Virus del papiloma humano

Virus del papiloma humanoLos virus del papiloma humano (VPH oHPV del inglés human papilomavirus) sonun grupo diverso de virus ADNperteneciente a la familia de losPapillomaviridae y representan una de lasinfecciones de transmisión sexual máscomún, conociéndose más de 100 tiposvirales que, en relación a su patogeniaoncológica, se clasifican en tipos dealto y de bajo riesgo oncológico. LaAgencia Internacional de Investigacióndel Cáncer (IARC) considera que lostipos de VPH 16, 18, 31, 33, 35, 39,45, 51, 52, 56, 58, 59 y 66 soncarcinógenos para los humanos –tipos dealto riesgo oncológico- y que otrostipos, incluidos el VPH 6 y el VPH 11,son posibles carcinógenos para loshumanos –tipos de bajo riesgooncológico-.1 Como todos los virus deesta familia, los VPH sólo estableceninfecciones productivas en el epitelioestratificado de la piel y mucosas dehumanos, así como de una variedad deanimales. La mayoría de los VPH descritos no causan ningún síntoma en la mayorparte de la gente. Algunos tipos de VPH pueden causar verrugas o condilomas,mientras otros pueden generar infecciones subclínicas, que pueden (en unaminoría de casos) dar lugar a cáncer cervical, cáncer de vulva, vagina y anoen mujeres, o cáncer de ano y pene en hombres.2 La mayor parte de la genteinfectada por VPH desconoce que lo está.2 Todos los VPH se transmiten porcontacto piel a piel.

Entre treinta y cuarenta tipos de VPH se transmiten normalmente por contactosexual e infectan la región anogenital. Algunos tipos de VPH transmitidos porcontacto sexual pueden producir verrugas genitales. La infección persistentecon algunos tipos de VPH transmitidos sexualmente denominados de «alto riesgo»(diferentes de los que causan verrugas) puede evolucionar y producir lesionesprecancerosas y cáncer invasivo.3 La infección con VPH es la causa principalde casi todos los casos de cáncer cervical,4 aunque en la mayor parte de lasinfecciones con este tipo de virus no se produce ninguna patología. En el año2008 el médico alemán Harald zur Hausen (1936–) recibió el Premio Nobel deMedicina por el descubrimiento de VPH como una causa de cáncer cervical.

La mayor parte de las infecciones con VPH en mujeres jóvenes son temporales, ytienen poca importancia a largo plazo. El 70% de las infecciones desaparecen

Papillomavirus

ME del virus del Papiloma

Clasificación de los virus

Grupo: I (Virus ADN bicatenario)

Familia:

Papillomaviridae

en 1 año y el 90% en 2 años.5 Sin embargo, cuando la infección persiste —entreel 5 y el 10 por ciento de las mujeres infectadas— existe el riesgo dedesarrollar lesiones precancerosas en el cuello del útero (el cérvix), quepuede progresar a cáncer cervical invasivo. Este proceso normalmente llevaentre 15 y 20 años, dando muchas oportunidades a la detección y el tratamientode las lesiones precancerosas, a menudo con altas tasas de curación.

En los países con recursos financieros suficientes se utiliza el test cervicalpapanicolaou (pap) para detectar células anormales que podrían degenerar encancerosas. Un examen cervical (inspección visual) también puede detectarverrugas y otros crecimientos anormales, que aparecen como manchas blancas enla piel cuando se lavan con ácido acético. Las células anormales y cancerosaspueden elimimarse con un procedimiento simple, normalmente con un asacauterizante o – más frecuentemente en el mundo desarrollado – por congelación(crioterapia). Recientemente se han desarrollado tests de ADN para detectarVPH, más sensibles que el test pap y la inspección visual. Se estándesarrollando también tests de bajo coste, adecuados para centros con pocosrecursos, lo que permitirá realizar tests de manera sistemática en lugaresdonde ahora no es posible en África, Asia y Latinoamérica.

Los tests pap han reducido la incidencia y los fallecimientos por cáncercervical en el mundo desarrollado, pero aun así hubo 11.000 casos y3.900 fallecimientos en EE. UU. en el año 2008. El cáncer cervical presentauna elevada mortalidad en áreas pobres en recursos; a nivel mundial, seproducen 490.000 casos y 270.000 fallecimientos.6 7 Sobre todo debido a que eltest pap es difícil de mantener en centros con pocos recursos, entre el 80-85%de los fallecimientos por cancer cervical tienen lugar en los países endesarrollo.

Las vacunas VPH, Cervarix y Gardasil, que previenen la infección con los tiposde VPH que causan el 70% del cáncer cervical (tipos 16 y 18), pueden conducira reducciones mayores.6 8

Prevalencia

El VPH genital en EE. UU.

Se estima que VPH es la infección por transmisión sexual más frecuente enEE. UU.9 Cerca de 6,2 millones de estadounidenses entre 15 y 44 años seinfectaron con VPH genital en el año 2000. De estos, el 74% tenía entre 15 y24 años.10

La mayor parte de los hombres y mujeres sexualmente activos probablementeadquirirán una infección genital por VPH en algún momento de su vida.11 En2006, las proyecciones de la Asociación Estadounidense de Salud Social fueronaún más pesimistas, prediciendo que cerca del 75% de la población reproductivase infectará con VPH genital en algún momento de su vida.12

Las estimaciones de la prevalencia de VPH varían entre el 14% a más del 90%.13

Una razón para esta discrepancia en las cifras es que algunos estudiosconsideran únicamente las mujeres que presentan una infección detectable en elmomento del análisis, mientras que otros estudios incluyen todas las mujeresque han tenido alguna vez en su vida una infección detectable.14 15 Otra causade discrepancia es la diferencia en las cepas que se analizaron.

Un estudio halló que, durante 2003–2004, en un momento cualquiera, un 26,8% demujeres entre 14 a 59 años estaban infectadas con al menos un tipo de VPH.Esto fue mayor de lo previamente estimado. El 15,2% estaban infectadas con unoo más de los tipos de alto riesgo que pueden producir cáncer. Sin embargo,sólo el 3,4% estaban infectadas con uno o más de los cuatro tipos prevenidospor la vacuna VPH Gardasil, menor de lo previamente estimado.9

Sin embargo, mientras que hace 50 años el cáncer cervical era la causaprincipal de los fallecimientos de mujeres en EE. UU., en la actualidad latasa de fallecimientos se ha reducido en dos tercios hasta representar en estemomento la octava causa de fallecimientos. La mayor parte de esta reducción sedebe a la detección temprana gracias a la eficacia del test pap y lainspección visual del cérvix.16

Algunos estudios muestran que la infección por VPH es más activa en lacomunidad gay; mostrando un enlace entre la infección por VPH y los cáncer depene y anal; el riesgo de cáncer anal es 17 a 31 veces mayor entre gays yhombres bisexuales que entre los heterosexuales.17 18

Aunque es posible testear el ADN del VPH en hombres,19 no hay tests aprobadospor la FDA, ya que la prueba es inconcluyente y médicamente innecesaria.17 20 21

No hay un test de infección por VPH en hombres. Sin embargo, aunque no hay una guíaformal, algunos expertos creen que los hombres que reciben sexo anal deberían hacerseun papanicolaou anal de rutina, especialmente si ya saben que están infectados con HIV.Consulte con un profesional si debería ser testeado.22

Información del Centro de Control de Enfermedades

De acuerdo a los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades delos Estados Unidos (CDC), hacia los 50 años, más del 80% de las mujeresestadounidenses contraerán al menos uno de los tipos de VPH genital.23 24 25 Serecomienda a todas las mujeres realizarse anualmente un test pap para detectaranormalidades celulares causadas por VPH.26

De acuerdo a la NCCC (National Cervical Cancer Coalition: Coalición Nacionalpor el Cáncer Cervical), el 11% de las mujeres estadounidenses no se hacen elpap; y esas mujeres sin control regular de cáncer cervical incrementandramáticamente su posibilidad de tener cáncer cervical. La SociedadEstadounidense del Cáncer estimaba que en 2008, se diagnosticaría cáncer

cervical invasivo a alrededor de 11.070 mujeres en los EE. UU., y que cerca de3.870 mujeres estadounidenses fallecerían por esta causa.27

Información de la Asociación Médica de EE. UU.

De acuerdo a la Revista de la Asociación Médica Estadounidense (JAMA) (Dunne, Eileen F. etal, 2007) la prevalencia de la infección con VPH entre mujeres estadounidenseses como sigue:9

Prevalencia de VPHpor edad

Edad(años)

Prevalencia

14 a 19 24,5%

20 a 24 44,8%

25 a 29 27,4%

30 a 39 27,5%

40 a 49 25,2%

50 a 59 19,6%

14 a 59 26,8%

Puede observarse que la prevalencia presenta un pico en las jóvenes de 20 a24 años (relacionado con el inicio sexual) y disminuye con la edad, cuandoaumentan las relaciones monógamas. Esto puede deberse a que la infección escontrolada y eliminada por el sistema inmune, o que cae a nivelesindetectables a pesar de seguir presente en el cuerpo. Probablemente VPHpermanece en las células de un individuo infectado por tiempo indefinido, amenudo en estado latente.

Infección por VPH

Los viriones de VPH son partículas pequeñas, sin envoltura, con simetríaicosaédrica. Cada virión está formado por 72 capsómeros, y cada uno de elloscontiene 5 moléculas de la proteína mayor de la cápsida, denominada L1. Elgenoma viral está formado por una molécula de ADN circular de doble hebra,asociada con nucleosomas formados por histonas celulares. Los papilomaviruscomparten estas características con los virus de la familia Polyomaviridae,pero presentan diferencias con respecto a éstos.28

Las diferencias genotípicas entre los tipos de papiloma virus vienen marcadaspor los diferentes aminoácidos que constituyen la proteína L1 (proteínaestructural del virus que posee además efecto antigénico). Son lascaracterísticas de esta proteína las que hacen que el virus pueda ser tratadocomo de «bajo o alto riesgo» y por ello su genotipo específico es el que seusa para poder clasificar a estos virus.

Según el genotipo de la proteína L1 podremos clasificar los virus como: L1tipo 16, L1 tipo 18... o como VPH tipo 16, VPH tipo 18...

La mayoría de los genomas de los papilomavirus contienen entre 8 y 10 marcosabiertos de lectura. El genoma del papilomavirus humano tipo 16 contiene 6genes de expresión temprana (denominados E1, E2, E3, E4, E5 y E6, por earlygenes) y 2 de expresión tardía (denominados L1 y L2, por late genes). Adiferencia con los polyomavirus, todos los ARN mensajeros de los papilomavirusse transcriben a partir de una sola de las hebras del ADN. La secuencia quecodifica las diferentes proteínas se solapa en algunos casos, lo que permiteutilizar de forma eficiente un genoma muy pequeño.28

Ciclo de vida del VPH

Organización del genoma del virus del papiloma humano tipo 16, uno de lossubtipos causantes del cáncer cervical (E1-E7 genes tempranos, L1-L2 genestardíos: cápsida).

El ciclo de vida del VPH sigue estrictamente el programa de diferenciación dela célula huésped, el queratinocito.

Durante la infección del epitelio de las mucosas, los viriones deben alcanzaren primer lugar las células basales no diferenciadas. Por ello, se piensa queel virión VPH infecta tejidos epiteliales a través de microabrasiones quepermiten un acceso más fácil a las zonas basales del epitelio. Una vez encontacto con las células objetivo, el virión se asocia con receptores

putativos como son las alfa integrinas, la heparina y las lamininas. Losviriones entran en las células epiteliales basales por endocitosis mediada porvesículas recubiertas de clatrina y/o caveolina, dependiendo del tipo de VPH.Una vez en el interior celular, el genoma viral es transportado al núcleo pormecanismos desconocidos, donde se mantiene como un minicromosoma circularlibre. Se transcriben entonces los genes tempranos (E), lo que permiterealizar una replicación del ADN inicial que resulta en un número de copias deentre 50-100 genomas virales por célula. A partir de este momento, el genomaviral se replica en promedio una vez por ciclo celular, cuando las célulasbasales se dividen, y los genomas virales se reparten a partes iguales entrelas células hijas. Este tipo de replicación viral se denomina «replicacióntipo plásmido».28

Cuando las células basales entran en el proceso de diferenciación que lasconvertirá en queratinocitos, a medida que migran hacia las capas superioresdel epitelio, tiene lugar una «explosión» en la replicación del ADN viral,conocida como «replicación vegetativa». Además, en las capas superiores delepitelio del huésped se desencadena un complejo mecanismo de transcripción encascada y se expresan los genes tardíos L1 y L2, que son las proteínasestructurales que encapsidan los genomas virales amplificados. El ensamblajede los viriones hijos tiene lugar en el núcleo, liberándose cuando se descamanlas células muertas del epitelio del huésped, de manera que el ciclo de vidaviral continua. Actualmente se desconocen las señales intracelulares queregulan la transición del virus hacia la replicación vegetativa durante ladiferenciación de los queratinocitos.28

Efecto sobre el ciclo de la célula huésped

Los oncogenes virales E6 y E7 modifican el ciclo celular, consiguiendomantener el queratinocito diferenciado en un estado propicio para lareplicación del genoma viral y la expresión tardía de los genes estructurales.

Los papilomavirus no poseen enzimas para replicar su ADN, por lo que parareplicar sus genomas de ADN de doble hebra utilizan la maquinaria de la célulahuésped. Como la replicación vegetativa tiene lugar en los queratinocitosdiferenciados, que normalmente no se dividen y no replican su ADN, el virusdebe inducir la síntesis de ADN celular: ésta es la función de la proteínaviral E7.

La proteína diana más importante de E7 es el producto del gen supresor tumoraldenominado pRb, y además las proteínas asociadas p107 y p130. La proteína pRbes uno de los principales reguladores del ciclo celular, que funcionauniéndose e inhibiendo la actividad del factor de transcripción E2F. CuandopRb libera E2F, éste activa la expresión de genes implicados en la progresiónen el ciclo celular y en la síntesis de ADN. E7 se une a pRb, inactivándolo,de manera que la célula entra en la fase S del ciclo celular y se activa lamaquinaria de replicación del ADN, necesaria para la amplificación del genomaviral.28

Los productos del gen E7 de los tipos de alto riesgo VPH 16 y 18 se unen a pRbcon mayor afinidad que proteínas E7 de virus no-oncogénicos, como VPH 6 y 11,lo cual explica en parte las diferencias en su capacidad oncogénica.

Por su parte, el producto del gen E6 de los tipos VPH 16 y 18 se caracterizapor su capacidad de mediar la destrucción de la proteína p53, a través de lavía proteolítica mediada por ubiquitina. La proteína p53 es el producto deotro gen supresor tumoral, que se ha denominado «el guardián del genoma», porsu función central en la reparación del ADN dañado y la activación de laapoptosis (muerte celular programada) cuando las lesiones no pueden repararse.La proteína p53 es por ello fundamental para mantener la integridad del genomay destruir las células dañadas, potencialmente tumorigénicas. De hecho,estudios clínicos muestran que más del 50% de los casos de cáncer en humanospresentan mutaciones en p53. Los papilomavirus oncogénicos, el virus del simio40 (SV40) y los adenovirus han evolucionado generando proteínas que reconocene inhiben la actividad de p53, aunque utilizando diferentes mecanismos. Lafunción principal de E6 es dirigir la degradación de p53, de manera que seinhibe la apoptosis de la célula infectada, manteniéndola con vida hasta queha generado una cantidad suficiente de progenie viral.28

La acción conjunta de E7 (inhibiendo pRb) y E6 (degradando p53) produce unefecto sinergístico en la activación del ciclo celular, dando como resultadola proliferación descontrolada de las células infectadas por el virus que,asociado al efecto anti-apoptótico resultante de la inactivación de p53, esuna potente combinación oncogénica.

Sin embargo, el objetivo final del virus no es inducir una transformaciónmaligna en la célula huésped, sino replicar su genoma para finalizar un ciclode vida productivo; y para replicarse en células diferenciadas, el virus debeactuar sobre las vías indicadas. Las células que han sido transformadas porpapilomavirus en células cancerosas son incapaces de replicar el genoma viral,ya que éstas sólo contienen una parte del genoma del virus que se ha integradoen su genoma, por lo que el virus no puede replicarse de forma independienteni generar viriones. Por ello, sólo una pequeña proporción de individuosinfectados con VPH presentan cáncer, ya que la integración del ADN viral en elgenoma celular es un suceso que ocurre con muy baja frecuencia.28

Tratamiento de las infecciones

El tratamiento de las infecciones con VPH se basa en la actualidad en lautilización de algunas cremas tópicas disponibles, cuya actividad antiviral noes bien conocida o que actúan activando una respuesta inmune local contra elvirus. En el caso de las lesiones precancerosas producidas por VPH, eltratamiento más adecuado es la eliminación de las zonas afectadas mediantecirugía. En gran parte, este tratamiento es eficaz porque VPH produce lesionessuperficiales bien localizadas, y los VPH no producen infecciones sistémicas.28

Enfermedades inducidas por el VPH

Se han identificado más de 100 tipos diferentes de VPH, que se nombran con unnúmero. Una infección persistente por el sub-grupo conocido como de «altoriesgo», que incluye cerca de 13 tipos de virus VPH de transmisión sexualentre los que se encuentran los tipos 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56,58, 59, 68 — diferentes de los que causan verrugas—, puede favorecer eldesarrollo de:

CIN (neoplasia cervical intraepitelial), VIN (neoplasia intraepitelial vulvar), PIN (neoplasia intraepitelial de pene), o AIN (neoplasia intraepitelial anal).

Esas son lesiones precancerosas y pueden progresar a cáncer invasivo.

Enfermedad Tipo VPH

Verruga común 2, 7

Verruga plantar 1, 2, 4

Verruga cutánea chata 3, 10

Verruga genital anal 6, 11, 42, 43, 44, 55

Malignidades genitales

riesgo muy alto:29 16, 18, 31, 45 otros de alto riesgo:29 30 33, 35, 39, 51,

52, 56, 58, 59 probables de alto riesgo:30 26, 53, 66, 68,

73, 82

Epidermodisplasiaverruciforme más de 15 tipos

Hiperplasia focalepitelial (oral) 13, 32

Papilomas orales 6, 7, 11, 16, 32

Verrugas cutáneas

Verruga producida por VPH.

Verrugas comunes : algunos tipos «cutáneos» de VPH, como las VPH-1 y VPH-2, causan verrugas comunes; encontradas con frecuencia en manos y pies,pero pueden aparecer en otras áreas, como rodilla y codo. Estas verrugastienen una superficie característica de coliflor, y típicamente elevadaligeramente por encima de la piel circundante. Los tipos cutáneos de VPHno suele causar usualmente verrugas genitales y no se asocian con eldesarrollo de cáncer.

Verrugas plantares: se encuentran en la base del pie; y crecen haciaadentro, generalmente causando dolor al caminar.

Verrugas subunguales o periunguales: se forman debajo de la uña(subungual), alrededor de la uña o en la cutícula (periungual).Puedenser más difícil de tratar que otras verrugas de diferentes lugares.

Verrugas planas : se ubican comúnmente en los brazos, cara o nuca. Comolas verrugas comunes, estas planas se presentan más en niños yadolescentes. En personas con la función inmune normal, estas verrugasplanas no se asocian con el desarrollo de cáncer.

Verrugas genitales

Las Verrugas genitales o anales (Condilomata acuminata o verrugas venéreas) sonlos signos mas reconocidos de esta infección del VPH genital. Aunque hay unaamplia variedad de tipos de VPH que pueden causar verrugas genitales, lostipos 6 y 11 dan cerca del 90% de todos los casos.31 32

Mucha gente que adquiere verrugas genitales asociadas con tipos de VPH,resuelve la infección rápidamente sin siquiera desarrollar verrugas u otrossíntomas. Se puede transmitir el virus a otros aún si no se ha desplegadoninguno de los síntomas de infección. Sin embargo, en la vasta mayoría decasos, esta no es causa de no hacerse adecuados tests rutinariamenteadministrados.

Los tipos de VPH que tienden a causar verrugas genitales no son los mismos quecausan cáncer cervical. Sin embargo, desde que un individuo puede infectarsecon múltiples tipos de VPH, la presencia de verrugas no es regla de que estéausente la posibilidad de la presencia de tipos de alto riesgo del virus.

Cáncer

Véanse también: Tumor de Warthin y Neoplasia cervical intraepitelial

Tipos de cáncer inducidos por VPH. El gráfico muestra el número de casosanuales de diferentes tipos de cáncer en el mundo. La fracción de los casos decáncer que se estima son inducidos por VPH se muestra en rojo. Por ejemplo,casi todos los casos de cáncer cervical se cree que están causados por VPH.33

Una infección de VPH es un factor necesario en el desarrollo de casi todos loscasos de cáncer cervical.34

Cerca de una docena de tipos de VPH (incluyendo los tipos 16, 18, 31, 45) sellaman tipos de «alto riesgo» debido a que pueden disparar un cáncercervical,35 o también cáncer anal, cáncer vulvar, cáncer de pene.33 Desde elpunto de vista del cáncer cervical, los dos tipos más importantes son VPH 16 y18: VPH 16 está asociado con casi el 60% de los casos de cáncer cervical, yVPH 18 por otro 10% de los casos.

Los factores de riesgo de cáncer cervical están relacionados concaracterísticas tanto del virus como del huésped, e incluyen:16

múltiples compañeros sexuales; una pareja masculina con muchos compañeros sexuales presentes o pasados; edad temprana en la primera relación sexual; elevado número de partos; infección persistente con un VPH de alto riesgo (como VPH 16 o 18); inmunosupresión ; ciertos subtipos de HLA (antígenos leucocitarios humanos); uso de contraceptivos orales; uso de nicotina.

Varios tipos de VPH, particularmente el tipo 16, han sido hallados asociadoscon carcinoma orofaríngeo de células escamosas, una forma de cáncer de cabezay cuello, (en inglés).36

Los cánceres inducidos por VPH con frecuencia tienen secuencias viralesintegradas en el ADN celular. Algunos de los genes «tempranos» de VPH, como E6y E7, actúan como oncogenes promoviendo la proliferación celular y latransformación tumoral (véase también también la sección Efecto sobre el ciclode la célula huésped).

La proteína endógena p53 previene el crecimiento celular en presencia de ADNdañado, activando la apoptosis (muerte celular programada), primariamentemediante la activación de la transcripción de la proteína proteína X asociadacon BCL-2 (BAX) (que bloquea los efectos de la antiapoptosis del receptor BCL-2) mitocondrial). Además, p53 es un factor de transcripción que también activala expresión de la proteína p21, la cual bloquea la formación del complejociclina D/Cdk4, que a su vez previene la fosforilación de pRb. Esto provocauna parada en la progresión del ciclo celular, ya que se impide la activaciónde E2F, un factor de transcripción necesario para la activación de genesimplicados en la proliferación celular. En resumen, p53 es un gen supresortumoral que detiene el ciclo celular cuando hay ADN dañado. Las proteínasvirales E6 y E7 trabajan inhibiendo dos genes supresores de tumores: E6 activala degradación de p53, y consecuentemente inhibe p21y pRb, mientras E7 se unedirectamente e inhibe pRb. Como se indicó previamente, la acción conjunta deE7 (inhibiendo pRb) y E6 (degradando p53) produce un efecto sinergístico en laactivación del ciclo celular, dando como resultado la proliferacióndescontrolada de las células infectadas por el virus que, asociado al efectoanti-apoptótico resultante de la inactivación de p53, es una potentecombinación oncogénica.

Se considera que una historia de infección con uno o más tipos de VPH de altoriesgo es un prerrequisito para el desarrollo de cáncer cervical (y la vastamayoría de las infecciones VPH no son de alto riesgo); de acuerdo a la ACS(American Cancer Society: Sociedad Estadounidense de Cáncer), las mujeres sinhistoria de virus no desarrollan ese tipo de cáncer. Y la mayoría de lasinfecciones de VPH son resueltas rápidamente por el sistema inmune y noprogresan a cáncer cervical. Debido a que el proceso de transformación decélulas cervicales normales en cancerosas es lento, el cáncer ocurre enpersonas que han sido infectadas con VPH por un largo tiempo, usualmente unadécada o más.37 38

Los VPH sexualmente transmitidos también pueden causar la mayor fracción decasos de cáncer anal y aproximadamente el 25% de casos de cáncer de boca ygarganta (orofaringe). Este último comúnmente presente en el área de lasamígdalas; el VPH se enlaza con el incremento de cáncer oral en no fumadores.39

40 El contacto de sexo anal o de sexo oral con una pareja sexual infectada deVPH puede incrementar el riesgo de desarrollar esos tipos de cánceres.36

Papilomatosis respiratorias

Los tipos de VPH 6 y 11 pueden causar una rara condición conocida comopapilomatosis laríngea recurrente (una papilomatosis respiratoria), en dondelas verrugas se forman en la laringe u en otras áreas del tractorespiratorio.41 38

Esas verrugas pueden recurrir frecuentemente, y requerir cirugías repetitivas,interferir con la respiración, y en casos extremadamente raros progresar haciacáncer.42 38

Es necesario tener en cuenta que si la madre se encuentra afectada por losvirus del papiloma humano genotipo 6 u 11, en el momento del parto el bebépodría llegar a inhalarlo; esto desencadenaría una papilomatosis respiratoriarecurrente en él.43

Epidemiología

Las infecciones por VPH ocurren a nivel mundial. No hay países, razas, edadeso sexos que no estén atacados. La mayoría de las primoinfecciones por VPHsuceden en la infancia y en la niñez, pero no son descubiertas excepto portécnicas muy sofisticadas. La inmensa mayoría cursan de modo subclínico. Estotanto como en las infecciones cutáneas como las genitales (vaginales,balanopostitis) u oro digestivas. Un factor primordial que puede ser causaasociada con las heridas y lesiones provocadas en zonas poco salubressometidas a traumatismos repetidos como maceración de mucosas o de la piel.

VPH cutáneos

La infección con VPH cutáneos es ubicua.44 Algunos tipos de VPH, como VPH-5,puede establecer infecciones que persisten por el tiempo de vida deindividuos, sin siquiera manifestar síntoma clínico alguno. Como la rémora queno daña al tiburón, esos tipos VPH pueden pensarse como comensales de humanos.Otros VPH cutáneos, como los tipos 1 ó 2 de VPH, pueden causar verrugascomunes en algunos individuos infectados. Las verrugas cutáneas son muycomunes en la niñez, y típicamente aparecen y remiten espontáneamente con elcurso de semanas a meses. Cerca del 10% de adultos también sufre de verrugascutáneas recurrentes. Se cree que todos los VPH son capaces de establecerinfecciones «latentes» de largo término en un pequeño número de células madrespresentes en la piel. Aunque esas infecciones latentes puede que nunca seancompletamente erradicadas, el control inmunológico está pensado para bloquearla aparición de síntomas como verrugas. El control inmunológico del VPH es deltipo específico, significando esto que un individuo puede hacerseinmunológicamente resistente a un tipo de VPH mientras permanece susceptible aotros tipos.

VPH genitales

Un gran incremento en la incidencia de infección genital por VPH ocurre a laedad donde los individuos comienzan a tener relaciones sexuales. La granmayoría de las infecciones genitales por VPH nunca causan síntomas patentes, yson aclaradas por el sistema inmune en materia de meses.

Como con los VPH cutáneos, se cree que la inmunidad al VPH es de tipoespecífica. Un subgrupo de individuos infectados pueden fallar en producirinfección genital de VPH bajo control inmunológico. Uniendo la infección conlos tipos de VPH de alto riesgo, como los VPH 16, 18, 31 y 45, puede arrancarel desarrollo de cáncer cervical u otros tipos de cáncer.45

Los tipos VPH de alto riesgo 16 & 18 son responsables juntos, del 65% de loscasos de cáncer cervical.46 11

El tipo 16 causa 41 a 54% de los cánceres cervicales,47 11 y agrega aún mayorcantidad de cánceres vaginales/vulvares inducidos por VPH,48 cánceres de pene,anales y de cabeza y cuello.49

Salud pública y VPH genitales

De acuerdo a los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades delos Estados Unidos, a los 50 o más años el 80% de las mujeres estadounidensescontraerán al menos un tipo de VPH genital. Se les encomienda a las mujereshacerse anualmente un pap para detectar anormalidades celulares causadas porVPH.26

La vacuna VPH, Gardasil, protege contra los dos tipos de VPH que causan el 70%de los casos de cáncer cervical, y los dos tipos de VPH causantes del 90% delas verrugas genitales.

El CDC recomienda que niñas y niños de entre 11 y 26 años sean vacunados.26

Transmisión perinatal

Aunque los tipos genitales de VPH son a veces transmitidos de madre a hijodurante el nacimiento, la aparición del VPH genital relacionado conenfermedades en recién nacidos es rara. La transmisión perinatal de tipos deVPH 6 y 11 pueden resultar en el desarrollo de papilomatosis respiratoriarecurrente juvenil (JORRP).50 La JORRP es muy rara, con tasas de cerca de 2casos por 100.000 niños en EE. UU.38 Aunque esa tasa de JORRP essustancialmente mayor si la mujer presenta verrugas genitales al tiempo de dara luz, el riesgo de JORRP en tales casos es menor al 1%.

Detección de cáncer cervical y prevención

Mucha gente se infecta con varios tipos cutáneos de VPH durante su niñez. Losvirus del Papiloma tienen una cubierta protectora proteica o cápside, que

luego puede ser capaz de sobrevivir en el ambiente por largos periodos detiempo. Debe evitarse el contacto con superficies contaminadas, tales comopisos de duchas comunales o de líneas aéreas, reduciendo el riesgo deinfección por VPH cutáneo. También tratando las verrugas comunes bien pronto,puede reducir la expansión de la infección a sitios adicionales.

Las infecciones genitales de VPH pueden distribuirse ampliamente sobre pielgenital y superficies mucosas, y la transmisión puede ocurrir aunque no setengan síntomas visibles. Varias estrategias deberían emplearse para minimizarel riesgo de desarrollar enfermedades causadas por VPH genitales:

Campaña de pap

Artículo principal: Prueba de Papanicolaou

Preparado delgado con grupo de células cervicales normales a la izq., ycélulas infectadas con VPH a la der. Éstas con VPH muestran formas típicas decoilocitos: núcleos aumentados x2 o x3, e hipercromasia.

Ciertos tipos de VPH transmitidos sexualmente pueden causar cáncer cervical.Una infección persistente con uno o más de cerca de una docena de esos tiposde VPH de «alto riesgo» es un factor importante en la mayoría de todos loscasos de cáncer cervical. El desarrollo del cancer cervical inducido por HP esun proceso lento que generalmente tarda muchos años. Durante la fase dedesarrollo, las células precancerosas pueden ser detectadas por una citologíaanual o semianual de papanicolaou (coloquialmente «pap»). El pap es unaestrategia efectiva para reducir el riesgo de cáncer cervical. El test papinvolucra tomar tejido del cérvix, colocarlo en una platina de vidrio, yexaminar bajo microscopio para detectar células anormales. Es un método 70% a80% efectivo para detectar anormalidades celulares causadas por VPH. Un métodomás sensible es el «preparado delgado», en donde el tejido del cérvix se poneen una solución líquida, y es 85% a 95% efectivo para detectar anormalidadescelulares causadas por VPH. Este último test pap se usa mayormente en mujeresmayores de 30 años. Es una combinación de test pap-ADN HPV. Si este test danegativo, puede esperarse tres años antes de hacérselo nuevamente. Se puedeindicar una inspección detallada del cérvix por colposcopia si se detectan

células anormales por test rutinario pap. Un ejemplo frecuente de ocurrenciade células anormales que se encuentran en asociación con el VPH son loscoilocitos (ver figura.)

Los CDC (Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades) de losEstados Unidos recomiendan que las mujeres se hagan el pap no más allá de3 años después de su primera relación sexual y no más de 21 años de edad. Lasmujeres deben hacerse un pap cada año hasta los 30. Y después, deben discutirlos factores de riesgo con su médico para determinar si el pap debería hacerseanualmente. Si los factores de riesgo son bajos y los pap previos han dadonegativo, muchas mujerers solo necesitan hacerse el test cada 2 o 3 años hastalos 65 (CDC, 2005).

Desde que se desarrollaron esas herramientas de control, las muertes porcáncer cervical han disminuido un 70% en los últimos 50 años. El test pap hademostrado ser uno de los más exitosos tests de control en la historia de lamedicina, aunque el Colegio de EE.   UU. de Obstetras y Ginecólogos asegura quelos nuevos tests basados en la citología (Thinprep y Surepath) harán caer otro15-35% de CIN3 (neoplasia cervical intraepitelial) y cáncer.

En estudio publicado en abril de 2007 se sugirió que la extracción de tejidocon el pap produce una respuesta inflamatoria citocínica que puede dar inicioa un clearance inmunológico de VPH, aunque reduce el riesgo de cáncercervical.

La mujer que ha dado positivo en un solo pap en su historia tiene menorincidencia de cáncer. «Una declinación estadísticamente significativa en elVPH se correlaciona positivamente con la cantidad de pap en la vida humana».51

Se ha insinuado que el pap puede ser beneficioso para el control de cánceranal en algunas subpoblaciones de gays.52

Pruebas de VPH

Una prueba de VPH detecta ciertos tipos de papilomavirus humano (VPHs),dependiendo de la prueba. Un método para detectar el ADN de los VPH de altopeligro ha sido agregado recientemente al rango de opciones clínicas para ladetección de cáncer cervical.

En marzo de 2003, la organización estadounidense FDA (Administración Federalde Medicinas y Alimentos) aprobó una prueba de una captura híbrida,comercializada por Digene, como un utensilio de captura primario para ladetección de infecciones por VPH de alto riesgo que pueden llegar al cáncercérvico. Esta prueba fue aprobada también para usarla en conjunto con laprueba pap y debería ser realizada de manera rutinaria en una revisiónginecológica.

Añadir la prueba de VPH a todas las mujeres mayores de 30 años mejora lasensibilidad sobre la citología aislada hasta casi el 100% y da la opción alfacultativo de aumentar el intervalo entre citologías hasta 3 años.

El estudio experimental de las distintas vías moleculares implicadas en eldesarrollo del cáncer de cérvix ha permitido el desarrollo de nuevosmarcadores biológicos que podrían mejorar considerablemente el diagnósticocitológico e histológico de las lesiones cervicales. La detección del ARNmensajero de E6 y E7 (VPH OncoTect®) y el estudio de la proteína del ciclocelular p16 son dos de estos nuevos marcadores. Los primeros resultadospublicados indican que estos marcadores son altamente sensibles y específicos,y permiten identificar las células en proceso de transformación cancerosa, loque significa un gran avance desde el punto de vista clínico.

En el caso de los hombres, según la CDC, no existe una prueba para determinarla infección por VPH. Las «anormalidades» genitales son el único signo visiblede VPH en hombres, y pueden ser identificadas mediante una inspección visualdel área genital. Estas «anormalidades» visibles, sin embargo, son elresultado de tipos de VPH no cancerígenos. Soluciones de vinagre han sidoútiles para indentificar «anormalidades» haciéndolas más notorias, pero estaspruebas han resultado ser más favorables en áreas húmedas, como el tractogenital femenino.

La CDC dice en su página web STD Facts-HPV Vaccine (‘hechos sobre el STD y lavacuna contra el VPH’) que «Una prueba de VPH o una prueba pap pueden detectarsi una mujer tiene VPH, pero no puede especificar el tipo de VPH que la mujertenga».2

Y de acuerdo al CDC, aún no hay pruebas disponibles comercialmente paradetectar infección en hombres. Las verrugas genitales son el único signovisible de VPH en hombres, y pueden ser identificados con un chequeo visualdel área genital. Por lo general, los crecimientos verrugales visibles no sonusualmente el resultado de tipos de VPH no cancerígenos. Las soluciones devinagre se usan para identificar verrugas chatas, resaltándolas, pero solo esútil en áreas de mucosas húmedas, como es el tracto genital femenino.2

Vacunas

Artículo principal: Vacuna contra el virus del papiloma humano

El 8 de junio de 2006, la FDA aprobó Gardasil, una vacuna profiláctica contrael VPH comercializada por Merck & Co., Inc. Los ensayos clínicos de lavacuna,53 realizados entre mujeres adultas con una mediana de edad de 23,mostraron protección contra la infección inicial por los serotipos 16 y 18,que en conjunto causan aproximadamente un 70% de los cánceres de cérvix. Estosserotipos de VPH también causan tumores anorrectales tanto en mujeres como enhombres.

El ensayo también mostró una eficacia del 100% frente a infeccionesperistentes, no sólo frente a las agudas. La vacuna también protege contra losserotipos 6 y 11, causantes del 90% de las verrugas genitales. Las mujerespueden ser vacunadas en un rango de edad de entre 9 y 26 años, aunque mujeresmenores no formaron parte del ensayo clínico.

En la actualidad, además de Gardasil, GlaxoSmithKline ha comercializado lavacuna Cervarix. Tanto Gardasil como Cervarix protegen contra infeccionesiniciales contra los tipos VPH 16 y 18, causantes de la mayor parte de loscasos de cáncer cervical. Gardasil además protege contra los tipos VPH 6 y 11:estos cuatro tipos combinados (16, 18, 6, 11) corresponden al 90% de los casosde cáncer cervical.54

La vacuna proporciona poco beneficio a las mujeres que ya estén infectadas conlos tipos VPH 16 y 18, es decir, a la mayor parte de las mujeres sexualmenteactivas, ya que las vacunas no tienen ningún efecto terapéutico sobre lainfección ya existente ni sobre las lesiones cervicales. Por esta razón, lavacuna se recomienda principalmente a mujeres que aún no hayan iniciadorelaciones sexuales. La vacuna (tanto Gardasil como Cervarix) se administra en3 dosis a lo largo de 6 meses con un coste de unos 300€. La CDC recomienda amujeres entre 11 y 26 años que se vacunen, aunque niñas de incluso 9 añospueden verse beneficiadas.

Puesto que las actuales vacunas no protegen a las mujeres frente a todos losserotipos de VPH que causan cáncer cervical, es importante que las mujeressigan con las pruebas de citología y papanicolau, incluso después de haberrecibido la vacuna.

Aunque las administraciones y empresas aseguren que la vacuna no tiene efectoscolaterales, con excepción de dolor alrededor del área de inyección, lo ciertoes que hasta la fecha en Estados Unidos han fallecido ya 18 niñas tras servacunadas y más de 8.000 han sufrido eventos adversos.55 En España se han dado103 alertas, con 35 casos de reacciones adversas graves con cuadros dediarrea, dolor, síncope o convulsiones.56 Merck, así como la FDA y la CDCconsideran que la vacuna es completamente segura y que no hay relación decausa-efecto.57 No contiene mercurio, thimerosal ni virus atenuados (solo virusmuertos). Merck & Co., Inc, el manufacturador de Gardasil, continua con laspruebas a mujeres que han recibido la vacuna para determinar su eficacia sobreun periodo de vida.

Tanto hombres como mujeres son portadores del VPH. Para erradicar laenfermedad, eventualmente los hombres tendrían que ser vacunados. Hoy por hoyse están llevando a cabo estudios para determinar la eficiencia de vacunarniños con la vacuna actual.58 En la mayoría de los países, las vacunas se hanaprobado únicamente para uso femenino, pero en países como EE. UU. y el ReinoUnido se han aprobado también para uso masculino.

Preservativos

El Centers for Disease Control and Prevention (centro para el control yprevención de enfermedades) afirma que «Aunque no se conoce exactamente elefecto de los preservativos en la prevención de la infección por VPH, el usode preservativo se ha asociado con una tasa más baja de cáncer de cérvix,enfermedad en directa relación con el VPH».59

De acuerdo con Marcus Steiner y Willard Cates en el New England Journal of Medicine,«la protección que ofrecen los preservativos no puede ser cuantificadaexactamente».60 Sin embargo, en un estudio en el mismo ejemplar,61 de 82 mujeresuniversitarias seguidas en la práctica clínica habitual durante 8 meses, laincidencia de VPH genital fue 37,8 por cada 100 pacientes/año entre lasmujeres cuyas parejas empleaban preservativo en todas sus relaciones sexuales,frente a 89,3 por cada 100 pacientes/año en aquellas cuyas parejas empleabanpreservativo en menos del 5% de las relaciones. Los investigadores concluyeronque «entre mujeres que empiezan a ser sexualmente activas, el uso constantedel preservativo en sus relaciones por sus parejas parece ser que reduce elriesgo de infección por VPH cervical y vulvovaginal».

Otros estudios han sugerido que el uso regular del condón puede limitarefectivamente la insistencia y esparcimiento de VPH hacia otras áreasgenitales en individuos ya infectados.62 63

Y, el uso del condón puede reducir el riesgo que individuos infectadosdesarrollará hacia cáncer cervical o desarrollo de «anormalidades» genitales.Planned Parenthood (paternidad planeada), recomienda el uso del condón con elfin de prevenir el riesgo de contagio de VPH.64

Alimentación: frutas y vegetales

El alto consumo de vegetales es asociado a un 54% de disminución depersistencia de riesgo de VPH. El consumo de la papaya, al menos una vez a lasemana favoreció a invertir la persistencia de infección de VPH (según Cromax1629, 2008)

Signos y síntomas

Algunos de los síntomas más importantes que sugieren la presencia de virus delpapiloma humano son:

Irritaciones constantes en la entrada de la vagina con ardor y sensaciónde quemadura durante las relaciones sexuales (se denomina vulvodinia)

Pequeñas verrugas en el área ano-genital: cérvix, vagina, vulva y uretra(en mujeres) y pene, uretra y escroto (en varones).

Pueden variar en apariencia (verrugas planas no visibles o acuminadas sivisibles), número y tamaño por lo que se necesita de la asistencia de unespecialista para su diagnóstico. Alteraciones del Papanicolaou que nos hablade que en el cuello del útero hay lesiones escamosas Intraepiteliales (zonasinfectadas por VPH, que pueden provocar cáncer).

Prevención

El uso de preservativo protege de la infección por HPV en un 70% de los casos.El 30% restante donde no protege se debe a la existencia de lesiones en zonasno cubiertas por el preservativo y el mal uso del mismo.65 Como en todas lasETS, la abstinencia sexual también es un método aplicable.

Historia del descubrimiento de la relación entre elvirus y el cáncer

El hecho clave que llevó a los investigadores a relacionar la infección porVPH transimitida sexualmente con el cáncer cervical fue las mayores tasas decáncer cervical registradas en prostitutas en comparación con las tasasregistradas en monjas.66 Hoy en día muchos estudios han demostrado claramenteque el VPH se transmite fundamentalmente por contacto sexual.

Las mujeres también pueden aplicarse la vacuna cuadrivalente. La SociedadArgentina de Ginecología Infanto – Juvenil establece que el momento óptimo esa los 12 años, la edad frecuente de la primera menstruación. Pero, además, sepuede inmunizar cualquier mujer hasta los 26 años, cuyo Papanicolaou ycolposcopia sean normales y estén libres de infección por HPV. El HPV es unpequeño virus que se transmite casi exclusivamente por vía sexual (tan solopor contacto de mucosas, con penetración o sin ella). La vacuna previene elcáncer cervical vinculado a los tipos 16 y 18. No evita el resto de loscánceres de cuello uterino. Tampoco previene otras infecciones de transmisiónsexual (como el Sida), por lo que sigue siendo indispensable el uso depreservativo.

Es importante educar a los adolecentes, ya que solo del 3 al 7% de ellos sabeque es el HPV.

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