Tierärztliche Hochschule Hannover Vergleich der postoperativen analgetischen Eigenschaften von Fentanyl (transdermal) mit Methadon (subkutan) bei Hunden mit thorakolumbaler Diskopathie INAUGURAL – DISSERTATION zur Erlangung des Grades einer Doktorin der Veterinärmedizin - Doctor medicinae veterinariae - (Dr. med. vet.) vorgelegt von Anika Bolling Achim Hannover 2017
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Vergleich der postoperativen analgetischen Eigenschaften ... · Tierärztliche Hochschule Hannover Vergleich der postoperativen analgetischen Eigenschaften von Fentanyl (transdermal)
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Transcript
Tierärztliche Hochschule Hannover
Vergleich der postoperativen analgetischen Eigenschaften von
Fentanyl (transdermal) mit Methadon (subkutan) bei Hunden mit
thorakolumbaler Diskopathie
INAUGURAL – DISSERTATION
zur Erlangung des Grades einer Doktorin der Veterinärmedizin
- Doctor medicinae veterinariae -
(Dr. med. vet.)
vorgelegt von
Anika Bolling
Achim
Hannover 2017
Wissenschaftliche Betreuung: Prof. Dr. Sabine Kästner
Klinik für Kleintiere Tierärztliche Hochschule Hannover
1. Gutachter: Prof. Dr. Sabine Kästner
2. Gutachter: Prof. Dr. Manfred Kietzmann
Tag der mündlichen Prüfung: 05.05.2017
Teile dieser Arbeit wurden in Form eines Vortrags auf dem jährlichen DVG- Kongress in der
DVG-Fachgruppe für Veterinärmedizinische Anästhesie, Intensivmedizin, Notfallmedizin
und Schmerztherapie (VAINS), Berlin, November 2015, präsentiert.
Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis ..................................................................................................................... III Abkürzungsverzeichnis ............................................................................................................. V
2.4.1 Chemische und physikalische Eigenschaften ..................................................... 22 2.4.1 Pharmakokinetik nach intravenöser Applikation ............................................... 23 2.4.2 Weitere Applikationsmöglichkeiten ................................................................... 24 2.4.1 Aufbau der Haut ................................................................................................. 27
2.5.1 Fentanyl Transdermale Lösung .......................................................................... 29 2.6 Diskopathie des Hundes ............................................................................................ 32 2.7 Ziele der Studie .......................................................................................................... 35
3 Material und Methoden .................................................................................................... 36 3.1 Material ...................................................................................................................... 36
3.1.1 Tiere ................................................................................................................... 36 3.1.2 Studiendesign und Medikamente ....................................................................... 36
3.2 Methoden ................................................................................................................... 37 3.2.1 Narkoseeinleitung und Operation ....................................................................... 37 3.2.2 Untersuchung der Patienten ............................................................................... 38
4.2.4 Mechanische Stimulation mittels von Frey Filamenten ..................................... 46 4.2.5 Vergleich der Sensitivität auf von Frey Filamente zwischen operierter und nicht
operierter Seite ................................................................................................................. 51 4.3 Korrelation der Schmerzskalen ................................................................................. 60
4.3.1 Ergebnisorientierter Vergleich von CMPS-SF und CPS.................................... 60 4.4 Korrelation der Schmerzskalen mit von Frey Filamenten......................................... 61
Die statistische Auswertung erfolgte mittels SAS (Statistical Analysis System) und Graph Pad
Prism. Nach einem Test auf Normalverteilung (Shapiro-Wilk-Test) erfolgte der
Gruppenvergleich zwischen Fentanyl und Methadon mittels des Wilcoxon Rangsummentests.
Für Korrelationen zwischen den einzelnen Schmerzskalen wurde der Spearman´sche
Rangkorrelationskoeffizient berechnet. Für alle Vergleiche wurde p < 0,05 als signifikant
angesehen.
Eine ergebnisorientierte Analyse des CMPS-SF mit dem CPS erfolgte mit dem McNemar`s
Test und anschließend wurde der nach PABAK (Prevalance and Bias Adjusted Kappa)
(BYRT et al. 1993) adjustierte Kappa Wert für die Auswertung herangezogen.
Ergebnisse
41
4 Ergebnisse
4.1 Tiere
Insgesamt wurden 54 Hunde im Rahmen der Studie examiniert. Zwei Hunde der Gruppe M
wurden aufgrund von Dosierungsfehlern aus der Studie ausgeschlossen. Somit wurden die
Daten von 52 Hunden in die Auswertung aufgenommen. Davon waren 25 Hunde der Gruppe
F (Fentanyl) und 27 Hunde der Gruppe M (Methadon) zugeteilt (Tabelle 2).
Am häufigsten vertreten war die Rasse Dackel mit 42 %. Am zweithäufigsten nahmen
Mischlingshunde mit 19 %, gefolgt von diversen weiteren Rassen, wie beispielweis Jack
Russel Terrier und Beagle, an der Studie teil. Es gab bezüglich Rasse, Alter und Gewicht
keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen (Tabelle 1).
Ergebnisse
42
Tabelle 2: Demographische Daten der in diese Studie eingeschlossenen 52 Hunde.
Gruppe Fentanyl Methadon
Eingeschlossene Hunde
insgesamt (n) 25 27
Weibchen (intakt/kastriert) 10 (0/10) 10 (5/5)
Männchen (intakt/kastriert) 15 (14/1) 17 (12/5)
Gewicht (kg) 12,6 ± 7,8 12,6 ± 10,6
Alter (Jahre) 5,8 ± 2,2 6,7 ± 3,2
Dackel (10/25) (12/27)
Mischling (8/25) (2/27)
Beagle (2/25) (1/27)
Jack Russel Terrier (0/25) (2/27)
Bolonka Zwetna (0/25) (1/27)
Bordeaux Dogge (0/25) (1/27)
Border Collie (0/25) (1/27)
Chihuahua (0/25) (1/27)
Cocker Spaniel (1/25) (0/27)
Coton de Tulear (1/25) (0/27)
Deutscher Schäferhund (0/25) (1/27)
Englische Bulldogge (1/25) (0/27)
Französische Bulldogge (0/25) (1/27)
Harzer Fuchs (0/25) (1/27)
Havaneser (1/25) (0/27)
Malinois (1/25) (0/27)
Malteser (0/25) (1/27)
Pekinese (0/25) (1/27)
Shih Tzu (0/25) (1/27)
Ergebnisse
43
4.2 Evaluierung der Patienten mittels Schmerzskalen
Zwischen den Gruppen konnte mit keiner der verwendeten Schmerzskalen und zu keinem
Zeitpunkt ein statistisch signifikanter Unterschied im Schmerzverhalten der Patienten
(p < 0,05) gefunden werden (Abbildung 1-3).
Zum Zeitpunkt 4 Stunden post OP wurden jeweils nur vier Hunde der Gruppe F untersucht,
da diese Hunde zum Zeitpunkt 2 Stunden post OP stark sediert waren und nicht weiter
evaluiert werden konnten (Abbildung 1-6).
Das Schmerzverhalten verringerte sich in beiden Gruppen über die Zeit (Abbildung 1-3).
4.2.1 Short-Form des Glasgow Composite Measure Pain Scale
2 4 14 26 38 50 62 74 86 98
0
2
4
6
8
CMPS-SF
Zeitpunkt post OP (h)
Sc
ore
CM
PS
- S
F
Fentanyl
Methadon
* * * *
Abbildung 1 Postoperatives Schmerzverhalten gemessen mit der Short-Form des
Glasgow Composite Measure Pain Scale (CMPS-SF) über die Zeit.
Im Diagramm dargestellt sind die Daten von 52 Hunden nach einer Hemilaminektomie. Die
Hunde sind in zwei Gruppen unterteilt: Fentanyl (n= 25) und Methadon (n= 27).
Die Daten sind als Boxplots über die Zeit dargestellt. Die Box beinhaltet 50 % der Daten. Die
Whisker zeigen Minimum und Maximum. Die horizontale Linie in den Boxen zeigt den
Median an.
Mit einem Asteriks kennzeichnet sind statistisch signifikante Unterschiede zum 1. Messwert
(2 h post OP) innerhalb einer Gruppe (p < 0,05).
Ergebnisse
44
4.2.2 Canine Acute Pain Scale der Colorado State University
2 4 14 26 38 50 62 74 86 98
0
2
4
6
CPS
Zeitpunkt post OP (h)
Sc
ore
CP
S
Fentanyl
Methadon ***
Abbildung 2: Postoperatives Schmerzverhalten gemessen mit dem Canine Acute Pain
Scale (CPS) über die Zeit.
Im Diagramm dargestellt sind die Daten von 52 Hunden in der postoperativen Phase nach
einer Hemilaminektomie.
Die Hunde sind in zwei Gruppen unterteilt: Fentanyl (n= 25) und Methadon (n= 27).
Die Daten sind als Boxplots über die Zeit dargestellt. Die Box beinhaltet 50 % der Daten. Die
Whisker zeigen Minimum und Maximum. Die horizontale Linie in den Boxen zeigt den
Median an.
Mit einem Asteriks kennzeichnet sind statistisch signifikante Unterschiede zum 1. Messwert
(2 h post OP) innerhalb einer Gruppe (p < 0,05).
Ergebnisse
45
4.2.3 Visuelle Analogskala
2 4 14 26 38 50 62 74 86 98
0
20
40
60
VAS
Zeitpunkt post OP (h)
VA
S (
mm
)
Fentanyl
Methadon
** * * * * * * * *
Abbildung 3 Postoperatives Schmerzverhalten erfasst mit der visuellen Analogskala
(VAS) über die Zeit.
Das Diagramm enthält die Daten von 52 Hunden in der postoperativen Phase nach einer
Hemilaminektomie.
Die Hunde sind in zwei Gruppen unterteilt: Fentanyl (n= 25) und Methadon (n= 27).
Die Daten sind als Boxplots über die Zeit dargestellt. Die Box beinhaltet 50 % der Daten. Die
Whisker zeigen Minimum und Maximum. Die horizontale Linie in den Boxen zeigt den
Median an.
Mit einem Asteriks kennzeichnet sind statistisch signifikante Unterschiede zum 1. Messwert
(2 h post OP) innerhalb einer Gruppe (p < 0,05).
Ergebnisse
46
4.2.4 Mechanische Stimulation mittels von Frey Filamenten
Bei der mechanischen Stimulation mit von Frey Filamenten jeweils 0,5 cm, 5 cm und 10 cm
rechts und links neben der Operationswunde konnte kein statistisch signifikanter Unterschied
zwischen den Gruppen F und M ermittelt werden (Abbildung 4).
In der Gruppe F konnte eine mittlere Reizschwelle von 107,5 g rechts der Wirbelsäule bzw.
OP-Wunde und von 113,5 g links der Wirbelsäule bzw. OP-Wunde ermittelt werden. In der
Gruppe M zeigte sich ein ähnliches Ergebnis mit einer mittleren Reizschwelle von 113,2 g
rechts bzw. 109,9 g links der OP-Wunde.
Ergebnisse
47
2 4 14 26 38 50 62 74 86 98
0
2
4
6
8
0,5 cm rechts der OP-Wunde
Zeitpunkt post OP (h)
log
. N
r. d
es
vo
n F
rey F
ila
me
nts
Fentanyl
Methadon
2 4 14 26 38 50 62 74 86 98
0
2
4
6
8
0,5 cm links der OP-Wunde
Zeitpunkt post OP (h)
log
. N
r. d
es
vo
n F
rey F
ila
me
nts
Fentanyl
Methadon
Ergebnisse
48
2 4 14 26 38 50 62 74 86 98
0
2
4
6
8
5 cm rechts der OP-Wunde
Zeitpunkt post OP (h)
log
. N
r. d
es
vo
n F
rey F
ila
me
nts
Fentanyl
Methadon
2 4 14 26 38 50 62 74 86 98
0
2
4
6
8
5 cm links der OP-Wunde
Zeitpunkt post OP (h)
log
. N
r. d
es
vo
n F
rey F
ila
me
nts
Fentanyl
Methadon
Ergebnisse
49
2 4 14 26 38 50 62 74 86 98
0
2
4
6
8
10 cm rechts der OP-Wunde
Zeitpunkt post OP (h)
log
. N
r. d
es
vo
n F
rey F
ila
me
nts
Fentanyl
Methadon
2 4 14 26 38 50 62 74 86 98
0
2
4
6
8
10 cm links der OP-Wunde
Zeitpunkt post OP (h)
log
. N
r. d
es
vo
n F
rey F
ila
me
nts
Fentanyl
Methadon
Ergebnisse
50
Abbildung 4 Postoperative Sensibilität auf Druckreize gemessen mit von Frey
Filamenten.
Mechanische Stimulation jeweils 0,5 cm, 5 cm und 10 cm rechts und links neben der
OP-Wunde mit von Frey Filamenten in den Stärken von 1,65 bis 6,65 (0,008 g bis 300 g) über
die Zeit.
Die Diagramme enthalten die Daten von 52 Hunden in der postoperativen Phase nach einer
Hemilaminektomie.
Die Hunde sind in 2 Gruppen unterteilt: Fentanyl (n= 25) und Methadon (n= 27).
Die Daten sind als Boxplots über die Zeit dargestellt. Die Box beinhaltet 50 % der Daten. Die
Whisker zeigen Minimum und Maximum. Die horizontale Linie in den Boxen zeigt den
Median an.
Ergebnisse
51
4.2.5 Vergleich der Sensitivität auf von Frey Filamente zwischen operierter und
nicht operierter Seite
Es konnte weder in der Gruppe F noch in der Gruppe M ein statistisch signifikanter
Unterschied der Hautsensibilität zwischen operierter und nicht operierter Seite (p < 0,05)
gefunden werden (Abbildung 5 und 6).
In der Gruppe F lag die mittlere Reizschwelle auf der operierten Seite bei 92,25 g und auf der
nicht operierten Seite bei 98,56 g. In der Gruppe M zeigte sich eine ähnliche Tendenz mit
einer mittleren Reizschwelle auf der operierten Seite von 112,08 g und auf der nicht
operierten Seite mit 116,02 g.
Bei den Reaktionen auf die Filamente zeigten sich individuelle Unterschiede. Bei vielen
Tieren erfolgte eine Reaktion erst bei der Untersuchung mit einem starken Filament ab 100 g.
Dies war bei 699 (26 %) von 2670 Messungen der Fall. Manche Patienten reagierten auch auf
das größte Filament mit einer Kraft von 300 g nicht (399 (15 %) von 2670 Messungen).
Wenige Patienten reagierten sehr sensibel schon auf das kleinste Filament mit 0,008 g
(157 (5,9 %) von 2670 Messungen).
Ergebnisse
52
Gruppe F
2 4 14 26 38 50 62 74 86 98
0
2
4
6
8
OP links
Zeitpunkt post OP (h)
log
. N
r. d
es
vo
n F
rey F
ila
me
nts
0,5 cm rechts
0,5 cm links
2 4 14 26 38 50 62 74 86 98
0
2
4
6
8
OP rechts
Zeitpunkt post OP (h)
log
. N
r. d
es
vo
n F
rey F
ila
me
nts
0,5 cm rechts
0,5 cm links
Ergebnisse
53
2 4 14 26 38 50 62 74 86 98
0
2
4
6
8
OP links
Zeitpunkt post OP (h)
log
. N
r. d
es
vo
n F
rey F
ila
me
nts
5 cm rechts
5 cm links
2 4 14 26 38 50 62 74 86 98
0
2
4
6
8
OP rechts
Zeitpunkt post OP (h)
log
. N
r. d
es
vo
n F
rey F
ila
me
nts
5 cm rechts
5 cm links
Ergebnisse
54
2 4 14 26 38 50 62 74 86 98
0
2
4
6
8
OP links
Zeitpunkt post OP (h)
log
. N
r. d
es
vo
n F
rey F
ila
me
nts
10 cm rechts
10 cm links
2 4 14 26 38 50 62 74 86 98
0
2
4
6
8
OP rechts
Zeitpunkt post OP (h)
log
. N
r. d
es
vo
n F
rey F
ila
me
nts
10cm rechts
10cm links
Ergebnisse
55
Abbildung 5 Vergleich der Sensitivität auf von Frey Filamente zwischen operierter und
nicht operierter Seite in der Gruppe F.
Gemessen wurde die Hautsensibilität jeweils 0,5 cm, 5 cm und 10 cm rechts und links neben
der OP-Wunde je nach operierter Seite mit mechanischer Stimulation mit von Frey
Filamenten in den Größen von 1,65 bis 6,65 (0,008 g bis 300 g).
Die Diagramme enthalten die Daten von den 25 mit Fentanyl behandelten Hunden in der
postoperativen Phase nach einer Hemilaminektomie.
Die Daten sind als Boxplots über die Zeit dargestellt. Die Box beinhaltet 50% der Daten. Die
Whisker zeigen Minimum und Maximum. Die horizontale Linie in den Boxen zeigt den
Median an.
Ergebnisse
56
Gruppe M
2 4 14 26 38 50 62 74 86 98
0
2
4
6
8
OP links
Zeitpunkt post OP (h)
log
. N
r. d
es
vo
n F
rey F
ila
me
nts
0,5 cm rechts
0,5 cm links
2 4 14 26 38 50 62 74 86 98
0
2
4
6
8
OP rechts
Zeitpunkt post OP (h)
log
. N
r. d
es
vo
n F
rey F
ila
me
nts
0,5 cm rechts
0,5 cm links
Ergebnisse
57
2 4 14 26 38 50 62 74 86 98
0
2
4
6
8
OP links
Zeitpunkt post OP (h)
log
. N
r. d
es
vo
n F
rey F
ila
me
nts
5 cm rechts
5 cm links
2 4 14 26 38 50 62 74 86 98
0
2
4
6
8
OP rechts
Zeitpunkt post OP (h)
log
. N
r. d
es
vo
n F
rey F
ila
me
nts
5 cm rechts
5 cm links
Ergebnisse
58
2 4 14 26 38 50 62 74 86 98
0
2
4
6
8
OP links
Zeitpunkt post OP (h)
log
. N
r. d
es
vo
n F
rey F
ila
me
nts
10 cm rechts
10 cm links
2 4 14 26 38 50 62 74 86 98
0
2
4
6
8
OP rechts
Zeitpunkt post OP (h)
log
. N
r. d
es
vo
n F
rey F
ila
me
nts
10 cm rechts
10 cm links
Ergebnisse
59
Abbildung 6 Vergleich der Sensitivität auf von Frey Filamente zwischen operierter und
nicht operierter Seite in der Gruppe M
Gemessen wurde die Hautsensibilität jeweils 0,5 cm, 5 cm und 10 cm rechts und links neben
der OP-Wunde je nach operierter Seite mit mechanischer Stimulation mit von Frey
Filamenten in den Größen von 1,65 bis 6,65 (0,008 g bis 300 g).
Die Diagramme enthalten die Daten von den 27 mit Methadon behandelten Hunden in der
postoperativen Phase nach einer Hemilaminektomie.
Die Daten sind als Boxplots über die Zeit dargestellt. Die Box beinhaltet 50 % der Daten. Die
Whisker zeigen Minimum und Maximum. Die horizontale Linie in den Boxen zeigt den
Median an.
Zum Zeitpunkt 4 Stunden post OP wurde kein mit Methadon behandelter Hund untersucht, da
alle Hunde der Gruppe M 2 Stunden post OP wach oder nur ggr. sediert waren und evaluiert
werden konnten.
Ergebnisse
60
4.3 Korrelation der Schmerzskalen
Für beide Arzneimittel korrelierten die verschiedenen Schmerzskalen signifikant (p < 0,0001)
gut.
Gruppe F: CMPS-SF vs. CPS: rs= 0,73; CMPS-SF vs. VAS: rs= 0,64; CPS vs. VAS: rs= 0,70.
Gruppe M: CMPS-SF vs. CPS: rs= 0,70; CMPS-SF vs. VAS: rs= 0,60; CPS vs. VAS: rs= 0,62.
4.3.1 Ergebnisorientierter Vergleich von CMPS-SF und CPS
Ein weiterer Vergleich zwischen dem CMPS-SF und CPS wurde ergebnisorientiert
durchgeführt. Dabei wurde erfasst, in wie vielen Fällen die Schmerzskalen in Bezug auf eine
Rescueanalgesie zum gleichen Ergebnis kamen.
In der Gruppe F wurden bei 203 von insgesamt 216 Messungen mit beiden Schmerzskalen
Punkte unterhalb der Interventionsgrenze vergeben (CMPS-SF < 5; CPS < 4). Bei vier
Messungen stimmten die Skalen überein und zeigten Werte oberhalb der Interventionsgrenzen
(CMPS-SF > 4; CPS > 3). In sechs Fällen wurden die Patienten mittels CPS über der
Interventionsgrenze und mit dem CMPS-SF unterhalb der Grenze beurteilt. In einem Fall
verhielt sich dies umgekehrt.
Mit einem nach PABAK (Prevalance and Bias Adjusted Kappa) adjustierten Kappa
Koeffizienten von 0,93 ist eine sehr gute Übereinstimmung von CMPS-SF und CPS bewiesen.
In der Gruppe M erfolgten insgesamt 231 Messungen. Eine übereinstimmende Beurteilung
mit beiden Schmerzskalen unterhalb der Interventionsgrenze erfolgte in 208 Fällen und
übereinstimmende Punkte oberhalb der Grenze wurden in sieben Fällen vergeben. In
11 Fällen wurden die Patienten mittels CPS oberhalb und mit dem CMPS-SF unterhalb der
Interventionsgrenze beurteilt. Bei weiteren fünf Messungen verhielt es sich umgekehrt.
Auch in der Gruppe M kann, mit einem nach PABAK adjustierten Kappa Koeffizienten von
0,86, von einer sehr guten Übereinstimmung der verwendeten Skalen gesprochen werden.
Ergebnisse
61
4.4 Korrelation der Schmerzskalen mit von Frey Filamenten
Eine statistisch signifikante Korrelation zwischen den einzelnen Schmerzskalen und der
Empfindlichkeit auf von Frey Filamente konnte weder in der Gruppe F noch in der Gruppe M
gefunden werden.
4.5 Rescueanalgesie
Eine Rescueanalgesie benötigten drei Hunde der Gruppe F und ein Hund der Gruppe M.
Sechs weitere Hunde der Gruppe M erhielten fünf oder mehr Punkte im CMPS-SF. Diese
Hunde wurden jedoch als dysphorisch beurteilt und erhielten somit keine Rescueanalgesie.
4.6 Nebenwirkungen
Tabelle 3 zeigt die über die Zeit beobachteten Nebenwirkungen im Gruppenvergleich.
Nebenwirkung Gruppe F Gruppe M
Dysphorie/Exzitation/Lautäußerung 0/25 6/27
Hypothermie 2/25 0/27
Sedation 2/25 3/27
Salivation 0/25 2/27
Bradykardie 2/25 0/27
Vomitus 2/25 2/27
Anämie 1/25 1/27
Diarrhoe 1/25 1/25
Husten 1/25 0/27
Fieber 0/25 1/27
Eine Behandlung aufgrund der hier dargestellten Nebenwirkungen war bei zwei Hunden der
Gruppe F angezeigt. Aufgrund deutlicher Sedation, Bradykardie (HF: 40-48/min) und
Hypothermie (bis 34,3° C) wurden die Tiere symptomatisch mit dem Anticholinergikum
Glykopyrrolat (0,01 mg/kg intramuskulär), Dauertropfinfusion und Wärmezufuhr für 24 bzw.
48 Stunden behandelt. In der Gruppe M wurde bei sechs Hunden die Dosis des Methadons auf
0,2 mg/kg reduziert. Die Dosisreduktion erfolgte bei vier Hunden aufgrund starker Dysphorie,
Ergebnisse
62
Aufregung und Lautäußerungen. Zwei Hunde erhielten die Dosisreduktion aufgrund von
Sedation und Hypersalivation.
Diskussion
63
5 Diskussion
Ziel der Arbeit war es, ein transdermales Langzeitfentanylpräparat unter klinischen
Bedingungen anzuwenden und hinsichtlich der Analgesie, Sicherheit, Anwendbarkeit und
Nebenwirkungen zu testen. Als Referenzmedikament wurde das zu diesem Zeitpunkt an der
Klinik für Kleintiere der Tierärztlichen Hochschule Hannover standardmäßig nach chirurgisch
versorgter Diskopathie eingesetzte Analgesieprotokoll mit wiederholten subkutanen
Methadongaben gewählt. Zur Beurteilung der Analgesie wurden verschiedene Schmerzskalen,
welche auch untereinander verglichen werden sollten, herangezogen.
Unter Verwendung der verschiedenen Schmerzskalen konnte in dieser Studie kein statistisch
signifikanter Unterschied bezüglich des postoperativen Schmerzverhaltens zwischen den mit
transdermalen Fentanyl und den mit Methadon behandelten Tieren ermittelt werden. Von
wenigen Ausnahmen abgesehen, blieben die durch die Schmerzskalen erhobenen Punkte
unterhalb der Interventionsgrenze. Die postoperative Analgesie wurde somit für beide
Behandlungsgruppen als adäquat beurteilt und transdermal appliziertes Fentanyl ist der
wiederholten Gabe von Methadon in der postoperativen Phase bei Diskopathien nicht
unterlegen.
Es gibt verschiedene Erklärungsansätze für die Gleichwertigkeit der analgetischen Effektivität
in der aktuellen Studie. Zunächst einmal handelt es sich bei beiden Medikamenten um
vollsynthetische Opioide, die zudem reine μ-Rezeptor-Agonisten sind (PLUMB 2011a, b) und
somit zu den starken Analgetika gehören, die nach chirurgischen Eingriffen allgemein eine
gute Wirkung entfalten.
Nach einem chirurgisch versorgten Bandscheibenvorfall treten jedoch gemischte Schmerzen
auf (LAIM et al. 2009; AESCHBACHER 2010). Neuropathische Schmerzen entstehen
sowohl durch den Bandscheibenvorfall selbst, als auch durch die Manipulation an afferenten
Nervenfasern während der Operation. Des Weiteren erfolgt eine inflammatorische
Schmerzantwort auf die Gewebezerstörung an Haut und Muskeln über mechano- und
chemosensorische Nozizeptoren (LAIM et al. 2009).
Diskussion
64
Alle Patienten erhielten nach der Operation über den gesamten Zeitraum der Studie,
insbesondere für die neuropathische Schmerzkomponente, das antikonvulsiv wirksame
Medikament Pregabalin, welches oral verabreicht wird. Pregabalin bindet präsynaptisch an
Calciumkänale, die während einer Sensibilisierung vermehrt exprimiert werden. Hier
verringert es den Einstrom von Calciumionen und führt zu einer verminderten Freisetzung
von exzitatorisch wirksamen Neurotransmittern wie Glutamat und Substanz P an den
Synapsen. Somit kann eine Hyperalgesie verhindert bzw. die Analgesie des Opioids verstärkt
werden (FIELD et al. 1997; LAMONT 2008; SALAZAR et al. 2009).
Die antinozizeptiven Effekte von Pregabalin weist die Forschungsgruppe KAYGISIC et al.
(2015) am Mausmodell nach. Nach der Gabe von Pregabalin (10 mg/kg, 30 mg/kg,
100 mg/kg) werden erhöhte Schwellenwerte im Tail-Flick- und Tail-Clip-Test, (Tests zur
Erfassung zentraler antinozizeptiver Effekte), sowie nach hohen Dosen (100 mg/kg) auch
beim writhing test nach intraperitonealer Essigsäureapplikation (Test zur Erfassung peripherer
antinozizeptiver Effekte) nachgewiesen. KAYGISIC et al. (2015) schlussfolgern somit, dass
Pregabalin in geringeren Dosen einen zentralen antinozizeptiven Effekt besitzt und in sehr
hohen Dosen ebenfalls peripher antinozizeptiv aktiv ist. Auch LUSZCZKI (2010) weist
dosisabhängige antinozizeptive Effekte von Pregabalin am Beispiel der Maus im Hot-Plate-
Test nach.
Beim Menschen ist die Gabe des Antikonvulsivums für die Behandlung der Epilepsie und
neuropathischer Schmerzen unterschiedlicher Genese zugelassen (KUKANICH 2013). Der
Opioidbedarf nach Operationen kann beim Menschen mit der Gabe von Pregabalin gesenkt
werden (ZHANG et al. 2011). Auch an Ratten konnte eine synergistisch, additive Wirkung
von Pregabalin und dem schwachen Opioid Codein nach Ligation des Ischias Nervs gezeigt
werden (POPA et al. 2016).
SALAZAR et al. (2009) weisen nach, dass auch beim Hund nach oraler Verabreichung von
4 mg/kg Pregabalin die Plasmakonzentration in der Zeit von 1,5 bis 6 Stunden nach
Applikation in dem für den Menschen als therapeutisch wirksam angesehenen Bereich von
2,8 – 8,2 µg/ml liegen.
Diskussion
65
Die Gabe von Pregabalin (oder Gabapentin) gehört nach Verletzungen oder Operationen, bei
denen eine neuropathische Schmerzkomponente zu erwarten ist, an der Klinik für Kleintiere
der Tierärztlichen Hochschule Hannover zur Standardanalgesie. Dementsprechend wurde
auch den an der Studie teilnehmenden Hunden das Mittel nicht vorenthalten.
Aufgrund dieser Zusatzanalgesie könnten in der vorliegenden Arbeit eventuell vorhandene
geringe Unterschiede in der Wirksamkeit von Fentanyl und Methadon abgeschwächt und
verschleiert worden sein.
Infolge der Kombinationsanalgesie aus einem starkem Opioid (Fentanyl oder Methadon) und
des synergistisch wirksamen Pregabalins war eine gute Analgesie in beiden Gruppen zu
erwarten.
Methadon hat sich als Analgetikum bewährt, doch besitzt es beim Hund nach oraler
Aufnahme eine nur schlechte Bioverfügbarkeit und wird deshalb in der Regel parenteral
verabreicht (KUKANICH et al. 2005a; PLUMB 2011b). Nach subkutaner Verabreichung ist
Methadon beim Hund zu ca. 80 % bioverfügbar (INGVAST-LARSSON et al. 2010).
Methadon ist nach parenteraler Verabreichung stark an Plasmaproteine gebunden. Es ist
lipophil und eine schwache Base. Dies begünstigt die intrazelluläre Anreicherung und bedingt
ein großes Verteilungsvolumen im Organismus (PLUMB 2011b). Die
Eliminationshalbwertszeit von Methadon ist sehr variabel und liegt nach subkutaner
Verabreichung bei 6,4 bis 15 Stunden (INGVAST-LARSSON et al. 2010). Methadon muss
dementsprechend alle 6 Stunden injiziert werden.
Bezüglich der analgetischen Wirksamkeit kam man je nach Studie zu unterschiedlichen
Ergebnissen. Die klinische Studie von WACKER et al. (2005) kann in vielen Fällen keine
zufriedenstellende postoperative Analgesie mit Levomethadon nach Frakturversorgung
feststellen. Allerdings wurden ein relativ langes Applikationsintervall (alle acht Stunden) und
eine geringe Dosierung (subkutane Gabe von 0,2 mg/kg) überprüft. Eine dosisabhängige,
analgetische Wirksamkeit nach intramuskulärer Injektion von 0,5 bzw. 0,7 mg/kg Methadon
als Prämedikation, vor der chirurgischen Versorgung von Kreuzbandrissen beim Hund,
dokumentieren CARDOZO et. al. (2014). HOFFMANN (2010) weist nach intramuskulärer
Injektion von 0,2 mg/kg des linksdrehenden Enantiomers von Methadon, dem Levomethadon,
Diskussion
66
einen schnellen Anstieg der Plasmakonzentration beim Hund nach. Die maximale
Plasmakonzentration wird 75 Minuten nach Wirkstoffapplikation erreicht und liegt bei 46,30
ng/ml. Die Plasmakonzentrationen, die während einer signifikanten
Schmerzschwellenwerterhöhung gemessen werden, liegen zwischen 22,60 und 46,30 ng/ml.
Eine signifikante Erhöhung der thermischen Schmerzschwelle dauert bis zwei Stunden nach
Applikation an und die der mechanischen Schmerzschwelle bis zweieinhalb Stunden.
Das erforderliche Applikationsintervall des Methadons bedeutet für die Patienten eine nicht
unerhebliche Stressbelastung und kann sich bei unkooperativen Patienten schwierig gestalten.
Da in einem multimodalen Schmerzmanagement auch eine Stressreduktion vorgesehen ist,
(DYSON 2008) wird nach Alternativen für die postoperative Analgesie gesucht.
Des Weiteren können einige Hunde, je nach Verlauf, mit einem operierten
Bandscheibenvorfall zeitnah nach Hause entlassen werden, benötigen aber weiterhin ein
starkes Analgetikum. Eine Analgesie mit einem Opioid, welches bis zu zehn Tagen anhält,
wäre für solche Patienten optimal.
Fentanyl bietet sich für die transdermale Applikation an, da das Molekül sehr lipophil und
klein ist (LARSEN et al. 2003). Dies erleichtert die Penetration des Stratum corneum, führt
aber zu einer schlechteren Diffusion durch die angrenzende hydrophile Dermis. Die Bildung
eines dermalen Depots im Stratum corneum wird begünstigt (RIVIERE u. PAPICH 2001).
FREISE et al. (2012d) zeigen, dass bei einer Dosierung von 2,6 mg/kg Fentanyl Serumspiegel
über 0,2 ng/ml von 2 bis 240 Stunden nach der Applikation und in der Zeit von 84 bis 120
Stunden nach Applikation sogar Spiegel über 1,2 ng/ml erreicht werden. Je nach Studie wird
in der Humanmedizin ein Fentanylplasmaspiegel von 0,23 bis 1,18 ng/ml zur Vermeidung
von Schmerzen als effektiv angesehen (GOURLAY et al. 1988; HOLLEY u. VAN
STEENNIS 1988; VARVEL et al. 1989). Eine analgetische Wirkung nach chirurgischen
Interventionen konnte für Hunde bei ähnlichen Fentanylplasmaspiegeln bestätigt werden
(KYLES et al. 1998; BELLEI et al. 2011). HOFMEISTER u. EGGER (2004) postulieren in
ihrem Review, dass ein Plasmaspiegel von 0,6 ng/ml sicher analgetisch wirksam ist. In der
Studie von HOFFMANN (2010) liegt die Plasmakonzentration, die zu antinozizeptiven
Effekten unter experimentellen Bedingungen beim Hund führt, zwischen 0,2 ng/ml und
0,35 ng/ml. Somit sollte die TFS eine sichere analgetische Wirkung über fünf Tage
Diskussion
67
aufrechterhalten. Nimmt man an, dass Plasmaspiegel von über 0,2 ng/ml analgetisch wirksam
sind, kann eine bis zu zehn Tage anhaltende Analgesie erwartet werden (FREISE et al. 2012c).
Eine Messung der Fentanylserumspiegel wurde in der vorliegenden Studie nicht
vorgenommen, aber es konnte eine zuverlässige Analgesie nach einmaliger transdermaler
Applikation über den gesamten Untersuchungszeitraum von zwei bis 98 Stunden post OP
bestätigt werden.
Mögliche beschriebene Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der transdermalen
Fentanyllösung (TFS) sind Sedation, verringerte Futteraufnahme, Gewichtsabnahme, Vomitus
und eine veränderte Kotkonsistenz und -farbe in den ersten drei Tagen nach der Applikation,
sowie eine verringerte Herz- und Atemfrequenz, eine verringerte Körpertemperatur, ggr.
höhere Harnstoffwerte im Vergleich zu den Ausgangswerten, und bei einer Überdosierung
auch eine reversible Linsentrübung (SAVIDES et al. 2012). In der vorliegenden Studie
konnten einige dieser Nebenwirkungen bestätigt werden. Ein Hund entwickelte Diarrhoe und
zwei Patienten zeigten Vomitus. Diese Nebenwirkungen waren jedoch mild und bedurften
keiner Intervention. Aufgrund der zusätzlichen Medikation mit Pregabalin, einem
Antibiotikum und ggf. weiteren Medikamenten lässt sich nicht abschließend klären, ob diese
Nebenwirkungen auf das Fentanyl, auf andere Medikamente, den Stress oder auch auf die
Futterumstellung während des stationären Aufenthalts zurückzuführen waren.
Ein Tier entwickelte Husten. Dieses Tier zeigte jedoch zuvor Vomitus, so dass eine
Aspiration von Erbrochenem nicht ausgeschlossen werden konnte. Ein weiterer Patient
entwickelte eine Anämie. Auch diese ist vermutlich nicht auf das Fentanyl, sondern auf eine
intra- und postoperative Blutung zurückzuführen, da großflächige Hämatome sonographisch
im Nahtbereich nachzuweisen waren.
Zwei Tiere mussten über 24 bzw. 48 Stunden aufgrund von Sedation, Bradykardie und
Hypothermie intensivmedizinisch betreut werden. Bei diesen Patienten handelte es sich zum
einen um einen weiblich-kastrierten, sieben Jahre alten und 28,5 kg schweren Malinois und
zum anderen um einen männlich-kastrierten, sechs Jahre alten und 12,7 kg schweren Dackel.
Somit konnten prädisponierende Faktoren, wie zum Beispiel das Gewicht oder die Rasse, mit
großer Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen werden.
Diskussion
68
Dennoch wäre eine Dosierung des Fentanyls, auf Grundlage der Körperoberfläche berechnet
anstatt nach Gewicht, ein Ansatzpunkt, um bei größeren Patienten eine verstärkte
Wirkstoffaufnahme und damit möglicherweise auftretende Nebenwirkungen zu minimieren.
Die relative Stoffwechselaktivität nimmt mit zunehmendem Körpergewicht ab und verhält
sich somit ähnlich wie die Körperoberfläche. Dementsprechend wird für verschiedene
Arzneimittel, wie zum Beispiel Chemotherapeutika, die Körperoberfläche als Maß für die
Dosierung herangezogen, um die Dosis an die metabolische Aktivität anzupassen und um
unerwünschte Nebenwirkungen zu reduzieren (REX 2016). Um diesbezüglich genauere
Aussagen im Hinblick auf die TFS treffen zu können, sind weitere Studien mit größeren
Fallzahlen nötig.
Aufgrund der genannten sehr starken Nebenwirkungen muss einer Entlassung nach Hause
nach Applikation von transdermalen Fentanyl mit großer Vorsicht begegnet werden. Die
starke Sedation des bereits erwähnten Malinois setzte sofort nach OP-Ende ein und hielt für
48 Stunden an. Bei dem Dackel war eine Sedation erst 36 Stunden nach Applikation des
Fentanyls sichtbar. Es lässt sich nicht ausschließen, dass nach initial normal verlaufender
Aufwachphase eine erneute starke Sedation einsetzt.
Eine Steuerung der Wirkstoffaufnahme ist nach der Applikation von transdermalem Fentanyl
nicht mehr möglich und es gibt verschiedene Faktoren die die Aufnahme der TFS modulieren
können. Unter anderen wurde gezeigt, dass der Applikationsort einen Einfluss auf die
Aufnahme der TFS hat. Eine Applikation zwischen die Schulterblätter führt zu einem
schnelleren Anstieg der Fentanylplasmakonzentration als ein Auftragen der Lösung auf die
Haut des ventralen Abdomens (FREISE et al. 2012c). Die Beschaffenheit der Haut, wie zum
Beispiel die Dicke des Stratum corneums, die Dichte der Haarfollikel und die Durchblutung
können zu unterschiedlichen Resorptionsraten führen (MONTEIRO-RIVIERE et al. 1990;
RIVIERE u. PAPICH 2001). Die Dicke der Haut ist beim Hund im Bereich des Bauches und
des Rückens ähnlich (MONTEIRO-RIVIERE et al. 1990). Die Durchblutung dagegen
unterscheidet sich in beiden Bereichen. FREISE et al. (2012c) vermuten dementsprechend,
dass Unterschiede im Bereich der Durchblutung zu einer veränderten Resorptionsrate der TFS
führen kann.
Diskussion
69
In den Studien zur analgetischen Effektivität der TFS nach chirurgischen Interventionen
weisen LINTON et al. (2012) und MARTINEZ et al. (2014) keinen nachteiligen Effekt durch
eine exogene Wärmezufuhr während der Operation nach. Dies ist als Vorteil im Vergleich zu
den Fentanylpflastern zu werten, bei denen eine exogene Wärmezufuhr deutliche
Resorptionsunterschiede bedingt (HOFMEISTER u. EGGER 2004). Leider wurde in der
Studie von LINTON et al. (2012) pro Hund nur je eine Blutprobe nach einer Zufallsliste
zwischen Tag 0 und Tag 4 zur Messung der Fentanylplasmaspiegel entnommen. MARTINEZ
et al. (2014) ermitteln in ihrer Studie zur Effektivität von TFS keine Fentanylplasmaspiegel.
Somit kann die Resorptionsrate nach exogener Wärmezufuhr nicht ausreichend beurteilt
werden. Da sich aber die Durchblutung der Haut durch die Umgebungstemperatur verändern
kann, ist eine Resorptionsabwandlung durch Temperaturunterschiede durchaus auch für die
TFS denkbar. Eine spezielle Untersuchung diesbezüglich wurde nicht durchgeführt.
Ebenso wenig kann eine verringerte Resorptionsrate aufgrund von Hypothermie und damit
Minderdurchblutung der Haut, wie von PETTIFER u. HOSGOOD (2004) für Fentanylplaster
beschrieben, für die TFS ausgeschlossen werden.
Diese Beispiele zeigen unter anderem, dass eine Steuerung der Wirkstoffaufnahme bei
transdermalem Fentanyl nicht möglich ist. Bei auftretenden Nebenwirkungen muss somit eine
symptomatische Behandlung bzw. bei lebensbedrohlichen Zuständen eine Antagonisierung
mit Naloxon oder Butorphanol erfolgen. Eine volle und sichere Antagonisierbarkeit des
Medikaments mit Naloxon zeigen FREISE et al. (2012b). Aufgrund der langen
Wirkungsdauer der TFS muss Naloxon ggf. mehrfach nachdosiert oder als Dauertropfinfusion
verabreicht werden. Im klinischen Alltag muss bei einer Antagonisierung bedacht werden,
dass auch der analgetische Effekt des Fentanyls nicht mehr gegeben ist und somit die
Analgesie mit Medikamenten aus anderen Wirkstoffgruppen aufrechterhalten werden muss.
Die auffälligste Nebenwirkung in der Gruppe M war Aufregung, Lautäußerung und
Dysphorie. Waren diese Symptome stark ausgeprägt, wurde eine Dosisredukion
vorgenommen. Diese führte in allen Fällen zu einer Besserung der Symptomatik. Diese
Möglichkeit der individuellen Dosisanpassung stellte sich als entscheidender Vorteil
gegenüber dem transdermalen Fentanyl dar. Ein Nachteil lag allerdings in der Schwierigkeit
der Unterscheidung von schmerzhaften und dysphorischen Tieren. Zustände der Dysphorie,
Diskussion
70
Exzitationen und Verwirrtheit können durch Medikamente ausgelöst werden und sollten nicht
mit Schmerzen verwechselt werden (BECKER et al. 2013). Dies ist allerdings nicht immer
einfach. Bei Anwendung des CMPS-SF wurden mehrfach Punkte über der
Interventionsgrenze vergeben. Dies sollte die Gabe einer Rescueanalgesie zur Folge haben.
Tiere, bei denen die hohe Punktzahl alleinig durch Lautäußerungen und Unruhe zustande kam,
wurden als dysphorisch beurteilt und erhielten somit keine Rescueanalgesie, sondern ggf.
sogar eine Dosisreduktion. Ein Monitoring nach Änderungen im Therapieplan erfolgte
regelmäßig alle zwei bis vier Stunden, um eine adäquate Analgesie sicher zu stellen.
Da in der Gruppe F keine dysphorischen Tiere beobachtet wurden, war eine Unterscheidung
zwischen schmerzhaften und nicht-schmerzhaften Tieren in dieser Gruppe einfacher.
Bei zwei Patienten der Gruppe M mit Salivation und Sedation wurde die Dosis ebenfalls
reduziert, wonach eine Besserung der Symptome eintrat. Die weiteren in der Gruppe M
beobachteten Nebenwirkungen (Vomitus 2 x, Diarrhoe 1 x, Fieber und Anämie je 1 x) waren
moderat in der Ausprägung und konnten nicht sicher auf das Methadon zurückgeführt werden.
In der vorliegenden Studie wurden drei verschiedene Schmerzskalen angewendet und
untereinander verglichen. Die visuelle Analogskala, die Short-Form des Glasgow Composite
Measure Pain Scale und der Canine Acute Pain Scale der Colorado State University. Die
Ergebnisse zeigen, dass alle drei Skalen zur Erfassung und Graduierung von Schmerzen beim
Hund allgemein geeignet sind. Zwischen allen Skalen zeigte sich eine gute Korrelation.
Sowohl in der Gruppe F, als auch in der Gruppe M zeigten sich jedoch bessere Korrelationen
der multidimensionalen Skalen untereinander (Gruppe F: rs= 0,73; Gruppe M: rs= 0,70;) als
mit der VAS (Gruppe F: CMPS-SF vs. VAS: rs= 0,64; CPS vs. VAS: rs= 0,70; Gruppe M:
CMPS-SF vs. VAS: rs= 0,60; CPS vs. VAS: rs= 0,62).
Dies kann darauf begründet sein, dass es sich bei der VAS um eine unidimensionale,
subjektive Skala, die keine fest definierten Kriterien vorgibt, handelt, welche lediglich die
Intensität der Schmerzen beschreibt (CHAPMAN et al. 1985; HOLTON et al. 2001;
MORTON et al. 2005). Aufgrund einer inakzeptabel großen Variabilität zwischen einzelnen
Untersuchern bei der Anwendung unidimensionaler Skalen beim Hund wurde mit der
Entwicklung von Skalen begonnen, die sowohl den multidimensionalen Charakter von
Diskussion
71
Schmerz reflektieren, als auch die Variabilität zwischen den Betrachtern minimieren sollen
(HOLTON et al. 1998b).
Die Short-Form des Glasgow Composite Measure Pain Scale wurde wissenschaftlich
erarbeitet und klinisch getestet (REID et al. 2007). Die andere verwendete Schmerzskala, die
Canine Acute Pain Scale der Colorado State University, wird zur Evaluierung von Patienten
mit akuten Schmerzen vor allem in der klinischen Ausbildung von Studierenden
herangezogen. Wissenschaftlich validiert worden ist sie jedoch noch nicht.
Deshalb sollte ein Vergleich der Ergebnisse aus dem Canine Acute Pain Scale und dem
validierten CMPS-SF in dieser Arbeit durchgeführt werden. Wie oben beschrieben korrelieren
die Skalen gut miteinander. Auch die ergebnisorientierte Analyse zur Feststellung, ob der
Cut-off-Wert (CMPS-SF > 4; CPS > 3 Punkte) zur Gabe einer Rescueanalgesie zeitgleich
erreicht wird, zeigt im Ergebnis, dass eine sehr gute Übereinstimmung vorhanden ist. In der
Gruppe F lag der CMPS-SF nur in einem Fall über dem skalenspezifischen Cut-off-Wert von
fünf Punkten, während der CPS unter seinem Cut-off-Wert von vier Punkten lag. In der
Gruppe M war dies fünf Mal der Fall. Umgekehrt lag der CPS in der Gruppe F sechs Mal und
der in der Gruppe M elf Mal über dem Cut-off-Wert, während der CMPS-SF dies nicht tat.
Übereinstimmend über, bzw. unter dem Cut-off-Wert lagen beide Skalen in der Gruppe F in
209 und in der Gruppe M in 215 Fällen. Somit ist eine gute Überstimmung bezüglich der
Frage, ob eine erweiterte Analgesie eingesetzt werden sollte, gegeben. Eine leichte Tendenz,
dass der CPS öfter über dem Cut-off-Wert zur Anpassung der Schmerztherapie lag, während
die Ergebnisse des CMPS-SFs keine Anpassung vorsahen, war vorhanden.
Trotz dieser guten Übereinstimmung der Ergebnisse nach Anwendung der zwei
Schmerzskalen fällt auf, dass der CPS deutlich mehr Text und kaum Anweisungen zur
Anwendung enthält. Laut MORTON et al. (2005) müssen die Begriffe, die den Zustand des
Tieres beschreiben und vom Untersucher ausgewählt werden sollen, exakt definiert sein. Dies
soll eine subjektive Interpretation verhindern und somit eine Konstanz, bei der Verwendung
durch unterschiedliche Untersucher, gewährleisten. Außerdem muss eine Schmerzskala im
klinischen Alltag praktisch und schnell anzuwenden sein und ohne Training der Untersucher
vergleichbare Ergebnisse erzielen (MORTON et al. 2005; REID et al. 2007).
Diskussion
72
Dies ist bei der Anwendung des Canine Acute Pain Scale nur bedingt der Fall. Sicherlich lässt
sich das Maß der Schmerzen mit dem CPS bestimmen. Jedoch bedeutet die Anwendung einen
vergleichbar großen Zeitaufwand, da relativ viel Text zu lesen ist. Des Weiteren gibt es keine
genaue Anleitung, wann eine Anpassung des Analgesieplans erforderlich ist. Bei zwei bis vier
Punkten soll dies geschehen. Ob allerdings alle Kategorien mit zwei bis vier Punkten bewertet
werden müssen oder ob eine Bewertung in dieser Höhe in einer Kategorie ausreicht, ist nicht
erläutert. Für das Training von Studierenden oder unerfahrenen Kollegen ist der CPS
sicherlich sehr gut geeignet, da durch Bilder und viel Text Anzeichen für Schmerzen beim
Hund deutlich gemacht und verstanden werden können.
Im klinischen Alltag jedoch ist der CMPS-SF zu empfehlen. Hier ist die Anleitung sehr strikt
und kurz gehalten. Auch die Begriffe, die den Zustand des Patienten beschreiben, sind als
Stichpunkte dargestellt und sehr schnell zu erfassen.
Eine Beurteilung der Patienten mit einem zweiten Untersucher zum Vergleich der Variabilität
der Skalen zwischen den Anwendern wurde in dieser Arbeit nicht durchgeführt. Eine
Untersuchung der Variabilität zwischen Anwendern mit unterschiedlicher Erfahrung
bezüglich Schmerzen beim Hund wäre eine interessante Fragestellung für weitere Studien.
Bei allen Schmerzskalen besteht bei der Anwendung immer das Problem, dass die
Beschreibung, die zu einem Zeitpunkt am besten zu dem Patienten passt, gewählt werden soll.
Passt der Zustand oder das Verhalten des Tieres zu keiner Beschreibung zu 100 %, müssen
bei der Vergabe der Punkte mit den vorhandenen Begriffen Kompromisse eingegangen
werden. Eine weitere Limitation bei der Anwendung von Schmerzskalen besteht, wie bereits
erwähnt, in der Unterscheidung von dysphorischen und schmerzhaften Tieren. Insbesondere
Lautäußerungen und auch Unruhe werden in beiden verwendeten Schmerzskalen mit
Schmerzen assoziiert. Die gleichen Symptome können allerdings auch durch
medikamenteninduzierte Dysphorie, Exzitation und Verwirrtheit, wie mehrfach in der
Gruppe M observiert, ausgelöst werden (BECKER et al. 2013). Dementsprechend muss das
Ergebnis der Schmerzskalen immer mit Vorsicht und unter Berücksichtigung der
individuellen Unterschiede und Therapien interpretiert werden.
Diskussion
73
Weiterhin ist es sinnvoll vor der Anwendung von Schmerzskalen, den Sedationsgrad des
Patienten zu evaluieren. Im CMPS-SF ist dies nicht vorgesehen und eine bestehende
Sedierung schließt eine valide Anwendung des CMPS-SFs aus. Im CPS dagegen werden vor
der jeweiligen Untersuchung der Sedationsgrad und die Weckbarkeit des Patienten erfragt.
Die Tiere können nach einer Narkose oder aufgrund der Behandlung mit beruhigenden
Medikamenten sediert sein. Somit wären sie nicht in der Lage, ihr Schmerzverhalten zu
zeigen (BECKER et al. 2013). In der Gruppe F konnten die Patienten in vier Fällen zwei
Stunden post OP und in zwei weiteren Fällen auch zu späteren Zeitpunkten aufgrund einer
deutlichen Sedation nicht anhand der Schmerzskalen untersucht werden. Eine Einschätzung
bezüglich des Sedationsgrades ist somit vor jeder Anwendung der Schmerzskalen
unabdingbar, um repräsentative Ergebnisse zu erhalten. Die Integration einer Sedationsskala
in die jeweiligen Schmerzskalen, wie im CPS, ist somit durchaus sinnvoll.
Die Sensibilitätsprüfung mit von Frey Filamenten zeigte keinen statistisch signifikanten
Unterschied zwischen den Gruppen F und M. Methadon vermittelt im Gegensatz zu Fentanyl
eine Analgesie auch über eine antagonistische Wirkung am NMDA-Rezeptor. Über diese
antagonistische Wirkung wird Methadon ein zusätzlicher Effekt bei der Verhinderung von
Hyperästhesie und Allodynie zugeschrieben (GORMAN et al. 1997). Aufgrund dieser
Eigenschaft des Methadons war anzunehmen, dass die mittleren Reizschwellen bei der
Gruppe M höher als bei der Gruppe F liegen würden. Aufgrund der Gabe des ebenfalls
antihyperalgetisch wirksamen Pregabalins an alle an der Studie teilnehmenden Hunde
könnten eventuell vorhandene kleinere Unterschiede in den Gruppen F und M verschleiert
bzw. abgemildert worden sein. Vielmehr gab es bei der Reaktion auf die Filamente besonders
starke individuelle Unterschiede. Insgesamt erfolgte bei vielen Tieren erst eine Reaktion bei
Untersuchungen mit einem starken Filament ab 100 g. Dies war bei 699 (26 %) von 2670
Messungen der Fall. Manche Patienten reagierten auch auf das größte Filament mit einer
Kraft von 300 g nicht. Von insgesamt 2670 durchgeführten Messungen zeigten in 399 (15 %)
Fällen die untersuchten Patienten auch auf das stärkste Filament keine Reaktion. Wenige
Patienten reagierten sehr sensibel schon auf das kleinste Filament mit 0,008 g (157 (5,9%)
von 2670 Messungen).
Diskussion
74
MOORE et al. (2013) führen als Ansatzpunkt für eine Erklärung der unterschiedlichen
individuellen Reaktionen bei Untersuchungen mit einem von Frey Gerät das Temperament
der Hunde an. Für gesunde Hunde ermitteln MOORE et al. (2013) Reizschwellen von 155,8 g
bzw. 154,7 g für das linke bzw. rechte Hinterbein. In einer anderen Studie ergeben sich mit
einem elektronischen von Frey Gerät am Karpalgelenk gesunder Hunde
Schmerzschwellenwerte von 185 g ± 4,1 g (KUKANICH et al. 2005b).
In einem eigenen Vorversuch mit von Frey Filamenten am Rücken (0,5 cm, 5 cm und 10 cm
rechts und links der Wirbelsäule) von 11 gesunden Hunden verschiedener Rassen und Größen
konnten mittlere Reizschwellen von 79,6 g rechts bzw. 82,9 g links der Wirbelsäule ermittelt
werden. Es zeigte sich ein Anstieg der Reizschwelle, je weiter entfernt von der Wirbelsäule
die Messungen durchgeführt wurden. Auffällig war jedoch, dass je nach Temperament und
Ängstlichkeit einige Hunde schon beim kleinsten Filament eine Reaktion zeigten und andere
auch bei Druck mit dem stärksten Filament nicht reagierten. Keine Reaktion erfolgte bei drei
(27 %) der elf Hunde.
Angst und Schmerzen können zu einem veränderten Verhalten und somit auch zu einer
veränderten Reaktion auf die Stimulation mit den Filamenten führen (DETLOFF et al. 2012;
MOORE et al. 2013). Zusätzlich hatten alle Tiere, die an der Studie teilgenommen haben,
aufgrund des Bandscheibenvorfalls neurologisch-sensorische Defizite. Dieser Umstand, die
Schmerzen, die nicht vertraute Umgebung und die Trennung von den Bezugspersonen,
bedeutet für die Patienten Stress und kann die Reaktion der Tiere deutlich beeinflussen
(DYSON 2008).
MOORE et al. (2013) finden in ihrer Studie signifikant erhöhte Schwellenwerte bei Tieren
mit neurologischen Defiziten im Gegensatz zu gesunden Hunden. Die Reizschwellen für
Hunde mit neurologischen Defiziten liegen bei 351,1 ± 116,5 g für das linke Hinterbein bzw.
bei 420,3 ± 157,7 g für das rechte Hinterbein. Die Schwellenwerte von in Seitenlage
liegenden, gesunden Hunden liegen bei 155,8 ± 37,7 g für die linke und 154,7 ± 67,2 g für die
rechte Hintergliedmaße.
Auch in der vorliegenden Studie wurden Hunde mit neurologischen Defiziten nach einem
Bandscheibenvorfall untersucht. Jedoch wurden die Reizschwellen im OP-Bereich am
Diskussion
75
Rücken der Tiere und nicht an den Hinterbeinen gemessen. Die mittleren Reizschwellen der
Gruppen F und M unterschieden sich in der vorliegenden Studie nicht voneinander. In der
Gruppe F könnte eine mittlere Reizschwelle von 107,5 g rechts der Wirbelsäule bzw.
OP-Wunde und von 113,5 g links der Wirbelsäule bzw. OP-Wunde ermittelt werden. In der
Gruppe M zeigte sich ein ähnliches Ergebnis mit einer mittleren Reizschwelle von 113,2 g
rechts bzw. 109,9 g links der OP-Wunde.
Die hier ermittelten Reizschwellen liegen deutlich unter denen von MOORE et al. (2013).
Dieser Unterschied kann durch verschiedene Ansätze erklärt werden. Zum einen kann eine
sensorische Dysfunktion durch einen Bandscheibenvorfall und das damit einhergehende
Rückenmarkstrauma hervorgerufen werden. MOORE et al. (2013) untersuchen ihre Patienten
an den Hinterbeinen, an denen die Sensibilität nach einer Rückenmarksverletzung
herabgesetzt ist. In der vorliegenden Studie erfolgten die Untersuchungen im Bereich der
Operationswunde und somit sowohl vor, als auch hinter dem Segment des
Bandscheibenvorfalls. In den Messbereichen vor dem Bandscheibenvorfall sollte die
Sensibilität nicht, aufgrund der Rückenmarksverletzung, herabgesetzt sein. Somit ähneln die
hier ermittelten Reizschwellen mehr den Reizschwellen, die MOORE et al. (2013) an den
Hintergliedmaßen von gesunden Hunden ohne sensorische Dysfunktion messen.
Zum anderen kann es in verschiedenen Regionen am Körper unterschiedliche
Empfindlichkeiten auf die Untersuchungen geben. Die Haut hat in unterschiedlichen Arealen
verschiedene Dicken und auch eine differierende Sensibilität. Die Haut ist bei den Haustieren
am Rücken stärker als am Bauch. Allgemein kann davon ausgegangen werden, dass die Haut
im Bereich von mechanisch beanspruchten Arealen, wie z. B. die Seitenflächen des Rumpfes
und die Streckflächen der Gliedmaßen, dicker sind als geschützte Bereiche, wie z.B. der
Bauch oder die Schenkelinnenseiten (HABERMEHL 1996). Auch die Innervation
unterscheidet sich deutlich in den unterschiedlichen Bereichen des Körpers. Im Allgemeinen
sind behaarte Hautareale weniger reich an Nerven als unbehaarte Bereiche (HABERMEHL
1996). Die Innervationsgebiete der Hautafferenzen verschiedener Spinalnerven werden
Dermatome genannt. Somit ist es möglich, ein bestimmtes Hautgebiet einem
Rückenmarkssegment zuzuordnen. Teilweise überlappen sich die Gebiete jedoch. Es gibt also
Bereiche in denen Hautareale von nur einem Spinalnerv innerviert werden und andere, in
Diskussion
76
denen zwei oder sogar mehr Spinalnerven die Innervation stellen. Überlappungen kommen
insbesondere an den Gliedmaßen vor (BÖHME 2004b). Die verschiedenen Rezeptoren der
Hautsensibilität, bestehend aus freien (unmyelinisierten), bulboiden und eingekapselten
(jeweils myelinisierten) Nervenendigungen, sind nicht gleichmäßig über die Körperoberfläche
verteilt, sondern liegen in Gruppen zusammen. Deshalb gibt es neben Stellen mit hoher
Empfindlichkeit auch Körperregionen, an denen die Sensibilität deutlich geringer ist. Es ist
bekannt, dass insbesondere an den Lippen, der Zunge, den Nasenlöchern, der Tasthaare und
auch an den Zehen- und Sohlenballen die Oberflächensensibilität besonders hoch entwickelt
ist (BÖHME 2004a).
Neben freien und myelinisierten Nervenendigungen in der Haut kommt der Merkel-Zelle eine
besondere Bedeutung bei der Oberflächensensibilität zu. Merkel-Zellen stehen in engem
Kontakt zu Nervenzellen. Sie übermitteln mechanorezeptive Reize und besitzen weiterhin
über neurosekretorische Granula neuroendokrine Funktionen (RAMIREZ et al. 2016). Bei der
Verteilung der Merkel-Zellen gibt es in den Körperregionen deutliche Unterschiede. Beim
Hund findet sich die höchste Anzahl an Merkel-Zellen im Gesichtsbereich an den Lippen und
der Wange. Weiterhin kommen im Maul und der Gingiva hohe Zellzahlen vor. In den Ballen
der Vorder- und Hintergliedmaßen werden deutlich mehr Merkel-Zellen als in behaarten
Hautarealen gefunden (RAMIREZ et al. 2016).
Es ist anzunehmen, dass die Gliedmaßen stärker als die behaarte Haut am Rücken innerviert
sind. Dennoch liegen die mittleren Reizschwellen, die in dem bereits genannten Vorversuch
am Rücken von gesunden Hunden ermittelt wurden, mit 79,6 g rechts bzw. 82,9 g links der
Wirbelsäule auch deutlich niedriger als die von MOORE et al. (2013) mit 155,8 g bzw.
154,7 g für das linke bzw. rechte Hinterbein. Weitere Studien mit größeren Fallzahlen zur
Ermittlung von Reizschwellen in den verschiedenen Körperregionen beim Hund wären zur
Beurteilung dieser Ergebnisse hilfreich.
Ähnlich zu der Studie von MOORE et al. (2013) können auch in der vorliegenden Studie
höhere mittlere Reizschwellen bei den Tieren mit einer vorangegangenen Operation eines
Bandscheibenvorfalls im Vergleich zu gesunden Hunden in der gleichen Körperregion
festgestellt werden. Diese Erhöhung kann durch die Medikation (Fentanyl, Methadon,
Pregabalin), eine sensorische Dysfunktion aufgrund der neurologischen Grunderkrankung, der
Diskussion
77
lokalen Gewebezerstörung durch die Operation, jedoch auch durch Angst und Stress als
Reaktion auf die ungewohnte Situation erklärt werden.
Dass Opioide es vermögen, die Schmerzschwelle zu erhöhen, zeigen KUKANICH et al.
(2005b). In dieser Studie mit einem Ausgangsschwellenwert von 185 g ± 4,1 g gemessen am
Karpalgelenk gesunder Hunde erhöht sich der Schwellenwert nach der Gabe von 1 mg/kg
Morphin intravenös bei allen sechs Hunden signifikant. Bei drei von sechs Hunden liegt
dieser eine Stunde nach Morphingabe sogar bei 1000 g.
Es ist möglich, dass aufgrund der lokalen Gewebezerstörung durch die Operation, wie zum
Beispiel durch den Hautschnitt, die Traumatisierung von Muskeln und Nerven im
Operationsfeld, sowie der Manipulation am Wirbelkörper eine herabgesetzte Sensibilität
vorhanden ist. Jedoch ergaben die Untersuchungen auf der nicht operierten Seite zu keinem
Zeitpunkt statistisch signifikante Unterschiede zu den Untersuchungen auf der operierten
Seite. In der Gruppe F lag die mittlere Reizschwelle auf der operierten Seite bei 92,25 g und
auf der nicht operierten Seite bei 98,56 g. In der Gruppe M zeigte sich eine ähnliche Tendenz
mit einer mittleren Reizschwelle auf der operierten Seite von 112,08 g und auf der nicht
operierten Seite mit 116,02 g (Abbildung 5 und 6).
In der vorliegenden Studie konnten nur Kräfte bis 300 g aufgebracht werden, da kein
elektronisches von Frey Gerät benutzt wurde. Deshalb konnten Reizschwellen in Bereichen
von über 300 g nicht ermittelt werden. In 15 % der Fälle zeigten die Patienten keine Reaktion
auf das stärkste Filament mit 300 g. Für die Analyse der Daten wurden diese Patienten mit
301 g aufgenommen und damit gezeigt, dass sie oberhalb der Messgrenze lagen. Für die
Berechnungen der mittleren Reizschwellen kann diese Annahme das Ergebnis jedoch nach
unten hin verfälschen. Eventuell müssten die Reizschwellen nach oben korrigiert werden,
hätte man Messungen mit größeren Kräften durchführen können. Für Untersuchungen in
diesen Bereichen hätte ein elektronisches von Frey Gerät angewendet werden müssen.
Die Messungen mit den von Frey Filamenten wurden in den ersten vier Tagen nach der
Operation, während alle Patienten starke Schmerzmittel erhielten, durchgeführt. Eine
Allodynie oder Hyperästhesie entsteht erst, wenn sich nach der initialen Verletzung eine
Sensibilisierung ereignet. Diese läuft über verschiedene Mechanismen durch
Diskussion
78
inflammatorische Zytokine und auch über eine tonische Reizung am NMDA-Rezeptor über
mehrere Tage ab (DELEO et al. 2004). Ein Absetzen der Opioide kann außerdem zu einer
Hyperästhesie führen (CELERIER et al. 2000). Um Unterschiede zwischen den Gruppen F
und M bezüglich der Entwicklung einer Allodynie bzw. Hyperästhesie zu beurteilen, hätten
die Untersuchungen mit den von Frey Filamenten über einen längeren Zeitraum und auch
über die Genesung und Entlassung der Patienten hinaus fortgeführt werden müssen.
Limitationen der Studie bestehen zunächst darin, dass die Schmerzskalen nur durch eine
Untersucherin angewendet wurden. Mit einem weiteren Untersucher oder einer
Videodokumentation der Patienten zu den verschiedenen Zeitpunkten hätte man eine bessere
Vergleichbarkeit in der Anwendung der verschiedenen Schmerzskalen erreichen können.
Aufgrund der Notwendigkeit erneuter Operationen in den ersten 98 Stunden nach der ersten
Operation wurden diese Tiere nur bis zum Zeitpunkt der zweiten Narkose und Operation
untersucht. Andere Hunde konnten aufgrund von Sedation zu einzelnen Messzeitpunkten
nicht evaluiert werden. Daraus ergaben sich unterschiedliche Fallzahlen zu den verschiedenen
Zeitpunkten, an denen die Untersuchungen durchgeführt werden konnten.
Außerdem könnten Ergebnisse durch vom Haustierarzt vor der Vorstellung in der Klinik für
Kleintiere der Tierärztlichen Hochschule Hannover angewendete Medikamente, wie zum
Beispiel Glukokortikoide oder nicht steroidale Analgetika, verfälscht oder Nebenwirkungen
verstärkt bzw. induziert worden sein.
Eine Beeinträchtigung der Ergebnisse kann ebenso durch die unterschiedlichen
Vorgeschichten der Patienten zustande kommen. Es wurden sowohl Patienten mit akuter, als
auch mit chronischer Diskopathie in die Studie aufgenommen. Bei chronisch gelähmten
Tieren muss von einer Gewöhnung an den gelähmten Zustand und auch von Veränderungen
im Bereich der Schmerzempfindung ausgegangen werden. Dies kann sich sowohl auf das
Ansprechen auf die Schmerztherapie und das Schmerzverhalten, als auch auf die Reaktionen
auf die Messungen mit von Frey Filamenten auswirken.
Weiterhin konnten bei den Untersuchungen mit von Frey Filamenten nur Kräfte bis 300 g
aufgebracht werden. Reizschwellen von über 300 g konnten nicht ermittelt werden. Für die
Diskussion
79
Analyse der Daten wurden Patienten, die auch auf das stärkste verwendete Filament nicht
reagierten, mit 301 g aufgenommen und damit gezeigt, dass sie oberhalb der Messgrenze
lagen. Für die Berechnungen der mittleren Reizschwellen kann diese Annahme das Ergebnis
jedoch nach unten hin verfälschen. Eventuell müssten die Reizschwellen nach oben korrigiert
werden, hätte man Messungen mit größeren Kräften (elektronisches von Frey Gerät)
durchführen können.
Zusammenfassung
80
6 Zusammenfassung
Vergleich der postoperativen analgetischen Eigenschaften von Fentanyl (transdermal)
mit Methadon (subkutan) bei Hunden mit thorakolumbaler Diskopathie
Anika Bolling
Ziel der Arbeit war es, ein transdermales Langzeitfentanylpräparat unter klinischen
Bedingungen anzuwenden und hinsichtlich der Analgesie, Sicherheit, Anwendbarkeit und
Nebenwirkungen zu testen. Als Referenzmedikament wurde Methadon als wiederholte
subkutane Injektion gewählt, da es sich bei diesem Analgesieprotokoll um das, zu diesem
Zeitpunkt an der Klinik für Kleintiere der Tierärztlichen Hochschule Hannover routinemäßig
eingesetzte Protokoll, nach chirurgisch versorgter Diskopathie, handelt.
Zur Beurteilung der Analgesie wurden verschiedene Schmerzskalen (Short-Form Glasgow
Composite Measure Pain Scale (CMPS-SF), Canine Acute Pain Scale der Colorado State
University (CPS), visuelle Analogskala (VAS)) herangezogen. Diese sollten hinsichtlich ihrer
Anwendbarkeit im klinischen Alltag und der Vergleichbarkeit ihrer Ergebnisse, insbesondere
hinsichtlich der Frage, ob das Analgesieregime angepasst werden sollte, verglichen werden.
Untersuchungen auf Hyperalgesie und Allodynie bzw. sensorische Dysfunktion wurden
mittels mechanischer Stimulation mit von Frey Filamenten an verschiedenen Lokalisationen
neben der OP-Wunde durchgeführt.
Es wurden die Daten von 57 Hunden unterschiedlicher Rassen ausgewertet. Fünfundzwanzig
Tiere waren der Gruppe F zugeordnet und erhielten vor der Operation transdermales Fentanyl
(Recuvyra®) in der Dosierung 2,6 mg/kg auf die Haut im Bereich der Schulterblätter
aufgetragen. In der Gruppe M bekamen 27 Hunde 0,4 mg/kg Methadon (Comfortan®) zwei
Stunden vor der Operation, sowie über den gesamten Untersuchungszeitraum alle sechs
Stunden subkutan injiziert.
Es konnte gezeigt werden, dass die postoperative Analgesie nach Diskopathie beim Hund mit
dem langwirksamen transdermalen Fentanylpräparat und subkutanen Gaben von Methadon,
jeweils in Kombination mit dem Antikonvulsivum Pregabalin, als adäquat und gleichwertig
anzusehen ist. Zwei von 25 Patienten in der Gruppe F mussten, aufgrund von
Zusammenfassung
81
Nebenwirkungen, intensivmedizinisch betreut werden. Die Möglichkeit der Dosisanpassung
zeigte sich als Vorteil des Methadons gegenüber dem transdermalen Fentanyl.
In der vorliegenden Studie wurden die visuelle Analogskala, die Short-Form des Glasgow
Composite Measure Pain Scale und der Canine Acute Pain Scale der Colorado State
University angewendet und miteinander verglichen. Die Ergebnisse zeigen, dass alle drei
verwendeten Schmerzskalen zur Erfassung und Graduierung von Schmerzen beim Tier
geeignet sind. Zwischen den Skalen zeigte sich eine gute Korrelation. Unterschiede waren
jedoch in der praktischen Anwendung zu ersehen. Der CPS ist in der Anwendung
vergleichsweise zeitaufwendig. Auch fehlt eine definierte Interventionsgrenze. Die VAS ist
sehr schnell angewendet, jedoch aufgrund ihrer Unidimensionalität ungenau und erfordert
eine Schulung des Anwenders. Der CMPS-SF ist klar strukturiert, enthält genaue
Anwendungsanweisungen und ist schnell durchzuführen. Eine Überprüfung des
Sedationsgrades ist im CMPS-SF jedoch nicht vorgesehen und sollte bei der Anwendung
nicht vergessen werden.
Die Sensibilitätsprüfung neben der Operationswunde mit von Frey Filamenten zeigte keinen
statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen F und M. Die ermittelten
mittleren Reizschwellen unterschieden sich weiterhin nicht zwischen operierter und nicht
operierter Seite. Bei allen Hunden, die nach der Operation die Kombinationsanalgesie aus
Opioid und Pregabalin erhielten, lagen die mittleren Von Frey Filament Reizschwellen über
denen gesunder Hunde. Dies kann als Hinweis auf eine Desensibilisierung durch die
Rückenmarkskompression oder durch den Hautschnitt und der Gewebezerstörung durch die
Operation gewertet werden. Ebenso ist eine Herabsetzung der mittleren Reizschwellen durch
die eingesetzte analgetische Therapie denkbar.
Sowohl transdermales Fentanyl als auch subkutan verabreichtes Methadon erzielen, in den
hier gewählten Dosierungen, jeweils in Kombination mit Pregabalin, eine gute postoperative
Analgesie nach chirurgisch versorgter Diskopathie beim Hund. Aufgrund der möglichen
Nebenwirkungen sollten Hunde, welche transdermales Fentanyl erhalten, unter stationärer
Überwachung stehen. Die angewandten Schmerzskalen sind zur Erfassung von Schmerzen
beim Hund geeignet und korrelieren gut miteinander. Unterschiede in der Anwendung sind
Zusammenfassung
82
vorhanden. Somit sollte immer situationsabhängig und individuell entschieden werden,
welche Skala am besten geeignet ist.
Summary
83
7 Summary
Postoperative comparison of the analgesic effectiveness of transdermal fentanyl solution
with methadone in dogs with thoracolumbar disc disease
Anika Bolling
The aim of this study was to evaluate a long-acting transdermal fentanyl solution (TFS) under
clinical conditions to determine the analgesic effectiveness, the safety, the applicability and
the side effects. The chosen reference medication consisted of repeated subcutaneous
methadone injections.
Effectiveness of the analgesia was evaluated by three different pain scales (the short-form of
the Glasgow Composite Pain Scale (CMPS-SF), the Canine Acute Pain Scale of the Colorado
State University (CPS) and the visual analogue scale (VAS)). The pain scales were also
compared regarding their utility in clinical routine and their comparability, especially in view
of the cut-off values when a modification of the analgesia protocol is indicated.
Mechanical thresholds were determined by stimulation with von Frey filaments at different
locations around the surgery wounds.
The data of 57 client-owned dogs of various breeds with herniated discs were included into
the study. Twenty-five dogs were assigned to Group F and received a single dose of
2.6 mg/kg transdermal fentanyl solution (Recuvyra®) prior to surgery on the dorsal
interscapular skin. In Group M 0.4 mg/kg methadone (Comfortan®) was administered
subcutaneously two hours prior to surgery, this was then followed by repeated injections
every six hours over the total examination period to 27 dogs. In addition, dogs in both
treatment groups received pregabalin (Lyrica®) 3–4 mg/kg every eight hours.
Postoperative pain after hemilaminectomy in dogs was adequately controlled in both groups
with the long-acting transdermal fentanyl solution and repeated applications of methadone,
each combined with the anticonvulsant drug pregabalin.
Summary
84
Two of the 25 patients receiving TFS needed intensive medical care due to central depression.
The ability to adjust treatment doses in the methadone group was an advantage compared to
Group F.
In this study, three different pain scales (CMPS-SF, CPS, VAS) were used and compared to
each other. All three pain scales used in this study were able to detect and rate pain in dogs
with good correlation between the pain scales.
However, there were differences regarding the utility of the scales. The CPS contains a lot of
text and pictures. This leads to a time-consuming application. Also a defined cut-off value
when to reassess the analgesia protocol is missing. The VAS was performed very quickly but
correlated the least with the other scales. The CMPS-SF has a distinct structure, contains
accurate instructions and its application is fast. However, a check for sedation is not intended
in the CMPS-SF and should not be missed prior to each examination.
Mechanical stimulation with von Frey filaments did not show a statistically significant
difference between groups F and M. In addition, the mean thresholds did not differ between
the surgical and non-surgical sides, and in operated and treated dogs, the thresholds were
higher than in healthy dogs. This indicates possible loss of sensation by nerve damage
because of the herniated disc or because of tissue destruction during surgery. Also, these
findings could be an effect of the analgesic treatment. Further studies concerning the mean
thresholds on different body parts in dogs are necessary for a better interpretation of these
results.
Transdermal fentanyl solution as well as repeated subcutaneous applications of methadone,
each combined with the anticonvulsant drug pregabalin, control postoperative pain after
hemilaminectomy very effective. Dogs that receive the transdermal fentanyl solution should
stay under surveillance because of possible side effects. The pain scales used in this study
were able to detect and rate pain in dogs with good correlation between the scales. There are
differences regarding the utility of the scales. The decision as to which scale is appropriate in
different cases should be made individually.
Abbildungsverzeichnis
85
8 Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1 Postoperatives Schmerzverhalten gemessen mit der Short-Form des Glasgow
Composite Measure Pain Scale (CMPS-SF) über die Zeit. ..................................................... 43
Abbildung 2: Postoperatives Schmerzverhalten gemessen mit dem Canine Acute Pain Scale
(CPS) über die Zeit. .................................................................................................................. 44 Abbildung 3 Postoperatives Schmerzverhalten erfasst mit der visuellen Analogskala (VAS)
über die Zeit. ............................................................................................................................ 45 Abbildung 4 Postoperative Sensibilität auf Druckreize gemessen mit von Frey Filamenten. . 50
Abbildung 5 Vergleich der Sensitivität auf von Frey Filamente zwischen operierter und nicht
operierter Seite in der Gruppe F. .............................................................................................. 55 Abbildung 6 Vergleich der Sensitivität auf von Frey Filamente zwischen operierter und nicht
operierter Seite in der Gruppe M .............................................................................................. 59
Tabellenverzeichnis
86
9 Tabellenverzeichnis
Tabelle 1: Pharmakokinetische Daten nach intravenöser Fentanyl-Applikation beim Hund. . 23 Tabelle 2: Demographische Daten der in diese Studie eingeschlossenen 52 Hunde. .............. 42
Tabelle 3: zeigt die über die Zeit beobachteten Nebenwirkungen im Gruppenvergleich. ....... 61
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