Veleszületett anyagcsere- betegségek · hyperammonaemia , hypoglikemia ) 12/10/2007 Veleszületett anyagcserebetegségek laboratóriumi diagnosztikája, Szeged, 2007 12 Akut, intoxik

12/10/2007Veleszületett anyagcserebetegségek

laboratóriumi diagnosztikája, Szeged, 2007 1

Veleszületett anyagcsere-betegségek

Szınyi László

Semmelweis Egyetem, I. Sz. Gyermekklinika

Budapest



AnyagcsereAnyagcsere--betegsbetegséégek jellemzgek jellemzııii

•• Az egyes kAz egyes kóórkrkéépek ritkpek ritkáák.k.

•• Mintegy 400 kMintegy 400 kóórkrkéép van.p van.

•• FentotFentotíípuspus nagyon knagyon küüllöönbnböözzıı–– SzSzáámos kmos kóórkrkéép felnp felnııttkorban jelenik megttkorban jelenik meg

–– A A fenotfenotíípustpust a a „„maradmaradéékk”” enzimaktivitenzimaktivitáás hats hatáározza rozza megmeg



AnyagcsereAnyagcsere--betegsbetegséégek gek diagnosztikus lehetdiagnosztikus lehetıısséégeigei

•• Klinikai kKlinikai kéépp

•• MetabolitMetabolit kimutatkimutatááss

•• EnzimaktivitEnzimaktivitáás ms méérrééss

•• MutMutáácicióó analanalíízis zis





A postagalamb A postagalamb éés a ls a lóó

•• Mit gondolsz, melyik gyorsabb: a postagalamb Mit gondolsz, melyik gyorsabb: a postagalamb vagy a lvagy a lóó??

•• Gyalog a lGyalog a ló…ó…



Mikor okoz tMikor okoz tüüneteket egy neteket egy öörrööklklııddıı anyagcsereanyagcsere--betegsbetegséég? g?

•• Mindig dekompenzMindig dekompenzáált helyzetbenlt helyzetben–– ÉÉhezhezééss–– Fokozott tFokozott tááplpláálléék felvk felvéétel tel –– StressStress helyzethelyzet

•• ÚÚjszjszüüllööttkorttkor•• SzoptatSzoptatáás elhagys elhagyáásasa•• InterkurrensInterkurrens betegsbetegséégg•• ElsElsıı ééletletéév vv véégege•• PubertPubertááss•• SzSzüülléés uts utáánn



ÖÖrrööklklııddıı anyagcsereanyagcsere--betegsbetegséégek gek klinikai formklinikai formááii

•• Akut vagy progresszAkut vagy progresszíív v „„intoxikintoxikáácició”ó”ttíípuspusúú betegsbetegséégekgek

•• EnergiatermelEnergiatermeléés vagy felhaszns vagy felhasznáálláás zavarais zavarai

•• Komplex, nagy molekulKomplex, nagy molekuláák szintk szintéézisziséének vagy nek vagy katabolizmuskatabolizmusáánaknak zavaraizavarai



Lyukas fedLyukas fedééll

-- HHéé kocsis, bekocsis, beáázik a fedzik a fedéél. Mindig l. Mindig íígy van?gy van?

-- Nem nagysNem nagysáágos uram, csak ha esik.gos uram, csak ha esik.



AkutAkut, , intoxikintoxikáácicióó ttíípuspusúú betegsbetegséégekgekpatofiziolpatofiziolóógigiáájaja

AzAz anyagcsereanyagcsere blokktblokktóóll proximproximáálisanlisan lléévvıımetabolitokmetabolitok felszaporodnakfelszaporodnak..



EnzimopEnzimopáátiatiakköövetkezmvetkezméényei nyei

A B C D

E F



AkutAkut, , intoxikintoxikáácicióó ttíípuspusúú betegsbetegséégekgekKlKlinikaiinikai jellemzjellemzııkk I.I.

•• ttüünetmentes idnetmentes idııszakok,szakok,

•• ““mméérgezrgezéésresre”” utalutalóó akut takut tüünetek (hnetek (háánynyáás, viselkeds, viselkedéés s megvmegvááltozltozáása, ksa, kóóma),ma),

•• ““mméérgezrgezéésresre”” utalutalóó krkróónikus tnikus tüünetek (progressznetek (progresszíív v fejlfejlııddéésbenisbeni elmaradelmaradáás),s),

•• gyakori laboratgyakori laboratóóriumi eltriumi eltéérréések (sek (acidosisacidosis, , ketosisketosis, , hyperammonaemiahyperammonaemia, , hypoglikemiahypoglikemia))



AkutAkut, , intoxikintoxikáácicióó ttíípuspusúú betegsbetegséégekgekKKlinikailinikai jellemzjellemzııkk II.II.

•• gyakran kgyakran kééssııi kezdet, i kezdet, intermittintermittáállóó jellegjelleg

•• diagndiagnóózis alapja plazma zis alapja plazma éés vizelet aminosav, s vizelet aminosav, szervessavszervessav vizsgvizsgáálatalata

•• kezelkezeléés ls léényege eliminnyege elimináállóó didiééta, toxikus ta, toxikus anyagok kivonanyagok kivonáása (vsa (véércsere, rcsere, peritonealisperitonealisdialdialíízis)zis)



AkutAkut, , intoxikintoxikáácicióó ttíípuspusBBetegsetegséégcsoportokgcsoportok

•• aminosavaminosav--anyagcsere zavarai (anyagcsere zavarai (tyrosinaemiatyrosinaemia I. I. ttíípus, PKU, pus, PKU, jjáávorfaszvorfaszöörprp betegsbetegséég,)g,)

•• karbamidkarbamid--ciklus zavarai ciklus zavarai

•• organikus organikus aciduriaciduriáákk

•• cukor intolerancicukor intoleranciáák (k (galactosaemiagalactosaemia, , fructosefructoseintolerancia)intolerancia)



TyrosinaemiaTyrosinaemia I. tI. tíípuspus

•• oka a oka a fumarilfumaril--acetecetsavacetecetsav--hidrolhidroláázz enzim enzim aktivitaktivitáássáának hinak hiáánya.nya.

•• gyakorisgyakorisáága 1:100 000 ga 1:100 000 úújszjszüüllöött.tt.

•• autoszomautoszomáálislis recesszrecesszíívv öörrööklklııddéés.s.

•• 15q2315q23--q25.q25.

•• eddig 33 muteddig 33 mutáácicióó ismert.ismert.

•• MMáájat, vesjat, veséét, perift, perifééririáás idegeket s idegeket éérinti.rinti.



TyrosinaemiaTyrosinaemia I. tI. tíípus genetikpus genetikáájaja

•• Legmagasabb a Legmagasabb a prevalenciaprevalencia QuebecbenQuebecben. . ““Komplex Komplex honfoglalhonfoglalóó hathatááss””..

•• A telepesek FranciaorszA telepesek Franciaorszáág g éészaki rszaki réészszéébbııl jl jööttek a ttek a XVII. szXVII. száázadban.zadban.

•• QuebecbenQuebecben a hordoza hordozóó áállapot arllapot aráánya 1:20, a betegsnya 1:20, a betegséég g gyakorisgyakorisáága 1:1846.ga 1:1846.

•• MMááshol a becsshol a becsüült lt incidenciaincidencia 1:120 000.1:120 000.



A A tyrosintyrosin metabolizmusametabolizmusa

•• TyrosinTyrosin forrforrááss–– TTááplpláálléékk–– PhenylalaninPhenylalanin hydroxilhydroxiláácicióójaja

•• A metabolizmus a A metabolizmus a hepatocythepatocytáákbankban éés a vese s a vese proximproximáálislis tubulussejtjeibentubulussejtjeiben zajlikzajlik•• A lebomlA lebomláás 5 ls 5 léépcspcsııben tben töörtrtééniknik•• Az utolsAz utolsóó lléépcspcsııben hiben hiáányznyzóó enzim okozza az I. tenzim okozza az I. tíípuspusúú tyrosinaemityrosinaemiáátt•• Az elAz elıızzıı enzimek csenzimek csöökkent aktivitkkent aktivitáása sa hypertyrosinaemihypertyrosinaemiáátt okoz, de ezekhez a okoz, de ezekhez a

kkóórkrkéépekhez nem tpekhez nem táársul mrsul mááj j éés veseks vesekáárosodrosodáás. s. •• A felszaporodA felszaporodóó szukcinilacetonszukcinilaceton éés s szukcinilszukcinil acetacetáát a toxikus anyag.t a toxikus anyag.•• A A szukcinilacetonszukcinilaceton ggáátolja a tolja a porphobilinogenporphobilinogen szintszintááztzt, mely felel, mely felelııs a s a porphyriaporphyria

szerszerőő ttüüneteknetekéért. rt.



TyrosinaemiaTyrosinaemia I tI tíípus klinikai formpus klinikai formááii

•• akut forma, 6 hakut forma, 6 hóónapos kor elnapos kor elııtt jelentkezik,tt jelentkezik,–– heveny mheveny máájeljeléégtelensgtelenséégg–– rachitis rachitis –– a betegek 2 a betegek 2 ééves kor elves kor elııtt tt ááltalltaláában meghalnakban meghalnak–– minminéél korl koráábbi kezdet annbbi kezdet annáál rosszabb prognl rosszabb prognóóziszis–– az esetek 75%az esetek 75%--a tartozik idea tartozik ide

•• subakutsubakut forma, 6 hforma, 6 hóónapos napos éés 1 s 1 ééves kor kves kor köözzöött jelentkezik,tt jelentkezik,–– hepatomegaliahepatomegalia–– rachitis rachitis –– lléégzgzéészavarszavar–– idegrendszeri eltidegrendszeri eltéérrééss–– eleléégtelen ngtelen nöövekedvekedééss

•• krkróónikus forma, 1 nikus forma, 1 ééves kor utves kor utáán jelentkezik.n jelentkezik.–– hepatomegaliahepatomegalia–– rachitisrachitis–– lléégzgzéészavarszavar–– idegrendszeri eltidegrendszeri eltéérrééss–– hepatocellularishepatocellularis carcinomacarcinoma–– progresszprogresszíív veseelv veseeléégtelensgtelenséégg



A vizsgA vizsgáált magyarorszlt magyarorszáági betegek gi betegek kkóórkrkééppéének formnek formáájaja

•• Akut formaAkut forma 8 eset (2 8 eset (2 éél)l)

•• SubakutSubakut formaforma 1 eset1 eset

•• KrKróónikus formanikus forma 5 eset (1 5 eset (1 éél)l)



Az akut forma Az akut forma

•• 2 h2 hóónapos kortnapos kortóól l hypoproteinaemiahypoproteinaemia, , vvéérzrzéékenyskenyséég, g, icterusicterus..

•• A halA haláál ideje 5 hl ideje 5 hóónapos kor.napos kor.

•• A halA haláál oka ml oka máájeljeléégtelensgtelenséég, vg, véérzrzéés (6), s (6), veseelveseeléégtelensgtelenséég(1). g(1).



A A subakutsubakut forma forma

•• Egy beteg, 8 hEgy beteg, 8 hóónapos kora napos kora óóta ismert ta ismert cirrhosisacirrhosisa. .

•• SSúúlyos, D vitamin lyos, D vitamin resistensresistens rachitis.rachitis.

•• 27 h27 hóónapos korban lnapos korban léégzgzéési elsi eléégtelensgtelenséég miatt g miatt exitexitáált. lt.



A krA króónikus forma jellemznikus forma jellemzııii

•• 4 esetb4 esetbııl hl háárman testvrman testvéérek. rek. •• A hA háárom testvrom testvéér kr köözzüül egy ml egy máájzsugorban, kettjzsugorban, kettııhepatocellularishepatocellularis carcinomcarcinomáábanban exitexitáált. lt.

•• Valamennyi esetben kialakult Valamennyi esetben kialakult renalisrenalis rachitis.rachitis.•• A 4. beteg A 4. beteg éél. l.



4- OH Phenylpyruvate

Tyrosine

Maleylacetoacetate

Fumarylacetoacetate

Fumarate + Acetoacetate

4-OH phenylpyruvatedioxygenase

Fumarylacetoacetase

5-aminolaevulinic acid

Porphobilinogen

PBG SynthaseSuccinylacetone

- ve

NTBC hatása

Porphyrin synthesis pathway

- ve

NTBC(2-(2-nitro-4-trifluoromethylbenzol)-1,3-

cyclohexenediome)



TyrosinaemiaTyrosinaemia I. tI. tíípus kezelpus kezeléésese

•• NTBC 1 NTBC 1 mg/tskgmg/tskg

•• TyrosinTyrosin szegszegéény ny éétrendtrend



MagyarorszMagyarorszáági adatok gi adatok

•• NTBC NTBC elelııtti idtti idııszakszak, , 1983 1983 -- 19921992–– Egy csalEgy csaláádban 3 gyermek dban 3 gyermek

–– HHáárom csalrom csaláádban2 gyermek/csaldban2 gyermek/csaláádd

–– Egy betegEgy beteg

•• NTBC NTBC ututááni idni idııszak 1995 szak 1995 --–– ÖÖt beteg t beteg ööt csalt csaláádbdbóól l



NTBC elNTBC elııtti idtti idııszak szak 1983 1983 -- 19921992

•• 10 10 betegbeteg–– DiagnDiagnóóziszis alapjaalapja

•• SSzzéérumrum--, , •• Vizelet kromatogrVizelet kromatográáfiafia,,•• EEnznzimim aktivitaktivitááss

–– KezelKezeléés s •• TirozinTirozin szegszegéény diny diéétata•• TTüüneti kezelneti kezeléés s

–– Valamennyi beteg meghaltValamennyi beteg meghalt•• 7 7 beteg beteg 2 2 ééves kor elves kor elııtttt•• 3 3 beteg beteg 2 2 ééves kor utves kor utáán n

–– 2 2 beteg beteg HCC (10, 14 HCC (10, 14 ééves korbanves korban))–– 1 1 beteg beteg cirrhosisbancirrhosisban (2,5 (2,5 ééves korbanves korban))



NTBC NTBC ututááni idni idııszak szak 1995 1995 --

•• 5 beteg5 beteg–– SzSzüületletéési si éévek: 1995, 1999, 2002, 2003, 2006vek: 1995, 1999, 2002, 2003, 2006–– DiagnDiagnóóziszis alapjaalapja

•• SSzzéérumrum kromatogrkromatográáfiafia,,•• Vizelet Vizelet succinylacteonsuccinylacteon•• Vizelet Vizelet deltadelta--levulinsavlevulinsav

–– Valamennyi a Valamennyi a neonatalisneonatalis formformáához tartozott. hoz tartozott. –– KezelKezeléés s

•• NTBC 1 mg/kgNTBC 1 mg/kg•• TirozinTirozin szegszegéény diny diéétata

–– EredmEredméények nyek •• Egy gyermek meghalt. (Egy gyermek meghalt. (BiliarisBiliaris atresiaatresia???) ???) •• NNéégy beteg gy beteg éél. l.



HyperammonaemiaHyperammonaemia ttüüneteinek neteinek okaoka

•• AlapvetAlapvetııen idegrendszeri ten idegrendszeri tüünetek, mert az netek, mert az ammammóónia a szinapszisoknnia a szinapszisoknáál vetl vetéélkedik a lkedik a neurotranszmitterekkelneurotranszmitterekkel. .

•• A A glutamglutamáátt fontos szerepet jfontos szerepet jáátszik, mert a tszik, mert a glutamin glutamin szintszintáázz segsegíítstsééggéével glutamint katalizvel glutamint katalizáál l az ammaz ammóóniniáábbóól. Az agyban felhalmozl. Az agyban felhalmozóóddóóglutamin vizet kglutamin vizet kööt meg fokozva az t meg fokozva az oedematoedemat. .

•• encephalopathiaencephalopathia



TTááplpláálléékfehkfehéérje sorsarje sorsaProtein

Growth Breakdown& Repair

H

R C NH3+

COO-

Fatty acids UreaKetonesGlucose

Figure 1 The fate of dietary protein



A karbamid ciklusA karbamid ciklus

C arbam oyl phosphateC arbam oyl phospha te

O rn ith ineO rn ith ine C itru llineC itru lline

A rg inosucc inateA rg inosucc inateA rg in ineA rg in ine

N -ace tylg lu tam ateN -ace tylg lu tam a te

A spa rta teA sparta te

Fu m a ra teFu m a ra te

U reaU rea

N HN H 33

M ITO C HO N D R IO NM ITO C HO N D R IO N

C YTO SO LC YTO SO L

H C O 3-

G lu tam ine

G lu tam ate

F igu re 2 :T h e U rea C yc le



Mikor van Mikor van hyperammonaemiahyperammonaemia??

•• 50 50 mikromol/lmikromol/l feletti feletti éértrtéékk

•• ÚÚjszjszüüllüöüöttkorbanttkorban 100 100 mikromol/lmikromol/l feletti feletti éértrtéékk

•• (Laborat(Laboratóóriumi hiba)riumi hiba)



KarbamidKarbamid--ciklusciklus zavaraizavarai

•• hat khat kóórkrkéépp

•• kumulatkumulatíív gyakorisv gyakorisáág 1:8000 g 1:8000 –– 10 00010 000

•• hasonlhasonlóó a klinikai ka klinikai kéép valamennyi esetbenp valamennyi esetben

•• minminéél korl koráábbi a diagnbbi a diagnóózis zis éés mins minéél agresszl agresszíívabb a vabb a kezelkezeléés, anns, annáál eredml eredméényesebb a ternyesebb a teráápiapia



KarbamidKarbamid--ciklusciklus zavaraizavaraikkóórkrkéépekpek

1.1. CarbamylfoszfatCarbamylfoszfat--szintetszintetáázz hihiáányny

2.2. NN--acetylglutamatacetylglutamat--szintetszintetéézz hihiáányny

3.3. OrnitinOrnitin--transcarbamiltranscarbamiláázz hihiáányny

4.4. CitrullinaemiaCitrullinaemia

5.5. ArgininArginin--borostyborostyáánknkıısavsav hihiáányny

6.6. HyperargininaemiaHyperargininaemia



Mikor gondolunk Mikor gondolunk hyperammonaemihyperammonaemiáárara??úújszjszüüllööttkorttkor

•• TTááplpláálláási nehsi nehéézszséég, hg, háánynyáás, buks, bukááss

•• ApathiaApathia

•• KKóómama

•• LLéégzgzéészavar, szavar, tachypnoetachypnoe

•• Izom Izom hypotoniahypotonia

•• EclampsiaEclampsia

•• SokszerviSokszervi eleléégtelensgtelenséégg



HyperammonaemiaHyperammonaemiadifferencidifferenciááldiagnosztikldiagnosztikáája I.ja I.

•• SzervessavSzervessav meghatmeghatáározrozáás a vizeletbens a vizeletben–– MethylmalonacidemiaMethylmalonacidemia–– PropionacidaemiaPropionacidaemia–– IsovalerianacidaemiaIsovalerianacidaemia–– GlutarsavuraiGlutarsavurai II. II.

•• SzSzéérum aminosav meghatrum aminosav meghatáározrozááss–– Jellegzetes aminosav eltJellegzetes aminosav eltéérrééss

•• CitrullinaemiaCitrullinaemia•• ArgininArginin--borostyborostyáánknkıısavsav betegsbetegséégg•• ArgininaemiaArgininaemia



HyperammonaemiaHyperammonaemiadifferencidifferenciááldiagnosztikldiagnosztikáája II.ja II.

•• SzSzéérum aminosav meghatrum aminosav meghatáározrozááss–– Jellegzetes aminosav eltJellegzetes aminosav eltéérrééss

–– Nincs jellegzetes eltNincs jellegzetes eltéérrééss•• Vizelet Vizelet orotsavorotsav meghatmeghatáározrozááss

–– Sok Sok orotsavorotsav

•• OTC hiOTC hiáányny

–– KevKevéés s orotsavorotsav

•• CitrullinCitrullin koncentrkoncentráácicióó

1.1. alacsony (alacsony (carbamylfoszfcarbamylfoszfáátt--szintetszintetáázz, , NN--acetilglutamatacetilglutamat--szintetszintetáázz

2.2. NormNormáál (l (áátmeneti tmeneti hyperammonaemiahyperammonaemia))



Mikor gondolunk Mikor gondolunk hyperammonaemihyperammonaemiáárara??csecsemcsecsemııkorkor

•• StatomotorikusStatomotorikus éés s psychomentalispsychomentalis elmaradelmaradááss

•• Gyakori hGyakori háánynyáás, ts, tááplpláálláási nehezsi nehezíítettstettséégg

•• Izom Izom hypotoniahypotonia

•• ViselkedViselkedéési zavarsi zavar



Mikor gondolunk Mikor gondolunk hyperammonaemihyperammonaemiáárara??pubertaspubertas

•• EpizEpizóódikusandikusan megjelenmegjelenıı encephalopathiaencephalopathia•• Rossz kRossz köözzéérzetrzet•• TudatzavarTudatzavar•• EclampsiaEclampsia•• AtaxiaAtaxia•• Izom Izom hypotoniahypotonia•• HepatomegaliaHepatomegalia•• ViselkedViselkedéési zavarsi zavar•• FejfFejfáájjááss•• FehFehéérjedrjedúúss ttááplpláállééktktóól vall valóó tarttartóózkodzkodááss•• RitkRitkáán n hemiplegiahemiplegia



KarbamidKarbamid--ciklusciklus zavaraizavaraiKezelKezelééss

•• fehfehéérjebevitel lerjebevitel leáállllííttáásasa

•• magas kalmagas kalóória tartalmria tartalmúú ttááplpláálléékk

•• forszforszíírozott rozott diuresisdiuresis

•• gygyóógyszeres kezelgyszeres kezelééss–– ammammóónia szint csnia szint csöökkentkkentéésese

–– hháánynyááscsillapscsillapííttááss



HyperammonaemiaHyperammonaemia kezelkezeléésese(s(süürgrgıısssséégi)gi)

•• FehFehéérje bevitel lerje bevitel leáállllííttáásasa

•• HyperkalorizHyperkalorizáállááss

•• ForszForszíírozott rozott diurdiurééziszis

•• AmmAmmóónia gynia gyóógyszeres detoxikgyszeres detoxikáálláásasa

•• HaemofiltrHaemofiltráácicióó vagy vagy haemodialysishaemodialysis

•• SzSzüükskséég szerint hg szerint háánynyááscsillapscsillapííttááss



FehFehéérje bevitel lerje bevitel leáállllííttáásasa

•• FehFehéérje rje éés aminosav bevitel teljes les aminosav bevitel teljes leáállllííttáása sa maximum 2 napigmaximum 2 napig

•• UtUtáána 0,5 na 0,5 g/tskgg/tskg aminosav bevitel szaminosav bevitel szüüksksééges a ges a katabolizmuskatabolizmus megakadmegakadáályozlyozáása miatt!sa miatt!



HyperkalorizHyperkalorizáállááss

•• ÚÚjszjszüüllöött korban 10 g/tskg/24 tt korban 10 g/tskg/24 óóra a ra a glucoseglucose igigéény (6 ny (6 ––7 7 mg/tskg/percmg/tskg/perc) )

•• HyperammonaemiaHyperammonaemia esetesetéén 20 n 20 –– 30 g/tskg/24 30 g/tskg/24 óóra ra •• VVéércukor koncentrrcukor koncentráácicióó 4,54 4,54 –– 9,0 9,0 mmol/lmmol/l kköözzöött legyentt legyen

–– 0,05 0,05 –– 0,5 E 0,5 E inzulin/tskg/inzulin/tskg/óórara szszüükskséég lehet.g lehet.

•• ZsZsíír adr adáásasa–– 0,5 0,5 –– 1,0 g zs1,0 g zsíír/tskg/20 r/tskg/20 óóra, fel lehet menni 2,0 ra, fel lehet menni 2,0 –– 3,0 3,0 g/tskg/20 g/tskg/20 óórrááig. ig.



ForszForszíírozott rozott diurdiurééziszis

•• 1 1 -- 2 mg/tskg/6 2 mg/tskg/6 óóra ra furosemidfurosemid i.vi.v. .



AmmAmmóónia gynia gyóógyszeres gyszeres detoxikdetoxikáálláásasa

•• NNáátriumbenzotriumbenzoáátt, 250 (500) mg/tsgk/24 , 250 (500) mg/tsgk/24 óóra, ra, i.vi.v..•• NNáátriumfenibutyrattriumfenibutyrat vagy nvagy náátrium fenilacetat,250 mg/tsgk/24 trium fenilacetat,250 mg/tsgk/24 óóra ra

i.vi.v..•• LL--argininarginin, ,

–– 100 mg/tskg/24 100 mg/tskg/24 óóra, OTC hira, OTC hiáányban, nyban, carbamylfoszfcarbamylfoszfáátt--szintetszintetáázz hihiáánybannyban–– 500 mg/tskg/24 500 mg/tskg/24 óóra, ra,

–– Valamennyi gyValamennyi gyóógyszer 1 ggyszer 1 g--jjáát 50 ml 5 t 50 ml 5 –– 10 %10 %--osos glukglukóózban kell oldani! zban kell oldani!



HaemodiafiltrHaemodiafiltráácicióó vagy vagy haemodialysishaemodialysis

•• 400 400 mikromol/lmikromol/l felett javasolt.felett javasolt.

•• Jobb, mint a Jobb, mint a peritonealisperitonealis dialysisdialysis vagy a vvagy a véércsere. rcsere. Alig hatAlig hatéékony. kony.




•• Akut vagy progresszAkut vagy progresszíív v „„intoxikintoxikáácició”ó” ttíípuspusúú betegsbetegséégekgek

•• EnergiatermelEnergiatermeléés vagy felhaszns vagy felhasznáálláás s zavaraizavarai

•• Komplex, nagy molekulKomplex, nagy molekuláák szintk szintéézisziséének vagy nek vagy katabolizmuskatabolizmusáánaknak zavaraizavarai



Ok Ok –– okozat okozat

•• ÚÚjabban rossz szokjabban rossz szokáást vett fst vett fööl az asszony. l az asszony. Hajnalig fennmarad.Hajnalig fennmarad.

•• MiMiéért?rt?

•• A kapuban vA kapuban váár, hogy hazar, hogy hazaéérjek.rjek.



EnergiafelhasznEnergiafelhasznáállááss zavaraizavaraiKKlinikailinikai jellemzjellemzııkk

•• mmááj, j, myocardiummyocardium, agy , agy éés izom s izom éérintettrintett

•• hypoglikaemiahypoglikaemia, , lactacidosislactacidosis

•• generalizgeneralizáált lt izomhypotoniaizomhypotonia

•• fejlfejlııddéési elmaradsi elmaradááss

•• keringkeringéés s öösszeomlsszeomláásasa

•• bböölcslcsııhalhalááll



EnergiafelhasznEnergiafelhasznáállááss zavaraizavaraiBBetegsetegséégcsoportokgcsoportok

•• glikogenosisokglikogenosisok

•• zszsíírsavoxidrsavoxidáácicióó zavaraizavarai

•• congenitaliscongenitalis lactacidosisoklactacidosisok

•• mitochondrimitochondriáálislis encephalopathiakencephalopathiak



GlikogenosisokGlikogenosisok ttíípusaipusai•• ÉÉhezhezééskor skor hypoglikemihypoglikemiáátt okozokozóó kkóórkrkéépek pek

–– glikogglikogéén lebontn lebontáás zavaras zavara

•• debrancherdebrancher enzim hienzim hiáány III.ny III.

–– glikoneogenesisglikoneogenesis zavaraizavarai

•• IaIa, , IbIb..

•• SejkSejkáárosodrosodáástst okozokozóó kkóórkrkéépekpek

–– glikogglikogéén szintn szintéézis zavara IV.zis zavara IV.

–– fructosefructose intoleranciaintolerancia

–– galactosaemiagalactosaemia





GlikogenosisGlikogenosis I. tI. t íípuspus

•• I. I. glikogenosisglikogenosis (GSD I) (GSD I) autosomalisautosomalis recesszrecesszíívvöörrööklklııddééssőő megbetegedmegbetegedéés.s.

•• ÚÚjszjszüüllööttkorittkori gyakorisgyakorisáága 1 : 100 000.ga 1 : 100 000.

•• TTíípusai : GSD pusai : GSD IaIa éés GSD nons GSD non--aa



TTüünetek, GSD netek, GSD IaIa

•• 9 gyermek (6 le9 gyermek (6 leáány, 3 finy, 3 fiúú), 75%), 75%

•• HepatomegaliaHepatomegalia, , hyperlipidaemiahyperlipidaemia, , hyperuricaemiahyperuricaemia, s, súúlyos lyos hypoglykaemiahypoglykaemia, s, súúlyos lyos laktlaktáátt acidacidóóziszis, , nnöövekedvekedéésbenisbenielmaradottselmaradottsáágg

•• NeutropeniaNeutropenia, , neutrophilneutrophil dysfunctiodysfunctio nem volt kimutathatnem volt kimutathatóó

•• Oka: G6PC mutOka: G6PC mutáácicióó, ,

enzimaktivitenzimaktivitáás css csöökkenkkenéése, se, illill hihiáányanya



TTüünetek, GSD I nonnetek, GSD I non --aa

•• 3 fi3 fiúúgyermek , 25%gyermek , 25%

•• HepatomegaliaHepatomegalia, , hyperlipidaemiahyperlipidaemia, , hyperuricaemiahyperuricaemia, s, súúlyos lyos hypoglykaemiahypoglykaemia, s, súúlyos lyos laktlaktáátt acidacidóóziszis, , nnöövekedvekedéésbenisbenielmaradottselmaradottsáágg

•• NeutropeniaNeutropenia, , neutrophilneutrophil dysfunctiodysfunctio kimutathatkimutathatóó

•• IntermittIntermittáállóóanan jelentkezjelentkezıı ssúúlyos fertlyos fertıızzéések, ill. sek, ill. oralisoralis éés s intestinalisintestinalis fekfekéélyeklyek

•• Oka: G6PT mutOka: G6PT mutáácicióó,,



GSDI. /a. betegek GSDI. /a. betegek

•• 12 beteg12 beteg–– lláány ny :: fifiúú 9 : 39 : 3–– ÁÁtlag tlag ééletkor letkor 10,8 10,8 éévv–– 10 magyarorsz10 magyarorszáági, gi, 2 2 romromáániainiai–– A betegek 1984 A betegek 1984 –– 1999 k1999 köözzöött sztt szüülettek.lettek.

•• HHáárom csalrom csaláád, 2d, 2--2 gyermekkel 2 gyermekkel éérintett. rintett.



DiDiééttáás kezels kezeléés s

•• Folyamatos Folyamatos ééjszakai szondatjszakai szondatááplpláálláás. s. 44/1/122

–– KukoricakemKukoricakeméénynyííttııre vre vááltltáás s 6, 6, 9 6, 6, 9 ééves korbanves korban. .

•• Gyakori Gyakori éétkeztkezéés s éés kukoricakems kukoricakeméénynyííttıı 99/1/122

•• Gyakori Gyakori éétkeztkezéés s 33/1/122 ((alacsonyalacsony compliance)compliance)



HyperlipidaemiaHyperlipidaemia éés szs szöövvııdmdméények I. nyek I.

•• HHyperyperkkolesoleszzterterinemiainemia éés s hypertrigliceridaemiahypertrigliceridaemiaminden esetben.minden esetben.

•• KezelKezeléés uts utáán n –– SSúúlyos lyos hyperkoleszterinaemiahyperkoleszterinaemia ((>>8,3 8,3 mmol/lmmol/l) ) 4/124/12

–– Hyperkoleszterinaemia(Hyperkoleszterinaemia(5,55,5--8,3 8,3 mmol/lmmol/l)) 5/125/12



HyperlipidaemiaHyperlipidaemia éés szs szöövvııdmdméényei nyei II.II.

•• KezelKezeléés uts utáán n –– SSúúlyos lyos trigliceridaemiatrigliceridaemia ((>>3,0 3,0 mmol/lmmol/l) ) 9/129/12

–– HypertrigliceridaemiaHypertrigliceridaemia ((1,51,5--3,0 3,0 mmol/lmmol/l)) 2/122/12

•• Nem volt szNem volt szöövvııdmdméénye a nye a hyperlipidaemihyperlipidaemiáánaknak..



HyperuricaemiaHyperuricaemia éés szs szöövvııdmdméényeinyei

•• 8/10 beteg kap 8/10 beteg kap allopurinoltallopurinolt. .

•• ÁÁtlagban 3,0 tlagban 3,0 ééves kortves kortóól kapjl kapjáákk–– RangeRange 1,0 1,0 –– 5,0 5,0 yearsyears

•• Nem volt szNem volt szöövvııdmdméény.ny.



VVéérzrzéékenyskenyséég g

Egy esetben sEgy esetben súúlyos orrvlyos orrvéérzrzéés. s.

1/121/12



HepatomegaliaHepatomegalia, , adenomaadenoma

•• Minden betegnMinden betegnéél l hepatomegaliahepatomegalia..

•• 1/12 multiplex 1/12 multiplex adenomaadenoma..–– DiDiééta utta utáán elmn elmúúlt. lt.

•• 2/7 2/7 steatosissteatosis hepatishepatis..



Meghalt betegek Meghalt betegek

•• 12 12 ééves, ves, pulmonalispulmonalis hypertensiohypertensio

•• 4 4 ééves, anyagcsere ves, anyagcsere öösszeomlsszeomlááss

•• 2 2 ééves, fertves, fertıızzéés s



ÉÉletminletminıısséég g

•• 5/9 j5/9 jóó

•• 2/9 nem j2/9 nem jóó/ nem rossz / nem rossz

•• 2/9 rossz 2/9 rossz –– MentalisMentalis retardretardáácicióó

–– „„NonNon--responderresponder””, m, máájjááttüültetltetéés. s.



EredmEredm éények, GSD nyek, GSD IaIa

•• a kimutatott muta kimutatott mutáácicióók kk köözzüül 5 a leggyakoribb az eurl 5 a leggyakoribb az euróópai pai (kauk(kaukáázusi) populzusi) populáácicióóbanban

•• 2 ritka mut2 ritka mutáácicióó is megjelentis megjelent

•• 1 eddig nem igazolt mut1 eddig nem igazolt mutáácicióó, E110Q, E110Q

•• a magyarorsza magyarorszáági leggyakoribb mutgi leggyakoribb mutáácicióó a G6PT ga G6PT géénen: nen: p.R83C,p.R83C,

5 5 allalléélonlon, 5 nem, 5 nem--rokon gyermek esetrokon gyermek esetéébenben



EredmEredm éények, GSD I nonnyek, GSD I non --aa

•• Nincs mutNincs mutáácicióó a G6PC ga G6PC géénen, nen,

2 k2 köözzöös muts mutáácicióó taltaláálhatlhatóó a G6PT1 ga G6PT1 géénennen

•• EgyEgyééb tanulmb tanulmáányok eredmnyok eredméényei : nyei :

16/79 esetben a GSD I non16/79 esetben a GSD I non--a ta tíípusa nem jpusa nem jáárt rt neutropenineutropeniáávalval

•• a L348fsX400a L348fsX400 mutmutáácicióó neutrophilneutrophil dysfuctiovaldysfuctioval jjáárróó áállapotllapot



KKöövetkeztetvetkeztet ééseksek

•• Minden megbetegedMinden megbetegedéés esets esetéén javasolt a genetikai n javasolt a genetikai mutmutáácicióók kimutatk kimutatáásasa

•• GSD I nonGSD I non--a ta tíípus esetpus esetéén n granulocytagranulocyta szszáám szoros m szoros ellenellenıırzrzéésese

•• Jobb prognJobb prognóóziszis

•• SzSzüüksksééges kezelges kezeléések sek adekvadekvááltlt alkalmazalkalmazáása sa ((granulocytagranulocyta stimulstimuláállóó faktor hasznfaktor hasznáálata)lata)



ZsZsíírsav oxidrsav oxidáácicióó zavaraizavarai

•• 20 enzim 20 enzim éés s transzportertranszporter

•• hypoketotikushypoketotikus--hypoglikemiahypoglikemia

•• Reye szerReye szerőő kkóórkrkéépp

•• myocardialismyocardialis betegsbetegséégg

•• ggöörcsrcsöökk

•• SIDSSIDS

•• sokszervisokszervi eleléégtelensgtelenséégg



ZsZsíírsavoxidrsavoxidáácicióó zavarzavaráának klinikai nak klinikai ttüüneteinetei

•• CardiomyopathiaCardiomyopathia ((hypertrophihypertrophiááss vagy vagy dilatatdilatatíívv).).

•• Hirtelen, vHirtelen, vááratlan halratlan haláál.l.

•• Epizodikus Epizodikus myopathiamyopathia, izomgyenges, izomgyengeséég, g, izomfizomfáájdalom, jdalom, myoglobinuriamyoglobinuria..

•• FulminFulminááns mns máájeljeléégtelensgtelenséég. g.

•• MetabolikusMetabolikus krkríízis helyzet zis helyzet úújszjszüüllööttkorbanttkorban..




•• Akut vagy progresszAkut vagy progresszíív v „„intoxikintoxikáácició”ó” ttíípuspusúú betegsbetegséégekgek

•• EnergiatermelEnergiatermeléés vagy felhaszns vagy felhasznáálláás zavarais zavarai

•• Komplex, nagy molekulKomplex, nagy molekuláák k szintszintéézisziséének vagy nek vagy katabolizmuskatabolizmusáánaknak zavaraizavarai



KomplexKomplex molekulmolekuláákk zavaraizavaraiBBetegsetegséégcsoportokgcsoportok

•• peroxisomalisperoxisomalis betegsbetegséégekgek

•• lysosomalislysosomalis betegsbetegséégekgek

•• alfaalfa--11--antitripsantitripszzin in hihiáányny





PeroxisomPeroxisomáákk

•• A A peroxisomperoxisomáákk megszabadmegszabadíítjtjáák a sejteket toxikus k a sejteket toxikus anyagoktanyagoktóól.l.

•• MembrMembráán veszi kn veszi köörrüül, mely elkl, mely elküüllöönnííti a ti a cytosoltcytosoltóóll. .

•• OsztOsztóódnak, mdnak, mééretretüük nk nıı, , úújak keletkezhetnek.jak keletkezhetnek.•• OxidatOxidatíívv enzimeket tartalmaznak (enzimeket tartalmaznak (PlPl: : katalkataláázz, , dd--aminosavaminosav oxidoxidáázz, h, húúgysav gysav oxidoxidáázz) )



PeroxisomalisPeroxisomalis betegsbetegséégekgek I.I.

•• peroxisomperoxisomáákk biogenezisbiogenezisééneknek zavaraizavarai–– ZellwegerZellweger--szindrszindróómama

–– adrenoleukodystrophiaadrenoleukodystrophia

•• egyegy peroxisomalisperoxisomalis enzimenzim hihiáányanya–– hyperoxaluriahyperoxaluria

–– RefsumRefsum betegsbetegséégg



PeroxisomalisPeroxisomalis betegsbetegséégekgek II.II.

•• idegrendszeriidegrendszeri ttüüneteknetek–– migrmigráácicióóss zavarzavar

•• mmáájbetegsjbetegséégg

•• vesebetegsvesebetegséégg

•• csontcsont–– chondrodysplasiachondrodysplasia

•• egyegyéébb



PeroxisomPeroxisomáákk betegsbetegséégei gei ((ZellwegerZellweger--szindrszindróómama. . CerebroCerebro--hepatohepato--renalisrenalis szindrszindróóma).ma).

•• PeroxisomakPeroxisomak mmőőkkööddéésséének knek káárosodrosodáásasa•• Klinikai tKlinikai tüüneteknetek

–– MMáájbetegsjbetegséég g •• ElhElhúúzzóóddóó cholestasischolestasis•• HepatomegaliaHepatomegalia•• PortalisPortalis hypertensiohypertensio

–– Furcsa arcFurcsa arc–– NeurolNeurolóógiai eltgiai eltéérrééss

•• HypotoniaHypotonia, g, göörcsrcsöökk

–– SzemSzeméészeti eltszeti eltéérréés s •• RetinitisRetinitis pigmentosapigmentosa









Philippe Charles Ernest GaucherPhilippe Charles Ernest Gaucher

•• 1882, francia medikus, a 1882, francia medikus, a kkóórkrkéép elsp elsıı leleíírróója ja





BBééta ta glukozidglukozidáázz

•• GGéén az 1n az 1--es kromoszes kromoszóómmáán van. (n van. („„hhááztartztartáási si ggéénn””) )

•• 497 aminosavb497 aminosavbóól l ááll.ll.•• GlukocerebrozidotGlukocerebrozidot ((vvtvvt éés s fvsfvs membrmembráán n alkotalkotóórréésze) bontja le glsze) bontja le glüükkóózra zra éés s ceramidraceramidra..

•• KKóóros mros mőőkkööddéés esets esetéén a n a glukocerebrozidglukocerebrozidfelszaporodik a felszaporodik a makrofmakrofáágokbangokban. .

•• HeterozigotaHeterozigota áállapot fokozott kockllapot fokozott kockáázatot jelent zatot jelent ParkinsonParkinson betegsbetegséégre. gre.



GaGaucherucher betegsbetegséég kg kóórtanartana

MonocytesMonocytes

MacrophagMacrophagCsontvelCsontvelıı

MMáájj

CsontCsont

TTüüddıı

LLéépp

SzSzööveti veti makrophagmakrophag

AlveolarAlveolaris is makrophagmakrophagOsteoclasOsteoclastt

Kupffer Kupffer sejtsejt









1. t1. tíípuspus

•• Nem Nem neuropatineuropatiááss forma forma •• Leggyakoribb, az esetek 99%Leggyakoribb, az esetek 99%--a. a. •• AshkenAshkenáázizi zszsííddóókbankban gyakori (1:400, 1:600).gyakori (1:400, 1:600).•• ÁÁtlag popultlag populáácicióóban 1:40 000ban 1:40 000•• TTüünetek netek

–– HepatoHepato--splenomegaliasplenomegalia. . LLééprupturapruptura is lehet. is lehet. –– GyengesGyengeséég, csontbetegsg, csontbetegséég. g. –– AnaemiaAnaemia, , leukopenialeukopenia. . –– TTüüddıı, ritk, ritkáán vese n vese éérintettsrintettséég. g. –– Gyakori sGyakori séérrüülléés, fs, fááradradéékonyskonysáág, g, thrombopeniathrombopenia miatt. miatt.

•• Sok betegnek enyhe formSok betegnek enyhe formáája van, lehet tja van, lehet tüünetmentes is. netmentes is.



2. t2. tíípuspus

•• Akut, infantilis, Akut, infantilis, neuropathineuropathiááss forma. forma. •• Hat hHat hóónapos korig kezdnapos korig kezdııdik. dik. •• TTüünetek: netek:

–– HepatoHepato--splenomegaliasplenomegalia, , –– Kiterjedt Kiterjedt éés progresszs progresszíív agy kv agy káárosodrosodáás. s.

•• SzemmozgSzemmozgáás zavars zavar•• GrGrööcscsöökk, , spatsztikusspatsztikus izmok.izmok.•• NyelNyeléési zavar. si zavar.

•• KKéét t ééves korig meghalnak a gyermekek. ves korig meghalnak a gyermekek.



3. t3. tíípuspus

•• KrKróónikus nikus neuropathiasneuropathias forma. forma.

•• BBáármikor kezdrmikor kezdııdhet (gyermekkor, felndhet (gyermekkor, felnııttkor).ttkor).

•• LassLassúú progressziprogresszióó jellemzjellemzıı..–– HepatoHepato--splenomegaliasplenomegalia..

–– Idegrendszeri tIdegrendszeri tüünetek.netek.

–– AnaemiaAnaemia, l, léégzgzéési problsi probléémmáák. k.



Klinikai formKlinikai formáákk

ÉÉletkori kezdetletkori kezdet Gyermekkor/Gyermekkor/felnfelnııttkorttkor

CsecsemCsecsemııkorkor

GyermekkorGyermekkor

SplenomegSplenomegaliaalia + + →→ ++++++ ++++ + + →→ ++++++

HepatomegalHepatomegaliaia + + →→ ++++++ ++++ + + →→ ++++++

CsontbetegsCsontbetegséégg -- →→ ++++++ ---- ++ ++ →→ ++++++

KKöözponti idegrendszerzponti idegrendszer HiHiáányzik!!!nyzik!!! ++++++ + + →→ ++++++

(1(1stst to 5to 5thth decade)decade)

ÉÉlettartamlettartam 6 t6 tóóll 80+ 80+ éévv ~2 ~2 éévv 2 2 ttııll 60 60 éévv

Etnikai jellemzEtnikai jellemzıı PanetPanetnikainikai PanetPanetniknikaiai

PanetPanetnikainikaiAshkenazi Ashkenazi zsidzsidóókk

GyakorisGyakorisáágg ~ 1/60,000 to~ 1/60,000 to << 1/100,0001/100,000 << 1/50,0001/50,000

1/200,0001/200,000

~ 1/500 to 1/1,000 ~ 1/500 to 1/1,000 (AJ)(AJ)

Klinikai jellemzKlinikai jellemzııkk 1. t1. tíípuspus 2. t2. tíípuspus 3. t3. tíípuspus



•• <> <> <>



GGyakoriyakori ttééves diagnves diagnóózisokzisok

•• LymphomaLymphoma

•• LeukemiaLeukemia

•• CoagulopathiaCoagulopathia

•• OsteomyelitisOsteomyelitis

•• LeggLegg--CalvCalvéé--PerthesPerthes



KKéérdrdéés s

ÉÉjszaka rjszaka réészegen megy haza a szszegen megy haza a széékely. Hogyan menjen be, hogy a szomszkely. Hogyan menjen be, hogy a szomszéédok dok meg ne tudjmeg ne tudjáák? Bekik? Bekiáált az ablakon:lt az ablakon:

-- Itthon vanItthon van--e a gazda?e a gazda?

Az asszony szAz asszony széégyelli, hogy az ura nincs itthon, s azt mondja:gyelli, hogy az ura nincs itthon, s azt mondja:

-- Itthon van!...Itthon van!...

CsCsóóvváálja a fejlja a fejéét a szt a széékely:kely:

-- HHáát akkor mt akkor méégsem az vagyok, akinek gondoltam magam. gsem az vagyok, akinek gondoltam magam.



AlfaAlfa--11--antitriszin hiantitriszin hiáány ny

•• Az elsAz elsıı ember, akinek dokumentember, akinek dokumentáált tlt tüünetei AAT netei AAT hihiáányra hasonlnyra hasonlíítottak, 800 tottak, 800 ééve ve éélhetett.lhetett.

•• F. Chopin feltF. Chopin feltéételezhettelezhetııen ebben a betegsen ebben a betegséégben gben szenvedett.szenvedett.

•• Ma 1,1 milliMa 1,1 millióó lehet a slehet a súúlyos AAT hilyos AAT hiáányban szenvednyban szenvedıık k szszááma a vilma a viláágon. Az egyik legsgon. Az egyik legsúúlyosabb lyosabb éés legts legtööbb bb embert embert éérintrintıı öörrööklklııddıı kkóórkrkéép. p.

•• A kA kóórkrkéép aluldiagnosztizp aluldiagnosztizáált, lt, pathomechanizmusapathomechanizmusa nem nem kellkellııen felten feltáárt. rt.



•• A kA kóóros alfaros alfa--11--antitripszin (AAT) molekula antitripszin (AAT) molekula –– csecsemcsecsemıı éés gyermekkorban ms gyermekkorban máájbetegsjbetegsééget,get,

–– fiatal felnfiatal felnııttkorban tttkorban tüüddııbetegsbetegsééget okoz get okoz éés s

–– szerepet jszerepet jáátszhat immunoltszhat immunolóógiai kgiai kóórkrkéépek pek kialakulkialakuláássáában. ban.



AAT molekula szerkezete AAT molekula szerkezete éés s funkcifunkcióójaja

•• Az alfaAz alfa--11--antitripszin (AAT) antitripszin (AAT) glikoproteinglikoprotein, melynek feh, melynek fehéérje rrje réésze sze 394 aminosavb394 aminosavbóól l ááll.ll.–– TTööbb mint 100 varibb mint 100 variáánsa ismert.nsa ismert.

•• Az AAT a Az AAT a proteproteáázz inhibitorok csalinhibitorok csaláádjdjáába tartozik. ba tartozik. –– Legfontosabb funkciLegfontosabb funkcióója a ja a neutrofilneutrofil elasztelasztáázz ggáátltláása. sa.

•• Az AAT gAz AAT géén a 12n a 12--es kromoszes kromoszóómmáán helyezkedik el.n helyezkedik el.•• ÖÖrrööklklııddéése se kodominkodomináánsns..•• A vad A vad allallééll az M. Kaz M. Kóóros folyamatokban a Z ros folyamatokban a Z éés S s S allallééll jjáátszik tszik

fontos szerepet. fontos szerepet.



EgEgéérfogrfogóó



Az AAT molekula alaki vAz AAT molekula alaki vááltozltozáása sa



TTüüddııbetegsbetegséég g pathomechanizmusapathomechanizmusa

•• A kA kóóros AAT szros AAT széérum koncentrrum koncentráácicióója alacsony ja alacsony éés s nem tudja megknem tudja megköötni a ttni a tüüddııben a ben a granulocitgranulocitáákbkbóóllfelszabadulfelszabadulóó elasztelasztááztzt. A szabad . A szabad elasztelasztáázz ssúúlyos lyos emphysematemphysemat okoz. okoz.

•• A kA kóóros molekulros molekuláát hordozt hordozóó homozighomozigóóttáákban kban 60%60%--ban alakul ki sban alakul ki súúlyos tlyos tüüddııbetegsbetegséég. g.







HepatocytaHepatocyta endoplazmendoplazmááss retikulumaretikuluma normnormáális lis éés ks kóóros ros AAT molekula esetAAT molekula esetéébenben



EredmEredméényeknyekA mA máájbeteg gyermekek AAT jbeteg gyermekek AAT fenotfenotíípuspus éés diagns diagnóózis szerinti zis szerinti

megoszlmegoszláásasa

MS 4, MC 1, MF 2,MS 4, MC 1, MF 2,

MD 3, MB 1, LE 1, CDG 1. MD 3, MB 1, LE 1, CDG 1.

ZZ 9, MZ 9ZZ 9, MZ 9207207238238ÖÖsszesensszesen

MB 1, MS 1, LE 1, CDG 1MB 1, MS 1, LE 1, CDG 1--22222626EgyEgyéébb

MC 1MC 1ZZ 1, MZ 2ZZ 1, MZ 226263030TTüünetmentes netmentes transzfertranszferáázzaktivitaktivitáás fokozs fokozóóddááss

----14141414CongenitalisCongenitalis mmáájfibrosisjfibrosis

----21212121NemNem--alkoholos alkoholos steatohepatitissteatohepatitis

--MZ 3MZ 322222525ImmunolImmunolóógiai giai mmáájbetegsjbetegséégek gek

MD 1, MF 1MD 1, MF 1MZ 1MZ 136363939ÖÖrrööklklııddıı kkóórkrkéépekpek

MS 2, MD 2MS 2, MD 2--21212525BiliarisBiliaris atresiaatresia

MS 1, MF 1MS 1, MF 1ZZ 8, MZ 3ZZ 8, MZ 345455858CsecsemCsecsemııkori hepatitis kori hepatitis szindrszindróómama

EgyEgyééb varib variáánsoknsokPiPi Z szZ száámamaPiPi MM szMM száámamaEsetszEsetszáámmDiagnDiagnóóziszis



PiSPiS éés s PiZPiZ allallééll megoszlmegoszláása Eursa Euróóppáábanban

A ábra

PiS allél megoszlása Magyarországon 0,016

B ábra

PiZ allél megoszlása Magyarországon 0,0095



""PluralitasPluralitas non non estest ponendaponenda sinesinenecessitatenecessitate„„

TThe statement he statement of William of of William of OccamOccam in the 14th centuryin the 14th century



WilsonWilson--kkóórr

•• Wilson 1912Wilson 1912--ben ben íírtarta lele

•• rréézkivzkiváálasztlasztááss zavarazavara

•• gyakorisgyakorisáágaga 1:30.000 1:30.000 ééss 100.000 100.000 éélveszlveszüületletéésresre

•• azaz elselsıı klinikaiklinikai ttüüneteknetek megjelenmegjelenéésese 5 5 éévesves korkor alattalatt ééss40 40 éévesves korkor felettfelett ritkasritkasáágg

•• kezelkezelééss nnéélklküüll halhalááloslos

•• a a diagndiagnóóziszis nehnehéézz



RRéézz anyagcsereanyagcsere

•• áátlagostlagos rréézz fogyasztfogyasztáás:1 s:1 -- 5 mg/nap 5 mg/nap

•• 50% 50% nemnem szszíívvóódikdik felfel ééss a a szszééklettelklettel üürrüüll

•• 30% b30% bıırröönn áátt ttáávozikvozik

•• vesveséénn jelentjelentééktelenktelen mennyismennyiséégg üürrüüll

•• 20% 20% rréésztszt veszvesz azaz anyagcseranyagcseréébenben ééss azaz epepéévelvel a a szszééklettelklettel üürrüüll



RRéézz anyagcsereanyagcsere

•• áátlagostlagos rréézz fogyasztfogyasztáás:1 s:1 -- 5 mg/nap 5 mg/nap

•• 50% 50% nemnem szszíívvóódikdik felfel ééss a a szszééklettelklettel üürrüüll

•• 30% b30% bıırröönn áátt ttáávozikvozik

•• vesveséénn jelentjelentééktelenktelen mennyismennyiséégg üürrüüll

•• 20% 20% rréésztszt veszvesz azaz anyagcseranyagcseréébenben ééss azaz epepéévelvel a a szszééklettelklettel üürrüüll



A Wilson A Wilson betegsbetegséégg ststáádiumaidiumai I.I.

•• I. I. ststáádiumdium

–– ttüünetmentesnetmentes

•• II. II. ststáádiumdium

–– FHF, FHF, haemolysishaemolysis

•• III. III. ststáádiumdium

–– ttüünetmentesnetmentes, ,

–– cirrhosis, cirrhosis, idegrendszeriidegrendszerittüüneteknetek kialakulkialakuláásasa

–– KayserKayser--Fleischer Fleischer gygy.,.,

•• rréézz felhalmozfelhalmozóóddááss a a hepatocytahepatocyta cytosoljcytosoljáábanban

•• mmáájbanjban rréézz redisztribredisztribúúcicióó, , cytosolbcytosolbóóll lysosomlysosomáábaba, , rréézzfelszabadulfelszabadulááss

•• rréézz lasslassúú akkumulakkumuláácicióójajaegyegyéébb szervekbenszervekben ((agyagy, , szemszem,.) ,.) mmáájbanjban fibrosis, fibrosis, cirrhosis cirrhosis



A Wilson A Wilson betegsbetegséégg ststáádiumaidiumai II.II.

•• VI. VI. ststáádiumdium

–– ssúúlyoslyos mmáájj ééssidegbetegsidegbetegséégg

•• V. V. ststáádiumdium

–– javuljavulááss

•• gyorsgyors akkumulakkumuláácicióó

•• kezelkezelééss megkezdmegkezdéésese



WilsonWilson--kkóór r klinikaiklinikai formformááii

•• ttüünetmentesnetmentes

•• mmáájbetegsjbetegséégg 42%42%

•• idegrendszeriidegrendszeri betegsbetegséégg 34%34%

•• pszihipszihiáátriaitriai betegsbetegséégg 10%10%

•• kevertkevert formaforma

•• egyegyéébb szerveketszerveket éérintrintıı

–– hematolhematolóógiagia ééss endokrinolendokrinolóógiagia 12%12%

–– vesevese 1%1%



MMáájbetegsjbetegséégg

•• gyermekkorragyermekkorra jellemzjellemzıı

•• a a mmáájj mindmindíígg éértintettrtintett

•• 8 8 -- 18 18 éévesves korkor kköözzöötttt

•• akutakut hepatitis hepatitis (25%)(25%)

•• fulminfulmináánsns hepatitishepatitis ((ritkaritka, n, nııi i dominanciadominancia))

•• krkróónikusnikus hepatitishepatitis ((nincsnincs specifikusspecifikus jeljel))

•• cirrhosiscirrhosis ((szszöövvııdmdméényeknyek azaz elselsıı jeljel))



IdegrendszeriIdegrendszeri formaforma

•• ááltalltaláábanban serdserdüüllıı korbankorban, , legkorlegkoráábbanbban 6 6 éévesveskorbankorban íírtrtáákk le,le,

•• beszbeszéédd--, , mozgmozgáászavarszavar, tremor, , tremor, athetoidathetoid mozgmozgááss,,

•• pszichpszichééss ttüüneteknetek,,

•• alvalváászavarszavar,,

•• hypersomniahypersomnia



EgyEgyéébb szerviszervi manifesztmanifesztáácicióókk

•• szemszeméészetiszeti elteltéérrééss

•• veseeltveseeltéérrééss

•• csontrendszericsontrendszeri elteltéérrééss

•• kardiolkardiolóógiaigiai elteltéérrééss

•• bõrbõr elteltéérrééss

•• endokrinolendokrinolóógiaigiai elteltéérrééss



ÖÖrrööklklııddıı anyagcsereanyagcsere--betegsbetegséégekgekKezelKezelééss lehetlehetıısséégeigei

1.1. didiééttááss megszormegszorííttááss

2.2. toxikustoxikus anyaganyag kivonkivonáásasa

3.3. enzimenzim ggáátltlááss

4.4. enzimenzim indukciindukcióó

5.5. hihiáányznyzóó vvéégtermgterméékk ppóótltláásasa

6.6. enzimpenzimpóótltlóó kezelkezelééss

7.7. szervszervááttüültetltetééss



1. 1. DiDiééttááss megszormegszorííttááss

•• PKUPKU

•• KarbamidKarbamid--ciklusciklus zavaraizavarai

•• GGalactosaemiaalactosaemia

•• FFructoseructose intoleranciaintolerancia

•• TyrosinaemiaTyrosinaemia I. tI. tíípuspus

•• WilsonWilson--kkóórr



2. 2. ToxikusToxikus anyaganyag kivonkivonáásasa

•• NNeonataliseonatalis haemochromatosishaemochromatosis

•• WilsonWilson--kkóórr

•• KKarbamidarbamid--ciklusciklus zavarazavara

•• CCystinosisystinosis



3. 3. EnzimgEnzimgáátltlááss

•• I. I. tipustipusúú tyrosinaemiatyrosinaemia NTBCNTBC

•• AAcut cut hepatikuhepatikuss porphporphyryriaia–– hemhem--arginatarginat, feed back ALA , feed back ALA synthasesynthase



4. 4. EnzimEnzim indukciindukcióó

•• CriglerCrigler--NajjarNajjar szindrszindróómama II. II. ttíípuspus

•• Gilbert Gilbert kkóórr



5. 5. HiHiáányznyzóó vvéégtermgterméékk ppóótltláásasa

•• GGlikogenlikogen ratratáározrozáásisi betegsbetegséégg

•• EEpesavpesav--anyagcsereanyagcsere zavaraizavarai

•• SmithSmith--LemliLemli--OpitzOpitz szindrszindróómama



6. 6. EnzimpEnzimpóótltlóó kezelkezelééss

•• GaucherGaucher kkóórr

•• FabryFabry betegsbetegséégg

•• MPS bizonyos formMPS bizonyos formááii



7. Szerv7. SzervááttüültetltetééssCsontvelCsontvelıı

•• lysosomalislysosomalis kkóórkrkéépekpek

•• lipidosisoklipidosisok



7. Szerv7. SzervááttüültetltetééssMMáájj

•• ssúúlyoslyos mmáájbetegsjbetegséégg miattmiatt–– alfaalfa 11--antitripszin antitripszin hihiáányny

–– tyrosinaemiatyrosinaemia

•• ssúúlyoslyos extrahep.manifesztextrahep.manifesztáácicióó miattmiatt–– hyperoxaluriahyperoxaluria

–– familiarisfamiliaris hypercholesterinaemiahypercholesterinaemia

–– karbamidkarbamid--ciklusciklus zavaraizavarai



Liver Liver CellCell TransplantationTransplantation

5% total liver cells

Viability 76% to 89%





7. Szerv7. SzervááttüültetltetééssTTüüddıı

•• MucoviscidosisMucoviscidosis

•• AAlfalfa 11--antitripszin antitripszin hihiáányny



7. Szerv7. SzervááttüültetltetééssSzSzíívv

•• CardiomyopathiakCardiomyopathiak



A) A) KKéérdrdééss

EgyEgy áállllííttááss nemnem igazigaz. .

1. 1. Az öröklıdı anyagcsere-betegségek ritkák, ezért ezekkel a kórképekkel nagyon ritkán találkozunk.

2. 2. A A szervszervááttüültetltetééss eredmeredméényesnyes kezelkezeléésisi mmóódd ttööbbbb öörrööklklııddıı anyagcsereanyagcsere--betegsbetegséégbengben. .

3. 3. A A komplexkomplex molekulmolekuláákk zavarazavara esetenkesetenkééntnt ididıısebbsebb ééletkorbanletkorban okozhatokozhatttüüneteketneteket. .

4. 4. AzAz I. I. ttíípuspusúú tyrosinaemityrosinaemiáábanban hasznhasznááltlt NTBC NTBC szerszer egyegy enzimenzim ggáátltláásasaúútjtjáánn fejtifejti kiki hathatáássáátt. .



B)B) KKéérdrdééss

EEgygy áállllííttááss nemnem igazigaz. .

1. 1. AlfaAlfa--11--antitripszin antitripszin hihiáányny mmáájbetegsjbetegséégetget ééss ttüüddııbetegsbetegséégetget okozokoz. .

2. A Wilson-betegség már csecsemıkorban okozhatmájzsugort.

3. 3. A A karbamidkarbamid--ciklusciklus zavarainakzavarainak kumulatkumulatíívv gyakorisgyakorisáágaga 1:10000. 1:10000.

4. 4. MagyarorszMagyarorszáágongon a a szszüületletéészszáámm 95 000/95 000/éév v kköörrüüll van. van.

Veleszületett anyagcsere- betegségek · hyperammonaemia , hypoglikemia ) 12/10/2007 Veleszületett anyagcserebetegségek laboratóriumi diagnosztikája, Szeged, 2007 12 Akut, intoxik

Documents