UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE „GRIGORE. T. POPA” IAŞI FACULTATEA DE MEDICINĂ IMUNOLOGIA BOLII LUPICE, CORELAŢII ÎNTRE PARAMETRII IMUNOLOGICI LA DEBUT ŞI SUB TERAPIE, ÎN EVOLUŢIA BOLII -REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT- CONDUCĂTOR ŞTIINŢIFIC, PROF. UNIV. DR. Evelina MORARU DOCTORAND, Geanina Irina VASILACHE (CRIŞCOV) 2014
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE
„GRIGORE. T. POPA” IAŞI
FACULTATEA DE MEDICINĂ
IMUNOLOGIA BOLII LUPICE, CORELAŢII ÎNTRE PARAMETRII IMUNOLOGICI LA DEBUT ŞI SUB
TERAPIE, ÎN EVOLUŢIA BOLII
-REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT-
CONDUCĂTOR ŞTIINŢIFIC, PROF. UNIV. DR. Evelina MORARU
DOCTORAND, Geanina Irina VASILACHE (CRIŞCOV)
2014
i
CUPRINS ABREVIERI…………………………………………….………………..1
STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII
Capitolul 1. INTRODUCERE ………………………………………………………5
Capitolul 2. EPIDEMIOLOGIA, ETIOLOGIA ŞI PATOGENIA BOLII LUPICE
Teza de Doctorat cuprinde: -partea generală structurată în 5 capitole şi partea personală organizată
în 6 capitole;
-un număr total de 127 Tabele, 98 Figuri ; -o secţiune cu 3 anexe;
-referinţele bibliografice sunt în număr de 297 titluri;
-articole publicate şi acceptate
Rezumatul Tezei de Doctorat cuprinde:
-un număr limitat, selectat de Tabele şi Figuri, cu păstrarea
numerotării lor din Teză -bibliografia este selectivă, păstrând, de asemenea, numerotarea din
Teză.
6
7
CONTRIBUŢII PERSONALE
CAPITOLUL 6
MOTIVAŢIA ŞI OBIECTIVELE STUDIULUI
PERSONAL
6.1. Motivaţia studiului
Lupusul eritematos sistemic este o boală cronică autoimună
caracterizată prin prezenţa autoanticorpilor împotriva antigenelor proprii, formarea de complexe imune şi perturbări imunologice ce pot conduce la
afectarea oricărui organ în evoluţie. Boala lupică este mai agresivă la copil în
comparaţie cu boala adultului, la acest aspect contribuind şi afectarea renală care este mai frecventă şi care semnează practic de multe ori prognosticul
cazului.
Lucrarea își propune monitorizarea imunologică a pacienţilor cu Lupus eritematos sistemic, depistarea unor corelaţii între parametrii
imunologici, terapia instituită şi evoluţia bolii.
În România s-au efectuat şi publicat puţine cercetări privind boala
lupică la copil şi în particular despre imunologia acestei boli. Prin urmare, originalitatea tezei derivă atât din patologia abordată cât şi din tematica
dificilă a acestei patologii.
Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii “Sfânta Maria” Iaşi şi în particular Clinica II Pediatrie-este centrul regional pentru patologia autoimună
la copil, deservind practic toate judeţele Moldovei. Prin urmare, pacienţii luaţi
în studiu provin dintr-o arie geografică largă, aspect important pentru studiu. Nu în ultimul rând sarcina survenită pe boală lupică activă poate pune
probleme de ordin medical (pediatric, obstetrical) dar şi de etică şi de ordin
religios; este o situaţie reală cu care ne-am confruntat în practica de zi cu zi.
Pe lângă aceste observaţii, originalitatea temei este asigurată şi de dinamica excepţională publicată în acest domeniu şi de faptul că permite o
neurologică, psihiatrică, dermatologică şi nu în ultimul rând obstetricală).
8
6.2. Obiectivele studiului
1. Prelucrarea datelor demografice în lotul de studiu reprezentat de pacienţii care întrunesc criteriile de clasificare pentru lupus.
2. Realizarea unor corelaţii clinico-biologice utile în diagnostic; prelucrarea
critică a datelor.
3. Studiul implicaţiilor nutriţionale în evoluţia bolii şi relaţia cu măsurile terapeutice.
4. Relatarea şi sugerarea unor modele evolutive în funcţie de anumiţi
parametrii clinico-biologici ai tipului de disfuncţie imună. 5. Monitorizarea imunologică activă şi realizarea unor corelaţii între aceşti
parametri, terapie şi evoluţia bolii la nivelul diferitelor organe şi sisteme
afectate. 6. Aprecierea rezultatelor terapiei în diverse regimuri de imunosupresie.
7. Susţinerea pe argumente clinico-biologice prelucrate statistic a profilului
pacientului cu predispoziţie la recădere.
8. Realizarea unor corelaţii statistice între manifestările clinico-biologice şi imunologice la debutul bolii şi în dinamică.
9
CAPITOLUL 7
ASPECTE METODOLOGICE ALE
CERCETĂRII
Studiul propus este unul retro-prospectiv, al unui lot alcătuit din 47 de
copii, cu vârsta cuprinsă între 6-19 ani, diagnosticaţi cu Lupus eritematos
sistemic, monitorizaţi şi trataţi în Clinica II Pediatrie a Spitalului Clinic de
Urgenţă pentru Copii “Sfânta Maria”-Iaşi, în perioada ianuarie 2003-august 2014 (intervalul de urmărire al pacienţilor în cadrul studiului a fost de 12 ani).
Principalul criteriu de includere în studiu îl constituie diagnostiul de
Lupus eritematos sistemic ce întruneşte criteriile necesare clasificării American College of Rheumatology(ARA)revizuite în 1997.
Criteriile de excludere din studiu au fost:
- copiii care nu întrunesc criterii suficiente pentru diagnosticul de boală
lupică, având un sindrom lupus-like sau lupus incomplet; - copiii cu afectare renală severă ce necesită supraveghere de
specialitate în Clinica de Nefrologie Pediatrică.
7.1.Protocol de studiu Frecvenţa vizitelor la medic a variat de la o dată/lună (pentru pacienţii
instabili, la debut, care au necesitat o monitorizarea mai strânsă, precum şi
pentru cei cu tratament imunosupresiv) şi până la de două ori pe an pentru cei
care au intrat în remisiune sau au avut o activitate minimă a bolii. Pentru pacienţii cu tratament cronic monitorizarea a fost impusă (pe lângă
supravegherea bolii în sine) şi de determinarea toxicităţii şi efectelor
secundare ale medicamentelor. Consimţământul informat al pacientului a fost adus la cunoştinţă
aparţinătorilor/ tutorilor legali ai copilului, precum şi pacientului, la fiecare
internare (Anexa 1). S-a explicat familiei natura cronică a afecţiunii, evoluţia imprevizibilă
şi necesitatea unor internări regulate impuse de boală şi de terapia acesteia. S-a
explicat de asemenea şi protocolul de investigare, necesitatea monitorizării
sistematice prin investigaţii biologice şi paraclinice. S-a discutat şi despre posibilitatea efectuării unor manevre invazive pe durata supravegherii, precum
medulogramă, endoscopie, iar pentru endoscopie s-a realizat un consimţământ
10
informat separat, în care se explică procedura, riscurile anesteziei şi ale
manevrei în sine. Fiecare internare a cuprins anamneză, examen clinic minuţios pe
aparate şi sisteme, investigaţii biologice de rutină şi investigaţii biologice
ţintite pentru monitorizarea activităţii bolii şi pentru decelarea efectelor
secundare ale terapiei. De asemenea, funcţie de prezenţa unor noi semne/simptome sau de existenţa complicaţiilor, protocolul s-a lărgit adaptat
la caz şi s-a completat cu investigaţii paraclinice.
Pentru înregistrarea datelor s-a folosit o fişă de urmărire a pacientului (Anexa 2) efectuată după un model adaptat necesităţilor de investigare,
monitorizare şi tratament ale bolii. Fişa s-a completat cu toate datele la fiecare
prezentare a pacientului în clinică, iar pentru pacienţii aflaţi deja în evidenţă s-au consultat foile de observaţie ale acestora de unde s-au notat datele necesare.
În final datele au fost sistematizate într-o bază de date Microsoft
Office Excel, în vederea prelucrării statistice.
7.2. Metode de lucru
Anamneza Pentru cazurile nou diagnosticate:
- s-a insistat în cadrul anamnezei asupra duratei de timp de la primele
manifestări şi până la prezentarea în clinică;
- pe simptomele de debut ale pacientului;
- pe prezenţa unor manifestări similare sau a altor manifestări
autoimune în cadrul familiei. La cazurile aflate în evidenţă s-a insistat asupra semnelor şi simptomelor care
pot:
- anunţa recăderea bolii;
- indica menţinerea activităţii bolii;
- semnala prezenţa unor efecte secundare ale terapiei. Examenul clinic pe aparate şi sisteme a presupus:
- aprecierea stării generale a pacientului;
- evaluarea statusului nutriţional în relaţie cu afecţiunea autoimună
cronică şi cu terapia cortizonică/imunosupresivă cu repercusiuni
negative pe dezvoltarea staturo-ponderală; - examenul sistematic pe aparate şi sisteme cu atenţie deosebită asupra
- surprinderea semnelor şi simptomelor ce pot sugera recăderea/efectele
secundare ale terapiei şi încercarea de a discerne care dintre acestea se
datorează bolii şi care terapiei. Investigaţiile biologice s-au realizat în cadrul Laboratorului Spitalului
Clinic de Urgenţă Pentru Copii “Sfânta Maria, Iaşi şi în cadrul unor
laboratoare private (analizele care nu au fost disponibile din motive obiective-lipsă reactivi) şi decontate de spital.
Investigaţiile biologice au constat din analize de rutină, la care s-au
adăugat investigaţiile imunologice specifice bolii lupice şi cele adresate
decelării unor patologii subiacente necesare în luarea deciziei terapeutice. Investigaţiile paraclinice s-au efectuat în Spitalul Clinic de Urgenţă
Pentru Copii “Sfânta Maria” Iaşi şi în Ambulatoriu integrat al spitalului.
Tratamentul de bază în boala lupică fără afectare renală severă este reprezentat de corticoterapie, dar şi de terapia imunosupresivă. Pacienţii au
primit funcţie de forma de afectare mai multe scheme terapeutice.
Toate schemele care conţin cortizon au fost dublate de terapie adjuvantă ce a constat din preparate de calciu şi protectoare gastrice, regim
alimentar desodat, evitarea consumului de dulciuri şi grăsimi în exces.
Intrarea în remisiune este definită de remiterea/ameliorarea
manifestărilor clinice şi biologice (remiterea febrei, a elementelor cutanate, a artralgiilor, diminuarea considerabilă/remiterea sindromului inflamator, a
AcADNdc, fracţia C3 a complementului, ameliorarea anemiei
intrainflamatorii, a leucopeniei).
12
CAPITOLUL 8
REZULTATE PRIVIND STUDIUL
ASPECTELOR IMUNOLOGICE ÎN BOALA
LUPICĂ LA COPIL
8.1. Aspecte demografice
Incidenţa cazurilor de LESp Lotul de studiu a fost constituit din 47 pacienţi urmăriţi de-a lungul a
367 internări. Incidenţa cazurilor noi de LESp la numărul de internări/an este
detaliată în Fig. 8.1. Se remarcă faptul că cele mai multe cazuri noi diagnosticate au fost în 2013 (9 cazuri).
Fig. 8.1. Incidenţa cazurilor cu LESp în Spitalului Clinic de Urgenţă pentru Copii
“Sfânta Maria” Iaşi
Repartiţia pe sexe
Este remarcată predominanţa semnificativă a bolii lupice la pacienţii de sex feminin (80.9%, 38 cazuri) faţă de cei de sex masculin (19.1% - 9
cazuri), într-un raport de 4.22:1 (Fig. 8.2.).
Fig.8.2. Frecvenţa LESp în funcţie de sexul pacienţilor
13
Mediul de provenienţă al pacienţilor cu LESp
Analiza în funcţie de mediul de provenienţă demonstrează faptul că cei mai mulţi pacienţi provin din mediul rural, 76.6% faţă de doar 23.4% din
mediul urban (Fig.8.3).
Fig.8.3. Frecvenţa LESp în funcţie de mediul de provenienţă al pacienţilor
Vârsta pacienţilor cu LESp Vârsta medie a pacienţilor incluşi în studiu a fost de 12.6 ani ± 3DS,
cu valori minime de 6 ani şi maxime de 17.1 ani. Este remarcat de asemenea
faptul că 50% din cazurile intrate în studiu au vârsta mai mică de 12 ani (medianavârstă=12ani).
Distribuţia cazurilor pe grupe de vârstă evidenţiază o frecvenţă
maximă pentru grupa de vârstă 12-14ani (13 cazuri-27.66%), ceea ce confirmă ipoteza predominanţei bolii la pubertate şi adolescență (Fig.8.4.).
Histogram: Varsta pacientilor cu LES
Kolmogorov-Smirnov d=.10744, p> .20; Lil l iefors p<.20
Expected Normal
1
3
5
7
13
10
8
4 6 8 10 12 14 16 18
varsta <= Category Boundary [ani]
0
2
4
6
8
10
12
14
16
No
. o
f o
bs.
1
3
5
7
13
10
8
Fig. 8.4. Histograma valorilor vârstei pacienţilor pediatrici cu LESp
14
În cazul copiilor cu LESp de sex feminin este remarcat faptul că
aceștia prezintă o vârstă medie (13.07ani±3DS) semnificativ mai mare (F=5.98, p=0.018, 95%CI) comparativ cu pacienţii de sex masculin
Fig.8.26. Histograma valorilor Ac antiADNdc la internare în LESp
Ac antiADNdc versus statusul bolii Valorile Ac antiADNdc sunt semnificativ mai mici în cazul remisiei
LES (F=11.64, p=0.0205, 95%CI) (Fig.8.27.). Categ. Box & Whisker Plot: Ac antiADNdc
F(1,49) = 11.6451, p = 0.02057; Kruskal-Wallis-H(1,51) = 10.5782, p = 0.02090
Mean
Mean±SE
Mean±SD
104.36
33.77
104.36
33.77
LES activ LES remisiune
stare LES
-100
-50
0
50
100
150
200
250
300
Ac
antiA
DN
dc
104.36
33.77
Fig. 8.27. Valorile medii ale Ac antiADNdc în LESp versus statusul bolii
23
Evaluarea predicţiei Ac antiADNdc în răspunsul pozitiv la
tratamentul LESp
Analiza curbei ROC a demonstrat faptul că valorile Ac antiADNdc în
evoluţie pot fi considerate predictive pentru remisia LESp. Interpretarea s-a făcut pe baza ariei de sub curbă ce a indicat o putere de predicţie semnificativă
(p=0.0219, 95%CI) a valorilor Ac antiADNdc privind remisia LESp(AUCAc
Fig. 8.45. Curba ROC (Receiver Operating Characteristic) privind predicţia
remisiei pe baza IgG
Celule lupice (CL)-au fost prezente la 18 pacienţi (38.3%) (Fig.
8.54.).
Fig. 8.54. Frecvenţa celulelor lupice în LESp
33
Studiul prezenţei celulelor lupice în cazul stadiului LESp a demonstrat
o frecvenţă (4.3%) semnificativ mai mică (χ2=6.54, p=0.01053, 95%CI) a
cazurilor la care s-au identificat celule lupice şi boala a înregistrat remisie
(Fig. 8.55., Tabel 8.63.).
Fig. 8.55. Frecvenţa celulelor lupice versus remisia LESp
Tabel 8.63. Parametrii estimaţi în asocierea prezenţei CL versus remisia LESp
df=1 Chi-pătrat 2
p
95% interval de încredere
Pearson Chi-pătrat - 2 5.400000 0.02014
M-L Chi-square 6.542686 0.01053
Coeficient de corelaţie
(Spearman Rank R) -0.671642 0.02003
Evaluarea în dinamică a frecvenţei celulelor lupice în LESp
Se constată faptul că frecvenţa cazurilor ce au prezentat remisiunea
LESp a crescut semnificativ în dinamică în cazul absenţei CL (Fig. 8.57.).
Fig. 8.57. Frecvenţa celulelor lupice versus LESp remisie/momentul internării
34
Evaluarea predicţiei prezenţei CL în răspunsul pozitiv la
tratamentul LESp Analiza curbei ROC a demonstrat faptul că prezenţa celulelor lupice
în evoluţie poate fi considerată predictivă pentru LESp activ. Interpretarea s-a
făcut pe baza ariei de sub curbă ce a indicat o putere de predicţie semnificativă
(p=0.0495, 95%CI) a prezenţei celulelor lupice în LESp activ(AUCceluleL=0.718, 95%CI→[0.59÷0.806]) (Tabel 8.65., Fig. 8.58.).
Tabel 8.65. Parametrii estimaţi în analiza curbei ROC
Variabile testate Aria de
sub curbă
(AUC)
Eroare
Std.
Nivel de
semnificaţie.b
(p)
AUC
95% Interval de confidenţă
Limita inf. Limita sup.
Celule lupice .718 .054 .0495 .594 .806
b. Ipoteza nulă: aria = 0.5
Fig. 8.58. Curba ROC (Receiver Operating Characteristic) privind predicţia
remisiei pe baza CL
8.6. Aspecte corelaţionale privind manifestările biologice şi
parametrii imunologici
AcADNdc
Valorile Ac antiADNdc au prezentat o corelaţie inversă semnificativă cu valorile hemoglobinei în cazul LESp activ (r=-0.43, p=0.002, 95%CI),
pentru valori scăzute ale hemoglobinei pacienţii prezintă valori mari ale Ac
antiADNdc (Tabel 8.70., Fig. 8.63.).
35
Tabel 8.70. Parametrii estimaţi în corelaţia valorilor hemoglobinei versus Ac
antiADNdc
Hb vs.Ac antiADNdc Coeficient de corelaţie Nivel de semnificaţie (p)
-0.4352 0.002
Scatterplot: Hemoglobina vs. Ac antiADNdc (Casewise MD deletion)
Ac antiADNdc = 451.46 - 30.46 * Hemoglobina
Correlation: r = -0.4352
6 8 10 12 14 16 18 20
Hemoglobina (g/dl)
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
Ac
an
tiAD
Nd
c (u
/l)
95% confidence Fig. 8.63. Dreapta de regresie pentru valorile hemoglobinei versus Ac antiADNdc
În cazul valorilor VSH, valorile Ac antiADNdc au prezentat o corelaţie directă semnificativă în cazul LESp activ (r=0.502, p<<0.01, 95%CI),
pentru valori crescute ale VSH pacienţii prezintă valori mari ale Ac
antiADNdc (Tabel 8.72., Fig. 8.65.). Tabel 8.72. Parametrii estimaţi în corelaţia valorilor VSH versus Ac antiADNdc
VSH vs.Ac antiADNdc Coeficient de corelaţie Nivel de semnificaţie (p)
0.50247 0.000
Scatterplot: VSH vs. Ac antiADNdc (Casewise MD deletion)
Ac antiADNdc = 19.295 + 1.7674 * VSH
Correlation: r = 0.50247
-20 0 20 40 60 80 100 120 140 160
VSH (mm/h)
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
Ac
antiA
DN
dc (u
/l)
95% confidence Fig. 8.65. Dreapta de regresie pentru valorile VSH versus Ac antiADNdc
36
C`3
Valorile C`3 au prezentat o corelaţie directă semnificativă cu valorile Hb în cazul LESp activ (r=0.34, p=0.035, 95%CI), pentru valori crescute ale
hemoglobinei pacienţii prezintă valori mari ale C`3 (Tabel 8.73., Fig. 8.66.). Tabel 8.73. Parametrii estimaţi în corelaţia valorilor hemoglobinei versus C`3
Hb vs.C`3 Coeficient de corelaţie Nivel de semnificaţie
0.3488 0.0359
Scatterplot: Hemoglobina vs. C'3 (Casewise MD deletion)
C'3 = -.0623 + 9.2122 * Hemoglobina
Correlation: r = 0.34882
6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Hemoglobina (g/dl)
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
240
C'3
(m
g/d
l)
95% confidence Fig. 8.66. Dreapta de regresie pentru valorile hemoglobinei versus C`3
Valorile VSH nu au prezentat o corelaţie semnificativă cu valorile C`3 în cazul LESp activ (r=-0.08, p=0.637, 95%CI) (Tabel 8.75., Fig. 8.68.).
Tabel 8.75. Parametrii estimaţi în corelaţia valorilor VSH versus C`3
VSH vs.C`3 Coeficient de corelaţie Nivel de semnificaţie
-0.0899 0.637
Scatterplot: VSH vs. C'3 (Casewise MD deletion)
C'3 = 112.07 - .1304 * VSH
Correlation: r = -0.0899
-20 0 20 40 60 80 100 120
VSH mm/h
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
240
C'3
(mg/
dl)
95% confidence Fig. 8.68. Dreapta de regresie pentru valorile VSH versus C`3
37
8.7. Corelarea parametrilor biologici cu activitatea bolii
Evaluarea valorilor globulelor albe versus activitatea LESp
Valorile scăzute ale globulelor albe reflectă în mod semnificativ activitatea LESp(F=4.604, p=0.0325, 95%CI). În lotul analizat 50% din
cazurile cu LESp activ prezintă valori mai mici de 6200 GA/mm3(Tabel 8.77.,
Fig. 8.70.).
Tabel 8.77. Evaluarea valorilor globulelor albe în LESp versus statusul bolii
Media
GA
[/mm3]
Media Dev.s
td
Er.st
d
Mi
n Max
Q2
5
Media
na
Q7
5 -95% +95
%
LES activ
6329.8 5865.6
6793.9
2203.3
233.5
2740
15750
4780
6200 7400
LES remis
ie
7255.1 6779.2
7731.0
3851.0
241.6
1240
24980
4600
6410 8600
F(1,47) =4.604248, p=0.032598;
Categ. Box & Whisker Plot: Globule albe/mm3
F(1,341) = 4.6042, p = 0.0326; Kruskal-Wallis-H(1,343) = 5.352, p = 0.02449
Mean
Mean±SE
Mean±SD
7255.08
6329.78
7255.08
6329.78
LES remisie LES activ3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
10000
11000
12000
Glo
bu
le a
lbe
/mm
3 (
50
00
-10
00
0)
7255.08
6329.78
Fig. 8.70.Valorile medii ale globulelor albe în LESp versus statusul bolii
Evaluarea valorilor hemoglobinei (Hb) versus activitatea LESp
Hemoglobina prezintă valori semnificativ mai mici în cazul LESp activ (F=4.604, p=0.0325, 95%CI). În lotul analizat 50% din cazurile cu LESp
38
activ prezintă valori ale hemoglobinei mai mici de 11.61g/dl (Tabel 8.83., Fig.
8.76.).
Tabel 8.83.Evaluarea valorilor hemoglobinei în LESp versus statusul bolii
Media
Hb
[g/dl]
Media
Dev.s
td
Er.s
td
Mi
n
Ma
x
Q2
5
Media
na
Q7
5
-
95
%
+95
%
LES
activ 11.61
11.
40
11.8
2 1.72 0.11
5.4
0
14.
70
10.
60 11.70
12.
80
LES
remis
ie
12.43 12.
16
12.7
0 1.26 0.14
9.2
0
18.
70
11.
80 12.50
13.
10
F(1,47) =16.68218, p=0.000055;
Categ. Box & Whisker Plot: Hemoglobina vs. activitatea bolii
F(1,337) = 16.6822, p = 0.00006; Kruskal-Wallis-H(1,339) = 15.433, p = 0.00009
Mean
Mean±SE
Mean±SD
11.61
12.43
11.61
12.43
LES activ LES remisie9.5
10.0
10.5
11.0
11.5
12.0
12.5
13.0
13.5
14.0
He
mo
glo
bin
a (
g/d
l)
11.61
12.43
Fig. 8.76.Valorile medii ale hemoglobinei în LESp versus statusul bolii
Evaluarea valorilor trombocitelor versus activitatea LESp
Trombocitele prezintă valori semnificativ mai mici în cazul LESp
activ (F=4.51, p=0.0344, 95%CI). În lotul analizat 50% din cazurile cu LESp activ prezintă valori ale trombocitelor mai mici de 247500/mm
3 (Tabel 8.91.,
Fig.8.80.).
39
Tabel 8.91. Evaluarea valorilor trombocitelor în LESp versus statusul bolii
Media
Tr
[/mm3]
Media Dev.st
d Er.std Min Max Q25
Media
na Q75 -95% +95%
LES
remi
sie
292864
.0
27735
3.0
30837
5.0
12452
1.9
7875.4
56
3000
.
8780
00
2120
00
27300
0
3450
00
LES
activ
263090
.9
24807
2.2
27810
9.6
70883.
0
7556.1
58
1210
00
5090
00
2090
00
24750
0
3010
00
F(1,47) =4.510476, p=0.034418;
Categ. Box & Whisker Plot: Trombocite vs. activitatea bolii
F(1,336) = 4.5105, p = 0.0344; Kruskal-Wallis-H(1,338) = 3.3901, p = 0.0365
Mean
Mean±SE
Mean±SD
292864.0
263090.9
292864.0
263090.9
LES remisie LES activ1.4E5
1.6E5
1.8E5
2E5
2.2E5
2.4E5
2.6E5
2.8E5
3E5
3.2E5
3.4E5
3.6E5
3.8E5
4E5
4.2E5
4.4E5
Tro
mb
oci
te /
mm
3
292864.0
263090.9
Fig. 8.80.Valorile medii ale trombocitelor în LESp versus statusul bolii
Corelaţia valorilor VSH-ul cu activitatea bolii
Studiul observaţional a evidenţiat faptul că bolnavii cu boala activă au
VSH crescut şi că valoarea se corelează cu activitatea bolii, aspect demonstrat în analiza următoare (Tabel 8.94., Fig. 8.82.).
Tabel 8.94.Evaluarea valorilor VSH în LESp versus statusul bolii
Categ. Box & Whisker Plot: VSH vs. activitatea bolii
F(1,327) = 57.2031, p = 0.0000; KW-H(1,329) = 71.3103, p = 0.0000
Mean
Mean±SE
Mean±SD
40.07
10.60
40.07
10.60
LES activ LES remisie0
10
20
30
40
50
60
70
80
VS
H (
mm
/h)
40.07
10.60
Fig. 8.82. Valorile medii ale VSH în LESp versus statusul bolii
8.9. Remisia în LESp versus schemele terapeutice
Fig. 8.93. Remisia în LES în funcţie de schema de tratament (evaluare în dinamică)
Este remarcat faptul că în cazul tratamentului PDN alternativ cu
Azathioprină (Imuran) a fost înregistrată cea mai mare rată de remisie, de
asemenea un rezultat bun fiind obţinut în cazul schemei de tratament cu PDN zilnic. În concluzie, rezultatele studiului demonstrează faptul că schema de
tratament influenţează în mod semnificativ remisia LES (χ2=48.91,
p=0.002749, 95%CI) (Fig. 8.93.).
41
Tabel 8.107.Valorile Ac antiADNdc în LESp versus tratament
Moment
(internare
)
MediaAc antiADNdc vs. tratament
PDN
zilnic
PDN
alternati
v
PDN
alternativ cu
Azathioprină
PND
+
MTX
Azathioprină
+
PDN zilnic
evaluare 2 306 135.2 27.9 96.1 228.4
evaluare 3 286.2 127.7 23.5 69.2 215.6
evaluare 4 257.1 95.6 31 47.5 198.3
evaluare 5 214.8 86.4 59.35 41.8 178.6
evaluare 6 114.95
72.4 15.5 38.5 145.6
evaluare 7 107.6 41.2 10.7 38.4 132.4
F(1,47) =31.54, p = 0.01806;
Plot of Means and Conf. Intervals (95.00%)
Ac antiADNdc(u/l)
PDN zilnic
PDN alternativ
PDN alternativ cu Imuran
PND+MTX
Imuran+PDN zilnic
306.0
286.2
257.1
214.8
115.0
107.6
306.0
286.2
257.1
214.8
115.0
107.6
27.9 23.5
31.0
59.4
15.5 10.7
27.9 23.5
31.0
59.4
15.5 10.7
evaluare 2
evaluare 3
evaluare 4
evaluare 5
evaluare 6
evaluare 7
MOMENT
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
240
260
280
300
320
340
360
380
400
Va
lue
s
306.0
286.2
257.1
214.8
115.0
107.6
27.9 23.5
31.0
59.4
15.5 10.7
Fig. 8.94.Valorile medii ale AcantiADNdc în dinamică, în LESp versus tratament
Se remarcă faptul că în remisiune valorile Ac antiADNdc sunt semnificativ
mai mici în cazul utilizării schemei de tratament cu Azathioprină si Prednison alternativ (Tabel 8.107., Fig. 8.94.).
Tabel 8.108 . Valorile C`3 în LESp versus tratament
Moment
(internare
)
Media C`3 vs. tratament
PDN
zilni
c
PDN
alternati
v
PDN
alternativ cu
Azathioprină
PND
+
MTX
Azathioprină
+
PDN zilnic
evaluare 2 57.2 65.9 68 53.2 51.3
42
Moment
(internare
)
Media C`3 vs. tratament
PDN
zilni
c
PDN
alternati
v
PDN
alternativ cu
Azathioprină
PND
+
MTX
Azathioprină
+
PDN zilnic
evaluare 3 79.2 73.6 62 83 75.8
evaluare 4 102.8 94.8 71.2 106.3 97.8
evaluare 5 127.5 109.8 89.04 112.6 145.3
evaluare 6 139.4 112.3 93.5 121.3 161
evaluare 7 168.9 144.1 116.2 135.8 229.8
F(1,47) =23.7, p = 0.02796;
Plot of Means and Conf. Intervals (95.00%)
C'3 (90-120 mg/dl)
PDN zilnic
PDN alternativ
PDN alternativ cu Imuran
PND+MTX
Imuran+PDN zilnic
57.2
79.2
102.8
127.5 139.4
168.9
57.2
79.2
102.8
127.5 139.4
168.9
68.0
62.0
71.2
89.093.5
116.2
68.0
62.0
71.2
89.093.5
116.2
evaluare 2
evaluare 3
evaluare 4
evaluare 5
evaluare 6
evaluare 7
MOMENT
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
130
140
150
160
170
180
190
200
210
220
230
240
250
Va
lue
s C
`3(m
g/d
l)
57.2
79.2
102.8
127.5 139.4
168.9
68.0
62.0
71.2
89.093.5
116.2
Fig.8.95.Valorile medii ale C`3 în dinamică, în LESp versus tratament
Comparând valoarea C`3 în diversele scheme terapeutice utilizate se
remacă normalizarea valorii acestuia dar cu menţinerea celor mai mici valori
în schema cu Azathioprină şi PDN alternativ (Tabel 8.108., Fig. 8.95.).
8.10. Analiza multivariată privind profil clinico-biologic al
pacientului cu predispoziție la recadere în LES Regresia logistică pentru predicţia caracteristicilor clinice/
biologice asupra recăderilor în LES. În studiul următor s-au analizat
parametrii care pot influenţa recăderea în LES, prin analiză multivariată.
43
Analiza multivariată a permis realizarea unui model care să definească
factorii predictivi pentru recădere. Regresia logistică oferă un mijloc util pentru modelarea dependenţei unei variabile de răspuns dihotomic (LES
activ/LES remisie) faţă de una sau mai multe variabile explicative numite
„predictori”, care pot fi categorice sau continue. Riscul este modelat
matematic sub forma unei ecuaţii ca o colecţie de variabile predictor. Modelarea poate avea o etapă unică în care sunt incluse simultan toate
covariabilele, sau poate fi realizată în trepte, fie incluzând treptat o serie de
predictori fie prin excluderea treptată a unora. Analiza multivariată a demonstrat faptul că valorile titrului AcADNdc
(HR=3.07, p=0.021), C`3 (HR=2.15, p=0.019), Hb (HR=1.86, p=0.044), IgA
χ2 test statistic = 4.813 (gradul de potrivire al modelului); df = 8; p = 0.2409; 95%CI.
CI – interval de confidenţă, df-grade de libertate, HR-rata hazardului, SE-eroare
standard
45
CAPITOLUL 9
DISCUŢII
Studiul de faţă a încercat să surprindă o serie de aspecte clinice,
biologice, imunologice, terapeutice şi evolutive ale unei boli complexe, greu
de diagnosticat şi monitorizat şi al cărui tratament reprezintă o provocare şi
pentru cei mai experimentaţi pediatrii, reumatologi şi nefrologi. De asemenea am încercat să realizez o serie de corelaţii între
parametrii menţionaţi şi să surprind, prin analiză statistică, indicatorii
predictivi ai recăderii în boala lupică la copil.
Date demografice
Se estimează ca în lume sunt 5 milioane de persoane care suferă de o
formă de lupus; 70% dintre aceştia au LES, iar 90% din bolnavi sunt femei cu
vârsta între 15-44 ani. În Europa sunt 500.000 de persoane cu LES, din care 9000 locuiesc în
România (257).
Există puţine date în literatura de specialitate privind demografia bolii lupice la copil în România, iar date despre numărul copiilor cu lupus din
România nu au fost semnalate.
Dacă raportăm numărul de subiecţi (47) incluşi în lotul de studiu la perioada studiului de 12 ani şi la aria geografică întinsă din care provin aceste
cazuri (întreaga Moldovă) este un număr aparent mic, dar trebuie să ţinem
cont de numeroase aspecte:
Din analiza statistică s-a remarcat predominanţa semnificativă a bolii lupice la sexul feminin (38 cazuri, 80.9%) în comparaţie cu sexul masculin (9
cazuri, 19.1%), raportul pe sexe fiind similar cu cel al unor studii din literatură
(4.22:1) (11). Literatura raportează o vârstă medie de diagnostic de 12-13 ani (15).
Acest aspect a fost evaluat şi la lotul nostru de studiu şi am constatat o vârstă
medie de diagnostic a bolii lupice de 12.6 ani ± 3DS, cu valori minime de 6 ani şi maxime de 17.1 ani. Este remarcat de asemenea faptul că jumătate din
cazurile intrate în studiu au vârsta mai mică de 12 ani.
Distribuţia cazurilor pe grupe de vârstă evidenţiază o frecvenţă
maximă pentru grupa de vârstă 12-14 ani (13 cazuri-27.66%), ceea ce
46
confirmă ipoteza predominanţei bolii la pubertate şi adolescență, conform
datelor din literatură (12).
Monitorizarea pacienţilor cu LESp
Frecvenţa medie de urmărire a fost de 7.6 internări per pacient (7.6 ±
6.3DS). Au existat pacienţi cu peste 20 de internări în clinică într-un interval
mediu de urmărire de 19 luni, dar şi pacienţi cu 1-2 internări. Explicaţia pentru aceştia din urmă ar fi complianţa scăzută, mediul social şi/sau educaţional
precar sau împlinirea vârstei de 18 ani şi pierderea din urmărire. Totodată, cei
cu internări puţine în Clinica II Pediatrie au avut şi o formă uşoară de boală dar, deşi s-a recomandat, în lipsa acuzelor subiective pacienţii nu s-au
prezentat la control. Pacienţii cu multe internări au avut şi complicaţii ale bolii
şi exacerbări, unele chiar grave.
Interval debut-diagnostic LESp
Intervalul de timp de la primele simptome şi până la stabilirea
diagnosticului pozitiv variază de la 1 lună la 5 luni (media fiind de 4-8 luni),
funcţie de ţara de origine (15). Am încercat să abordăm acest aspect şi în studiul nostru şi am
constatat faptul că intervalul mediu de timp de la debut la diagnostic a fost de
5.4 ± 8.46 luni, cu valori minime de o lună şi maxime de 48 luni, dar majoritatea pacienţilor (75%) au fost diagnosticaţi sub intervalul de 5 luni,
ceea ce concordă cu datele din literatură. Putem afirma că întârzierea
diagnosticării în cazurile la care au trecut mai mult de 5 luni până la confirmare se datorează mai multor factori: simptomele de debut au fost
nespecifice şi au mimat alte afecţiuni, durata crescută de la apariţia
simptomelor şi momentul prezentării într-un serviciu de specialitate,
complianţa scăzută a unor familii prin status socio-economic şi educaţional precar.
Manifestări clinico-biologice de debut în LESp
Cele mai comune şi nespecifice modalităţi de debut în LESp sunt: febra, alopecia, fatigabilitatea, scăderea în greutate, inflamaţie difuză
generalizată (demonstrată prin limfadenopatii generalizate,
hepatosplenomegalie).
Cele mai frecvente manifestări de debut la lotul studiat au fost artralgiile (40 cazuri-85.1%), febra (25 cazuri-53.2%), rash-ul (22 cazuri-
Literatura semnalează că manifestările cutanate la debut în LESp variază de la 60-80% din cazuri, iar acest procent creşte până la 85% în
47
perioada de stare a bolii. În studiul nostru au fost semnalate manifestări
cutanate la debut la 46.8% cazuri, deci într-un procent relativ apropiat faţă de cel menţionat în literatură.
Alte manifestări clinico-biologice de debut la lotul de pacienţi luaţi în
studiu au fost afectarea renală la 15 cazuri (31.9%) însă fără criterii de nefrită
lupică şi anemia intrainflamatorie prezentă în 70.21% din cazuri. Dintre manifestările mai rare de debut s-au remarcat-trombocitopenia
în 4 cazuri, 8.5% (în literatură fiind semnalată într-un procent de aproximativ
două ori mai mare, 15%), pericardita în 5 cazuri (10.6%) şi alopecia într-un caz (2.1%).
Studiul statistic a demonstrat faptul că există o asociere semnificativă
între activitatea bolii lupice şi prezenţa pericarditei (χ2=7.53, p=0.0103, 95%CI), iar Ac antiADNdc prezintă valori semnificativ mai mari în cazul
prezenţei pericarditei la debut (F=11.05, p=0.0094, 95%CI), în timp ce
valorile C`3 şi C`4 sunt semnificativ mai mici (F=7.22, p=0.035, 95% CI,
respectiv F=15.78, p=0.025, 95%CI). De asemenea, s-a demonstrat faptul că există o asociere semnificativă
între activitatea LES şi prezenţa trombocitopeniei la debut (χ2=8.04,
p=0.0132, 95%CI), iar valorile Ac antiADNdc sunt semnificativ mai mari la debut în cazul asocierii tombocitopeniei (F=6.338, p=0.0271, 95%CI), în timp
ce valorile C`3 şi C`4 sunt semnificativ mai mici (F=15.506, p=0.0239,
95%CI, respectiv F=24.09, p=0.0142, 95%CI).
Starea de nutriţie şi corelaţii cu parametrii imunologici
Există puţine date în literatură legate de existenţa unor corelaţii
privind statusul nutriţional şi parametrii imunologici, de aceea am considerat
oportun studiul acestui aspect. Am constatat faptul că, în lotul de studiu au fost 34 de pacienţi
(72.34%) care au avut un status nutriţional normal evaluat pe baza
indicatorilor antropometrici (BMI, DS), 8 pacienţi (17.02%) au prezentat hipotrofie ponderală, iar 5 pacienţi (10.64%) au avut exces ponderal la debut,
în timp ce literatura raportează prezenţa hipotrofiei ponderale într-un procent
de două ori mai mare ( 35%) din cazuri la debut (103).
Se constată faptul că statusul nutriţional normal se corelează direct cu titrul mediu crescut al AcADNdc şi cu valori crescute ale fracţiei C`3 a
complementului; excesul ponderal se corelează direct, semnificativ din punct
de vedere statistic cu valori medii mai mici ale Ac antiADNdc şi cu valori
48
medii crescute ale fracţiei C`3 şi scăzute ale C`4; hipotrofia se corelează cu
valori medii mai mici ale AcADNdc şi cu valori medii scăzute ale C`3 şi C`4. Trebuie să ţinem cont însă în interpretarea acestor date de faptul că
hipotrofia (care poate fi o manifestare întâlnită la debutul bolii) nu este
neapărat apanajul bolii active, întrucât majoritatea pacienţilor cu boală lupică
luaţi în studiu au primit corticoterapie, care este recunoscută că determină un exces ponderal.
Implicarea hematologică
A fost raportată ca fiind în până la 100% din cazuri, deşi această afectare depinde, la rândul ei, de factori ce ţin de rasă şi etnie.
Hemoglobina (Hb)
Cea mai frecventă este anemia din boala cronică, care este o anemie normocromă, normocitară. Dacă perioada de la debutul afecţiunii este
îndelungată, atunci această anemie tinde să fie hipocromă microcitară, făcând-
o greu de diferenţiat de anemia carenţială. Fierul tinde să fie scăzut în ambele
tipuri de anemie, iar valoarea feritinei de cele mai multe ori nu ajută la diferenţierea acestor două forme întrucât aceasta are valori de obicei crescute,
fiind un reactant de fază acută. Chiar şi în cazurile care asociază carenţă
marţiala adevărată feritina poate fi crescută. Cea mai utilă ar fi determinarea receptorilor solubili ai transferinei, care sunt crescuţi când anemia carenţială
este prezentă.
În evaluare anemiei am ţinut cont de numeroase alte cauze ale acesteia, în afară de carenţa şi inflamaţia cronică: anemia hemolitică asociată
(talasemie, sicklemie), hipersplenismul, pierderile sanguine gastrointestinale şi
menstruale, dieta inadecvată, anemia aplastică sau anemia prin Ac anti-
eritrocitari. Testul Coombs este pozitiv în aproximativ 30-40% din cazuri, dar
numai 10-15% din pacienţi au hemoliză evidentă (167, 266).
În studiul nostru, la debut anemia intrainflamatorie a fost prezentă în 70.21% din cazuri, iar anemia carenţială la 68.08% din cazuri.
În dinamică, la lotul analizat, 50% din cazuri au avut valori ale
Hb<11,6 g/dl iar nivelul Hb s-a corelat semnificativ statistic cu activitatea
bolii (F=4.604, p=0.0325, 95%CI), iar indicii eritrocitari au avut valori scăzute semnificativ în dinamică (microcitoza-χ
2=39.16, p=0.029, 95%CI,
hipocromia-χ2=58.02, p=0.036, 95%CI.
49
Globulele albe (GA)
Leucopenia apare în 20-40% din cazurile de LESp şi poate fi pe seama limfopeniei sau granulocitopeniei. Poate reflecta activitatea bolii şi
aproximativ 50% din pacienţi au leucocite<4500/mm3 (267).
Mai comună este limfopenia şi de obicei nu necesită terapie specifică.
Dacă însă limfocitele au valori < 500/mm3 atunci trebuie căutate şi alte cauze, o infecţie virală subiacentă sau SAM. Granulocitopenia este secundară de
obicei depresiei granulocitare, sechestrării splenice şi mai rar Ac anti-
granulocitari sau supresiei precursorilor; lecopenia poate apare şi ca urmare a terapiei (268).
La lotul studiat am analizat GA şi formula leucocitară şi am realizat
diverse corelaţii între aceşti parametri şi activitatea bolii. S-a constatat că leucopenia se corelează semnificativ cu activitatea
bolii (F=4.604, p=0.0325, 95%CI), 50% din cazurile cu LES activ prezentând
valori mai mici de 6200 GA/mm3. Limfocitele au prezentat valori semnificativ
mai mici în cazul bolii active (F=4.62, p=0.032, 95%CI), iar limfopenia (<1500/mm3) a fost mai frecventă decât neutropenia, aspect remarcat la 20-
75% din pacienți, mai ales în cursul bolii active. Neutrofilia a avut valori
semnificativ mai mari în boala activă (F=6.45, p=0.011, 95%CI).
Trombocitele (Tr)
Trombocitopenia poate apare şi în cursul evoluţiei bolii, printr-o serie
de mecanisme (272). Pacienţii cu Purpură trombocitopenică “idiopatică” trebuie
supravegheaţi prin determinarea AAN întrucât au risc mare de a dezvolta LES.
Pe parcursul bolii trombocitopenia a fost prezentă într-un procent
variabil de cazuri (0%-16% ) funcţie de momentul evaluării şi numărul cazurilor evaluate.
Trombocitopenia uşoară (100.000-150.000/mm3) este prezentă în 15-
45% din cazuri. Din numărul total de cazuri luate în studiu se remarcă faptul că
trombocitopenia a fost prezentă la debut în 4 cazuri (8.5%), iar în dinamică, pe
parcursul bolii a fost prezentă într-un procent variabil de cazuri (0%-16% )
funcţie de momentul evaluării şi numărul cazurilor evaluate. Există o asociere semnificativă între activitatea LES şi prezenţa
trombocitopeniei (χ2=8.04, p=0.0132, 95%CI), în 27.7% din cazuri a fost
prezentă trombocitopenia în dinamică.
50
Valorile Ac antiADNdc sunt semnificativ mai mari la debut în cazul
prezenţei trombocitopeniei, iar în dinamică valorile se normalizează (F=6.338, p=0.0271, 95%CI).
Valorile C`3 si C`4 sunt semnificativ mai mici in caz de asociere a
trombocitopeniei (F=15.506, p=0.0239, 95%CI, respectiv F=24.09, p=0.0142,
95%CI). Pot fi afectate concomitent două sau toate cele 3 linii celulare, situaţie
în care trebuie să avem în vedere, în afară de LES activ, şi alte cauze : SAM
Într-un studiu de cohortă publicat în 2013 în Pediatric Rheumatology realizat pe 442 pacienţi cu vârstă pediatrică care asociau
hipergamaglobulinemie s-a arătat că acest aspect se asociază cel mai frecvent
cu boală autoimună, iar la pacientele cu hipergamaglobulinemie/IgG care
asociau concomitent leucopenie, anemie şi CRP normal predicţia de boală autoimună este de 95% (273).
În urma studiului statistic am demonstrat faptul că valorile IgA scad
semnificativ în cazul remisiei LES (F=7.69, p=0.036, 95%CI), iar analiza curbei ROC a arătat că valorile IgA în evoluţie pot fi considerate predictive
pentru remisia LES (p=0.047, 95%CI).În schimb, celelalte fracţii ale Ig au
prezentat rezultate opuse.
AAN
Valorile AAN în dinamică prezintă o evoluţie oscilantă în cazul LES
activ însă aceste valori se menţin la nivel superior faţă de cele ale cazurilor ce
au prezentat remisiune (F=23.64, p=0.0254, 95%CI) iar prin analiza curbei ROC am evidențiat că valorile AAN în evoluţie pot fi considerate predictive
pentru remisia LES (p=0.002, 95%CI)
Ac antiADNdc În prezent se cunoaşte importanţa acestor Ac în diagnosticarea şi
monitorizarea activităţii bolii. Ac antiADNdc tip IgG se pot demonstra la 70-
80% din pacienţii cu LES activ (276). Ac antiADNdc apar mai frecvent la
copil comparativ cu boala adultului (93% versus 63%) (277). În contrast, unii pacienţi pot avea predominant ADNdc tip IgM sau titruri mici de Ac
antiADNdc tip IgG. Aceşti Ac sunt mai puţin utili pentru diagnostic şi pot
apare în asociere cu alte boli: LEM, AJI, Sdr. Sjogren, infecţii cronice, boli hepatice cronice (278), situaţii în care nu au semnificaţie clinică.
51
La lotul nostru de studiu am demonstrat faptul că nivelul crescut al Ac
antiADNdc se corelează cu activitatea bolii (F=11.64, p=0.0205, 95%CI), iar prin analiza curbei ROC am demonstrat că valorile Ac antiADNdc în evoluţie
pot fi considerate predictive pentru remisia LES (p=0.0219, 95%CI), ceea ce
concordă cu datele din literatură.
De asemenea tot prin studiu statistic am demonstrat faptul că valorile Ac antiADNdc au prezentat o corelaţie inversă semnificativă cu valorile Hb în
cazul LES activ (r=-0.43, p=0.002, 95%CI), altfel spus, pentru valori scăzute
ale Hb pacienţii prezintă valori mari ale Ac antiADNdc; de asemenea, valorile Ac antiADNdc au prezentat o corelaţie directă semnificativă cu valorile VSH
în cazul LES activ (r=0.502, p<<0.01, 95%CI), pentru valori crescute ale VSH
pacienţii prezintă valori mari ale Ac antiADNdc.
C`3
La lotul nostru de studiu am demonstrat faptul că nivelul scăzut al C`3
se corelează cu activitatea bolii (F=9.01, p=0.039, 95%CI), iar prin analiza
curbei ROC am demonstrat că valorile C`3 în evoluţie pot fi considerate predictive pentru remisia LES (p=0.008, 95%CI), date semnalate şi în
literatură . De asemenea, valorile C`3 au prezentat o corelaţie directă
semnificativă cu valorile Hb (r=0.34, p=0.035, 95%CI), pentru valori crescute ale Hb pacienţii prezintă valori mari ale C`3 şi cu valorile crescute ale VSH în
cazul LES activ (r=-0.08, p=0.637, 95%CI).
C`4 La lotul nostru de studiu am demonstrat faptul că nivelul scăzut al C`4
se corelează cu remisiunea bolii (F=10.43, p=0.054, 95%CI), iar prin analiza
curbei ROC am demonstrat că valorile C`4 în evoluţie nu pot fi considerate
predictive pentru remisia LES (p=0.643, 95%CI) date ce contrazic unele studii.
Valorile C`4 nu au prezentat însă corelaţii semnificative cu Hb, Ht şi
VSH-ul copiilor cu LES activ, atât coeficienţii de corelaţie cât şi nivelul de semnificaţie al testelor au indicat absenţa asocierilor.
Într-un studiu efectuat în 2010 pe 51 de pacienţi cu LES activ s-a
demonstrat că determinarea seriată a AcADNdc, precum şi a nivelelor de C`3
şi C`4 sunt utile pentru diagnosticul recăderii în boala lupică precum şi pentru luarea unei decizii terapeutice optime (288), aspect confirmat şi în studiul
nostru din datele expuse, dar si prin analiza multivariata privind profilul
biologic al pacientului cu predispoziţie la recădere.
52
Celulele lupice (CL)
Deşi în literatură nu sunt multe date privind abordarea corelaţiilor prezenţei sau absenţei celulelor lupice cu statusul bolii lupice am încercat să
studiez acest aspect la lotul nostru de studiu. S-a remarcat că CL au fost
prezente în 18 cazuri (38.3%) şi s-a demonstrat o frecvenţă (4.3%)
semnificativ mai mică (χ2=6.54, p=0.01053, 95%CI) a cazurilor la care s-au
identificat celule lupice şi boala a înregistrat remisie. Analiza curbei ROC a
demonstrat faptul că prezenţa celulelor lupice în evoluţie poate fi considerată
predictivă pentru LES activ (p=0.0495, 95%CI).
Reactanţii de fază acută
În cazul valorilor VSH, valorile Ac antiADNdc au prezentat o
corelaţie directă semnificativă în cazul LES activ (r=0.502, p<<0.01, 95%CI), pentru valori crescute ale VSH pacienţii prezintă valori mari ale Ac
antiADNdc şi se corelează cu activitatea bolii (p <<.01)
Valorile VSH nu au prezentat o corelaţie semnificativă cu valorile C`3
în cazul LES (r=-0.08, p=0.637, 95%CI). Fibrinogenul prezintă valori semnificativ mai mari în cazul LES activ
(F=20.9, p=0.0344, 95%CI). În lotul analizat 50% din cazurile cu LES activ
prezintă valori ale fibrinogenului mai mari de 409 mg/dl (p=0.00001).
Tratamentul
Corticoterapia este necesară de cele mai multe ori în boala lupică şi
adesea dozele mari sunt asociate cu efecte secundare importante. Clinicianul trebuie să judece bine argumentele pro şi contra instituirii terapiei cortizonice.
De multe ori copiii percep CT şi efectele secundare ale acesteia ca fiind mai
rele decât boala în sine şi prin urmare pot să nu adere la terapie aşa cum ne-am
dori. CT de atac constă în doze mari de 2mg/Kgc/zi; adesea se utilizează
schema cu doze mari de CS iv (Metilprednisolon)-3 pulsaţii, 3 zile consecutiv,
urmate de CS oral în doze progesiv scăzânde, până la o doză minimă ce menţine remisiunea clinică şi biologică a bolii. Pulsaţiile se utilizează şi în caz
de recădere a bolii.
Odată cu obţinerea controlului bolii se tentează o reducere a
intervalului de administrare a CT în regim alternativ (o dată la două zile). Este tentant să se reducă dozele cât mai rapid, dar din experienţa din literatură şi
din experienţa noastră s-a demonstrat că acest lucru trebuie realizat cu
prudenţă pentru că mulţi copii prezintă recădere şi trebuie să revină la dozele mari de atac.
53
Obţinerea aderenţei la CT la adolescenți este o adevărată provocare,
datorită efectelor secundare ale steroizilor, efecte ce survin pe un teren labil fizic şi psihoemoţional (199).
În lotul nostru de studiu cea mai bună rată de remisiune s-a obţinut în
cazul schemei de tratament cu Prednison alternativ cu Azathioprină. De
asemenea, valorile Ac antiADNdc sunt semnificativ mai mici în cazul utilizării schemei terapeutice cu Azathioprină şi Prednison, ceea ce concordă
cu datele prezentate anterior în care am demonstrat că remisiunea LESp se
asociază cu valori scăzute ale Ac anti ADNdc.
Supravieţuirea în boala lupică
În urmă cu 30 de ani se raporta o rată de supravieţuire la 5 ani la
populaţia pediatrică de 82,6%, iar la 10 ani de 76,1% . Studii recente au arătat că în prezent rata de supravieţuire la 5 ani este >95%, iar la 10 ani >85% (16).
Rata mortalităţii este asociată cu o serie de factori: statusul
socioeconomoic, accesul la îngrijirile medicale, nivelul de educaţie al
pacientului/familiei sale, rasă, etnie, infecţii, activitatea bolii, implicarea afectării renale/neurologice (16).
În lotul luat în studiu s-a înregistrat un singur deces la o adolescentă
de 16 ani, prin afectare concomitentă renală (insuficiență renală acută fulminantă) şi neurologică (vasculită cerebrală cu status convulsivant).
LES şi sarcina
La pacienţii luaţi în studiu s-au înregistrat două situaţii de sarcină pe boală lupică, ambele fiind adolescente de 15 ani, nici una nu era în remisiune
la momentul în care au rămas însărcinate, iar sarcina a agravat evoluţia bolii la
ambele paciente. Ambele situaţii s-au soldat cu avort terapeutic impus de
boala activă.
Profilul pacientului cu boală lupică cu predispoziţie la recădere
În final, cu ajutorul analizei multivariate am realizat un profil al
pacientului cu predispoziţie la recădere si am demonstrat faptul că o serie de parametri clinici şi biologici pot prezice riscul recăderii: titrul crescut al