Verschlechterung motorischer Funktionen bei Zerebralparesen – Differenzialdiagnose Functional deterioration in adults with cerebral palsies – the differential diagnosis Europäische Fachtagung „Zerebralparesen im Erwachsenenalter“ European Conference on Cerebral Palsies in Adolescence and Adulthood Potsdam 21. und 22. September 2007 P. Martin Séguin-Klinik Epilepsiezentrum Kork
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Verschlechterung motorischer Funktionen bei Zerebralparesen – Differenzialdiagnose Functional deterioration in adults with cerebral palsies – the differential.
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Verschlechterung motorischer Funktionen bei Zerebralparesen – Differenzialdiagnose
Functional deterioration in adults with cerebral palsies – the differential diagnosis
Europäische Fachtagung „Zerebralparesen im Erwachsenenalter“European Conference on Cerebral Palsies in Adolescence and Adulthood
Potsdam 21. und 22. September 2007
P. Martin
Séguin-Klinik
Epilepsiezentrum Kork
Cerebralparesen
Definition:• anhaltende Störung der Entwicklung von Bewegung und
Haltung • mit der Folge einer Aktivitätseinschränkung• klar charakterisierbar ist als Spastik, Dyskinesie oder Ataxie• Entstehung während der fetalen oder frühen postnatalen
Gehirnentwicklung• fehlende Progredienz des zugrundeliegenden Prozesses• aber in der Gestalt nicht unveränderliche motorische Störung
• häufig assoziierte zusätzliche Störungen wie Lernbehinderung, geistige Behinderung, Sehstörung oder Epilepsie
Rosenbaum P et al (2007) Dev Med Child Neurol 49 (Suppl 109):8-11; Cans C et al (2007) Dev Med Child Neurol 49 (Suppl 109):35-38; Krägeloh-Mann I, Klassifikation, Epidemiologie, Pathogenese und Klinik. In: Heinen F, Bartens W (Hrsg). Das Kind und die Spastik 2001;37-48
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
Diagnostische Schritte:Untersuchung:• klinisch
– auf der Grundlage von Vorbefunden– orthopädisch– neurologisch – Besonderheiten bei Cerebralparesen (und geistiger
Behinderung)• fehlende charakteristische Reflexbefunde aufgrund von
Kontrakturen/Fehlstellungen (z.B. Pseudo-A-/ Hyporeflexie bei Kontrakturen oder fehlendes Babinski Zeichen; „Pseudobabinski“ bei Basalganglienstörungen)
• Muskelatrophien bei z.B. atropher Muskulatur i.R. einer schweren Tetraspastik schwer zu erfassen (>gezielt nach einer Veränderung fragen!)
• sensible Funktionen oft schwer zu erfassen (Reaktionen früher?)• Koordinationsprüfung überwiegend auf der Grundlage der Beobachtung
von Spontanbewegungen• fehlende typische zerebelläre Okulomotorik bei vorbestehendem
• Hydrocephalus? wichtig: Vergleich mit Voruntersuchungen!
• Leukodystrophie?
• Läsionen / Strukturauffälligkeiten der Basalganglien
• spinale / medulläre Läsionen
• Muskulatur
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
Liquor:• ZNS-Proteine im Liquor
Proteine, die aus Zellen des Hirnparenchyms (Neuronen, Gliazellen) stammen und vorwiegend in den ventrikulären Liquor freigesetzt werden:– Tau-Protein– S 100– NSE
• biochemische Marker• Entzündungsparameter
Tumani H, Brettschneider J, 2005
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
Verschlechterung im „Spontanverlauf“ der Cerebralparese:Verlust der (unabhängigen) Gehfähigkeit oder freien Sitzfähigkeit
• Ursachen– Erschöpfbarkeit
– Schmerzen
– mangelnde Übung (Angst zu Stürzen – nach Anfällen /Frakturen)
• Häufigkeit– ca. 40%
• Zeitraum / Alter:– 15 -35 J
Jahnsen R. Med Menschen Geist Mehrf Behind 2006; 8-20; Andersson und Mattsson, 2001; Ando und Ueda. Clin Rehabil 2000; 14: 300-306
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
Verschlechterung aufgrund von neuroorthopädischen Ursachen
• Skoliosen
• Hüftgelenks(sub-) luxationen / Arthrosen
• Fußdeformitäten
auf Druckstellen achten!
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
Syndrom assoziierte internistische Störungen / Erkrankungen, die zu neurologischen Symptomen führen - Beispiele:• Herzvitien > Thromboembolien, Gehirninfarkte
Uibo et al. World J Gastroenterol 2006; 12: 1430-1434; Cohen WI. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2006; 142: 141-148; Jea A et al. Pediatrics 2005;116:e694-701; Pajkrt et al. Prenat Diagnos 2004; 24:1104-1115;; Hernandez Lund GreenPH; Cur Gastroenterol Rep 2006; 8:383-389; Wong et al. Ann Rheum Dis 2002;61:87-88
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
Armon C et al. Neurology 1996; 47:626-635; Bono A et al. Epilepsia 1993;34:323-331; Gould HJ. Pain; 74:341-343;Toth C und Kotecha SA. J Peripher Nev Syst 2004; 9:198-199. Kapoor et al. Elektromyogr Clin Neurophysiol 2005; 45:15-17; Finsterer J. Nervenarzt 2006; 77:682-693.
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
Immer zu berücksichtigen, ob unter Medikation oder „spontan“:
• Hinweise auf Funktionsstörungen/Schädigungen mehrerer Organsysteme
• Verschlechterung der motorischen Funktionen im Zusammenhang mit akuten (fieberhaften) Erkrankungen
• zusätzliche progressive Störung der kognitiv-mnestischen- und/oder der Sinnesfunktionen
• neu aufgetretene oder deutlich zunehmende Muskelatrophien, Paresen, Dystonien, Ataxien oder Sensibilitätsstörungen
• Hautveränderungen, die auf des Vorliegen einer neurokutanen Erkrankung Hinweisen• körperliche Befunde eines sog Dysmorphie-/Retardierungssyndromes• familiäre Häufung eines sog Dysmorphie-/Retardeirungssyndromes
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
Cerebralparesen, die keine sindDifferentialdiagnosen:
• bei Muskelschwäche– Duchenne Muskeldystrophie– mitochondriale Zytopathie
• bei ausgeprägter Dystonie / Dyskinese– Dopa responsive Dystonie– primäre Dystonie (DYT1; 9q32-34)– Glutarazidurie Typ I– juvenile neuronale Ceroidlipofuszinose– Pelizaeus-Merzbacher Erkrankung– Pyruvatdehydrogenase-Mangel– andere mitochondriale Zytopathien– Morbus Wilson– Neurodegeneration mit Eisenakkumulation im Gehirn
Uc EY, Rodnitzky RL. Seminars Ped Neurology 2003; 10: 52-61. Hoffmann GF und Grau AJ (Hrsg). Stoffwechselerkrankungen in der Neurologie. Thieme 2004. Lin J-J et al. Pediatr Neurol 2006; 35: 284-286; Hickman SJ et al. Acta Neurol Scand 2001; 103: 201-203; Jan MMS. Pediatr Neurol 2004;31:298-303 Schiller A et al. Neurology 2004;63:1524-1526; Bandmann O und Wood NW. Neuropediatrics 2002;33:1-5
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
Cerebralparesen, die keine sind - Differentialdiagnosen:
Uc EY, Rodnitzky RL. Seminars Ped Neurology 2003; 10: 52-61; Jan MMS. Pediatr Neurol 2004;31:298-303 Schiller A et al. Neurology 2004;63:1524-1526; Bandmann O und Wood NW. Neuropediatrics 2002;33:1-5; Hoffmann GF und Grau AJ (Hrsg). Stoffwechselerkrankungen in der Neurologie. Thieme 2004
Morbus Wilson (MW)• therapierbare Erkrankung!
• Prävalenz 1:30000
• autosomal rezessiv; Mutation des ATP7B (Adenosintriphosphat)-Gens; Chromosom 13 (13q14-q21)
• Störung des Kupfermetabolismus– verminderte Bindung von Kupfer an Coeruloplasmin (wird
vermehrt metabolisiert)– verminderte biliäre Kupferausscheidung– Ablagerung von Kupfer in verschiedenen Organen (Leber,
Gehirn, Nieren, Augen, Knochen Muskeln)
Merle U et al. Gut 2007; 56: 115-120; ElYoussef M. Mayo Clinic Proc 2003; 78: 1126-1136
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
Morbus Wilson (MW)• neuropathologische Veränderungen:
• als Differenzialdiagnose der Cerebralparese– in der Regel manisfestiert sich die Erkrankung nicht vor dem
Alter von vier Jahren– meist gehen bei frühem Krankheitsbeginn hepatische Störungen
der Neuropsychiatrischen voraus– Fälle mit in der Kindheit einsetzender Bewegungsstörung,
insbesondere Dystonie und kognitiver Beeinträchtigung sind durchaus denkbar und in der Literatur beschrieben
Lin J-J et al. Pediatr Neurol 2006; 35: 284-286 ; Merle U et al. Gut 2007; 56: 115-120; ElYoussef M. Mayo Clin Proc 2003; 78:1126-1136
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
Morbus Wilson (MW)• Diagnostik (keine der aufgeführten diagnostische Methode ist für sich
allein genügend spezifisch):
– MRI: symmetrische Hyperintensität der Putamina oder gemischte Intensität (hyperintenser ring um das Putamen) in T2-gewichteten Sequenzen (auch Globus pallidus, Nucleus caudatus und Thalamus)
– Spaltlampenuntersuchung: Kayser-Fleischer Ring in 85-98% bei neurologischer Symptomatik
– Kupfer im Serum – beim MW erhöht– Coeruloplasmin im Serum – beim MW erniedrigt aber: Akutphaseprotein)– Kupferausscheidung im 24 Stdunden-Urin – beim MW erhöht– Bestimmung der Kupferkonzentration im Lebergewebe – beim MW erhöht
Osborn, 2004; Merle U et al. Gut 2007; 56: 115-120; ElYoussef M. Mayo Clin Proc 2003; 78:1126-1136
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
Neurodegeneration mit Eisenakkumulation im Gehirn
• Gruppe von Erkrankungen bei denen es zu im MRI nachweisbaren Eisenablagerungen im den Basalganglien (Globus pallidus / Substantia nigra) kommt
• In vielen Fällen Störung der mitochondrialen Pantothenat-Kinase (PANK2) –für die Coenzym A-Biosynthese essenziell
• PANK2-Gen Mutationen auf dem Chromosom 20 (20p12.3-13)
Gregory A und Hayflick SJ. Folia Neuropathol 2005; 43: 286-296; Hartig MB et al. Ann Neurol 2006; 59: 248-256
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
Neurodegeneration mit Eisenakkumulation im Gehirn• Einteilung nach dem Erkrankungsbeginn:
– Kindeslater (häufiger)– Jugendalter– Erwachsenenalter Erkrankungsalter korreliert mit der Restaktivität der PANK2
Hartig MB et al. Ann Neurol 2006; 59: 248-256; Thomas M et al. Mov Disord 2004; 19: 36-42 Hickman SJ et al. Acta Neurol Scand 2001; 103: 201-203
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
Neurodegeneration mit Eisenakkumulation im Gehirn
• Verläufe mit früh einsetzender Symptomatik und verzögerter motorischer und sprachlich-kognitiver Entwicklung im Verlauf des ersten Lebensjahres, anschließender langsamer Progression neuropsychiatrischer Symptomatik bzw. längerer Plateauphase, der eine Verschlechterung folgt sind möglich und in Einzelfällen beschrieben
• wahrscheinlich liegt solchen Fällen keine PANK2-Mutation zugrunde
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
Neurodegeneration mit Eisenakkumulation im Gehirn
Diagnostik• MRI:
– in T2-gewichteten Sequenzen Hypointensität und zentrale Hyperintensität des Globus pallidus (Tigeraugenphänomen) – vermutlich häufiger bei PANK2Mutation
– Hypointensität der substantia nigra (T2)– Kleinhirn- und Großhirnatrophie (bei Fällen ohne PANK2-
Mutation)
• Ophthalmoskopie: Retinitis pigmentosa häufig
Hayflick SJ et al. AJNR 2006; 27: 1230-1233
Patientenbeispiel: R.S. * 28.05.1973
Krankheitsentwicklung:• Schwangerschaft, Geburt und Entwicklung im 1. LJ unauffällig
(anamnestisch)
• hochfieberhafter Infekt im 13 Monat (Mittelohrentzündung); erstmalig Anfälle („BNS-Anfälle“)
• sehr aktive Epilepsie mit tonischen- gen. tonisch-klonischen und komplex-partiellen Anfällen
• leichte, beinbetonte Tetraspastik nicht progredient
• mittelschwere Intelligenzminderung
Patientenbeispiel: R.S. * 28.05.197
Krankheitsentwicklung:
• seit ca. 20.LJ zunehmende Steigerung des Muskeltonus / Verlangsamung der Bewegungsabläufe;
• gehunfähig mit 30 Jahren
• Verschlechterung des Gedächtnisses; spricht weniger
Patientenbeispiel: R.S. * 28.05.1973
Befunde:• klinisch:
– Hypomimie, Salbengesicht, OOR erschöpflich– Rigor der Rumpf- und Extremitätenmuskulatur bei zusätzlicher
Tetraspastik• MRI:
– vermindertes Gehirnvolumen, erweiterter Subarachnoidalraum über den Grosshirnhemisphären, ausgeprägte Signalverminderung der Substantia nigra.
• Liquor:– ZZ, Eiw. unauffällig. – Tau-Protein deutlich erhöht
Patientenbeispiel: R.S. * 28.05.1973
Diagnose:vermutlich Neurodegeneration mit Eisenakkumulation - ohne
PANK-2-Mutation
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
L-Dopa responsive Dystonie (DRD)• heterogene Gruppe von Bewegungsstörungen, die letztlich auf eine
gestörte Dopamin-Synthese zurückgeht
• Mutation des Guanosin-Triphosphat (GTP)-Cyclohydrolase-Gens auf dem Chromosom 14 (14q22.1-22.2); autosomal dominant – am häufigsten / Segawa SyndromSchrittmacherenzym in der Biosynthese von Tetrahydrobiopterin (aus GTP) = Cofaktor der Thyrosin-Hydroxylase (TH) = Schrittmacherenzym der Dopamin-Synthese
• TH-Defekt; autosomal rezessiv• DYT14-Gen-Mutation auf dem Chromosom 14 (14q13)
Bandmann O und Wood NW. Neuropediatrics 2002;33:1-5; Mink JW. Curr Treatment Opin Neurology 2003;5:279-282; Furukawa Y et al. Neurology 2001; 56: 260-263
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
L-Dopa responsive Dystonie (DRD)
klassisches klinisches Bild (Segawa Syndrom):• Symptombeginn im Kindesalter• Dystonie der unteren Extremitäten > Ausbreitung auf den gesamten
Körper• Verschlechterung der Symptomatik bei Belastung / in der 2. Tageshälfte• rasches und anhaltendes Ansprechen auf geringe Mengen von L-Dopa
ohne motorische Nebenwirkungen, wie sie unter L-Dopa beim Morbus Parkinson auftreten
Bandmann O und Wood NW. Neuropediatrics 2002;33:1-5; Mink JW. Curr Treatment Opon Neurology 2003;5:279-282
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
L-Dopa responsive Dystonie (DRD)starke Variabilität des klinischen Phänotyps• keines der klassischen Kriterien ist „obligatorisch“• Dystonien der oberen Extremitäten; fokale Dystonien; myoklonische
Dystonie• Rigor• Tremor• zerebelläre Zeichen• Hypersalivation• Ptosis• Beeinträchtigungen durch die Bewegungsstörung können eine
Intelligenzminderung vortäuschen• vor allem bei durch TH-Defekt:
– Bild einer diparetischen Cerebralparese (hereditären spastischen Paraperese)
Jan MMS. Pediatr Neurol 2004;31:298-303 Schiller A et al. Neurology 2004;63:1524-1526; Bandmann O und Wood NW. Neuropediatrics 2002;33:1-5
Cerebralparesen – Verschlechterung motorischer Funktionen im Erwachsenenalter
L-Dopa responsive Dystonie (DRD)
Diagnostik• Verabreichung von L-Dopa (initial ca 1mg/kg KG) – bei fehlendem
Effekt unter ≥ 600 mg/d über 1-4 Wochen hinweg ist die Diagnose unwahrscheinlich
• Phenylalanin-Belastungstest• Bestimmung von Biopterin und Neopterin und/oder 5-Hydroxy-
Indolessigsäure im Liquor – bei DRD erniedrigt• Bestimmung der Neopterin-Konzentration in Lymphozyten – bei
DRD erniedrigt• Molekulargenetik: GCH1-, TH- (DYT14) Gen
Goertz M. Der Phenylalanin-Belastungstest in der Differenzialdiagnose verschiedener Dystonie-Formen; Dissertation Marburg, 2003; Bandmann O und Wood NW. Neuropediatrics 2002;33:1-5; Furukawa Y et al. Neurology 2001; 56: 260-263