Viabilidade e segurança da dosagem de enoxaparina em miligramas inteiros em prematuros e recém-nascidos a termo Feasibility and safety of enoxaparin whole milligram dosing in premature and term neonates Journal of Perinatology 2015; 3:, 852– 854 R Goldsmith, AK Chan, BA Paes, MD Bhatt Dhouglas Diniz Mota Paula Nunes Pinto Jubé Coordenação Dr. Paulo R. Margotto
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Viabilidade e segurança da dosagem de enoxaparina em miligramas inteiros em prematuros e recém- nascidos a termo Feasibility and safety of enoxaparin whole.
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Viabilidade e segurança da dosagem de enoxaparina em miligramas inteiros em prematuros e recém-nascidos a termoFeasibility and safety of enoxaparin whole
milligram dosing in premature and term neonates
Journal of Perinatology 2015; 3:, 852– 854
R Goldsmith, AK Chan, BA Paes, MD Bhatt
Dhouglas Diniz MotaPaula Nunes Pinto Jubé
Coordenação Dr. Paulo R. Margotto
Introdução• Dados do Registro do Canadá, Alemanha e Países Baixos indicaram a
incidência de eventos trombóticos em recém-nascidos a ser de 24 para cada 10.000 neonatos.
• As internações em Unidades de Cuidados Intensivos variam entre 0,7 - 5,1 para cada 100.000 nascidos-vivos.1-3
• A enoxaparina é a heparina de baixo peso molecular frequentemente utilizada em recém-nascidos.
• No registro do estudo1880-NO-CLOTHS, incluindo 416 neonatos, onde 58% e 24% dos nascidos vivos foram diagnosticados com trombose venosa profunda ou arterial, respectivamente, foram tratados com heparina de baixo peso molecular. 4
•
Introdução• Como a enoxaparina é fabricada em altas concentrações adequadas
para adultos, sua diluição muitas vezes é necessária podendo levar a erros na administração. 6-9
• Para evitar a necessidade de diluição e consequentemente erros, a enoxaparina deveria ser administrada em doses de miligramas inteiras usando seringas de insulina.
• A concentração de enoxaparina é de 100 mg/ml , 1 mg representa 1 UI na seringa de insulina.10
• As seringas de insulina tem uma agulha de calibre 31, o que pode reduzir a dor local e hematomas em neonatos e crianças. 11
Introdução• Desde 2008, todos os recém-nascidos e crianças com trombose
que requerem o uso de enoxaparina no Centro dos presentes autores, foram submetidos a administração de doses de miligramas inteiras.
• Bauman et al.10 relataram excelente segurança e eficácia usando semelhante estratégia em 514 lactentes e crianças (138 <3meses, não sendo especificado o número de recém-nascidos)
• A dosagem em miligrama inteira é a estratégia mais provável para o impacto da dose administrada nós menores lactentes com base no seu peso.
OBJETIVO•O principal objetivo do estudo foi determinar a viabilidade
e segurança na administração de doses inteiras em miligramas de enoxaparina especificamente em prematuros
(< 36 semanas completas) e a termo (≥37 semanas completas).12
•O objetivo secundário foi avaliar a resposta ao tratamento.
Metodologia• O estudo foi uma revisão retrospectiva de todos os prontuários
de recém-nascidos com trombose tratados entre janeiro de 2008 à dezembro de 2014 no McMaster Children Hospital, Canadá.
• Os prontuários médicos foram revisados com base nós detalhes do diagnóstico de trombose, dosagem de enoxaparina recebida, ajustes de enoxaparina, Anti fator Xa e números de episódios de sangramento de cada paciente.
Metodologia• A terapia anti-trombótica foi iniciada com enoxaparina subcutânea na
dose inicial de 1,5 mg/kg para recém nascidos a termo e 1,7 mg/kg para recém-nascidos prematuro, arredondado para o miligrama mais próximo, sendo administrada duas vezes ao dia.
• Alguns recém-nascidos com trombose de rápida propagação foram tratados agressivamente com doses iniciais mais altas, enquanto aqueles com aumento do risco de sangramento receberam doses iniciais mais baixas.
• Enoxaparina foi subsequentemente titulada para manter um nível de anti-Xa compreendido entre 0,5 e 1,0 UI /L . 13
Metodologia• Os títulos de anti-Xa >1.0 UI/ml foram definidos como supraterapêutica.
• Foram medidos os níveis de Anti-Xa em amostras de sangue tirado 4 h após a terceira ou quarta dose de enoxaparina utilizando o analisador de STA-R (Diagnostica Stago, Taverny, França) e um heparina Coamatic (Chromogenix, Instrumentação Laboratório, Bedford, MA, EUA).
• Os títulos de anti-Xa foram medidos semanalmente no início da enoxaparinaterapia durante o período de hospitalização e a cada 4 semanas após paciente receber alta.
Metodologia• A viabilidade foi definida como a capacidade de atingir níveis anti-Xa
terapêuticos entre (0,5 a 1,0 UI/ml), considerando que a segurança foi definida como a falta de grandes episódios de sangramento locais ou sistêmicos menores.
• Hemorragia grave foi definida como a do sistema nervoso central, gastrointestinal, geniturinário, e hemorragias a partir de um local cirúrgico ou qualquer outro local que necessitou de transfusão de sangue.
• Pequenos sangramentos foi definido como hemorragia da mucosa ou pele, ou a partir de um local de hemorragia cirúrgica ou qualquer outro local que não necessitou de transfusão de sangue. 15
Metodologia• A resposta ao tratamento foi determinada com base em estudos de imagem,
utilizando:o Ultrassom com Doppler, ressonância magnética e ecocardiograma.
• Foi classificada como:o Completa: sem evidência de trombose; o Parcial: presença de trombose residual com melhora definitiva; o Estável: sem alteração;o Progressiva: aumento de tamanho ou agravamento da oclusão.
• Os parâmetros demográficos foram resumidos tanto como média e desvio padrão. As variáveis categóricas foram descritas como frequência em percentagens
RESULTADOS▫ 19 prematuros e 21 nascidos a termo foram
diagnosticados com trombose durante o período do estudo.Características demográficas estão representadas na Tabela 1 e na Tabela 2, os dados clínicos e os resultados.
▫ Dose inicial de enoxaparina 1.72 ± 0.17mg/kg (prematuros 1.87 ± 0.33mg /kg, a
termo 1.59 ± 0.12mg/kg)
Dose terapêutica 1.86 ± 0.17mg/kg (prematuros 1.97 ± 0.34mg/kg,, a
termo 1.76 ± 0.12 mg/kg)
RESULTADOS
RESULTADOS
RESULTADOS▫ Dentre 39 neonatos (97,5%) dos quais os níveis de
anti-Xa foram checados 25 (64%): alcançaram níveis terapêuticos com a dose
inicial
14 (36%): necessitaram de ajuste de dose Média de 1.6 ajustes por paciente
1 neonato a termo: Nível supraterapêutico de anti-Xa Anti-Xa > 1.0 UI/mL (1.23 UI/mL)
9 outros (4 prematuros/5 a termo): Anti-Xa > 1.0 UI/mL Em algum ponto da anticoagulação
Não houveram episódios de sangramentos documentados
RESULTADOS
▫Os recém-nascidos receberam enoxaparina por aproximadamente 12.0 ± 2.7 semanas (12 dias à 45 semanas)
▫3 continuaram recebendo enoxaparina▫3 perderam o seguimento
DISCUSSÃO▫O estudo demonstra a viabilidade e a
segurança da dose não diluída de enoxaparina em prematuros e recém-nascidos a termo
▫Todos os pacientes atingiram níveis terapêuticos de anti-Xa 64% alcançaram os níveis desejados com a
dose inicial Não houve episódios de sangramento apesar
de alguns pacientes terem atingido níveis supraterapêuticos em algum ponto da terapia
DISCUSSÃO▫ Bauman et al.¹º foram os primeiros a publicar
seu experimento com o uso da dose não diluída de enoxaparina em 514 lactentes e crianças
▫ A coorte incluíu 138 pacientes com menos de 3 meses (peso: 900 a 4700g) Não foi especificada a porcentagem de prematuros
e nascidos a termo Prematuros com baixo peso ao nascer
compreendem a população mais vulnerável para a administração de doses de enoxaparina arredondadas a miligramas inteiros
DISCUSSÃO▫ Na coorte do presente estudo
19 prematuros (< 36 semanas) Mais novos: 23 semanas de idade gestacional, 530 g
▫ Não tiveram aumento da incidência de sangramentos ou dos níveis supraterapêuticos, quando comparados aos nascidos a termo
1 de 40 pacientes (2,5%) atingiu nível supraterapêutico de anti-Xa após a fase de ataque
▫ Bauman et. al.¹º relataram < 1% (5/514) de risco de atingir níveis supraterapêuticos de anti-Xa nesta mesma fase
DISCUSSÃO▫ Comparação difícil entre os dois estudos
O tamanho da amostra do presente estudo é menor Avaliação apenas de recém-nascidos
Bauman et. al¹º não relataram quantos dos 5 pacientes com níveis terapêuticos eram recém-nascidos Utilizaram regimes de dosagem e ajustes baseados no
CHEST (The American College of Chest Physicians)▫ Dose inicial de enoxaparina: 1,5mg/kg em recém-
nascidos¹6
Recentemente existem maiores evidências para utilizar-se uma dose mais 17-20 Muitos RN do presente estudo receberam dose inicial de
1,5 a 2,0 mg/kg
DISCUSSÃO
DISCUSSÃO▫A resposta ao tratamento neste estudo foi
superior ao relatado anteriormente por Streif et al.¹³ Resolução completa ou parcial da trombose
Presente estudo: 94% dos 34 recém-nascidos Streif et al.¹³: 59% dos 62 recém-nascidos
Mesmo incluindo 6 pacientes (3 excluídos e 3 ainda em tratamento) no denominador, a taxa de completa resolução no presente estudo seria de 80% (32/40).
Conclusão•Este é o primeiro estudo a relatar especificamente sobre a
viabilidade e segurança da dosagem em miligrama da enoxaparina em recém-nascidos dos quais 47,5% eram prematuros.
•Apesar de ser menor em peso em comparação com neonatos a termo, recém-nascidos prematuros podem tolerar arredondamento das doses de enoxaparina para miligramas inteiros sem aumento dos níveis supraterapêuticos ou episódios hemorrágicos
Conclusão•Temos que apoiar a recomendação por Bauman et al.10 que a
enoxaparina usada em miligrama de dosagem através de seringas de insulina deve ser considerada como padrão de atendimento em todas as crianças, incluindo prematuro e neonatos a termo
ABSTRACT
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• Uso Endovenoso• A administração subcutânea de enoxaparina já foi descrita como
não confiável em populações de pacientes internados em UTI devido ao edema subcutâneo ou à vasoconstrição periférica em pacientes recebendo vasopressores. Além disso, neonatos (especialmente prematuros) com pouco tecido subcutâneo podem sofrer necrose ou hemorragia após aplicações repetidas da droga.
• Há dois breves relatos sobre a administração de enoxaparina intravenosa para prematuro (um paciente cada). Esses dados limitados sugerem a administração de 1 mg/kg cada 8 horas. Um estudo em 7 crianças publicado por Crary et al mostrou um pico de ação mais precoce (1-2 horas) e as doses terapêuticas para crianças com < 1 ano foram de 2,4 mg/kg/dose (administradas cada 8 horas).
• O uso de enoxaparina intravenosa é um uso ainda não aprovado, que não consta na bula. Esse uso ainda tem evidências publicadas incompletas. Há relatos de risco aumentado de hemorragia com o uso intravenoso. O Instituto de Cardiologia em Brasília acumula alguma experiência com essa via de administração (uso chamado "off-label", isto significa que a medicação é feita para administração subcutânea e a bula contraindica a administração intravenosa) em crianças cuja administração subcutânea é dificultado pela instabilidade hemodinâmica, edema extenso ou pouco tecido subcutâneo
• É importante notar que hemorragias na região da matriz foram demonstradas na junção vênula-capilar e pequenas vênulas
• A explicação para isso pode ser que estes vasos têm mínima estrutura mesenquimal de apoio, cujo desenvolvimento começa a ser proeminente após uma gestação de 31 a 32 semanas. Estes intrinsecamente fraco desenvolvimento dos vasos os tornam menos capazes de resistir a elevada pressão venosa elevada
Portanto....• A causa da hemorragia intracraniana foi atribuído à congestão venosa cerebral
retrógrada devido a trombose tanto da veia cava superior como inferior!
•EXOXAPARINA (ClexaneR):Heparina de baixo peso molecular é a forma de anticoagulação mais usada nas UTI neonatais atualmente. As vantagens supostas incluem farmacocinética previsível, administração subcutânea, ausência de interferência por outras drogas ou dieta, risco diminuído de trombocitopenia e de osteoporose.
•
Pré-termos: Dose: 2 mg/kg/dose cada 12 horas /Termos:SC1,7 mg/kg/dose cada 12 horas SCSC: subcutâneo
• Devido à alta concentração da enoxaparina, a administração de doses decimais é sujeita a grande incidência de erros.
• A enoxaparina pode ser diluída para uma concentração de 20 mg/mL em cloreto de sódio a 0,9% e permanece estável por até 43 dias em temperatura ambiente (22-26ºC) ou sob refrigeração.
A monitorização deve ser feita com o nível de atividade antifator Xa entre 0,5 a 1,0 U/ml em uma amostra colhida de 4 a 6 horas após a injeção subcutânea.
Trombose no seio venoso :
Leva a hemorragia talâmica e HIV: sistema venoso profundo drena as veias coroidal, atrial e tálamo - estriata
Hemorragia intraventricular no recém-nascido a termo
Paulo R. Margotto
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• Na população pediátrica, os neonatos têm o maior risco de tromboembolismo (TE), provavelmente devido ao uso freqüente de cateteres. Este risco aumentado é atribuído a vários fatores de risco. Os ensaios clínicos randomizados que lidam com o manejo de tromboses pós-natais não existem e assim, as opiniões diferem quanto intervenções diagnósticas e terapêuticas ideais. Esta avaliação começa com um estudo de caso real que ilustra a complexidade e a gravidade desses tipos de casos e, em seguida, avalia o sistema hemostático neonatal com discussão sobre os locais comuns de trombose pós-parto, fatores de risco perinatais e pró-trombóticos e opções de tratamento potenciais. Uma avaliação passo a passo proposto para os recém-nascidos com tromboses pós-natais sintomáticos serão sugeridas, bem como futuras direções de pesquisa e de registro. Devido à complexidade de acidente vascular cerebral isquêmico perinatal, este tópico não será revisto.
Avaliação e manejo da trombose pós-natalAutor(es): M A Saxonhouse and D J Burchfield. Apresentação:Antenor Couto Neto, Márcio Teixeira de Campos, Ciro Mendes Vargas, Leonardo Alves, Paulo R. Margotto
OBRIGADO!
Ddos. Dhouglas, Bárbara, Rebecca, Paula, Wrssula, Yasmin e Dr. Paulo R. Margotto