Vesna Degoricija Klinika za unutarnje bolesti Jedinica ...

Disfunkcija crijeva u vitalno ugroženih bolesnika

Vesna Degoricija

.

Klinika za unutarnje bolesti

Jedinica intenzivnog liječenja

Klinička bolnica Sestre milosrdnice, Zagreb

Sindrom višestruke disfunkcije organa

Fiziološka potpora organu/organima s disfunkcijom ili

zatajivanjem funkcije u vitalno ugroženih bolesnika osnovni

je razlog postojanja i razvoja odjela intenzivne medicine

.

Razvitak disfunkcije ili zatajivanja pojedinog organa u kritično bolesnih klinički se manifestira kao klinički sindrom i zahtjeva terapijsko djelovanje

Akutna ozljeda pluća (ALI/ARDS) - mehanička ventilacija -optimalna izmjena plinova u plućnoj cirkulaciji bez izazivanja daljnjeg jatrogenog oštećenja pluća

Akutno bubrežno zatajenja (ARF) – hemodijaliza -homeostaza vode i elektrolita bez neželjenog učinka na sistemsku hemodinamsku ravnotežu

Disfunkcija gastro-intestinalnog trakta u vitalno

ugroženih bolesnika

Disfunkcija gastro-intestinalnog trakta

nije dobro definirana

nepoznate je prevalencije

njena veličina i značaj mjere se tek posrednim pokazateljima

.

U patofiziološkom modelu razvitka sindroma višestruke disfunkcijeorgana (MODS) ozljeda i disfunkcija gastro-intestinalnog traktanisu samo posljedica težine bolesti (sepse ili ozljede), većmehanizam koji uzrokuje i perpetuira MODSGastro-intestinalni trakt nije tek ulaz hrane i tekućine u organizamveć i najznačajnija barijera prema stabilnosti unutrašnjeg miljeaGubitak morfološke strukture i funkcije sluznice crijeva okidač jeprijelaza bakterija i njihovih produkata iz lumena crijeva uunutrašnji milje, te pokretanja kaskade pro-upalnog odgovora

Fiziološka flora crijeva

Inicijalna kolonizacija iz porođajnog kanala majke

Autohtoni (bakterije, rijetke gljive) i tranzitni dio flore (bakterije, gljive, paraziti, virusi)

.

Normalna, fiziološka, komenzalna, kolonizirajuća, endogena, oportunistička flora

Fiziološka flora crijeva

Kompozicija hrane i sadržaj bakterija, te endogeni učinci, (luminalni pHG-I trakta), utječu na sastav i količinu bakterija koje čine tranzitni dio flore

S vremena na vrijeme bude sastavljena od enteropatogenih živihuzročnika što se klinički manifestira bolešću G-I sustava

Količina enteropatogenih uzročnika koji mogu izazvati bolest u čovjeka jerazličita: od svega desetak viriona Norwalk virusa, preko stotinjakbakterija vrste Shigella, do nekoliko stotina tisuća ili miliona bakterijavrste Salmonella

.

Tijekom života autohtoni dio crijevne flore relativno je stabilan, kako posastavu, tako i po količini bakterija unutar G-I trakta

Vrste i broj bakterija progresivno rastu descendentno, najviše ih ima inajbolje su proučene u debelom crijevu

Autohtone bakterije čine oko 1012 kolonija živih bakterija na gram suhetežine stolice, 350 različitih vrsta, 99% su anaerobi iz rodova:Bacteroides, Peptostreptococcus, Bifidobacterium, Clostridium,Lactobacillus, Eubacterium i Fusobacterium

Translokacija bakterija - definicija

Translokacija bakterija (TB), termin koji su u medicinu po prvi puta uveliBerg i Garlington 1979. godine

Prijelaz živih i neživih bakterija (i/ili njihovih produkata kao što suendotoksini) koje čine normalnu crijevnu floru iz lumena G-I trakta umezenterijske limfne čvorove, jetru, slezenu i/ili krv, što je dokazanobrojnim pokusnim i kliničkim studijama na životinjama i ljudima

U 80-tim i 90-tim godinama 20. stoljeća pokusna istraživanja naživotinjskom modelu hemoragijskog šoka pokazala su da dovodi do TB umezenterijske limfne čvorove

S porastom težine šoka bakterije su identificirane i u tkivima jetre islezena, a u pojedinim studijama bakterije i endotoksini identificirani su iu sistemskom krvotoku

Ti su rezultati doveli do postavljanja teorije da je crijevo pokretač kaskadesindroma višestruke disfunkcije (MODS) i/ili zatajivanja organa (MOF)

TB do sada jest definirana i u drugim bolestima G-I trakta: malnutricija,intestinalna i bilijarna opstrukcija i SBP u cirozi jetre

Berg RD, Garlington AW. Infection and Immunity 1979;23:403-11.

Translokacija bakterija - malnutricija

Translokacija bakterija – intestinalna opstrukcija

Translokacija bakterija – bilijarna opstrukcija

Translokacija bakterija – bilijarna opstrukcija

Translokacija bakterija – SBP u cirozi jetre

Translokacija bakterija - patogeneza

Deitch – hipoteza o nastanku MODS-a u životinja i ljudi oboljelih od sepse nepoznatog izvorišta

.

Šok ili trauma - smanjena perfuzija i dovod kisika crijevu -oštećenje mukoze crijeva mehanizmima ozljeda/reperfuzija i oksidativni stres - disfunkcija crijevne barijere i TB, endotoksina i citokina iz lumena crijeva u sistemsku cirkulaciju

Oslobođeni medijatori u krvotoku odgovorni su za masivan pro-upalni odgovor s promjenom funkcije udaljenih organa

45 minutna okluzija gornje mezenterijske arterije, te reperfuzija tijekom narednih 6 sati rezultirale su akutnom ozljedom pluća u štakora

Deitch EA. Multiple organ failure. Ann Surg 1992;216:117-34.


Wiest R, Rath HC. Bacterial translocation in the gut. Best Practice&Research Clinical Gastroenterology 2003;17:397-425.


Osnovni patofiziološki mehanizmi koji dovode do TB:

.

Promjena fiziološke G-I bakterijske flore-sindrom bakterijske

proliferacije ili prerastanje bakterija

Prekid kontinuiteta crijevne mukozne barijere direktnom

ozljedom enterocita (radijacija ili toksin) ili ishemijom

splanhničke cirkulacije (šok, sepsa)

Imunokompromitiran organizam


Wiest R, Rath HC. Bacterial translocation in the gut. Best Practice&Research Clinical Gastroenterology 2003;17:397-425.


Unatoč brojnim dokazima postojanja mehanizma TB na životinjskim modelima, njeno kliničko značenje u ljudi dovedeno je u pitanje zbog nemogućnosti kultivacije bakterija u krvi iz portalne i/ili sistemske cirkulacije u skupinama politraumatiziranih bolesnika

U isto vrijeme objavljeni su i razočaravajući rezultati multicentrične studije kritično bolesnih podvrgnutih selektivnoj dekontaminaciji crijeva u kojoj je rabljen protokol agresivne depopulacije crijeva od patogenih Gram negativnih mikroorganizama i gljivica

Registrirana je 50% redukcija broja infektivnih komplikacija u studiranih bolesnika (prvenstveno manji broj nozokomijalnih pneumonija), ali bez utjecaja na preživljenje bolesnika

Reidy JJ, Ramsay G. Clinical trials of selective decontamination of the digestive tract. Review. Crit Care Med 1990;18:1449-56.


Navedeni rezultati doveli su do promjene osnovne koncepcijemodela TB

Čimbenici nastali unutar crijeva koji dovode doozljede/disfunkcije/zatajivanja udaljenih organa nalaze se unutarmezenterijskih limfnih čvorova i nije potrebna prisutnost živihbakterija da bi se pokrenuo SIRS

Prema ovoj hipotezi najveći broj živih bakterija koje translociraju umezenterijske limfne čvorove jesu uništene od strane domaćina,uzrokujući jaki pro-upalni učinak i oslobađanje citokina ivazoaktivnih supstancija, uz aktivaciju sustava komplementa idrugih imunomodulatora

Isti, ako ne i veći učinak ima i endotoksemija, za koju postojedokazi da stimulira oslobađanje citokina, aktivira sustavekoagulacije i fibrinolize, te dovodi do oštećenja imunološkogodgovora na ozljedu, kao i oštećenja G-I mukozne barijere

Deitch EA. Role of the gut lymphatic system in multiple organ failure. Current Opinion in Critical Care 2001;7:92-8.


1999. razvijena je hipoteza "dvostrukog udarca" (engl. two-hittheory) prema kojoj početni događaj (trauma ili šok) pripremajuimunološki sustav aktivacijom neutrofila i makrofaga

Kod slijedeće ozljede (TB ili endotoksina) kroz oštećenu G-Imukoznu barijeru dolazi do pretjeranog odgovora organizma ukojem se u cirkulaciju oslobađaju velike količine citokina,uključujući TNF-, IL-6, IL-1B koji dovode do hemodinamskogkolapsa i ozljede tkiva udaljenih organa

SIRS predstavlja aktivaciju sustava komplementa (koji uzrokujedaljnje nakupljanje leukocita na mjestu ozljede tkiva, oslobađanjeproteolitičkih enzima i oslobađanje vazoaktivnih supstancija),aktivaciju oksidativnog stresa i endotel-leukocitne interreakcije sadhezijom molekula, što dovodi do razvitka DIK-a,mikrovaskularnih tromba i oštećenja organa

Saadia R, Schein M. Multiple organ failure: how valid is the "two hit" model? J Accid Emerg Med 1999;16:163-7.


Postoje čvrsti dokazi o aktivaciji i drugih sustava koji doprinose

razvitku SIRS-a, MODS-a i MOF-a

.

selektivni poremećaj u transkripciji za proteine akutne faze, kao i za pretjerano stvaranje pro-upalnih citokina i smanjeno stvaranje protuupalnih medijatora

TB u mezenterijske limfne čvorove pojačava sintezu i djelovanje TNF- u ileumu, mezenterijskim limfnim čvorovima i slezeni koji pak mijenjaju reakciju organizma na ozljedu promjenom transdukcije signala

Kim PK, Deutschman CS. Inflammatory responses and mediators. Surg Clin North Am 2000;80:885-94.

Translokacija bakterija - NO

Povećana sinteza NO

Vazodilatacija

Hipotenzija

Smanjena kontraktilnost srca

U makrofagima se konvertira u peroksinitrite

Perokisdacija lipida, deplecija glutationa i ATP-a

Mitohodrijalna disfunkcija i oštećenje stanice

Nadler EP, Ford HR. Regulation of bacterial translocation by nitric oxide. Pediatr Surg Int 2000;16:165-8.


Slijedeći dokazi koji govore u prilog važnosti mezenterijskih

limfnih čvorova u modelu ALI u životinjskim modelu

hemoragijskog šoka ili opekotine su:

.

Ista može biti izbjegnuta ili ublažena skretanjem dotoka limfeiz splanhničkog bazena

In vitro pokus kojim je dokazano da mezenterijska limfasakupljena nakon epizode šoka u štakora, dovodi doaktivacije neutrofila u kulturi stanica, povećava endotelnupropusnost i dovodi do smrti stanica

TB četverostruko jest veća u bolesnika sa cirozom jetre

Lichtman SM. Bacterial translocation in humans. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001;33:1-10.

Cirera I, Bauer TM, Navasa M et al. Bacterial translocation of enteric organisms in patients with cirrhosis. J Hepatol 2001;34:32-7.


Sindrom bakterijske proliferacije ili prerastanja bakterija doprinosinastanku TB

Primjena antacida u kritično bolesnih može dovesti do kolonizacijegornjeg dijela G-I trakta patološkim bakterijama zbog porastavrijednosti želučanog pH što je pak povezano s povećanompojavom nozokomijalne sepse

Pseudomonas aeruginosa i neki sojevi Escherichiae coli virulentnijisu u odnosu na druge bakterije

Ti sojevi bakterija imaju mogućnost detekcije vulnerabilne fazeorganizma otkrivajući promjene u tjelesnoj temperaturi, vrijednostiserumskog pH, osmolalnosti krvi, sadržaju kisika i ugljičnogdioksida, slobodnih radikala kisika i noradrenalina u krvi

Primljeni signali induciraju transdukciju gena za procese kao što suadhezija, kolonizacija i proliferacija

Alverdy J, Holbrook C, Rocha F et al. Ann Surg 2000;232:480-9.

Translokacija bakterija –ishemija splanhnikusa

Centralnu ulogu u modelu TB

i razvitka MODS-a ima

splanhnička ishemija i

smanjenje intramukozalnog

pH

Crijevna ishemija uzrok je

gubitka funkcije mukozne

barijere u crijevu što rezultira

izlaganjem limfnog tkiva uz

crijevo (engl. gut-associated

lymphoid tissue-GALT)

bakterijama i toksinima

Gastro-intestinalna mukozna barijera

U fiziološkim uvjetima crijevo omogućuje učinkovitumehaničku i funkcionalnu barijeru za sistemsku apsorpcijuintraluminalnih bakterija i toksina

.

Da bi došlo do translokacije, bakterija mora adherirati zacrijevu sluznicu, što je fiziološki reducirano crijevnomperistaltikom i stvaranjem sluzi

U stanjima sa smanjenom ili odsutnom peristaltikom, bilomehaničkom ili paralitičkom, primjena lijekova koji smanjujustvaranje i lučenje sluzi (vazopresori, kortikosteroidi inesteroidni protuupalni lijekovi) i splanhnička ishemija uokviru šoka, dovode do oštećenja i smrti enterocita te se gubizaštitna mehanička barijera crijeva.

Speath G, Berg CP, Specian RD et al. Food without fiber promotes bacterial translocation from the gut. Surgery 1990;108:240-7.

Gastro-intestinalna mukozna barijera

Crijevo je najveći endokrini i imunološki organ u tijelu

GALT sudjeluje u stvaranju sekretornog imunoglobulina A (IgA) koji oblaže sluznicu crijeva i jedan je od najvažnijih čimbenika zaštite od invazije bakterija iz lumena crijeva

Oslabljena prehrana enterocita rezultira u smanjenju produkcije IgA i smanjenju imunološke obrane G-I trakta

Anaerobne bakterije fiziološke flore natječu se s potencijalno patogenim bakterijama za prehrambene tvari te vezna mjesta na površini epitelnih stanica sluznice crijeva i pritom onemogućuju proliferaciju Gram-negativnih patogenih bakterija

Liječenje antimikrobnim lijekovima narušava balans fiziološke flore koja je jako osjetljiva na njih, potičući rast Gram-negativnih bakterija, naročito njihovih rezistentnih sojeva

Primjena antagonista H2 receptora i primjena hiperosmolarnih enteralnih dijeta još su dva nezavisna čimbenika koji dodatno potenciraju rast i proliferaciju patogenih bakterija


Važnost peroralnog hranjenja bolesnika

Koncept "odmor crijeva" (engl. "bowel rest") u kritičnobolesnih napušten je prije 15-tak godina

Peroralna prehrana pridonosi boljem izlječenju i cijeljenjurana, strah od aspiracije i povraćanja, prisutnost paralitičkogileusa ili nemogućnost uzimanja hrane bili su razlozi zagladovanje naročito vitalno ugroženih i kritično bolesnih

Danas znamo na osnovu pokusa na životinjskim modelimada gladovanje, malnutricija i mirovanje crijeva sami po sebine mogu izazvati TB, već pridonose nastanku atrofijisluznice, gubitku trofičkih učinaka hormona G-I trakta ipromijeni propusnosti crijevne barijere

Posljednjih godina uloženi su značajni napori u identifikacijuučinaka pojedinih nutrijenata i upotrebi istih kao modulatorametaboličkih i upalnih procesa.

Deitch EA, Winterton J, Berg R. Effect of starvation, malnutrition, and trauma on the GI tract flora and bacterial translocation. Arch Surg 1987;122:1019-24.

Akutna nekrotično-hemoragijska upala gušterače




U pokusima na životinjskom modelu štakora dokazana je atrofija sluznicecrijeva u skupini životinja hranjenih parenteralno

U kliničkim istraživanjima na ljudima ova nuspojava totalne parenteralneprehrane (TPP) nije dokazana

Atrofija sluznice crijeva ne javlja se u tijeku kratkoročnog ilipreoperativnog parenteralnog hranjenja i ta vrsta hranjenja nije povezanas lošijim ishodom bolesti ili razvojem komplikacija

Prednost enteralne prehrane dokazana je kod traumatiziranih bolesnika ibolesnika s opekotinama zbog poboljšanja splanhničkog protoka krvi imodulacije imunološkog odgovora

Čini se da bi kombinacija enteralne i parenteralne prehrane bila metodaizbora hranjenja kritično bolesnih

U posljednje vrijeme i sama vrsta primijenjene enteralne prehrane dobivasve veću važnost. Kruta hrana koja zahtjeva žvakanje (i obilnu produkcijusline) ima prednost pred tekućom hranom, glutamin je važan nutrijent zaenterocite zbog njegovog učinka na mitogenezu limfocita i poboljšanjefunkcije barijere crijeva, što je dokazano u pokusima na štakorima

Klinički značaj translokacije bakterija

Translokacija bakterija dokumentirana je do sada u:

.

Pokusnim studijama na životinjama

Kliničkim studijama kritično bolesnih ljudi

Nakon traume

Opekotina

Kod imunosuprimiranih bolesnika

U hemoragijskom šoku

Akutnoj nekrotizirajućoj upali gušterače

Neutropeniji

Opstrukciji crijeva

Ishemiji crijeva

Lee CC, Marill KA, Carter WA, Crupi RS. A current concept of trauma-induced multiple organ failure. Ann Emerg Med 2001;38:170-6.

Prevencija i liječenje ozljede crijeva

Prevencija TB, a time i nastanak nozokomijalne sepse i ozljede

udaljenih organa, može se postići očuvanjem integriteta

mukozne membrane G-I trakta

.

Liječenje kritično bolesnih i vitalno ugroženih bolesnika koje teži

očuvanju integriteta G-I trakta treba:

smanjiti vjerojatnost nastanka ozljede mukoze crijeva

ograničiti učinak ozljede mukoze crijeva ako do nje ipakdođe

pružiti potporu crijevu u bržem i boljem cijeljenju nastaleozljede.

Fukatsu K, Zarzaur BL, Johnson CD. Enteral nutrition prevents remote organ injury and death after a gut ischemic insult. Ann Surg 2001;233:660-8.

Prevencija i liječenje ozljede crijeva

Poboljšati oksigenaciju crijeva

rana i brza volumna resuscitacija kristaloidnim i koloidnim otopinamanadoknada krvlju i krvnim derivatimainotropni lijekovi (izbjegavati kateholamine)oksigenacijamonitoriranje intramukozalnog pH

Ograničiti posljedice ozljede mukozne barijere

nazogastrična sukcijasukralfatselektivna dekontaminacija crijevaprokinetički lijekovi (metoklopramid i cisaprid)

Potpora crijevu peroralnom prehranom

koncept hranjenje crijevaenteralna prehranaglutamin, arginin, omega-3 masne kiseline

Zaključak

Čitav je niz terapijskih protokola istraživan u liječenjudisfunkcije crijeva u vitalno ugroženih bolesnika, najvećimdijelom na životinjskim modelima koji su se u nekim važnimelementima pokazali drugačijim na modelu složenijihživotinja (mačke) i ljudi

Veliki je broj studija na bolesnicima nekontroliran, na malombroju bolesnika i nije reproducibilan

Za sada jedino učinkovito liječenje disfunkcije crijeva uvitalno ugroženih bolesnika jest prevencija nastanka TBliječenjem osnovne bolesti

Značaj TB za sada je još upitan, jer se nedvojbeno javlja i uzdravih ljudi, a njezini klinički učinci, metode detekcije inačini liječenja zahtijevaju daljnja istraživanja odgovarajućim,randomiziranim, placebo kontroliranim studijama


Vesna Degoricija

.

Klinika za unutarnje bolesti

Jedinica intenzivnog liječenja

Klinička bolnica Sestre milosrdnice, Zagreb

Vesna Degoricija Klinika za unutarnje bolesti Jedinica ...

Documents