19/12/2011 1 Le vieillissement cardiovasculaire, les vaisseaux d’abord, le coeur ensuite Bernard Swynghedauw DM, DSc, AIHP, FESC, Directeur de Recherches à l’INSERM Membre correspondant de l’ANM U 942-INSERM Hôpital Lariboisière Paris [email protected]DIU Gériatrie Cvx (Pr O St Jean) HEGP 15 Décembre 2011 14:00-14/30 Vieillissement cardiovasculaire 1. Rappel épidémiologique 2. Processus général du vieillissement vasculaire et cardiaque. Mécanismes 3. Vieillissement physiologique des gros vaisseaux 4. Vieillissement physiologique du coeur 5. Les maladies cardiovasculaires associées à l’âge 6. Le « traitement » du vieillissement
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Vieillissement cardiovasculaire - longuevieetautonomie.fr · (facteurs d’Hayflick) et de cellule sénescente sont ici essentielles ... Troubles objectifs et subjectifs de la mémoire,
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Le vieillissement cardiovasculaire,les vaisseaux d’abord, le cœur ensuite
Bernard Swynghedauw
DM, DSc, AIHP, FESC, Directeur de Recherches à l’IN SERMMembre correspondant de l’ANM
DIU Gériatrie Cvx (Pr O St Jean)HEGP 15 Décembre 2011 14:00-14/30
Vieillissement cardiovasculaire
1. Rappel épidémiologique2. Processus général du vieillissement
vasculaire et cardiaque. Mécanismes3. Vieillissement physiologique des gros
vaisseaux4. Vieillissement physiologique du cœur5. Les maladies cardiovasculaires
associées à l’âge6. Le « traitement » du vieillissement
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100-110 ?
2100
Catastrophe nucléaire, Virale, climatique
30 ?
La phénoménale augmentation de la durée de vie - et donc le vieillissement – est unique dans l’Histoire de la Vie.
Il est actuellement entièrement entre les mains de l’humanité, scientifiques, politiques, médecins, mais aussi esc rocs, dictateurs fous…
2050
Redessiné d’après Le Figaro du 24 Mars 2005
Figure 4 : Evolution des taux de décès standardisés par maladies cardiovasculaires, cancers et autres causes de la mortalité générale entre 1980 et 2005
En France, l’augmentation de la durée de vie est d’ origine cardiovasculaire. Evolution des taux de décès stand ardisés
(1980 -2005)
CardiovasculairesCancers
Toutes autres causes
Données INSERM Jougla, Aouba
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70 ans
80 ans
90 ans
200019501900
Age
Années
Age auquel on peut espérer encore vivre 5 ans
Age auquel on peut espérer encore vivre 10 ans
Le report de mortalité
[d’après Vaupel Nature 2010, 464, 537]
-Le pourquoi de la perte cellulaire cardiovasculaire n’est partiellement élucidé: les notions de sénescence re plicative(facteurs d’Hayflick) et de cellule sénescente sont ici essentielles
- En cardiologie la fibrose de remplacement est l’élément déterminant sur le plan clinique en ce qu’il affect e
- la compliance ventriculaire - l’homogénéité électrique et mécanique du myocarde
-Mais l’appareil contractile du myocarde âgé reste tout-à-fait vaillant à l’effort et dans ses capacités de torsio n
- Ce que l’on sait de la biologie de la sénescence m ontre un lien relativement simple entre athérosclérose et âge , alors que, en comparaison, le lien avec le cancer est complexe et , apparemment, paradoxal
2. Les mécanismes du vieillissement cardiovasculair e
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Les deux grands paradigmes directionnels
2. Myocarde• sénescence replicative
(télomérase, dommages ADN, activation de cyclines)
• pertes cellulaires et fibrose de remplacement
• myocarde hétérogène
1. Gros vaisseaux• contact prolongé avec le
glucose et la mécanique: glycation et rigidification
• diminution de la compliance des gros vaisseaux
• surcharge d’impédance du myocarde
Le myocarde est devenu (1)mécaniquement et électriquement hétérogène
(2) soumis à une surcharge d’impédance compensée de son seul VG
Chez l’homme la perte de cardiocytes (40 millions par an) a deux particularités
1. Elle s’accompagne d’une hypertrophie compensatrice des myocytes restants et d’une augmentation de la masse myocytaire totale et de de la masse du VG [Olivetti, 1991]
2. Cette perte n’est pas d’origine apoptotique [Mallat 2000] mais d’origine nécrotique [Husse 2003]
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-Raccourcissement des télomères-Baisse de l’activité de la télomérase
Accumulation d’ADN non réparéet de chromosomes endommagés
Dépression des inhibiteurs des cyclines kinases (locus INK4a et sesprotéines CDK 4 et 6)
Les facteurs d’Hayflick
(Ces facteurs sont à la fois « proaging » et protecte urs contre le cancer. Le processus de la sénescence est basiquement prote cteur contre le cancer)
Sénescence, quiescence et apoptoseLes cellules sénescentes expriment des gènes caract éristiques, p53 et p16
p53 et Rb (tumor suppressor et Retinoblastoma
SIGNAUX DE DOMMAGES ADN
Reallocation hypothesis:La restriction calorique
[Grandison Nature 2009]
La réduction calorique augmente la durée de vie et réduit la fécondité (Drosophiles, Levure, Mammifères, Primates), les de ux sont mutuellement exclusifs (reallocation hypothesis).
Restriction calorique + acides aminés essentiels
Fécondité
Restriction calorique + Methionine
Longévité
On peut, par des manipulationsdiététiques appropriées, avoir à la fois une fécondité normale et une longévité accrue
Un des intermédiairespossibles : insulin/insulin-like GF signalling et « target of rapamycine »(TOR)?
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Comment la longueur des télomères concerne-t’elle la sénescence?
• La longueur des télomères est réduite avec l’âge et l’exercice physique lui fait retrouver sa longueur de jeunesse. Ce paramètre a valeur pronostic
• La télomèrase a, en plus de ses effets sur le télomère lui-même, des effets antioxydants et antiapoptotiques grâce auxquels elle régule la sénescence cellulaire.
[Benetos 2004; Werner 2009]
Bras long, q Bras co urt, p
Cen
trom
ère
Télomère
Tél
omèr
e
3’
ADN non télomérique
Boucle D
Ku RAP1 TIN2
TTAGGGAATCCC
TRF2 TRF1
Kinétochore
Paire de chromosomes
Fibres du fuseau mitotique
Télomérase
Chromosome
TELOMERE
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Première génération, rien ne se passe
Puis, progressivement, les télomères se raccourciss ent et la sénescence se développe
[Sahin E, DePinho RA. Linking functional decline of telomeres, mitochondria and stem cells during agin g. Nature 2010, 464, 520 Jakelioff M et al. Telomerase reactivation reverese s tissue degenration in aged telomerase-deficient m ice. Nature 2011, 469, 102]
Plus, après d’autres manipulations qui réactivent la Télomérase, après, là aussi, plusieurs générations, ce type de vieillissement est réversible
C’est bien la Télomérase qui est une des causes de la sénescence: manipulations génétiques pour bloquer l’expression de la télomérase
Les effets physiologiques des Sirtuines
[Finkel T et al. Nature 2009, 460, 587]
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Pour le cardiologue, le résultat de tout c’est la fibrose dont les conséquences sont toutes
délétères
1. Diminution des compliances ventriculaires gauches et vasculaires
2. Hétérogénéité myocardique: arythmie de réentrée
3. Gêne à la systole
ADNLe gène du collagène comprend plus de 50 introns
Chaîne alpha1 ou alpha 2 du collagène de type 1
Transcription. Traduction
Modifications post traductionnelles: glycosylation et hydroxylation
MannoseLysine ou Proline OH
Assemblage des 3 chaînes et excision des peptides N et C terminaux dans l’espace extra-cellulaire
COOHNH2
PIIIP
CITP
Puis assemblage des fibrilles de collagène
La synthèse du collagène n’est pas simple, mais on peut la mesurer cliniquement
CITP
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Marqueurs sériques de la fibrose myocardique
1. Marqueurs de la synthèse du collagène- Collagène I: PIP ( propeptide carboxy terminal du pro-collagène type I ) non
associé à l’IC du sujet âgé- Collagène III: PIIIP ( peptide amino terminal du pro-collagène type III )
associé à l’IC systolique et à l’IC diastolique du sujet âgé
2. Marqueurs de la lyse du collagène- Collagène I: CITP ( télopeptide carboxy terminal du collagène de type I )
associé à l’IC systolique et à l’IC diastolique du sujet âgé
Ceci a permis à Barasch [CHS, cohorte de 880 sujets, 2009] de conclure que dans l’IC du sujet âgé il y a remplace ment du collagène normal de type I par un collagène nouv eau
de type III
3. Le vieillissement physiologique des gros vaisseaux
Troubles objectifs et subjectifs de la mémoire, tes t ADAS-Coq
-Prévention secondaire de ces troubles +
Condition et aspect physique générale
-Sensation de bien-être, qualité de la vie, état psychologi que +++
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Chez le rat âgé, l’entraînement:
- prévient l’allongement de la contraction et de la relaxati on isométriques(Tate et al., Am J Physiol. 258:H431-5, 1990)-prévient la diminution du recaptage du calcium par la Ca 2+ ATPase du RSet la diminution de l ’expression du gène SERCA2a (Tate et al. , Am JPhysiol. 271:H68-72, 1996)
-réexprime les chaines lourdes alpha de la myosine (Iemitsu M, et coll.Am J Physiol 286(5):H1696-705,2004)
- prolonge la durée du potentiel d’action (Mace et coll J Appl Physiol 95:1994-2003, 2003)
Cardioprotection par l’exercice
Etudes expérimentales
-ne limite pas la concentration en collagène mais diminue le cross-linking (Thomas et al. Eur J Appl Physiol. 85:164-9, 2001 )
Le coactivateur de transcription
PGC-1αααα
Exercise physique
Libération du calcium du RS
Activation
AngiogenèseDétoxification
des ROS
⇑Expression gènes de l’exercice
et de la jonction neuromusculaire
⇑⇑⇑⇑ expression gènes métaboliques
et mitochondriaux
AngiogenèseDétoxification
des ROS
⇑Expression gènes de l’exercice
et de la jonction neuromusculaire
Angiogenèse
Conclusion supportée par une expérimentation solide
• Généralités:– Swynghedauw B. Molecular mechanisms of myocardial
remodeling. Physiol. Rev. 1999, 79, 215-262– Swynghedauw B, Besse S. Le pourquoi du vieillisseme nt. In Traité
de cardiologie. SFC. Artigou JY, Monsuez JJ eds. El sevier Masson Pub. Paris 2007 pp 1201-1203
• Vieillissement cardiovasculaire:– Assayag P, Belmin J, Davy J-M et al. Traité de méde cine
cardiovasculaire du sujet âgé. Médecine-Sciences Fl ammarion Paris 2007
– Minamino T, Komuro I. Vascular aging : insights from studies on cellular senescence, stem cell aging, and progeroid syndromes. Nature Clinical Practice Cardiovasc Med 2008, 5, 63 7-648
– Swynghedauw B, Assayag P. Vieillissement vasculaire , le cœur du problème. In Traité de cardiologie. SFC. Artigou JY et Monsuez JJ eds. Elsevier Masson Publ. Paris 2007 pp 1203-1206
– Rozenberg S, Tavernier B, Riou B, Swynghedauw B, Le page C, Boucher F, De Leiris J, Besse S. Severe impairment of ventricular compliance accounts for advanced age-associated hem odynamic dysfunction in rats. Exp Geront 2006, 41, 289-295
19/12/2011
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26 euros
39 euros
Préfaces de Michel Morange et de JL Dumas Préface de JF Bach