Patologia clinica delle vasculiti primitive sistemiche Cattedre di Patologia Clinica, Università di Torino e Centro di Ricerche di Immunopatologia e Documentazione su Malattie Rare (CMID) Struttura Complessa a Direzione Universitaria di Immunologia Clinica Ospedale Torino Nord Emergenza San G. Bosco, Torino
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Patologia clinica delle vasculiti primitive sistemiche
Cattedre di Patologia Clinica, Università di Torino e Centro di Ricerche di Immunopatologia e Documentazione su Malattie Rare (CMID)Struttura Complessa a Direzione Universitaria di Immunologia Clinica Ospedale Torino Nord Emergenza San G. Bosco, Torino
Classificazione delle vasculitiVASI DI GROSSO
CALIBRO• Arterite a cellule
giganti• Arterite di Takayasu
VASI DI MEDIO CALIBRO
• Panarterite nodosa• Malattia di Kawasaki
VASI DI PICCOLO CALIBROVASI DI PICCOLO CALIBRO Granulomatosi Granulomatosi
di Wegenerdi Wegener Sindrome Sindrome
di Churg-Straussdi Churg-Strauss MicropoliangioiteMicropoliangioite Porpora di Porpora di
• Arterite a cellule giganti (arterite temporale)– Arterite granulomatosa dell’aorta e dei suoi rami
maggiori, soprattutto dei rami della carotide esterna– Colpisce spesso l’arteria temporale– Di norma colpisce pazienti > 50 anni– Spesso associata a polimialgia reumatica
• Arterite di Takayasu– Infiammazione granulomatosa dell’aorta e dei suoi rami
maggiori– Di norma colpisce pazienti < 50 anni
Vasculiti dei vasi di medio calibro
• Panarterite nodosa– Infiammazione necrotizzante delle arterie di medio
calibro– Assenza di glomerulonefrite, capillarite polmonare,
danno di altre arteriole, capillari o venule
• Malattia di Kawasaki– Arterite che interessa arterie di grosso, medio e,
raramente, piccolo calibro– Associata a sindrome muco-cutanea linfonodale– Arterie coronarie di norma colpite– L’aorta e le vene possono essere colpite– Di norma colpisce i bambini
Vasculiti dei piccoli vasi non ANCA associate
• Porpora di Schonlein Henoch– Vasculite con depositi immuni di IgA nei piccoli vasi
– Colpisce la cute, il tratto GI, i glomeruli
– Associata ad artralgie o artriti
• Vasculite crioglobulinemica– Vasculite con depositi immuni di crioglobuline nei piccoli vasi
Microaneurismi Granulomi necrotizzanti extravascolari della cute
Petecchie
Sclerite, epislcerite, uveite
Sintomi costituzionali (febbre, perdita di peso, malessere, artralgia/artriti, astenia) sono comuni in tutti i tipi di vasculite
Frequenza di interessamento d’organo nelle vasculiti ANCA associate
Organo Granulomatosi di Wegener
Poliangite microscopica
Sindrome di Churg-Strauss
Cute 40% 40% 60%
Rene 80% 90% 45%
Polmoni 90% 50% 70%
ORL 90% 35% 50%
Muscolo-scheletrico
60% 60% 50%
SNC 50% 30% 70%
Intestino 50% 50% 50%
Jennette e Falk NEJM 1997Jennette e Falk NEJM 1997
EUVAS Grading of Disease Severity and first-Line treatment options for induction therapy of ANCA-associated vasculitis
Prevalenza della panarterite nodosa
Modificato da Watts Best Practice & Res Clin Rheum, 2005
Luogo Anni Prevalenza/106 Popolazione
Nord Germania 1994 9.0 449 498
Sud Germania 1994 2.0 426 485
Francia 2002 31 287 479
Svezia 2003 28 1 093 515
Criteri ACR per la diagnosi di PAN
1. Perdita di peso 4 kg2. Livedo reticularis3. Dolore testicolare 4. Mialgie, debolezza muscolare o dolenzia agli arti inferiori5. Mononeuropatia o polineuropatia6. PAD > 90 mmHg7. urea o creatinina plasmatiche8. Ag di superficie dell’HBV o Ab in circolo9. Anomalie arteriografiche (aneurismi od occlusioni delle arterie viscerali)10. Quadro compatibile in biopsie di arterie di piccolo o medio calibro
In presenza di 3 o più criteri sensibilità 82,2 % specificità 86,6%
ACR, 1990
Criteri EULAR/PReS per la diagnosi di PAN nel bambino
Evidenza anatoma-patologica o per imaging di arterite
Presenza di almeno 2 di: Coinvolgimento arteritico di cute, muscolo, nervo, rene testicolo o altro organo Ipertensione
Ozen 2006
1. Perdita di peso 4 kg2. Livedo reticularis3. Dolore testicolare 4. Mialgie, debolezza muscolare o dolenzia agli arti inferiori5. Mononeuropatia o polineuropatia6. PAD > 90 mmHg7. urea o creatinina plasmatiche8. Ag di superficie dell’HBV o Ab in circolo9. Anomalie arteriografiche (aneurismi od occlusioni delle arterie viscerali)10. Quadro compatibile in biopsie di arterie di piccolo o medio calibro
Criteri EULAR/PReS per la diagnosi di Criteri EULAR/PReS per la diagnosi di PAN nel bambino PAN nel bambino (Ozen, 2006) (Ozen, 2006)
Livedo reticularis
Fenomeno di RaynaudFenomeno di Raynaud
Necrosi fibrinoide ed infiltrato infiammatorio arteriolare
- colpite segmentariamente biforcazioni e ramificazioni- PMN (proliferazione intimale e degenerazione della parete) >mononucleati (cronicizzazione)- necrosi fibrinoide > trombosi > infarto > talora emorragia
multipli aneurismi intrarenali
Collasso del glomerulo(agobiopsia renale esaminata al microscopio a scansione)
Descritti anche quadri di glomerulosclerosi aspecifica
C-ANCAC-ANCA: classica fluorescenza granulare citoplasmatica : classica fluorescenza granulare citoplasmatica con accentuazione centrale o interlobularecon accentuazione centrale o interlobulare
C-ANCA (atipico o omogeneo)C-ANCA (atipico o omogeneo): fluorescenza diffusa : fluorescenza diffusa omogenea senza accentuazione interlobulareomogenea senza accentuazione interlobulare
P-ANCAP-ANCA: fluorescenza perinucleare con o senza : fluorescenza perinucleare con o senza estensione nucleare; include gli ANA granulocita specificiestensione nucleare; include gli ANA granulocita specifici
ANCA atipicoANCA atipico: include tutte le altre fluorescenze : include tutte le altre fluorescenze granulocita o monocita-specifichegranulocita o monocita-specifiche
Metodo IFI
Metodo IFI
Metodo IFI
Metodo IFI
Principio test IFI
Raccomandazioni per l’esecuzione del test IFI
Raccomandazioni per l’esecuzione del test IFI
Raccomandazioni per l’esecuzione del test IFI
Raccomandazioni per l’esecuzione del test IFI
Raccomandazioni per l’esecuzione del test IFI
Raccomandazioni per l’esecuzione del test IFI
Metodo ELISA
Metodo ELISA
Metodo ELISA
Metodo ELISA
ELISA: PrincipioELISA: Principio
ELISA: PrincipioELISA: Principio
ELISA: PrincipioELISA: Principio
Raccomandazioni per l’esecuzione del test ELISA
Raccomandazioni per l’esecuzione del test ELISA
Raccomandazioni per l’esecuzione del test ELISA
Raccomandazioni per l’esecuzione del test ELISA
PR3 direct ELISA vs capture ELISA
PR3 direct ELISA vs capture ELISA
ANCA nelle patologie reumatiche
Indicazioni cliniche al test ANCA
• Glomerulonefrite (specie se rapidamente progressiva)
• Emorragia polmonare (specie se in sindrome polmone-rene)
• Vasculite cutanea (specie se con caratteristiche sistemiche)
• Noduli polmonari multipli
• Malattia cronica distruttiva delle vie aeree superiori
• Sinusite od otite da lunga data
• Stenosi tracheale subglottica
• Mononeurite multipla o neuropatia periferica
• Massa retroorbitaria
Savige et al KI 2000
International consensus statement on testing of ANCA: REQUISITI MINIMI
• Immunofluorescenza su tutti i campioni (10% falsi negativi ELISA)
• ELISA per PR3 e MPO-ANCA su tutti i sieri con ANCA, qualsiasi fluorescenza citoplasmatica o ANA (periferica o nucleoperiferica)
• Testare solo con l’immunofluorescenza i campioni successivi di pazienti con iniziale positività solo all’immunofluorescenza
• Testare solo con lo specifico ELISA i sieri successivi di pazienti con precedenti specificità PR3 o MPO
International consensus statement on testing of ANCA: RACCOMANDAZIONI OTTIMALI
• Titolazione dei sieri con positività solo all’immunofluorescenza (anche se citoplasmatica o ANA)
• ELISA su tutti i campioni (5% falsi negativi all’immunofluorescenza)
• Includere negli studi con qualsiasi metodo il campione più recente allo scopo di documentare variazioni del livello anticorpale
Relazione fra aumento dell’IIF ANCA e recidiva in micropoliangioiti ANCA associate
N° di pazienti Pattern IIF Aumento ANCA alla recidiva
Riferimento bibliografico
35 c-ANCA 100% Cohen, 1989
10 c-ANCA 100% Egner, 1990
58 c-ANCA 90% Cohen Tervaert, 1990
10 N.R. 82% Chan, 1993
68 c-ANCA 24% Kerr, 1993
37 c- / p-ANCA 43% Davenport, 1995
85 c-ANCA 52% Boomsma, 2000
18 c-/p-ANCA 37% Nowack,2001
Stegeman CA, NDT 2002Stegeman CA, NDT 2002
Relazione fra aumento degli Ab ANCA (ELISA) e recidiva in micropoliangioiti ANCA associate
N° di pazienti Specificità Ag
Aumento ANCA alla recidiva
Riferimento bibliografico
56 Estratto 41% De’Oliviera, 1995
60 N.R. 74% Jayne, 1995
17 Pr3 33% Kyndt,1999
19 MPO 73% Kyndt,1999
25 MPO 100% Ara, 1999
85 Pr3 81% Boomsma, 2000
15 MPO 75% Boomsma, 2000
14 Pr3 (capture) 43% Nowack,2001
18 MPO Pr3 (diretto)
32% Nowack,2001
10 Pr3 (diretto) 79% Gisslen, 2002
10 Pr3 (capture) 100% Gisslen, 2002
Stegeman CA, NDT 2002Stegeman CA, NDT 2002
Problemi aperti nell’applicazione clinica degli ANCASTANDARDIZZAZIONE
International Standardization Project (J. Immunol. Methods 1993):
• Applicabilità clinica limitata ai test IIF e SP combinati• Limiti della preparazione di granulociti puri• Necessità di impiegare fissazioni in etanolo• Impossibilità di standardizzare i titoli sia in IIF che in
SP• CV intercentro del 15-35%• Capture ELISA non ancora standardizzato
VALORE DIAGNOSTICO DIPENDENTE DAL “CLINICAL SETTING”
• Inapplicabilità del teorema di Bayes
ANCA ED ATTIVITÀ DI MALATTIAANCA ED ATTIVITÀ DI MALATTIA
Associazione Associazione ANCA – RECIDIVA non ANCA – RECIDIVA non assolutaassoluta
Negatività ANCA non può essere acquisito Negatività ANCA non può essere acquisito come criterio di eclusione di attività di come criterio di eclusione di attività di malattiamalattia
Algoritmo per la determinazione degli ANCA
P O S N E G
PR3-ANC A(e M P O )
C-ANC A
P O S
A N AH E p2
F O R M A L IN A
N E G
M PO -ANC A(e P R 3)
P-ANC A /At-ANC A
N E G P O S
(P R 3 / M P O-A N C A )
NEG
IF I su granulociti fissati con Et-OH
Linee guida FIRMA, 2002Linee guida FIRMA, 2002
0
30
60
90
120
150
180
210
9 giorni prima
Immunosoppressione
12 giorni
21 giorni
27 giorni
40 giorni
PCR (mg/l)
VES (mm/h)
Evolution of treatment of Idiopathic Systemic
Vasculitis
< 1960: average survival: 5 months > 90% death within
24 months 1973: Cyclophosphamide + CS in
12 pts with WG 1983: efficacy in large cohorts of
patients Last decade: Cyclophosphamide-
sparing approaches both for induction and maintenance (AZA, MTX, MMF)
General therapeutic recommendations in idiopathic systemic vasculitis
INDUCTION (ìn conjunction with prednisone 1 mg/kg/die)Generalized: CYC (oral or pulses)Systemic without kidney involvement: MTX (vasculitis of medium-sized vessels)Severe: PE / methyl-prednisolone pulsesMAINTENANCE (ìn conjunction with tapering prednisone) AZA, MTX, Leflunomide (WG), MMFREFRACTORY FORM
IV IgG, ATM and desoxyspergualin (WG), anti-TNF, Rituximab
Take home message• Pr3-ANCA suggestiva di GW• MPO-ANCA caratteristica di mPA e sua variante rene-
limitata• Massima espressività del potenziale diagnostico con
metodiche combinate• Livelli ANCA tendono a correlare con attività vasculiti• Incerto significato degli ANCA diretti verso altri Ag• Ruolo patogenetico ANCa supportato soprattutto da studi