Ruhr-Universität Bochum PD Dr. med. Metin Senkal Dienstort: Marienhospital Witten Chirurgische Klinik Verträglichkeit und Sicherheit enteraler Pharmakonutrition in der frühen postoperativen Phase bei Patienten mit gastrointestinalen Tumoren INAUGURAL-DISSERTATION zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Thomas Deska aus Hattingen 2003
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Verträglichkeit und Sicherheit enteraler Pharmakonutrition ... · 1.1 Intestinale Abwehrmechanismen Der Gastrointestinaltrakt ist das verantwortliche Organ für die Aufnahme, Verdau-ung
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Ruhr-Universität Bochum
PD Dr. med. Metin Senkal
Dienstort: Marienhospital Witten
Chirurgische Klinik
Verträglichkeit und Sicherheit
enteraler Pharmakonutrition in der frühen postoperativen Phase
1.2.1. Häufigkeit............................................................................................. 4 1.3 Stoffwechselveränderungen im Rahmen eines SIRS................................... 5 1.4 Rolle des Gastrointestinaltraktes.................................................................. 7
3.4 Parameter zur Überprüfung der Wirksamkeit und Verträglichkeit............ 30 3.4.1. Messung der Wirksamkeit und Verträglichkeit ................................. 30 3.4.2. Laborchemische Bestimmungen ........................................................ 30
3.5 Statistische Methoden ................................................................................ 38 3.5.1. Bestimmung der Studiengruppengröße.............................................. 38 3.5.2. Statistische und analytische Auswertung........................................... 38 3.5.3. Sicherheit der Datenqualität............................................................... 38
le, etc.) als auch die krankheits- und operationsbedingten körperlichen Veränderun-
gen überprüft.
Da es sich um eine offene klinische Studie zur Überprüfung der Wirksamkeit und
Verträglichkeit des enteralen Supplements (Intestamin®, Fresenius Kabi GmbH,
Deutschland) handelte, war eine Kontrollgruppe nicht geplant. Deshalb war eine
Randomisierung oder Blind-Studie nicht notwendig.
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„Frühenterale Supplementierung mit glutaminhaltigem Nährstoffgemisch nach großen abdominalchirurgischen Eingriffen“
Einwilligungserklärung
Patient:............................................................ Geb.-Datum:........................ (Name, Vorname) Pat.-Nr.:............................... Hiermit erkläre ich, dass ich durch den behandelnden Arzt oder einem von ihm benannten Vertreter, über Ziele, Wesen, Bedeutung und Tragweite der o.g. klinischen Prüfung informiert und über Risiken aufgeklärt worden bin. Dabei hatte ich Gelegenheit, so lange Fragen zu stellen, bis ich alle Punkte verstanden hatte. Ich hatte ausreichend Zeit, meine Entscheidung über die Teilnahme an der Untersu-chung unbeeinflusst zu treffen. Ich bin darüber informiert worden, dass ich nach der Operation für die Zeit von drei Tagen ein Nähr-stoffgemisch erhalte, das über einen Katheter in den Dünndarm infundiert wird. Der Katheter im Dünndarm ist ein Teil der Operation und wird nicht speziell für die Untersuchung gelegt. Das Nähr-stoffgemisch ist mit Vitaminen, Spurenelementen sowie für den Körper notwendigen natürlichen Substraten angereichert. Durch die Untersuchung soll die Verträglichkeit des Präparates in der frühen Phase nach der Operation überprüft werden. Außerdem sollen Blut- und Urinuntersuchungen die Auf-nahme der Substrate in den Körper und die Ausscheidung der Folgeprodukte untersucht werden. Ich bin mit der Teilnahme an der Untersuchung einverstanden und weiß, dass ich diese Einwilligung je-derzeit ohne Angabe von Gründen widerrufen kann, ohne dass mir daraus Nachteile in diagnostischer oder therapeutischer Hinsicht für eine evtl. weitere Behandlung entstehen. Über die Probandenversicherung wurde ich informiert. Ich weiß, dass ich mich während der Dauer der klinischen Prüfung einer anderen medizinischen Behandlung nur im Einvernehmen mit dem behan-delnden Arzt unterziehen darf. Ich bin damit einverstanden, dass sich der behandelnde Arzt, falls erforderlich mit meinem Hausarzt in Verbindung setzt. Eine Gesundheitsschädigung, die als Folge der klinischen Prüfung eingetreten sein könnte, muss ich dem Versicherer unverzüglich anzeigen. Die Versicherungsbedingungen kann ich jederzeit bei dem behandelnden Arzt einsehen. Ich bin damit einverstanden, dass Personen aus einer Behörde oder des Sponsors bzw. eines von ihm beauftragten Instituts, meine Krankenakte einsehen. Dabei werden meine Daten vollkommen vertrau-lich behandelt. Meine im Zusammenhang mit dieser Studie erhobenen persönlichen Daten sowie die Daten über den Verlauf meiner Behandlung dürfen für eine wissenschaftliche Auswertung anonymi-siert an die damit beauftragte Abteilung des Prüfmusterherstellers weitergeleitet und anschließend den gesetzlichen Bestimmungen entsprechend archiviert werden. Eine Kopie der Patienteninformation und dieser Einwilligungserklärung habe ich bekommen. Ort, Datum:....................................... Behandelnder Arzt (Unterschrift):..................................... Patient (Unterschrift):.........................................................
Abb. 5: Einwilligungserklärung der Patienten zur Teilnahme an der klinischen Studie mit Intestamin®
24
3.2 Studienschema
Operation am oberen oder unteren Gastrointestinaltrakt
Nein Ja
Ausschluss Einschlusskriterien
Nein Ja
Ausschluss Prä-operative Grunduntersuchung
inklusive Labor etc.
Operation
Behandlung
Abschlussuntersuchung
Abb. 6: Schematischer Ablauf der klinischen Studie mit Intestamin®
25
3.3 Behandlung
3.3.1. Behandlungsplan
Am oberen oder unteren Gastrointestinaltrakt operierte Patienten, die postoperativ
auf eine jejunale Ernährungssonde angewiesen waren, bekamen zwei bis sechs Stun-
den nach dem operativen Eingriff Intestamin® über die jejunale Ernährungssonde. In
den ersten zwei postoperativen Tagen wurden kontinuierlich 500ml Intestamin® pro
Tag in Kombination zur parenteralen Flüssigkeitsgabe appliziert.
Am dritten postoperativen Tag wurde zusätzlich zu Intestamin® eine enterale Immu-
nonutrition (Reconvan®) hinzugenommen. Am vierten postoperativen Tag wurde die
enterale Ernährung nur mit Reconvan® fortgesetzt und konnte in Abhängigkeit vom
klinischen Zustand des Patienten am fünften postoperativen Tag mit oraler Nah-
rungsaufnahme kombiniert werden.
Das Ziel der Energieaufnahme wurde bei 25 kcal pro kg/Körpergewicht festgelegt.
Die parenterale Ernährung wurde in Kombination mit Intestamin® appliziert.
0200400600800
1.0001.2001.4001.6001.8002.0002.200
1 2 3 4 5
postoperative Tage
ml
Schwarz: Enterale Nahrung mit Intestamin® Weiß: Parenterale Nahrung
Grau: Enterale Nahrung mit Reconvan® Gepunktet: Orale Nahrung
Abb. 7: Postoperatives Ernährungsschema
26
Der Energie- und Stickstoffbedarf wurde durch die Bestimmung des Harnstoff-
Stickstoff, der Triglyzeride und der Glukose-Spiegel im Serum überwacht. In fol-
genden Fällen wurde die parenterale Ernährung reduziert:
Glukose im Serum >180 mg/100 ml
Triglyzeride im Serum >350 mg/100 ml
Tab 1: Zusammensetzung der parenteralen Ernährung (z.B. Aminosteril® KE 10%,
Elektrolyt- und Kohlenhydratfrei) ohne Bestandteile von Glutamin-
Dipeptiden
Zusammensetzung PN g/kg KG
Aminosäuren 1,0
Glukose 2,0 – 4,0
Fette
(MCT/LCT)
0,6 – 1,2
Wenn ein Blutzuckerspiegel von 180 mg% im Serum bei einem Glukoseangebot von
2g/kg KG erreicht wurde, wurden Nicht-Diabetikern zwei internationale Einheiten
Insulin pro Tag gegeben.
Die Summe der zusätzlichen Nährstoffe und ebenso deren Applikationsgeschwindig-
keit musste in einem Beobachtungsbogen dokumentiert werden.
Intestamin® sollte postoperativ für drei Tage mit einer täglichen Dosis von 500 ml
gegeben werden. Die Applikation sollte wenn möglich 2 Stunden nach dem operati-
ven Eingriff beginnen.
Intestamin® und Reconvan® wurden mit Hilfe einer Ernährungspumpe kontinuier-
lich, für 18 bis 21 Stunden pro Tag, über eine Feinnadel-Katheter-Jejunostomie ap-
pliziert (FKJ). Der Applikationszeitraum erstreckte sich über 5 Tage.
Parenterale Infusionslösungen wurden über Infusionspumpen gegeben.
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Tab. 2: Dosierplan zur enteralen und parenteralen Ernährung. Phase OP Post-OP
[STD] 2-6 1-24 25-48 49-72 73-96 97-120
STUDIENTAG 1* 2 3 4 5
PN EN PN EN PN EN PN EN PN EN PO Intesta-
min®Intesta-
min® Intestamin®
+ Recon
Recon Recon
Applikationsge-schwindigkeit
~20 ml/h ~20 ml/h ~40 ml/h
~60ml/h
~ 60ml/h
20 - 25 kcal/kg KG
25 kcal/kg KG
25 kcal/kg KG
25 kcal/kg KG
500 ml 500 ml 500 ml +
500 ml
- 1500 ml - 1500mL
Start
*Tag 1 beginnt 2 – 6 Stunden nach dem Ende der Operation KG = Körpergewicht, PN = parenteral, EN = enteral, PO = per os,
Recon = Reconvan®
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3.3.2. Untersuchungslösung
Intestamin® ist ein Supplement der frühen enteralen Ernährung mit einer Tagesdosis
von 500 ml. Es enthält essentielle Substanzen zur Ernährung des Darmes (Pharma-
konutrition) und stand in 500ml EasyBags® zur Verfügung.
Tab. 3: Zusammensetzung der enteralen Studiennahrung Intestamin®
Nahrung (Tagesdosis) Intestamin® 500 ml (250 kcal)
Kaloriengehalt 0.5 kcal/ml
Kalorienzusammensetzung
Protein 72%
CHO 26%
Fett 2%
Osmolalität 525 mosmol/kg H2O
Protein 45 g
Glutamin (aus Ala- and Gly-Gln) 30 g
Glycin (aus Gly-Gln) 10 g
Nukleotide 2 g
Gesamt-Stickstoff 9 g
Tributyrin 1 g
Maltodextrin 16 g
Spurenelemente
Natrium 460 mg
Zink 20 mg
Selen 300 µg
Vitamin C 1500 mg
Vitamin E 500 mg
ß-Carotin 10 mg
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3.4 Parameter zur Überprüfung der Wirksamkeit und Verträglichkeit
3.4.1. Messung der Wirksamkeit und Verträglichkeit
Vor der Operation (Tag -1/-2) wurden demographische Daten und die Anamnese des
Patienten erhoben. Des Weiteren wurde eine körperliche Untersuchung durchgeführt
und die Diagnosen sowie der BMI dokumentiert. Die Messungen der Routinelabor-
parameter und des Substratmonitoring, für den eine zusätzliche Blutentnahme von 20
ml nötig war, wurden durchgeführt. Während der enteralen Ernährung wurde die
Verträglichkeit aufgezeichnet. Im Fall einer parenteralen Ernährung wurden sowohl
die Glukose- und Triglyzeridspiegel als auch der Harnstoff-Stickstoff überwacht. Am
dritten Studientag wurden die laborchemischen Messungen erneut durchgeführt und
am fünften Studientag der BMI bestimmt. Eine körperliche Abschlussuntersuchung
sowie eine laborchemische Untersuchung mit Bestimmung der Substrate wurden am
sechsten Tag gemacht.
3.4.2. Laborchemische Bestimmungen
3.4.2.1. Routinelaborparameter:
Die Routinelaborparameterbestimmung (Blutbild, Gerinnung, Klinische Chemie)
erfolgte im Labor des St. Josef Hospital Bochum. Die Einordnung der erhobenen
Ergebnisse orientierte sich an den vom Labor des St. Josef Hospital vorgegebenen
Normwerten.
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Tab.4: Laborchemische Funktions- und Syntheseparameter
I. Leberintegrität und -funktion
Integrität: GPT
GOT
Alkalische Phosphatase
Gamma GT
Gesamtbilirubin
Funktion: Albumin
Cholinesterase
Quick-Wert
PTT
II Stoffwechsel Gesamteiweiß
Harnstoff-Stickstoff
Harnsäure
Glukose
Triglyzeride
Cholesterin
III Nierenfunktion / Elektrolythaushalt Kreatinin
Natrium
Kalium
Kalzium
IV Hämatologie Hb
Hkt
MCV
MCH
MCHC
Erythrozyten
V Entzündungsparameter CRP
Leukozyten
Thrombozyten
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3.4.2.2. Aminosäurenanalytik
Die Bestimmung der freien Aminosäuren erfolgte mittels reversed-phase
Hochdruckflüssigkeitschromatographie (RP-HPLC). Freie Aminosäuren wurden
nach Vorsäulen-Derivatisierung mit ortho-Phthaldialdehyd (OPA) und 3-Mercapto-
propionsäure (3-MPA) auf einer RP-C18 Säule durch Gradientenelution aufgetrennt.
Die Detektion erfolgte flourometrisch (Anregung mit 330 nm, Emission bei 450 nm).
Die Aminosäurenkonzentration der Plasmaproben wurde mit Hilfe eines Aminosäu-
renstandardgemisches als Referenz und Norvalin als internen Standard ermittelt.
Venöse Blutproben (ca. 6 ml) wurden in heparinisierte Röhrchen (z.B. Monovetten®)
entnommen und sofort zentrifugiert (2800 × g, 5-10 min). Ein Teil des erhaltenen
Heparin-Plasmas wurde sofort deproteinisiert (der übrige Teil wird für die Bestim-
mung von GSH benutzt). Hierzu wurde 1 ml Plasma in ein Eppendorfgefäß pipettiert
und mit 100 µl einer 30%-igen Sulphosalicylsäurelösung, die 1 mmol/l Norvalin als
internen Standard enthält, versetzt. Die Mischung wurde gut geschüttelt und 60 min
bei 4 °C gehalten, um eine vollständige Proteinfällung zu gewährleisten. Nach erneu-
ter Zentrifugation der Proben (2800 × g, 15 min, 4 °C) wurde der proteinfreie Über-
stand in Eppendorfgefäße pipettiert und bei –70 °C gelagert.
Plasma für die Aminosäureanalytik wurde am Tag vor der Operation (Tag -1) und an
den Studientagen 1, 3 und 6 gesammelt.
3.4.2.3. Spurenelemente Selen und Zink
Die Spurenelemente Selen und Zink wurden mittels Atomabsorpitonsspektroskopie
(AAS) mit der Graphitrohrtechnik analysiert. Die Probe wurde in ein Graphitrohr
eingeführt und dort verschiedenen Temperaturen ausgesetzt. Dabei wurde die Probe
getrocknet, thermisch zersetzt und atomisiert. Die frei werdenden Atome wurden bei
folgenden Wellenlängen gemessen: Selen: 196 nm, Zink: 213,9 nm.
Venöse Blutproben (ca. 5 ml) wurden mit Spezialkanülen zur Metallanalytik in me-
Tab. 6: Ablauf der laborchemischen Bestimmungen während der Studie Phase Prä-OP OP Post-OP Studientag -1/-2 1 2 3 4 5 6 Studienperiode [h] 24-48 h 2 - 6 h 24 h 24 h 24 h 24 h 24 h Klinische Ernährung - PN/EN PN/EN PN/EN PN/EN EN/PO* Anamnese XKörperliche Untersuchung X BMI X Wirksamkeit und Verträglichkeit: Leber Integrität: GOT, AP, GGT, GPT X X X XSynthese: CHE, Chol, Gesamteiweiß, Quick, PTT Albumin, Präalbumin, CRP X X X XElimination: Bili X X X XNiere Kreatinin (Serum), Na, K, Ca, Cl X X X XHarnstoff-Stickstoff X X X X X X XKreatinin (Urin) für Kreatinin-Clearance X XSubstratverwertung Glukose, Triglyzeride X X X X X X XHämatologie Hb, Hk, Thromb, Leuko, Ery, Erythrozyten-Parameter (MCV, MCH, MCHC) X X X XSubstratmonitoring Vit. E und C, β-Carotin; Se, Zn, AS X X X XAntioxidativer Status Thiobarbiturat reaktive Substanzen, Glutathion, Glutathionperoxidase, Harn-säure, Totale antioxidative Kapazität
X X X X
Darm Verträglichkeit - X X X X X
X X
* PN Parenterale Nahrung OP Operation Post-OP Post-operative Periode EN Enterale Nahrung Prä-OP Prä-operative Periode PO per os
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3.5 Statistische Methoden
3.5.1. Bestimmung der Studiengruppengröße
Die geplante Größe der Studiengruppen sollte 20 Patienten betragen.
Ausgeschlossene Patienten wurden durch neue Patienten bis zu einer endgültigen
Anzahl von 20 ersetzt.
3.5.2. Statistische und analytische Auswertung
Alle Variabeln wurden beschreibend analysiert. Folgende statistische Berechnungen
wurden durchgeführt: Bestimmung des Mittelwertes, der Standardabweichung, des
95%-Vertrauensbereiches vom Mittelwert, des Minimums, der niedrigeren Quartile,
des Median, der höheren Quartile, des Maximums, der Validität und der Häufigkeit.
Die laborchemisch bestimmten Ergebnisse wurden in Abhängigkeit von den Norm-
werten als normal oder abnormal eingestuft. Die Unterschiede sowohl der Laborer-
gebnisse als auch des BMI zwischen den Tagen 1, 3 und 6 wurden mit Hilfe des Wil-
coxon-Testes für Paardifferenzen bestimmt.
Eine Anforderung von Kovarianten zur Bestimmung des Korrelationskorresponden-
ten war nicht nötig.
Ausgeschlossene Patienten wurden ersetzt. Fehlende Daten wurden nicht berücksich-
tigt.
3.5.3. Sicherheit der Datenqualität
Sämtliche Daten wurden aus den Prüfbögen in ein SPSS-Programm übertragen. Auf-
getretene Fehler bei der Datenerhebung oder Datenübertragung wurden anhand der
Prüfbögen kontrolliert und verbessert.
38
4. ERGEBNISSE
4.1 Patientenkollektiv
Es war geplant 20 abgeschlossen Studienabläufe von Patienten auszuwerten.
Tatsächlich wurden 20 Patienten (n = 20) aufgezeichnet und vollständig ausgewertet.
Tab. 7: Patientenkollektiv
Ausgewählt n=24
Randomisiert n=24
Ausschluss vor Behandlung* n=4
Behandelt n=20
Komplett abgeschlossene Studien n=20
* Bei drei Patienten (Nr. 8, 11, 20) wurde intraoperativ keine jejunale Ernäh-
rungssonde angelegt. Diese Patienten standen somit der Applikation von Intesta-
min® nicht zur Verfügung. Ein Patient (Nr. 22) wurde anders operiert als präoperativ
geplant. Bei diesen Patienten wurden keine Prüfbögen angelegt.
Bei zwei Patienten wurde von den Ausschlusskriterien abgewichen:
• Patient Nr. 15 Alter: 81 Jahre
• Patient N. 17 Körpergewicht 102 kg
Aufgrund der nur geringen Abweichung von den vorher festgelegten Kriterien er-
folgte die Aufnahme in die Studie. Während der Studie gab es keine Abweichung
vom Studienprotokoll.
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4.1.1. Demographische Daten des Patientenkollektivs
In die Studie wurden 20 Patienten (11 Männer und 9 Frauen) aufgenommen und ana-
lysiert.
Tab. 8: Geschlechtsverteilung n Prozent
Männer 11 55.0
Frauen 9 45.0
Gesamt 20 100.0
Das Alter der Patienten lag zwischen 44 und 81 Jahre (Mittelwert: 66,7 Jahre). Der
Mittelwert der Größe lag bei 1,691 m (n=18), der des Gewichtes bei 73,3 kg (n=20).
Beim BMI konnte ein Mittelwert von 25.7 kg/m² errechnet werden (Normwert des
BMI zwischen 20 und 24 kg/m²) (n=18). Das Körpergewicht der Patienten lag zwi-
schen 50 und 102 kg.
Tab. 9: Statistische Auswertung der Körpermaße des Patientenkollektives Alter Größe Gewicht BMI
n Gültig 20 18 20 18
Fehlend 0 2 0 2
Mittelwert 66.70 1.69 73.30 25.7
Median 66.50 1.69 71.00 25.9
SD 11.53 0.10 14.56 4.2
Minimum 44 1.51 50 18.7
Maximum 81 1.92 102 32.3
40
4.1.2. Prognostische Faktoren
Die meisten Patienten (n=17) waren zum Zeitpunkt der Operation Nichtraucher und
tranken nicht regelmäßig Alkohol (n=18).
In einzelnen Fällen war eine vorhergehende Strahlentherapie durchgeführt worden.
Bei einem Patienten war ein Implantat in den Körper eingebracht worden. Bei einem
war eine Arzneimittelallergie bekannt.
Ein Schwangerschaftstest musste nicht durchgeführt werden.
Tab. 10: Auflistung der prognostisch ungünstigen Faktoren
Nikotinkonsum n Prozent
Raucher 3 15.0
Ehemaliger Raucher 3 15.0
Nichtraucher 14 70.0
Gesamt 20 100.0
Alkoholkonsum n Prozent
Alkoholabusus 2 10.0
Ehemaliger Alkoholabusus 2 10.0
Kein Alkoholabusus 16 80.0
Gesamt 20 100.0
Herzschrittmacher n Prozent
ja 0 0.0
nein 20 100.0
Gesamt 20 100.0
41
Tab. 10: Auflistung der prognostisch ungünstigen Faktoren (Fortsetzung)
Vorhergehende
Strahlentherapie
n Prozent Prozente der Gültigen
ja 2 10.0 13.3
nein 13 65.0 86.7
Gesamt 15 75.0 100.0
Fehlend 5 25.0
Gesamt 20 100.0
Implantate n Prozent
ja 1 5.0
nein 19 95.0
Gesamt 20 100.0
Arzneimittelallergien n Prozent
ja 1 5.0
nein 19 95.0
Gesamt 20 100.0
Sonstige Allergien n Prozent
ja 1 5.0
nein 19 95.0
Gesamt 20 100.0
Arzneimittelabusus n Prozent
ja 0 0.0
nein 20 100.0
Gesamt 20 100.0
42
4.1.3. Anamnese
Bei jedem von den ausgewählten Patienten bestand mindestens eine Vorerkrankung,
ein klinisch relevantes Symptom oder eine Voroperation, ohne dass eine Verbindung
mit der jetzigen Operation bestand.
Tab. 11: Anamnestische Befunderhebung vor Studienbeginn (Tag –1) normal pathologisch -
J 95.2 mäßig 09.08.01 11.08.01 14.08.01 unbekannt nein keine Änderung
keine Änderung
10 ER männlich 12.04.43 Diarrhoe K 52.9 mäßig 16.08.01 18.08.01 21.08.01 nicht mehrnachweisb.
unwahrscheinlich
keine Änderung
gestoppt
* Intestamin®
** Reconvan®
55
Tab. 23: Auflistung der schweren unerwünschten Ereignisse
Pat Nr
Pat Init.
Ge-schlecht
Geb.-Datum
unerwünschtes Ereignis
ICD-10
Schwere- grad
Prüf- nahrungs-beginn
Prüf-nahrungs-ende
Datum des Auf- tretens
klinischesResultat
Zusammen- hang zur Prüf-nahrung
Prüf- nahrung *
Enterale Nahrung**
2 EK weiblich 06.01.43 Respir. Verschlech-terung
J 95.2 schwer 12.06.01 14.06.01 16.06.01
Tod (MOV)
nein keineÄnderung
gestoppt
2 EK weiblich 06.01.43 Peritonitis K 65.9 schwer 12.06.01 14.06.01 16.06.01 Tod (MOV)
nein keineÄnderung
gestoppt
* Intestamin®
** Reconvan®
56
4.6 Körperliche Befunde in Relation zur Wirksamkeit
4.6.1. Gewicht, BMI
Bei drei Patienten (n=3) konnte ein Anstieg des Körpergewichtes nachgewiesen wer-
den. Ebenfalls bei 3 Patienten (n=3) war das Ausgangsgewicht gleich geblieben. Bei
zwei Patienten (n=2) war jedoch ein Rückgang des Körpergewichtes nachweisbar. In
12 Fällen wurde das Körpergewicht nicht bestimmt. Der Mittelwert der Messung des
Körpergewichtes bei den 8 gemessenen Patienten zum Zeitpunkt der Eingangsunter-
suchung betrug 73,3 kg. Im Vergleich zur Eingangsuntersuchung war bei der Ab-
schlussuntersuchung ein leichter Rückgang um 0,4kg auf 72,9 kg zu verzeichnen.
Der Wilcoxon-Test für Paardifferenzen konnte keine Signifikanz zwischen den vor
und nach der Studie gemessenen Veränderungen aufweisen (p = 0,416).
Ähnlich verhielt es sich bei der Bestimmung des BMI. In 2 Fällen (n=2) konnte ein
Anstieg nachgewiesen werden. Bei vier Patienten (n=4) blieb der BMI unverändert
und bei einem Patienten (n=1) kam es zu einer Abnahme des BMI. In 13 Fällen war
der BMI bei der Abschlussuntersuchung nicht bestimmt worden und in 2 Fällen nicht
bei der Eingangsuntersuchung am Tag –1. Der BMI der 7 gemessenen Patienten war
am Ende der Studie von präoperativ 26,4 kg/m² leicht auf 26,5 kg/m² angestiegen.
Der Wilcoxon-Test für Paardifferenzen konnte keine Signifikanz zwischen den vor
und nach der Studie gemessenen Veränderungen aufweisen (p = 0,593).
57
Tab. 24: Vergleich des Körpergewichtes und des BMI vor und nach der Studie Gewicht
Tag -1
Gewicht
Tag 5
BMI
Tag -1
BMI
Tag 5
n Gültig 20 8 18 7
Ungültig 0 12 2 13
Mittelwert 73.30 72.88 25.72 26.49
Median 71.00 71.50 25.90 27.40
SD 14.56 12.76 4.21 4.92
Minimum 50.00 50.00 18.70 19.90
Maximum 102.00 89.00 32.30 33.50
4.6.2. Körperliche Untersuchung
Am Tag 6 wiesen 17 Patienten (n=17) klinische Symptome oder Krankheiten auf, die
nichts mit der zur Operation führenden Grunderkrankung zu tun hatten. Bei der Ein-
gangsuntersuchung am Tag –1 wiesen 19 Patienten (n=19) solche Symptome oder
Krankheiten auf. Sämtliche oben aufgelisteten Symptome traten in der Studiengrup-
pe auf, mit Ausnahme von Symptomen der Haut und des lymphatischen Systems.
Patienten, die an beiden Untersuchungstagen die selben klinische Symptome aufwei-
sen konnten, wurden verglichen (n=17). Die Anzahl der klinischen Symptome oder
Krankheiten war vom Anfang bis zum Ende der Studie leicht angestiegen (Tag-1: 59,
Tag 6: 60). An folgende Organsystemen zeigten sich am Tag 6 vermehrt pathologi-
sche Befunde : Augen (n=1), Psychiatrisch (n=1), Thorax/Lunge (n=2) und Andere
(n=1). Vermindert wurden folgende Organsystemen pathologischen Befunde erho-
ben: Gastrointestinaltrakt (n=2), Haut (n=2), Skelett/Muskulatur (n=1) und Allergien
(n=1).
Nach dem operativen Eingriff war die Mobilität der Patienten deutlich eingeschränkt.
Am Tag 6 waren 4 Patienten (n=4) noch bettlägerig. Neun der zwanzig Patienten
(n=9) waren so mobilisiert, dass sie im Stuhl sitzen konnten. Bei sieben der 20 Pati-
enten (n=7) war eine weitgehende Mobilisation erreicht.
Ödeme traten bei acht der zwanzig Patienten (n=8) auf. In der Hälfte der Fälle
(n=10) waren sie leicht, bei drei Patienten (n=3) mäßig. Nur ein Patient (n=1) wies
ausgeprägte Ödeme auf.
58
Tab. 25: Vergleich der körperlichen Untersuchung vor und nach der Studie Tag -1 Tag 6
normal pathologisch normal pathologischl
n n n n
Neurologisch 16 3 14 3
Psychiatrisch 19 0 16 1
Augen 17 2 14 3
Hals, Nase, Ohren 17 2 15 2
Thorax/Lunge 12 7 9 8
Herz-Kreislaufr 9 10 8 9
Gastroentrologisch 4 15 4 13
Nieren 17 2 15 2
Urogenitaltrakt 16 3 14 3
Stoffwechselstörungen 15 4 13 4
Endokrinologie 16 3 14 3
Haut 17 2 17 0
Skelett, Muskel 15 4 14 3
Lymphatisches System 19 0 17 0
Allergien 17 2 16 1
Andere 16 3 13 4
59
Tab. 26: Mobilität und Ödembildung der Patienten vor und nach der Studie
Mobilität Tag -1 Tag 6
n Prozent n Prozent
Bettlägerig/immobil 0 0.0 4 20.0
Mobilisiert in den Stuhl 1 5.0 9 45.0
Relative Mobilität 19 95.0 7 35.0
Gesamt 20 100.0 20 100.0
Ödeme Tag -1 Tag 6
n Prozent n Prozent
vorhanden 0 0.0 8 40.0
nicht vorhanden 20 100.0 12 60.0
Gesamt 20 100.0 20 100.0
Tab. 27: Ausprägung der Ödeme am Tag 6
Ödemausprägung n Prozent
leicht 4 50.0
mäßig 3 37.5
ausgeprägt 1 12.5
Gesamt 8 100.0
60
4.7 Laborchemische Auswertung
4.7.1. Hämatologische Parameter
Die Messung von Hämoglobin, Hämatokrit, MCH und der Erythrozytenzahl konnte
bei allen Patienten keine signifikante Veränderung im Studienverlauf aufweisen.
MCH war im Normbereich und die anderen drei Parameter waren unterhalb der
Normwerte messbar. Die laborchemischen Auswertungen von MCV, MCHC, der
Thrombozytenzahlen und der Quick-Werte erbrachten statistisch signifikante Anstie-
ge, jedoch blieben die Mittelwerte im Normbereich. Die Leukozytenmessung er-
brachte einen signifikanten Anstieg von Normwerten an Tag -1 zu Werten in den
oberen pathologischen Bereich zwischen dem Tag 1 und dem Tag 3. Anschließend
war eine Veränderung nicht mehr messbar. Die Bestimmung der Mittelwerte aus der
Messung der PTT erbrachte zwischen Tag 1und 3 einen leichten Anstieg, jedoch war
ein signifikanter Abfall unter den Normwert zwischen Tag 3 und 6 nachweisbar.
4.7.2. Leberfunktionsparameter
Am ersten postoperativen Tag (Tag 1) waren die Werte der beiden Enzyme GOT und
GPT erhöht, was auf eine arterielle Minderdurchblutung in den mesenterialen Gefä-
ßen, mit daraus resultierender Zellschädigung, zurück zu führen war. Keiner dieser
Werte wurde als klinisch relevant eingeordnet und sämtliche Werte gingen an den
Tagen 3 und 6 in Richtung auf die Normwerte zurück. Eine statistische Signifikanz
konnte bei dem Rückgang der GPT-Werte festgestellt werden.
Die GOT-Werte waren an allen postoperativen Tagen im Vergleich zum präoperati-
ven Tag erhöht. Zwischen Tag 1 und 3 war ein leichter Abfall zu verzeichnen. Eine
statistische Signifikanz bei den Veränderungen der Werte konnte nicht gefunden
werden.
61
Die Gamma-GT-Werte waren an den postoperativen Tagen im Vergleich zum präo-
perativen Tag erhöht und fielen im Verlauf von Tag 1 zu Tag 3 ab. Ein signifikanter
Anstieg der Werte zu Tag 6 war bei 16 von 20 Werten zu verzeichnen. Ein klinisch
relevanter Wert wurde jedoch nicht erreicht.
Einen ähnlichen durch die Operation induzierten Anstieg wie der der Leberenzyme,
wiesen die Bilirubin-Werte am ersten postoperativen Tag auf. Im weiteren postopera-
tiven Verlauf wurde ein signifikanter Abfall bis hin zu Normwerten beobachtet.
Die Blutzucker- und Triglyzerid-Werte lagen am Tag –1 oberhalb der Normwerte
und die Cholesterin-Werte im oberen Normbereich. Die Werte der Fette fielen im
postoperativen Verlauf zunächst ab. Zum Tag 6 hin war ein leichter Anstieg zu ver-
zeichnen. An Tag 1 war ein Anstieg der Blutzuckerwerte nachweisbar. In der gesam-
ten postoperativen Periode lagen diese über der Norm.
4.7.3. Nierenfunktionsparameter
Sowohl am präoperativen Tag 1 als auch an den postoperativen Tagen 1 und 2 lagen
die Harnstoff-Stickstoff-Werte im Normbereich. Zwischen den Tagen 3 und 6 konnte
ein Anstieg der Werte, zum Zeichen des vermehrten Proteinumsatzes, mit über die
Norm erhöhten Werten gemessen werden.
Das Serumkreatinin lag zum Zeichen der normalen Nierenfunktion sowohl präopera-
tiv als auch postoperativ im Normbereich.
62
4.7.4. Weitere Parameter der klinischen Chemie
Die Albumin-Werte lagen präoperativ im unteren Normbereich und wurden in der
postoperativen Phase vermindert nachgewiesen. Ein Grund hierfür war eine vermehr-
te Volumensubstitution in der postoperativen Phase. Die Werte der alkalischen
Phosphatase waren präoperativ unterhalb der Norm nachweisbar. Postoperativ fielen
sie weiter ab um schließlich bis zum 6. Tag wieder auf die präoperativen Werten
anzusteigen.
Einen signifikanten Abfall bis unter die Normwerte wiesen die Cholinesterase-Werte
auf. Diese niedrigen Werte waren in der postoperativen Phase unverändert. Der ein-
zige Wert, der als pathologisch und klinisch relevant eingestuft wurde, wurde am
Tag 1 gemessen. Eine Erklärung wurde nicht gefunden. Im weiteren Verlauf, war er
weiterhin deutlich niedriger, wies aber keine klinische Relevanz auf.
Das C-reaktive Protein, ein wichtiger Indikator für entzündliche Veränderungen, war
am Tag –1 im Mittel leicht erhöht. Ursächlich hierfür war eine gewisse entzündliche
Komponente bei den entsprechenden Grundkrankheiten oder den zur Operation füh-
renden Erkrankung. Im postoperativen Verlauf war bis zum Tag 3 ein deutlicher An-
stieg, zum Zeichen der operationsbedingten inflammatorischen Komponente, nach-
weisbar. Es lag ein signifikanter Anstieg zwischen dem Tag –1 und dem Tag 1 vor.
Zwischen dem Tag 3 und dem Tag 6 war ein signifikanter Abfall der C-reaktiven
Protein-Werte messbar.
Die Werte der Harnsäure, einem Metaboliten des Purinabbaus, fielen als Zeichen der
vermehrten anabolen Aktivität kontinuierlich auf Werte unterhalb des Normberei-
ches.
Über den gesamten Zeitraum lagen die Werte von Natrium, Kalium und Kalzium im
Normbereich.
Die in den Protokollen aufgeführten Messungen von Chlorid und Prä-Albumin wur-
den nicht durchgeführt.
63
4.8 Substratmonitoring
Die Bestimmung des Vitamine E erbrachte postoperativ einen direkten Abfall unter
den Normbereich. Am Tag 3 war ein signifikanter Anstieg in den Normbereich
nachweisbar. Am Tag 6 war dieser Wert unverändert.
Bei Vitamin C fiel postoperativ ebenfalls ein Abfall unter den Normbereich auf, je-
doch stiegen die Werte bis zum Tag 3 signifikant auf hochnormale Werte an . Im
weiteren Verlauf war an Tag 6 ein Abfall in den mittleren Normbereich zu verzeich-
nen.
Bei den Werten von β-Carotin war im gesamten Studienverlauf keine signifikante
Änderung abweichend von den zu Beginn gemessenen Normwerten zu sehen.
Ein stabiler unveränderter Verlauf konnte während der gesamten Studie bei den Thi-
obarbiturat reaktiven Substanzen (TBARS) nachgewiesen werden. Die Werte der
Glutathion-Bestimmung zeigten einen kontinuierlichen Abfall von Tag 1 zu Tag 6,
jedoch blieben die Werte im Normbereich.
Am Tag 1 wurde ein Abfall der Spurenelemente Selen und Zink unter den Normbe-
reich festgestellt. Es konnte im weiteren Verlauf zu Tag 6 ein kontinuierlicher signi-
fikanter Anstieg bis hin zu Normwerten beobachtet werden.
Die Messungen von Glutamin, Arginin und Taurin zeigten signifikante Veränderun-
gen in der postoperativen Phase. Bei Glutamin war zunächst ein Abfall, dann ein
kontinuierlicher Anstieg bis hin zu den präoperativ erhobenen Werten nachweisbar.
Arginin fiel zunächst ebenfalls ab, erreichte an Tag 3 den Normbereich und war am
Tag 6 im Bereich der präoperativ erhobenen Werte messbar. Zwischen Tag 1 und 3
war ein Abfall von Taurin zu dem unteren Normwert zu verzeichnen.
Die Auswertung der anderen Aminosäuren konnte keine signifikante Veränderung
der Werte während der Studie erbringen. Glutamat war postoperativ in höheren Kon-
zentrationen als präoperativ nachweisbar. Diese erhöhten Werte waren während der
gesamten postoperativen Phase vorhanden.
64
Der signifikante Anstieg am Tag 3 in der postoperativen Phase sowohl der Vitamine
E und C als auch der Spurenelemente Selen und Zink ist ein Nachweis für die schnel-
le Absorption der bei der Studie getesteten Nahrung, Intestamin®. Vor allem der An-
stieg von Vitamin C, das vom menschlichen Körper nicht synthetisiert werden kann,
ist ein sehr guter Indikator für die schnelle Absorption von Intestamin®.
*
Normalwerte Arginin: 56 – 116 µmol/L
Normalwerte Glutamin: 483 – 827 µmol/L
Plasmaglutamin- und Plasmaargininspiegel (Mittelwert ± SD) stiegen signifikant von subnormal Werten an Tag - 1 zu normalen Werten an Tag 6 ( p ≤ 0,05).
Plasma arginin and glutamine
0
100
200
300
400
500
600
700
800
day -1 day 1 day 3 day 6
[µm
ol/L
]
ArgininGlutamine
Plamaspiegel von Arginin und Glutamin
Abb. 8: Graphische Darstellung der Plasmaspiegel von Arginin und Glutamin
65
Norm w ert:
20 – 40 µ m ol/L
Norm w ert:
20 – 50 µ m ol/L
Norm w ert:
10 – 18 µ m ol/L
0
5
10
15
20
25
30
35
40
d ay -1 d ay 1 d ay 3 d ay 6
Plas
ma
Vita
min
E [µ
mol
/L]
* *
0
1 0
2 0
3 0
4 0
5 0
6 0
7 0
8 0
9 0
1 0 0
d a y - 1 d a y 1 d a y 3 d a y 6
Plas
ma
Vita
min
C [µ
mol
/L] *
* †
0
2
4
6
8
1 0
1 2
1 4
1 6
1 8
d a y - 1 d a y 1 d a y 3 d a y 6
Plas
ma
Zinc
[µm
ol/L
]
**
D ie p ost-operativen P lasm asp iegel von V itam in E , C und Z ink (M itte lw ert ± S D ) stiegen sig nifikant zw ischen Tag 1 u nd 3 (* P≤ 0,05). A n T ag 6 w urden d ie prä-operativen norm alen S iegel von V itam in E u nd Z ink erre icht. D ie P lam asp ieg el von V itam in C fie len sig nifikant zw ischen Tag 3 zu 6 ab.(† P ≤ 0,05).
Plasm aw erte V itam in C (µm ol/l)
P lasm aw erte Zink (µm ol/l)
Plasm awerte V itam in E (µm ol/l)
Abb. 9: Graphische Darstellung der Plasmaspiegel von Vitamin C und E sowie von
Zink im Verlauf der klinischen Studie
66
Tab. 28: Signifikanzbestimmung der laborchemischen Ergebnisse des
Substratmonitoring mit Hilfe des Wilcoxon-Tests für Paardifferenzen Laborparameter Tag 1 vs. 3 Tag 1 vs. 6 Tag 3 vs. 6
Vitamin E 0.001 0.021 0.446
Vitamin C 0.000 0.004 0.000
β-Carotin 0.162 0.758 0.681
Zink 0.000 0.000 0.709
Selen 0.011 0.004 0.217
Glutamat 0.887 0.407 0.215
Serin 0.136 0.068 0.938
Glutamin 0.523 0.039 0.056
Glycin 0.076 0.227 0.109
Arginin 0.237 0.001 0.005
Alanin 0.463 0.586 0.088
Taurin 0.000 0.001 0.088
Laborparameter Tag -1 vs. 6
TBARS 0.794
Glutathion 0.033
Signifikanz gegeben bei p ≤ 0,05
67
5. DISKUSSION
In den letzten Jahren ist es durch eine verbesserte enterale Ernährung von posttrau-
matisierten oder frisch operierten Patienten zu einer Reduktion der septischen oder
infektiösen Komplikationen gekommen. Hierdurch wurde eine deutliche Verbesse-
rung des posttraumatischen und postoperativen Outcome erreicht.
Spezielle Präparate zur enteralen Immunonutrition sind seit etwa zehn Jahren auf
dem Markt. Klinische Studien lassen auf verschiedene Vorteile der immununterstüt-
zenden Nahrung schließen, einschließlich einer Verminderung der infektiös beding-
ter Komplikationen, der Beatmungsdauer und der Dauer des Aufenthaltes auf der
Intensivstation und im Krankenhaus. Diese Befunde werden in drei Metaanalysen
bestätigt (7,32,33).
Eine Verbesserung des klinischen Ausganges wurde im Wesentlichen nur bei chirur-
gischen Patienten beobachtet, so dass daraus nicht ohne weiteres auf andere Patien-
tengruppen geschlossen werden kann (48,67)
Klinische Studien deuten darauf hin, dass die am schwersten erkrankten Patienten
insbesondere bei Vorliegen von schwerer Sepsis, septischem Schock und Organver-
sagen keinen Nutzen aus den am Markt verfügbaren immununterstützenden Nahrun-
gen ziehen können. Einige Autoren mahnen zum kritischen Einsatz von Immuno-
nutrition bei Intensivpatienten, da potentielle Gefahren vermutet werden (12,54). In
der Studie von Galban (26) wiesen nur diejenigen Patienten mit den geringsten
APACHE II Scores eine signifikant geringere Mortalität nach Verabreichen der Im-
munonutrition auf. Bei den schwer kranken Patienten war kein signifikanter Nutzen
hinsichtlich der Mortalität festzustellen.
Eine Metaanalyse von Heyland et al.(31) zeigt nachteilige Wirkungen der Immuno-
nutrition auf die Mortalität bei kritisch kranken Patienten. Bei ausschließlicher Be-
rücksichtigung von Studien mit hohem Qualitätsscore ergab sich eine signifikant
höhere Mortalität bei kritisch kranken Patienten, die ein Immunonutrition erhielten
MCV, MCHC, Leukozyten, Thrombozyten, Quick-Wert, PTT, Vitamin E, Vitamin
C, Selen, Zink, Glutamin, Arginin und Taurin.
Bei 2 Patienten (n=2) kam es zu einem Anstieg des Body-mass-Index (BMI). Bei 4
Patienten (n=4) war der BMI unverändert und bei 1 (n=1) kam es zu einem Abfall
des BMI. 13 Messwerte von Tag 5 fehlten sowie zwei an Tag –1. Der Durchschnitt-
liche BMI der 7 gemessenen Patienten erbrachte präoperativ einen Wert von 26,4
kg/m² und postoperativ von 26,5 kg/m². Ein leichter Anstieg war zu verzeichnen,
jedoch konnte der Wilcoxon-Test für Paardifferenzen keine Signifikanz in der Ver-
änderung nachweisen (p = 0,593).
76
Es bleibt festzuhalten, dass sämtliche enteral zugeführten Schlüsselsubstrate im Blut
nachgewiesen werden konnten. Von den 20 untersuchten Patienten verstarb ein Pati-
ent an einem Multiorganversagen im Rahmen einer Peritonitis. Bei den übrigen Pati-
enten traten keine schwerwiegenden Komplikationen auf, was wahrscheinlich auf die
Wirksamkeit von Intestamin® zurückzuführen ist. Lediglich beherrschbare gastroin-
testinale Unverträglichkeiten traten bei einem Patienten unter alleiniger Gabe von
Intestamin® auf. Erst nach Umstellung auf eine normale enterale Ernährungslösung
traten bei sechs Patienten gastrointestinale Probleme auf. Insgesamt ist von einer
guten Resorption, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Intestamin® auszugehen. Ob
diese guten Ergebnisse auch auf andere Patientenkollektive außer auf chirurgische
Patienten zu übertragen sind, sollte in weiteren Studien überprüft werden
77
6. ZUSAMMENFASSUNG
Im Rahmen von katabolen Stoffwechselvorgängen bei kritisch kranken Patienten
kommt es zu einem Abbau von Substanzen, die für die Aufrechterhaltung der kör-
pereigenen Immunabwehr verantwortlich sind. Verschiedene Untersuchungen haben
in den letzten Jahren gezeigt, dass durch enterale oder parenterale Gabe von immun-
modulierenden Substanzen die Rate von septischen Komplikationen gesenkt werden
konnte. Bei der enteralen Gabe mussten jedoch ernorme Mengen appliziert werden,
um einen positiven Effekt erzielen zu können. Diese großen Mengen wurden nur
selten vertragen.
Durch eine neue enteral applizierte Pharmakonutrition, Intestamin®, die der geringen
enteralen Volumentoleranz des kritisch Kranken bei einem hohen Anteil an immun-
modulierenden Substanzen Rechnung trägt, sollte die Wirksamkeit und die Verträg-
lichkeit an chirurgischen Patienten nach großen abdominalchirurgischen Eingriffen
überprüft werden.
Im Rahmen einer klinischen Studie, zwischen Juni 2001 und Februar 2002 an der
chirurgischen Universitätsklinik des St. Josef Hospital Bochum, wurde bei 20 Patien-
ten das neue Pharmakonutritionspräparat, Intestamin®, nach großen abdominalchi-
rurgischen Eingriffen früh enteral appliziert. Alle Patienten waren bedingt durch das
Operationsverfahren auf eine jejunale Ernährungssonde angewiesen. Die Studie um-
fasste die ersten fünf postoperativen Tage. Mit der enteralen Ernährung wurde zwei
bis sechs Stunden nach dem operativen Eingriff begonnen.
Durch laborchemische Bestimmungen und klinische Untersuchungen wurde die
Wirksamkeit und Verträglichkeit überprüft.
Ziele der Studie waren es die Wirksamkeit und die Verträglichkeit von Intestamin®,
sowie den Wechsel auf eine herkömmliche enterale Ernährung zu überprüfen.
Anhand der Ergebnisse der Studie konnte gezeigt werden, dass es durch eine enterale
Zufuhr von Schlüsselsubstraten ein wesentlicher Abfall im Serum nicht nachgewie-
sen werden konnte. Die allgemeine Verträglichkeit von Intestamin® war sehr zufrie-
den stellend, erst nach Umstellung auf eine herkömmliche enterale Sondennahrung
traten bei sechs Patienten gastrointestinale Probleme auf. Des Weiteren traten keine
unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Studiennahrung auf.
78
7. LITERATURVERZEICHNIS
1. Alberti C, Brun-Buisson C, Buchardi H, Martin C, Goodman S, Antigas A,
Sicignano A, Palazzo M. Epidemiology of sepsis and infection in ICU pa-tients from an international multicentre cohort study. 28 108-21, 2002.
2. Alexander JW. Nutrition and translocation. JPEN 14: 170-4, 1990.
3. Andrews FJ, Griffiths RD. Glutamine: Essential for immune nutrition in the critically ill. Brithish Journal of Nutrition 87 (Suppl. 1): 3-8, 2002.
4. Atkinson S, Sieffert E, Bihari DJ. A prospective, randomized, double-blind, controlled clinical trial of enteral immunonutrition in the critically ill. Crit Care Med 26: 1164-72, 1998.
5. Babineau TJ, Blackburn GL. Time to consider early gut feeding. Crit Care Med 22: 191-3, 1994.
6. Barber DA, Harris SR. Oxygen free radicals and antioxidants: A review. American Pharmacia 26: 34, 1994.
7. Beale JR, Bryg DJ, Bihari DJ. Immunonutrition in the critically ill: A system-atic review of clinical outcome. Crit Care Med 27: 2799-805, 1999.
8. Berger MM, Shenkin A. Trace Elements and Vitamins. In: Pichard C, Kudsk KA eds : Update in intensiv care and emergency medicine 34: From nutrition support to pharmacologic nutrition in ICU Springer Verlag Heidelberg 66-79, 2000.
9. Boelens PG, Nijveldt RJ, Houdijk APJ, Meijer S, van Leeuwen PAM. Glu-tamine Alimentation in Catabolic State. American Society for Nutritional Scienes 131: 2569-77, 2001.
10. Bone RC. ACCP/SCCM Consensus Conference: Definitions for sepsis and organ failure and giudelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest 101: 1644-55, 1992.
11. Borhani M, Helton WS. Antioxidants in Critical Illness. From nutrition sup-port to pharmacologic nutrition in the ICU, Springer Verlag Heidelberg New York 80-91, 2000.
12. Bower RH, Cerra FB, Bershadsky B, Licari JJ, Hoyt DB, Jensen GL, Van Buren CT, Rothkopf MM, Daly JM, Adelsberg BR. Early enteral administra-tion of a formula (Impact) supplemented with arginine, nucleotides, and fish oil in intensive care unit patients: Results of a multicenter, prospective, ran-domized, clinical trial. Crit Care Med 23: 436-49, 1995.
13. Braga M, Gianotti L, Vignali A, Cestar A, Bisagni P, Di Carlo V. Artificial nutrition after major abdominal surgery: Impact of route of administration nad composition of the diet. Crit Care Med 26: 24-30, 1998.
79
14. Brathwaite CE, Ross SE, Nagele R, Mure AJ, O´Malley KF, Garcia-Perez FA. Bacterial translacation in humans after traumatic injury: Evidence using immunofluorescence. J Trauma 34: 586-90, 1993.
15. Brun-Buisson C. The epidemiology of the systemic inflammatory response. Intensiv Care Medicine 26: 64-74, 2000.
16. Cole L. Early enteral feeding after surgery. Crit Care Nurs Clin North Amer-ica 11: 227-31, 1999.
17. Divino Filho JC, Barany P, Stehle P, Fürst P, Bergstrom J. Free amino-acid levels simultaneously collected in plasma, muscle, and erythrocytes of urae-mic patients. Nephrol Dial Transplant 12: 2339-48, 1997.
18. Druml W. Clinical strategies for prevention of bacterial translocation. in Her-bert MK: Problems of the gastrointestinal tract in anesthesia, Springer-Verlag 1999.
19. Eckerwall G, Andersson R. Early enteral nutrition in severe acute pankcreati-tis. Scand J Gastroenterol 5: 449-57, 2001.
20. Efron D, Barbul A. Role of arginine in immunonutrition. Gastroenterol 35 (Suppl XII): 20-3, 2000.
21. Frankel WL, Zhang W, Singh A, Klurfeld D, Don S, Sakata T, Modilin I, Rombeau JL. Mediation of the topic effects of short-chain fatty acids of the rat jejunum and colon. Gastroenterol 106: 375-80, 1994.
22. Freeman BA, Crapo JD. Biology of Desease - Free radicals and tissue injury. Laboratory Investigation 47: 412, 1982.
23. Frei B. Reactive Oxygen Species and Antioxidant Vitamins: Mechanism of Action. The Amarican Journal of Medicine 97 (Suppl 3A): 3A-5S, 1994.
24. Fukushima R, Gianotti L, Alexander JW. The primary site of bacterial trans-location. Arch Surg 129: 53-8, 1994.
25. Fürst P. New parenteral substrates in clinical nutrition. European Journal of Clinical Nutrition 48: 607-16, 1994.
26. Galban C, Montejo JC, Mesejo A, Marco P, Celaya S, Farre M, Bryg DJ. An immune-enhancing enteral diet reduces motality rate and episodes of bac-teremia ia in septic intensive care unit patients. Crit Care Med 28: 643-8, 2000.
27. Goode HF, Webster NR. Antioxidants in intensive care medicine. Clinical Intensive Care 4: 265-9, 1993.
29. Grimble RF. Nutritional Antioxidants and the modulation of inflammation: Theory and Practice. New Horizons 2: 175-85, 1994.
30. Hammermann C, Kaplan M. Ischemie and reperfusion injury. Clinics in peri-natology 25: 757, 1998.
31. Heyland DK. Enteral and parenteral nutrition in the seriously ill, hospitalized patient: a critical review of evidence. J Nutr Helth and Aging 1: 31-41, 2000.
32. Heyland DK, Novak F, Drover JW, Jain M, Su X, Suchner U. Should immu-nonutrition become routine in critically ill patients? A systematic reviewof the evidence. JAMA 286: 944-53, 1999.
33. Heys SD, Walker LG, Smith I, Eremin O. Enteral nutritional supplementation with key nutrients in patients with critical illness and cancer: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Annals of Surgery 229: 467-77, 1999.
34. Houdijk APJ, Rijnsburger ER, van Leeuwen PAM. Randomised trial of glutamine-enriched enteral nutrition on infectious morbidity in patients with multiple trauma. Lancet 352: 772-6, 1998.
35. Jacob RA, Burri BJ. Oxidative damage and defense. Am J Clin Nutr 63: 85-90, 1996.
36. Johnson CD, Kudsk KA. Nutrition and intestinal mucosal immunity. Clinical Nutrition 18: 337-44, 199.
37. Kim PK, Deutschmann CS. Inflammatory responses and mediators. Surgical clinics of North America 80: 885-94, 2000.
38. Koruda MJ, Rolandelli RH, Bliss DZ, Hastings J, Rombeau JL, Settle RG. Parenteral nutrition supplemented with short-chain fatty acids: effects of the small-bowel mucosa in rats. Am J Clin Nutr 51: 685-9, 1990.
39. Kudsk KA. Gut mucosal nutritional support - enteral nutrition as primary therapy after multiple system traume. Gut Suppl 1: 52-4, 1994.
40. Latha B, Babu M. The involvement of free radical in burn injury. Burns 27: 309-17, 2001.
41. Marik PE, Zaloga GP. Early enteral nutrition in actely ill patients: A system-atic review. Crit Care Med 29: 2264-73, 2001.
42. Maxwall SRJ. Prospects for the use of Antioxidant Therapies. Drugs 49: 345-61, 1995.
43. Mc Clave SA, Sexton LK, Spain DA, Adams JL, Owens NA, Sullins MB, Blandford BS, Snider HL. Enteral tube feeding in the intensive care unit: Fac-tors impending adequate delivery. Crit Care Med 27: 1252-6, 1999.
44. McVay LD. Immunology of the gut. RombeauJL et al : Gut Dysfunction in Criticall Illness 76-101, 1996.
81
45. Merkle NM, Wiedeck H, Herfarth C, Grünert A. Die unmittelbare postopera-tive enterale Sondenernährung nach Dickdarmresektion. 1984; 55: 267-274. Chirurg 55: 267-74, 1984.
46. Moss G. Postoperative ileus is an avoidable complication. 1979; 184: 81-92. Surg Gynecol Obstet 184: 81-92, 1979.
47. Nachlas MM, Younis MT, Roda CP, Wityk JJ. Gastrointestinal motility stud-ies as a guide to postoperative management. Ann Surg 175: 510-22, 1972.
48. Nelson LD. Death knell for parenteral nutrition? Crit Care Med 26: 24-30, 1998.
49. Neu J, de Marco V, Li N. Glutamine: Clinical applications and mechanism of action. Current opinion in Clincal Nutrition an Metabolic Care 5: 69-75, 2002.
50. Nieuwenhuijzen GAP, Deitch EA, Goris RJA. Infection, the gut and the de-velopment of the multiple organ dysfunction syndrome. Eur J Surg 162: 259-73, 1996.
52. Rombeau JL, Takala J. Summary of round table conference: gut dysfunction in critically illness. Intensiv Care Medicine 23: 476-9, 1997.
53. Roth E, Oehler R, Manhart N, Exner R, Wessner B, Strasser E, Spittler A. Regulative potential of glutamine - relation to glutathione metabolism. Nutri-tion 18: 217-21, 2002.
54. Saffle JR, Wienke G, Jennings K, Morris SE, Barton RG. Randomized trial of immune-enhancing enteral nutritions in burn patients. The journal of trauma 42: 793-802, 1997.
55. Sax HG, Illig KA, Ryan CK, Hardy DJ. Low-dose enteral feedimg is benefi-cial during total parenteral nutrition. Am J Surgery 171: 587-90, 1996.
56. Schiller HJ, Reilly PM, Bulkley GB. Antioxidant therapy. Crit Care Med 21: 92-102, 1993.
57. Schröder O, Stein J. Kurzkettige Fettsäuren - Physiologie und pathophysiolo-gische Implikationen. Akt Ernähr -Med 22: 86-96, 1997.
58. Senftleben U, Felbinger TW, Suchner U. Pathophysiologie der Substratver-wertung im Stressstoffwechsel; Bedeutung einer vollständigen hypoenergeti-schen Ernährungstherapie. Akt Ernähr -Med 23: 207-23, 1998.
59. Senkal M, Mumme A, Eickhoff U, Geier B, Späth G, Wulfert D, Joosten U, Frei A, Kemen M. Early postoperative enteral immunonutrition: Clinical out-come and cost-comparison analysis in surgery patients. Crit Care Med 25: 1489-95, 1997.
82
60. Shenkin A. Clinical Nutrition and Metabolism Group Symposium on "Nutri-tion in the severely-injured patient"-Part 2-Micronutrients in the severely-injured patient. Proceedings of the Nutrition Society 59: 451-6, 2000.
61. Singer M. Early enteral nutrition in the surgical patient. In: Rombeau JL, Ta-kala J: Gut Dysfunction in Critical Illness, Springer-Verlag 1996.
62. Stallmach A, Zeitz M. Der Darm als immunologisches Organ. Klin Wochen-schrift 72-8, 1998.
63. Stechmiller JK, Treloar D, Allen N. Gut dysfunction in critically ill patients: a review of the literature. Am J Crit Care 6: 204, 1997.
64. Stein TP, Yoshida S, Schluter MD, Drews D, Assimon SA, Leskiw MJ. Comparison of intraveneous nutrients on gut mucosal protein synthesis. JPEN 18: 447-52, 1994.
65. Steinbusch J, Behrendt W, Kuhlen R. Enterale Ernährung bei kritisch-kranken, langzeitbeatmeten Patienten- Ergebnisse einer prospektiven Studie auf einer operativen Intensivstation. Akt Ernähr -Med 25: 93, 2000.
66. Suchner U, Felbinger TW, Sachs M, Goetz AE, Peter K. Strategie der kombi-nierten minimalenteralen und parenteralen Ernährung des kritisch Kranken. Chir Gastroenterol 16: 1-10, 2000.
67. Suchner U, Heyland DK, Peter K. Immune-modulatory actions of arginine in the critically ill. British Journal of Nutrition 87 (Suppl 1): 121-32, 2002.
68. Takahashi I, Kiyono H. Gut as the largest immunologic tissue. JPEN 23: 7-12, 1999.
69. Tews DN, Jones JG. Free Radicals in Anaesthesia and Intensive Care. Ann Acad Med Singapore 23(Suppl): 40-8, 1994.
70. Thompson JS, Vaughan WP, Forst CF, Jacobs DL, Weekly JS. The effect of route of nutriet delivery on gut structure and diamine oxidase levels. JPEN 11: 28-32, 1987.
71. Träger K, Rademacher P, Brinkmann A, Calzia E, Kiefer P. Gatsrointestinal tract reuscitation in critically ill patients. Current opinion in Clincal Nutrition an Metabolic Care 4: 131-5, 2001.
72. Transwell AK, Freeman BA. Antioxidant Therapie in Critical Care Medicine. New Horizons 3: 330-41, 1995.
74. Vendemiale G, Grattagliano I, Altomare E. An update on the role of free radicals and antioxidant defense in human dieease. Int J Clin Lab Res 29: 49-55, 1999.
83
75. Weimann A, Bastian L, Bischoff W, Grotz M, Hansel M, Lotz J, Trautwein C, Tusch G, Schlitt HJ, Regel G. Influence of Arginine, Omega-3 Fatty Acids and Nucleotide-Supplemented Enteral Support on Systemic Infalmmatory Response Syndrome and Multiple Organ Failure in Patients after Severe Trauma. Nutrition 14: 165-72, 1998.
76. Wilmore DW, Shabert JK. Role of Glutamine in immunologic response. Nu-trition 14: 618-26, 1998.
77. Zaloga GP. Early enteral nutrition support improves outcome: Hypothesis or fact? Crit Care Med 27: 259-61, 1999.
78. Zaloga GP, Ward Black KW, Prielipp R. Effect of rate of enteral nutrient supply on gut mass. JPEN 16: 39-42, 1992.
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8. DANKSAGUNG
Besonders bedanken möchte ich mich für die sowohl wissenschaftliche als auch
freundschaftliche Unterstützung meines Doktorvaters PD Dr. med. Metin Senkal, der
mich auch in schwierigen Phasen der klinisch-wissenschaftlichen Tätigkeiten moti-
vieren konnte und mir mit Rat und Tat zur Seite stand.
Des Weiteren möchte ich mich bei meinem chirurgischen Lehrer Herrn Prof. Dr.
med. Zumtobel bedanken, der mir während meiner klinischen Tätigkeit in seiner Ab-
teilung die Freiräume für wissenschaftliche Arbeiten ermöglichte.
Ein ganz besonderer Dank gilt meiner Ehefrau Ulrike, die sehr verständnisvoll war
und mir trotz meiner knappen Freizeit auch ein Arbeiten in den privaten freien Stun-
den ermöglichte und mir den erforderlichen außerklinischen Rückhalt gab.
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9. LEBENSLAUF
Name: Thomas Deska
Anschrift: Zum Ludwigstal 5
45527 Hattingen Tel.:02324/202640
geboren am: 18.04.1968 in Hattingen-Niederwenigern
Familienstand: verheiratet, zwei Kinder
Schulausbildung
von 1974 bis 1978 Erik-Nölting Grundschule in Hattingen
von 1978 bis 1987 Gymnasium Hattingen-Holthausen mit
Abschluss Abitur
von 1987 bis 1989 Wehrdienst
Hochschulstudium
ab Oktober 1989 Studium der Humanmedizin an der
Heinrich Heine Universität in Düsseldorf
April 1994 Ärztliche Vorprüfung
April 1995 1. Staatsexamen
August 1997 2. Staatsexamen
November 1998 3. Staatsexamen
Praktisches Jahr
1997 bis 1998 St. Josef-Hospital Bochum
Wahlfach Orthopädie
Berufspraxis
Januar 1999 bis Juni 2000 Arzt im Praktikum in der
Chirurgischen Universitätsklinik des
St. Josef-Hospital Bochum
seit Juli 2000 Assistenzarzt in der
Chirurgischen Universitätsklinik des
St. Josef-Hospital Bochum
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10. ANHANG
Tab. 29: Laborchemische Messungen im Studienverlauf Leberintegrität