signs of pyramidal tract impairment were established based on conduction in the pyramidal pathway fibers by means of motor evoked potentials (MEP). The clinical impairment of the CNS was established within the motor-sensory phenotype of the CIDP. Clinical signs of pyramidal pathway impairment were found in 12,7% cases from the mentioned group. Significant number of patients had subclinical signs of CNS impairment: in 45% cases by means of MEP and in 41,2% cases – by means of MR imagery. The central motor conduction time was significantly increased in patients with demyelinating polyneuropathies. MRI modifications in CIDP were similar to those determined in MS. The study revealed the peculiarities of the form of CIDP with CNS impairment: develops within the motor-sensory phenotype, mainly in females, in remitting-relapsing course of the disease, the degree of the motor and sensory deficit is more expressed, it is resistant to the administration of conventional immunosupressor treatment. The study demonstrated that in a significant number of patients with MS – in 53,3% cases subclinical signs of peripheral nerve impairment occurred. The senzitive fibres of the sural and motor fibres of the peroneal nerves were more frequently involved. In hereditary demyelinating neuropathies clinical and electrophysiological signs of CNS impairment were established rather less frequent. The CNS impairment could be established based on alteration of the genes that codify the protein both from the CNS and PNS myelin components as connexin 32.

38

РЕЗЮМЕ Повреждение центральной нервной системы при демиелинизирующих

полинейропатиях: нейрофизиологические, клинические, нейровизуальные аспекты В основе данной работы лежит исследование группы больных, состоящей из 25

пациентов, страдающих острой воспалительной демиелинизирующей полинейропатией (ОВДП), 55 – хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатией (ХВДП), 30 – наследственной моторно-сенсорной полинейропатией I типа (НМСП I), 30 – рассеянным склерозом (РС), 40 – алкогольной аксональной полинейропатией и 20 здоровых добровольцев. Целью исследования являлось изучение взаимосвязи клинических, электрофизиологических и нейровизуальных признаков повреждения центральной и периферической нервной системы (ПНС) при заболеваниях с полярными демиелинизирующими проявлениями: периферическими и центральными.

Работа выявила существование общего демиелинизирующего заболевания, при котором повреждается миелин и центральной нерной системы (ЦНС), и ПНС. Полюсы данного клинико-нейрофизиологического континуума занимают ОВДП и ХВДП с одной стороны и РС с другой. Промежуточную часть данного спектра занимает синдром смешанной воспалительной демиелинизации (центральной и периферической).

Исследование продемонстрировало, что субклиническое повреждение ЦНС при демиелинизирующих полинейропатиях может быть выявлено при помощи электрофизиологических и нейровизуальных методов. В случаях ОВДП субклинические признаки повреждения пирамидного тракта установлены при помощи изучения проводимости в волокнах пирамидного пути методом моторных вызванных потенциалов (МВП). Клиническое поражение ЦНС определяется при моторно-сензитивном фенотипе ХВДП. Клинические признаки повреждения пирамидного пути установлены в 12,7% случаев в данной группе. У значительного числа пациентов были обнаружены субклинические признаки повреждения ЦНС: 45% - путем МВП и 41,2% при помощи ЯМР. Доказано значительное увеличение времени центрального двигательного проведения у больных с демиелинизирующими полинейропатиями. В случаях ХВДП магнитно-резонансное исследование выявило изменения аналогичные изменениям при РС.

Данное исследование выявило особенности формы ХВДП с повреждением ЦНС: развивается при моторно-сензитивном фенотипе, преимущественно у лиц женского пола, при ремитирующем течении нейропатии, степень моторного и сенсорного дефицита более выражена, устойчива к стандартному иммуносупрессивному лечению.

Работа продемонстрировала, что во многих случаях РС – в 53,3% случаях, обнаруживаются субклинические признаки повреждения волокон периферических нервов. Доказано, что чаще повреждаются чувствительные волокна икроножного нерва и двигательные волокна малоберцового нерва.

При наследственных демиелинизирующих полинейропатиях клинические и электрофизиологические признаки повреждения ЦНС выявляются значительно реже. Повреждение ЦНС устанавливается тогда, когда модифицируется ген, который кодирует белок, входящий в состав миелина как ПНС, так и ЦНС (например, коннексин 32).