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CAROLINE RANCOURT
VALIDATION DE MARQUEURS GÉNÉTIQUES DE LA PRÉÉCLAMPSIE
Mémoire présenté à la Faculté des études supérieures de
l'Université Laval
dans le cadre du programme de maîtrise en biologie cellulaire et
moléculaire pour l’obtention du grade de maître ès sciences
(M.Sc.)
FACULTÉ DE MÉDECINE UNIVERSITÉ LAVAL
QUÉBEC
2006
© Caroline Rancourt, 2006
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Résumé
La prééclampsie, une complication obstétricale fréquente, est la
première cause de mortalité
maternelle au Canada. La grossesse génère un état
hypercoagulable physiologique, état
exagéré chez les femmes prééclamptiques, conduisant parfois à
des complications
thrombotiques. Nous avons tenté de répliquer des associations
publiées entre des
polymorphismes des gènes des facteurs de coagulation II, V et
VII et la prééclampsie dans
un important échantillon de femmes nullipares
canadiennes-françaises (307 appariées à
deux témoins normotensifs pour l’IMC et l’âge maternel). Les
génotypes ont été déterminés
par PCR-ASO suivie d’une détection fluorimétrique. La puissance
était de 80 % (α = 0,05)
de détecter ces associations si, contrairement aux résultats,
les fréquences alléliques avaient
été différentes de plus de 3 % entre les cas et les témoins.
L’équilibre de Hardy-Weinberg
était respecté pour chacun des polymorphismes. Nos résultats ne
supportent donc pas de
rôle pour ces polymorphismes dans la physiopathologie de la
prééclampsie chez les
Canadiennes Françaises.
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Summary
Preeclampsia, a common pregnancy complication, is the leading
cause of maternal death in
Canada. Normal pregnancy is associated with a physiologic
increase in coagulation
activities. In preeclamptic women, this change is further
exaggerated and may lead to
thrombotic complications. We attempted to validate published
associations with SNPs in
genes for coagulation factors II, V and VII in a large sample of
French-Canadian pregnant
nulliparous women (307 cases were matched with two controls for
BMI and maternal age).
All genotypes were obtained by a PCR-ASO method combined to a
fluorimetric detection.
Power was 80 % (α = 0,05) to detect association if differences
between rare allele
frequencies had been superior to 3 % between groups. We observed
no such difference.
Genotypes distribution followed Hardy-Weinberg equilibrium for
all SNPs studied. Thus,
our results do not support a role for those SNPs in the
pathophysiology of preeclampsia in
the French Canadian population.
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Avant-propos
J’adresse mes remerciements au Dr François Rousseau, mon
directeur de recherche, pour
m’avoir acceptée dans son laboratoire ainsi qu’à son personnel.
Je remercie
particulièrement Carmen Lindsay qui a assuré le suivi de ce
projet, le duo formé de Guy
Cardinal et Sylvie Giroux qui ont coordonné mon apprentissage
des techniques utilisées
dans la réalisation de ce projet, ainsi que Geneviève Gagné pour
l’assistance informatique
constante. Enfin, le docteur Joël Girouard a été d’une aide
précieuse, particulièrement lors
de la rédaction de ce mémoire.
Je remercie également les membres de ma famille pour leur aide
lors de mes
déménagements. Et particulièrement mes parents, qui ont encore
une fois, soutenu
financièrement des études sans en connaître les
aboutissements.
Je suis reconnaissante envers le centre de recherche de
l’Hôpital Saint-François d’Assise
qui m’a accordé une bourse de recherche pour l’année scolaire
2004-2005.
Certaines étapes de l’étude ont nécessité l’aide des assistants
de recherche du laboratoire. Je
remercie donc Anik qui a effectué la saisie des derniers
dossiers à l’étude, Carmen et
Geneviève qui ont complété la vérification des données entrées
dans la double saisie. Je
remercie également Latifa et Lydia pour leur aide concernant mon
apprentissage du logiciel
SAS.
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Table des matières
Résumé.....................................................................................................................................i
Summary................................................................................................................................
ii Table des matières
.................................................................................................................iv
Liste des
tableaux...................................................................................................................vi
Liste des figures
...................................................................................................................
vii Liste des abréviations utilisées
...............................................................................................8
1- Introduction
.....................................................................................................................10
1.1- Intérêt et pertinence du
sujet.................................................................................10
1.2-
Problématique.......................................................................................................11
1.3- Hypothèse de travail
.............................................................................................11
1.4- Objectif général
....................................................................................................12
1.4.1- Objectif
spécifique.........................................................................................12
1.5-
Méthodologie........................................................................................................12
2-
Prééclampsie................................................................................................................14
2.1-
Définition..............................................................................................................14
2.2- Épidémiologie et facteurs de risque
.....................................................................15
2.2.1- La prééclampsie en
chiffres...........................................................................15
2.2.2- La prééclampsie dans l’histoire
.....................................................................16
2.2.3- Facteurs de risque
..........................................................................................17
Facteurs reliés à la
mère........................................................................................19
Facteurs reliés à la grossesse
................................................................................20
Facteurs démographiques, géographiques et sociaux
...........................................21
2.3- Conséquences chez la mère
..................................................................................22
2.4- Conséquences chez le fœtus
.................................................................................23
2.5- Prévention et traitement de la prééclampsie
.........................................................25 2.6-
Physiopathologie
..................................................................................................25
2.6.1- Premier stade : la
placentation.......................................................................27
2.6.2- Deuxième stade : la transition vers la
mère...................................................28 2.6.3-
Déclencheurs
.................................................................................................29
2.6.3.1- Stress oxydatif
........................................................................................29
2.6.3.2- Inflammation /
Immunité........................................................................30
2.6.3.3-
Coagulation.............................................................................................31
2.7- Génétique de la
prééclampsie...............................................................................33
2.7.1- De l’épidémiologie à la
génétique.................................................................33
2.7.2- Maladies complexes et maladies mendéliennes
............................................35
2.7.2.1- Hypothèse « variant commun : maladie commune »
.............................36 2.7.2.2- Polymorphismes
nucléotidiques.............................................................36
2.7.3- Associations précédemment
publiées............................................................38
2.7.3.1- Gènes potentiellement impliqués via l’hémostasie
................................38
2.7.4- Impact des SNPs choisis sur la cascade de coagulation
................................42
-
v
2.7.4.1- Polymorphisme G20210A du gène du Facteur
II...................................44 2.7.4.2- Polymorphisme
R506Q du gène du Facteur V.......................................45
2.7.4.3- Polymorphismes R353Q et -323 Ins du gène du Facteur VII
................46
3-
Méthodologie...............................................................................................................50
3.1- Sujets de l’étude
...................................................................................................51
3.2- Diagnostic des sujets
............................................................................................51
3.3-
Devis.....................................................................................................................53
3.4- Puissance de l’étude
.............................................................................................53
3.5- Extractions
d’ADN...............................................................................................54
3.6-
Génotypage...........................................................................................................55
3.6.1- Principe de PCR-ASO
...................................................................................55
3.6.2- Génération des
amorces.................................................................................57
3.6.3- Mise au point
.................................................................................................58
3.6.4- Réactions de
PCR-ASO.................................................................................60
3.6.5- Lecture des résultats
......................................................................................61
3.6.6- Format des
résultats.......................................................................................62
3.6.7- Reprises
.........................................................................................................63
3.6.8- Contrôles de
qualité.......................................................................................64
3.6.9- Polymorphismes
d’intérêt..............................................................................65
3.6.10- SNPs étudiés et conditions employées
........................................................66 3.6.11-
Analyse
statistique.......................................................................................68
4- Résultats
......................................................................................................................69
4.1- Rejets et taux d’erreur
..........................................................................................70
4.2- Résultats des analyses
statistiques........................................................................71
4.2.1- Description des données
................................................................................71
4.2.5- Analyse des polymorphismes à l’étude
.........................................................72
4.2.5.1- Étude d’association des polymorphismes et de la
prééclampsie ............74 4.2.5.2- Analyse des haplotypes du
facteur
VII...................................................77
5-
Discussion....................................................................................................................78
5.1- Forces et faiblesses de l’étude
..............................................................................78
5.2- Reproductibilité entre les études publiées
............................................................83 5.3-
Avantages, limites et inconvénients de la
PCR-ASO...........................................85 5.4- Taux
d’erreur
........................................................................................................86
5.5- Analyse
statistique................................................................................................88
5.5.1- Caractéristiques des
sujets.............................................................................88
5.5.2- Analyse des polymorphismes
........................................................................89
5.5.3- Analyse des haplotypes
.................................................................................93
5.5.4- Poids à la naissance des
nouveau-nés............................................................94
5.5.5- Durée de la grossesse des femmes prééclamptiques
.....................................95 5.5.6- Variation mensuelle
de l’incidence de la prééclampsie
................................95
6-
Conclusion.......................................................................................................................97
6.1- Résumé
.................................................................................................................97
6.2- Bilan
.....................................................................................................................98
Ouvrages
cités.......................................................................................................................99
-
Liste des tableaux Tableau 1. Facteurs de risque associés à la
prééclampsie.....................................................18
Tableau 2. Manifestations rencontrées chez des femmes
prééclamptiques..........................24 Tableau 3. Associations
des polymorphismes à l’étude avec la prééclampsie.
....................40 Tableau 4. Répartition des cas de
prééclampsie.
..................................................................52
Tableau 5. Informations sur les polymorphismes
étudiés.....................................................66
Tableau 6. Caractéristiques des amorces et conditions PCR
utilisées..................................67 Tableau 7.
Estimations du taux d’erreur selon les modèles utilisés.
....................................71 Tableau 8. Caractéristiques
des femmes de l’étude.
.............................................................72
Tableau 9. Fréquences alléliques observées.
........................................................................72
Tableau 10. Analyse d’association allélique cas/témoins avec la
prééclampsie. .................73 Tableau 11. Respect de
l’équilibre de Hardy-Weinberg pour la distribution des
génotypes
chez les cas et les témoins par polymorphisme.
...........................................................74
Tableau 12. Association des polymorphismes à la prééclampsie.
........................................75 Tableau 13. Mesure du
déséquilibre de liaison entre les SNPs du facteur
VII.....................76 Tableau 14. Distribution globale des
haplotypes du facteur VII.
.........................................76 Tableau 15.
Distribution des haplotypes du facteur VII chez les cas et les
témoins. ...........76 Tableau 16. Les haplotypes fréquents du
facteur VII et la prééclampsie. ............................77
Tableau 17. Faible poids du nouveau-né et prééclampsie.
...................................................95
-
Liste des figures Figure 1.
Prééclampsie..........................................................................................................15
Figure 2. Établissement de la
prééclampsie..........................................................................27
Figure 3. Représentation schématique de la cascade de coagulation.
..................................43 Figure 4: Vue simplifiée de la
cascade de
coagulation.........................................................44
Figure 5. Polymorphisme G20210A facteur II : Impact sur la cascade
de coagulation. ......45 Figure 6. Polymorphisme R506Q facteur V :
Impact sur la cascade de coagulation. ..........46 Figure 7.
Polymorpshismes R353Q et -323 10 pb Ins facteur VII : Impact sur la
cascade de
coagulation....................................................................................................................48
Figure 8. Schéma de la méthode.
..........................................................................................50
Figure 9. Principe du
PCR-ASO...........................................................................................56
Figure 10. Gradient de mise au point des réactions PCR-ASO -
SybrGreen I. ....................60 Figure 11. Graphique de la
distribution finale des génotypes pour un SNP donné.
.............63 Figure 12. Critères de qualité des études non
aléatoires portant sur la prééclampsie...........81 Figure 13a.
Influence du rapport de cotes sur la puissance et le nombre de cas.
.................92 Figure 13b. Influence du rapport de cotes sur
la puissance et le nombre de cas. .................92
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Liste des abréviations utilisées A : Adénine ADN: Acide
désoxyribonucléique ALT : Alanine aminotransférase (enzymes
hépatiques) APC : Protéine C active (activated protein C) ARNm :
ARN messager AST : Aspartate aminotransférase (enzymes hépatiques)
CID : Coagulation intravasculaire disséminée D’ : Déséquilibre de
liaison de Lewontin Del : Délétion ΔG : Enthalpie de Gibbs (énergie
requise pour briser la structure secondaire de
l’ADN, mesure de la spontanéité des réactions, plus il est
négatif, plus les appariements sont stables)
FII : Prothrombine FV : Facteur V de coagulation FVII : Facteur
VII de coagulation G : Guanine GGT : Gammaglutamyltransférase
(enzymes hépatiques) HB : Hémoglobine HELLP: Hemolysis Elevated
liver enzyme Low Platelet (syndrome avec hémolyse,
enzymes hépatiques élevées et thrombocytopénie) HT : Hématocrite
HWE : Équilibre de Hardy Weinberg (p2 + 2pq +q2 =1) IC : Intervalle
de confiance IMC : Indice de masse corporelle Ins : Insertion K :
Lysine kb : Kilobase LD: Déséquilibre de liaison MCV : Maladies
cardiovasculaires mmHg : Millimètres de mercure (mesure de la
tension artérielle) nb : Nombre nm : Nanomètre (longueur d’ondes)
OMIM: Online inheritance in man NCBI : National center for
biotechnology information PAI-1: Inhibiteur de l’activateur du
plasminogène pb : Paire de bases PCR : Polymerase chain reaction
(réaction de polymérase en chaîne) Q : Glutamine R : Arginine
-
9
RCIU : Restriction de croissance intra-utérine du fœtus (basée
sur le poids à la naissance inférieur au 3e percentile)
ROS : Dérivés d’oxygène actifs (Reactive oxygen species) ROX :
6-carboxy-x-rhodamine (colorant fluorescent) SNP : Single
nucleotide polymorphism (changement d’un seul nucléotide) TA :
Tension artérielle TE : Tris EDTA (tampon) VNTR : Nombre variable
de répétition en tandem
-
1- Introduction
1.1- Intérêt et pertinence du sujet
La prééclampsie est une complication de la grossesse qui touche
de 2 à 10 % des femmes
enceintes1,2,3. C’est la complication obstétricale la plus
fréquente4 et une maladie
potentiellement mortelle, principalement dans les pays en voie
de développement. Le
diagnostic de prééclampsie repose principalement sur
l’apparition d’hypertension chez une
femme normalement sans problème d’hypertension connu, après la
20e semaine de
grossesse avec protéinurie, le tout revenant à la normale à
l’intérieur de six semaines après
l’accouchement5. La présence de convulsions ou de coma
inexpliqué chez une patiente avec
des signes de prééclampsie, définira l’éclampsie6. De 15 à 20 %
des décès maternels dans
les pays industrialisés sont attribués à la
prééclampsie/éclampsie3, et autant dans les pays en
développement7. Annuellement dans le monde, 50 à 75 000 décès
maternels, sur un total
d’environ un demi million8, y seraient attribuables5,7,9,10. En
plus de l’impact sur la mère, la
prééclampsie affecte l’enfant à naître. Environ 15 % des
prématurés relèvent de grossesses
prééclamptiques11, en partie parce que le seul traitement
approprié pour la prééclampsie est
l’accouchement5,11,12. Depuis plus de 200 ans, la transmission
de la prééclampsie dans les
familles a été décrite13. Dans les dernières 40 années, la
notion familiale s’est ancrée, mais
le mode de transmission exact est demeuré obscur14. De nombreux
auteurs ont souligné que
l’histoire familiale de prééclampsie était un facteur de risque
important, même
probablement le plus important12,15,16,17,18,19. Dans cet ordre
d’idée, quelques études ont
évalué que l’héritabilité de la prééclampsie variait de 0 à 54
%1,20,21. Partout dans le monde,
des études proposent ou infirment des associations entre la
prééclampsie et divers
polymorphismes nucléotidiques. Les gènes candidats choisis pour
ces études sont
généralement impliqués dans le contrôle de la tension
artérielle, le stress oxydatif, la
cascade de coagulation et les facteurs
immunologiques3,22,23.
-
11
1.2- Problématique
La réplication dans la population canadienne-française des
associations génétiques
précédemment postulées est une étape du parcours de la
compréhension de ce syndrome et
de la connaissance de la structure génétique de notre
population. De telles réplications dans
des échantillons importants et indépendants sont nécessaires
puisque selon certains auteurs,
la littérature scientifique regorge de résultats faussement
positifs24. Une méta-analyse a
même conclu que seulement 16 % des associations proposées sur
lesquelles ils se sont
penchés avaient été subséquemment répliquées de façon
significative25. La population
canadienne-française est relativement uniforme, caucasienne à 98
%26, et se prête ainsi bien
aux analyses d’associations génétiques. Enfin, notre méthode de
génotypage est fiable : son
taux d’erreur est inférieur à 1%27. En ajoutant la taille
importante de l’échantillon étudié, la
fiabilité des résultats générés était maximisée. Certains
auteurs considèrent que pour
parvenir à des résultats significatifs, la diminution due aux
d’erreur de la méthode est une
avenue des plus intéressantes28.
1.3- Hypothèse de travail
Les femmes enceintes connaissent une hausse physiologique de la
capacité coagulante du
sang. Chez les femmes prééclamptiques, cette hausse est encore
plus importante29. La
susceptibilité génétique de la mère pourrait avoir une influence
sur le risque de
prééclampsie. Des polymorphismes dans les gènes des facteurs de
coagulation constituent
des variations génétiques qui pourraient être impliquées dans la
susceptibilité génétique de
la prééclampsie au moyen d’une modulation accrue de l’état de
coagulation de la mère.
-
12
1.4- Objectif général
Étudier la susceptibilité génétique à la prééclampsie par une
étude d’association avec des
polymorphismes au sein de gènes dont les produits sont impliqués
dans la cascade de
coagulation.
1.4.1- Objectif spécifique Valider des associations publiées
entre la prééclampsie et des polymorphismes des gènes
des facteurs II (G20210A), V (R506Q) et VII (R353Q, -323 10pb)
chez des femmes
enceintes d’origine canadienne-française (307 cas et 599
témoins) au niveau des fréquences
alléliques et génotypiques ainsi que des distributions
haplotypiques.
1.5- Méthodologie
Le devis utilisé pour notre étude est de type cas/témoins. Afin
d’augmenter la puissance de
l’étude, deux témoins ont été appariés à chaque cas selon
l’indice de masse corporelle
(IMC) et l’âge maternel au cours de la grossesse en cause. Les
sujets recrutés par l’étude
étaient des femmes nullipares d’origine canadienne-française de
la région de Québec. Le
diagnostic des sujets a été effectué par un seul obstétricien
selon les critères de la Société
canadienne d’hypertension30 à partir d’une cueillette de données
dans les dossiers médicaux
des femmes. Le génotypage des sujets a été effectué par une
méthode de PCR-ASO suivie
d’une détection par fluorescence grâce à l’ajout d’un
intercalant de l’ADN double brin, le
SYBR Green I. Les amorces employées ont été conçues à l’aide du
logiciel Oligo31. Lors de
la mise au point des conditions de génotypage, la présence d’une
bande amplifiée unique et
-
13
de taille escomptée était vérifiée par électrophorèse sur un gel
d’agarose 1 %. Les résultats
du génotypage étaient fournis sous forme de niveau de
fluorescence mesurée. Un graphique
de la fluorescence pour une réaction ASO en fonction de la
deuxième réaction ASO était
généré. L’attribution des génotypes aux individus était assurée
par un système informatisé.
Afin de déceler des erreurs ou des valeurs limites, tous les
graphiques ainsi générés étaient
revus avant l’attribution finale des génotypes aux individus.
Enfin, les individus pour
lesquels un doute persistait quant au génotype à attribuer
étaient repris manuellement.
Toutes les analyses statistiques requises dans le cadre de notre
projet ont été réalisées à
l’aide du logiciel SAS32.
-
2- Prééclampsie
2.1- Définition
La prééclampsie est une complication obstétricale fréquente
survenant dans le monde
entier, l’environnement seul n’est donc pas le déterminant
principal de cette condition16.
C’est une maladie multisystémique unique au genre humain qui ne
survient que lors d’une
grossesse29,33. Comme il s’agit d’une pathologie observée lors
de la grossesse, un impact est
attendu chez deux individus : la mère et l’enfant. Le diagnostic
est basé sur la combinaison
après 20 semaines de grossesse chez une femme auparavant
normotensive, d’une tension
artérielle supérieure à 90 mmHg enregistrée deux fois à au moins
quatre heures d’intervalle,
ou supérieure à 110 mmHg, avec protéinurie supérieure à 300
mg/24h30, le tout
disparaissant à l’intérieur de six semaines post-partum5. La
figure 1 schématise
l’établissement de cette condition chez la mère. La prééclampsie
pourrait ainsi résulter d’un
signal passant entre le placenta et la mère. Ce serait le long
de cette transmission
d’informations que des facteurs génétiques et extérieurs
pourraient avoir des impacts sur la
condition des femmes enceintes. Par exemple, en faisant pencher
la balance du côté
symptomatique par une accumulation de facteurs prédisposant à la
maladie. Plusieurs
auteurs spéculent sur la nature du facteur émis par le placenta
qui pourrait moduler cette
transmission d’information34,35. Quelques expériences ont
démontré qu’une substance
présente dans le plasma de femmes prééclamptiques était capable
d’altérer le
fonctionnement des cellules endothéliales de vaisseaux sanguins
du myomètre in vitro36 et
pouvait affecter la perméabilité vasculaire lorsque injectée
chez des grenouilles37. Cette
substance n’est pas présente dans le plasma des femmes contrôles
ni même dans le plasma
de femmes portant un enfant avec un retard de croissance
intra-utérin36. Au cours des
dernières années, des modèles animaux spontanés38,39 et
induits40,41 de la prééclampsie ont
été présentés, mais il n’en existe encore aucun qui soit bien
reconnu.
-
15
Figure 1. Prééclampsie.(1)
2.2- Épidémiologie et facteurs de risque
2.2.1- La prééclampsie en chiffres
La prééclampsie est une condition médicale complexe. Comme c’est
une affection
obstétricale, il faut tenir compte du fait qu’en plus d’affecter
de 2 à 10 % des femmes
enceintes1,2,3, un impact sur les enfants à naître est aussi
attendu. Chaque année, il y a
environ deux cent millions de grossesses dans le monde42, donc
théoriquement de quatre à
vingt millions de grossesses affectées par la prééclampsie.
L’incidence de l’éclampsie
seulement est évaluée entre une sur 2000 à 3448 grossesses aux
États-Unis6. Au Canada, la
prééclampsie est la première cause de mortalité maternelle,
comptant pour environ le tiers30
d’une trentaine de décès maternels survenant chaque année. Dans
les pays industrialisés, de
10 à 20 % des décès maternels sont attribués à la
prééclampsie3,43 , tandis que dans les pays
1 Image en arrière plan modifiée à partir de
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/imagepages/9980.htm
Placenta hypoxique
Symptômes de prééclampsie
Signal inconnu Environnement
Variants génétiques Histoire familiale
Grossesse normale
Mauvaise implantation des artères
Thromboses
-
16
en voie de développement, cette proportion varie entre 15 et 80
%11,44. En Colombie par
exemple, 42 % des décès maternels y sont associés45. Dans le
monde, 50 000 décès
maternels y seraient attribuables sur un total d’un peu plus
d’un demi million par année5,9.
Comme plus de 99 % des décès maternels surviennent dans les pays
en voie de
développement46, c’est dans ces pays que l’impact de la
prévention de la prééclampsie
pourrait se faire le plus sentir. Il a été établi qu’aux
États-Unis de 1972 à 1992, 19,6 % des
décès maternels avaient été attribuables à la
prééclampsie/éclampsie, dont la moitié à
l’éclampsie elle-même47. Plus récemment, la proportion de décès
reliés à l’éclampsie seule
a été évaluée à moins de 2 % dans les pays industrialisés et à
14 % dans les pays en voie de
développement6. L’impact de la prééclampsie n’est cependant pas
seulement visible par la
mortalité maternelle. La mortalité néonatale est aussi
importante : lors d’une grossesse
prééclamptique, l’enfant à naître court cinq fois plus de risque
de décès que lors d’une
grossesse normale11. Environ 15 % des prématurés relèvent de
grossesses prééclamptiques
dans les pays occidentaux11. Cette prématurité peut être une
cause de complications ou de
décès périnatals. Une étude américaine sur les prématurés reliés
à la prééclampsie a évalué
l’état du nouveau-né suite à des accouchements induits à moins
de 25 semaines pour
résoudre des grossesses prééclamptiques48. Dans leur étude, la
moitié des enfants résultants
de ces accouchements sont nés vivants et seulement quatre ont
survécu, cependant avec des
lésions permanentes. L’impact monétaire global de la
prééclampsie doit ainsi englober les
soins attribués aux mères hospitalisées et aux prématurés, aux
décès et aux conséquences
sur le développement des enfants. Cet impact a été évalué à plus
de sept milliards de dollars
annuellement, aux États-Unis seulement, par une fondation venant
en aide aux familles
affectées49.
2.2.2- La prééclampsie dans l’histoire
Les premières descriptions d’éclampsie remontent à l’époque des
pharaons de l’Égypte
ancienne, il y a plus de 3000 ans16. Des sections de papyrus
dénotaient l’apparition de
convulsions chez des femmes enceintes11. Il y a 2000 ans, des
médecins grecs décrivaient la
-
17
présence soudaine de convulsions chez des femmes enceintes qui
cessaient avec
l’accouchement. Hippocrate lui-même, notait que la présence de
somnolence, de
convulsions et de coma laissaient présager un mauvais pronostic
chez les femmes
enceintes22. Le terme éclampsie, du grec eclampsis, qui signifie
«éclair» ou «soudain»,
aurait une double origine. Selon certains auteurs, Celsus, un
médecin de l’Antiquité, l’a
associé à cette condition, il y a près de 2000 ans, pour
signifier son apparition
inattendue11,50, alors que pour d’autres, c’est Varandaeus, un
médecin du 17e siècle qui a
utilisé ce terme pour désigner les points lumineux rapportés par
les femmes éclamptiques
avant une période de convulsions22. Le terme et sa description
ont persisté jusqu’à
aujourd’hui, mais, à mesure que la médecine se développait,
d’autres symptômes que les
convulsions ont été associés à la maladie : la présence de
protéines dans l’urine avant
l’apparition des convulsions dans les années 18003,11,22,
l’observation d’une hausse de la
tension artérielle dans les années 195011,22 et la présence
d’œdème22. Ainsi, il a été reconnu
que même sans convulsions, cette condition s’avérait risquée
pour la mère et l’enfant. Le
terme prééclampsie a donc été assigné à l’ensemble des symptômes
hétérogènes
caractérisant l’état des femmes précédant l’éclampsie50.
Aujourd’hui, l’éclampsie serait
plutôt considérée comme une sous-classe de prééclampsie et non
simplement un continuum
dans la sévérité de la condition, puisque chez certaines femmes,
l’éclampsie survient sans
qu’il n’y ait eu de signes de prééclampsie préalables51.
2.2.3- Facteurs de risque
Le tableau 1 classe les facteurs de risque les plus fréquemment
associés à la prééclampsie
en quatre catégories. Il est fort probable que certains de ces
facteurs soient interreliés tel
que souligné par Duckitt, mais il ne semble pas y avoir eu
d’étude au sujet d’associations
entre les facteurs de risque eux-mêmes15. Il est également bien
possible que l’accumulation
de facteurs de risque puisse faire pencher la balance vers
l’apparition des symptômes29.
Enfin, certains facteurs ne font pas consensus d’une étude à
l’autre.
-
18
Tableau 1. Facteurs de risque associés à la prééclampsie.(2)
Facteurs reliés à la mère
Personnels et Génétiques Histoire médicale
Nulliparité Âges extrêmes Race Obésité, IMC élevé Histoire
familiale de prééclampsie/éclampsie Histoire antérieure de
prééclampsie Histoire familiale d’hypertension Histoire familiale
de diabète Maladies vasculaires coexistantes Maladie rénale
antérieure Hypertension préexistante Diabète / résistance à
l’insuline Maladie des trophoblastes Maladie du tissu connectif ou
collagénose Histoire de thrombophilies Maladie auto-immune
Infection
Facteurs reliés à la grossesse
Grossesse multiple Anomalies chromosomiques Anomalies
congénitales Môles hydatiformes
Facteurs reliés au partenaire
Primipaternité Prééclampsie précédente chez une autre femme Né
d’une grossesse prééclamptique Exposition limitée de la mère au
sperme Changement de partenaire et intervalle entre les
grossesses
Autres facteurs
Vie en haute altitude Mois de conception (été) / d’accouchement
(hiver) Facteurs associés à la pauvreté
2 Adapté de Dekker52, Duckitt15, Esplin16, Phillips53, Said54,
Talosi55 et Younis43.
-
19
Facteurs reliés à la mère
La nulliparité est un facteur de risque important. En effet,
environ 75 % de tous les cas de
prééclampsie surviennent lors d’une première grossesse56,57.
L’indice de masse corporelle
(IMC) de la mère serait également un facteur de risque. Selon
une méta-analyse réalisée en
2002 qui a recensé 13 études ayant évalué l’impact de l’IMC
prégravide sur le risque de
prééclampsie, il y a une relation quasi directe significative
entre l’augmentation de l’IMC et
le risque de prééclampsie15,58.
L’incidence de la prééclampsie est trois fois plus forte chez
les primipares qui ont une
histoire familiale de prééclampsie59. Les femmes dont la sœur ou
la mère ont souffert de
prééclampsie ont près de trois à cinq fois plus de risques
d’être prééclamptiques1,60. Les
femmes qui leur sont apparentées par alliance ont quant à elles
un risque plus faible, mais
quand même deux fois plus élevé que les femmes de la population
en général16,61. Ce
dernier niveau de risque pourrait être conféré par les gènes
paternels présents chez le fœtus.
Selon une étude réalisée aux États-Unis, les hommes et les
femmes qui proviennent d’une
grossesse prééclamptique sont significativement plus à risque de
grossesse prééclamptique
à leur tour que ceux de la population générale16. Des études
chez des paires de sœurs
prééclamptiques ont estimé que l’héritabilité de la prééclampsie
se situait entre zéro et
cinquante-quatre pourcents 1,20,21.
Des histoires familiales de diabète ou d’hypertension sont des
facteurs prédisposant aux
maladies cardiovasculaires (MCV), des facteurs qui seraient
également communs au risque
de prééclampsie62,63. La grossesse constitue un stress
physiologique majeur pour la mère,
suffisant pour révéler des anomalies qui seraient autrement
demeurées silencieuses pour
une longue période64 n’apparaissant ainsi qu’à un âge plus
avancé, d’où un lien possible
avec les MCV. Ce lien est accentué par les observations faisant
de la prééclampsie elle-
même un facteur de risque de MCV62. Des mutations de certains
gènes impliqués dans la
cascade de la coagulation sont aussi associées à la
prééclampsie. Selon une récente méta-
analyse, la mutation de Leiden du facteur V est
significativement associée à un risque accru
de souffrir de prééclampsie, alors que la mutation G20210A du
gène du facteur II présente
une légère tendance à être associée à la prééclampsie, mais ce
ne serait pas significatif65.
-
20
Les conditions médicales discutées dans la section sur les
antécédents familiaux sont
également des facteurs de risque personnels à la mère. Des
antécédents d’hypertension, de
diabète, de collagénose, de maladies auto-immunes et de maladies
rénales sont tous des
facteurs prédisposant au développement de la prééclampsie12,15.
Dans une étude israélienne,
52 % des cas de prééclampsie versus 18 % des contrôles
présentaient au moins une
thrombophilie parmi les sept étudiées66. Les thrombophilies
concernent l’ensemble des
conditions qui prédisposent au développement de thromboses
veineuses. Certaines formes
de thrombophilies sont génétiques; c’est le cas par exemple des
mutations bloquant l’action
des anticoagulants naturels, l’antithrombine et les protéines C
et S et de mutations dans les
gènes des facteurs de coagulation II, V et du fibrinogène
favorisant leur action
coagulante65,67. En ce sens, la mutation R506Q du gène du
facteur V est très
significativement associée aux thromboses veineuses68, c’est la
cause la plus importante des
thrombophilies héréditaires69. Enfin, selon l’hypothèse de la
prééclampsie comme une
réaction inflammatoire, une infection pourrait être un facteur
qui pousse le développement
de la condition chez des femmes qui seraient à la limite de la
susceptibilité52. Certains
auteurs ont dans cet ordre d’idées associé les infections
urinaires à la prééclampsie45,52.
Facteurs reliés à la grossesse
La prééclampsie est une condition reliée à la placentation. Sa
position centrale dans la
physiopathologie de la prééclampsie a été mise en évidence par
des cas de prééclampsie
survenant en présence de défauts de grossesses tels les môles
hydatiformes12,29,70 et les
grossesses extra-utérines50. Les grossesses multiples confèrent
également un risque de
prééclampsie de deux à quatre fois plus important15,61,71. Le
point commun à ces
complications est l’augmentation du volume
placentaire7,11,61.
L’hypercoagulabilité est un changement physiologique observé
lors de la grossesse.72 Cet
état se manifeste par l’augmentation du niveau plasmatique des
facteurs de coagulation, une
résistance à la protéine C et une faible fibrinolyse73. Cette
tendance à la coagulation,
combinée à la faible pression et un flux sanguin lent dans la
circulation placentaire,
prédisposerait à la formation de thromboses73. Même si les
niveaux demeurent
-
21
physiologiques, les augmentations des facteurs II, V et VII
peuvent prédisposer aux
thromboembolies chez les femmes enceintes sans complications de
la grossesse74. Chez les
femmes prééclamptiques l’hypercoagulabilité est encore plus
importante29, voire
exagérée74. Chez des femmes qui seraient de surcroît porteuses
d’allèles prédisposant aux
thrombophilies, l’impact de l’hypercoagulabilité durant la
grossesse pourrait être aggravé et
être la cause des lésions thrombotiques fréquemment trouvées
dans les placentas de
femmes prééclamptiques pouvant y compromettent une bonne
circulation sanguine75.
Facteurs démographiques, géographiques et sociaux
De nombreux facteurs hétéroclites, dont certains reliés à la
pauvreté, ont été associés à la
prééclampsie, allant d’une alimentation déficiente45,76,77, au
célibat et un faible niveau de
scolarité ou d’emploi10,76,78. Une étude mexicaine a déterminé
que l’incidence de la
prééclampsie était plus importante chez les femmes les plus
défavorisées, avec un pic chez
celles ne disposant d’aucune assurance, alors que l’incidence
était presque nulle chez les
employées du secteur public76. Les facteurs démographiques et
sociaux ne font pas
consensus. Certains auteurs concèdent qu’il serait possible que
ces facteurs aient une
influence sur le risque de prééclampsie dans les pays en voie de
développement, influence
visible seulement en conjoncture avec des facteurs ayant trait à
l’accessibilité aux soins ou
à la pauvreté extrême; alors que dans les pays développés, le
statut économique des
patientes n’aurait pas d’influence visible sur leur risque de
souffrir de cette condition79. La
vie en haute altitude serait un autre facteur de risque de
prééclampsie80,81,82. Une étude
réalisée au Colorado a établi que pour des facteurs de risque
similaires, les cas de
prééclampsie étaient plus fréquents chez les femmes vivant en
altitude (3100 m). Dans leur
étude, le risque de prééclampsie était accru de trois fois82.
Les femmes vivant en altitude
auraient une viscosité sanguine plus élevée que celles vivant au
niveau de la mer. Chez les
femmes enceintes, cette viscosité serait accrue80. Les femmes
enceintes vivant à ces
altitudes, auraient également une pression d’oxygène dans le
sang réduite favorisant
l’hypoxie placentaire83. Il semblerait qu’en règle générale, une
viscosité accrue du sang et
-
22
de l’hypoxie placentaire soient associées à la prééclampsie et
au retard de croissance intra-
utérin80,83,84.
2.3- Conséquences chez la mère
La prééclampsie est bien plus que de l’hypertension rencontrée
durant la grossesse, c’est un
amalgame de symptômes variés touchant pratiquement tous les
organes. Ce serait donc un
syndrome plus qu’une condition clinique bien caractérisée. Le
tableau 2 dresse une liste par
organe des symptômes rencontrés chez les femmes souffrant de
prééclampsie en
comparaison avec une grossesse normale. Ces symptômes ne sont
généralement pas
rencontrés tous en même temps. De même, l’œdème n’est pas un
symptôme spécifique à la
prééclampsie puisqu’il survient lors de grossesses normales et
que certaines femmes
souffrant de prééclampsie en présentent peu ou pas12. Outre ces
symptômes, l’état de la
mère peut se détériorer au point où elle peut en mourir. Dans
les années 1970, les lésions
cérébrales étaient la principale cause de mortalité maternelle
reliée à la prééclampsie dans
les pays industrialisés. De nos jours, la mortalité maternelle y
diminue et ce sont les
oedèmes pulmonaires qui emportent ces femmes85. Les principales
complications reliées au
syndrome HELLP (syndrome d’hémolyse, enzymes hépatiques élevées
et
thrombocytopénie) sont l’hématome rétro-placentaire, la
coagulation intravasculaire
disséminée, l’insuffisance rénale et l’œdème pulmonaire86. À ces
complications s’ajoutent
la pneumonie d’aspiration et l’arrêt cardiopulmonaire pour la
morbidité maternelle chez les
cas d’éclampsie6.
Les deux principaux éléments permettant le diagnostic de
prééclampsie, selon les critères
acceptés par la Société canadienne d’hypertension conjointement
avec la Société des
obstétriciens et gynécologistes du Canada, sont l’hypertension
et la protéinurie apparaissant
après vingt semaines de grossesse. L’hypertension associée à la
prééclampsie est définie
comme une tension artérielle diastolique supérieure à 90 mmHg
enregistrée deux fois, à au
moins quatre heures d’intervalle, ou supérieure à 110 mmHg,
mesurée une fois chez une
-
23
femme enceinte connue jusqu’alors comme normotensive.
Accompagnant l’hypertension,
la protéinurie doit être supérieure à 300 mg/24h30. Il est
également possible de classer les
cas de prééclampsie en sous-groupes selon la sévérité des
symptômes rencontrés, allant
d’atteintes plus ou moins importantes aux différents systèmes,
jusqu’à une dysfonction
multisystémique dans les cas extrêmes85. Chez les cas de
prééclampsie légère, il n’y aurait
pas d’autres atteintes majeures. Par contre, chez les cas de
prééclampsie plus sévères, un
amalgame de symptômes présentés au tableau 2 accompagnera
l’hypertension et la
protéinurie. Enfin, les cas plus lourds seront classés sous
l’acronyme de syndrome
« HELLP » tenant pour la combinaison d’hémolyse, d’enzymes
hépatiques élevés et de
faible niveau de plaquettes. Naturellement, on tend à penser que
la prééclampsie est une
condition qui va progresser de la forme moins sévère, vers la
prééclampsie sévère, le
syndrome HELLP et enfin l’éclampsie. Il semblerait cependant que
ce ne soit pas le cas51.
Dans une étude rétrospective réalisée aux États-Unis, qui
portait cependant sur un faible
nombre de cas d’éclampsie seulement, les convulsions ont été le
premier symptôme
observé chez 60 % des cas. C’est ce qui pousse quelques auteurs
à considérer que les
différents niveaux de sévérité constitueraient en fait des
maladies différentes51 du moins,
que la prééclampsie serait plus un syndrome hétérogène qu’une
maladie bien définie12,65.
2.4- Conséquences chez le fœtus
La restriction de croissance intra-utérine est l’une des
conséquences les plus fréquentes de
la prééclampsie. En plus, comme le traitement de la prééclampsie
est l’induction de
l’accouchement, l’enfant est à risque de prématurité59,87. Des
auteurs ont établi que 50 %
des cas de prééclampsie se terminaient par un accouchement avant
terme, et que le quart de
ces accouchements avaient lieu avant la 32e semaine6. La
prématurité peut entraîner des
troubles respiratoires et des conséquences à long terme chez ces
enfants, allant même
jusqu’à l’âge adulte88, et dans certains cas, le décès
prénatal48. L’hématome rétro-
placentaire est une cause relativement fréquente de ces décès
conséquents à la
prééclampsie6.
-
24
Tableau 2. Manifestations rencontrées chez des femmes
prééclamptiques.(3)
Cible Grossesse normale Prééclampsie Symptômes Complications
Cerveau Ischémie Maux de tête Convulsions Troubles visuels
Hyperréflexie
Infarctus cérébral
Coagulation Accrue Exagérée Consommation ou épuisement des
facteurs de coagulation et des plaquettes
Hémorragie Thrombophilies Thrombocytopénie
Hémorragie grave Coagulation intravasculaire disséminée
Foie Transaminases réduites Nécrose Enzymes élevées Nausées
Vomissements Douleur épigastrique
Hémorragie Dysfonction hépatique
Placenta Nouvel organe bien irrigué Ischémie Prééclampsie
Poumons Perméabilité des vaisseaux accrue Œdème Œdème
Reins Filtration et flux du sang augmentés Gonflement des
cellules endothéliales glomérulaires Flux sanguin réduit
Œdème Protéinurie Hypoalbuminémie
Dysfonction rénale
Vaisseaux sanguins
Plasma
Résistance périvasculaire diminuée Volume sanguin élevé Volume
plasmatique élevé
Perméabilité capillaire élevée Vasospasme Volume sanguin réduit
Volume plasmatique réduit
Œdème Hémoconcentration Hémolyse Hypertension Volume
interstitiel augmenté
Dysfonction générale Ischémie des organes Hypertension
3 Traduit et adapté de Williams29 et Helewa30.
-
25
2.5- Prévention et traitement de la prééclampsie
Depuis près de cent ans, le traitement de la prééclampsie n’a
pas changé, il consiste en
l’induction de l’accouchement afin de stopper les symptômes de
la maladie chez la mère11.
L’accouchement rapide était déjà conseillé en 1694 par un
praticien de l’époque dans son
traité d’obstétrique pour faire cesser les convulsions chez les
femmes enceintes (cité par
Salas35). Cette intervention, dont l’utilisation s’est
poursuivie jusqu’à nos jours, est
cependant associée à la prématurité chez l’enfant. Une
prolongation de la grossesse afin de
donner le temps à l’enfant d’atteindre un meilleur stade de
développement peut être tentée,
elle est cependant associée à une détérioration de l’état de la
mère et du fœtus50. Comme la
prévention de la prééclampsie n’est pas encore possible, la
détection précoce des cas et leur
suivi étroit afin de choisir le meilleur moment pour
l’accouchement, sont les points les plus
importants dans la gestion des cas6. Avant l’atteinte d’un stade
critique, le repos peut être
envisagé, pour limiter la hausse de tension9. Le sulfate de
magnésium, est le principal
élément utilisé pour tenter de limiter le risque de
convulsions9,50 alors que certains auteurs
préconisent les agents antihypertensifs pour contrer la hausse
de la tension6. Dans certains
pays en voie de développement, des essais sont en cours avec
l’aspirine, le calcium et
d’autres vitamines antioxydantes comme moyen de prévenir la
prééclampsie. Les résultats
obtenus fluctueraient cependant grandement50.
2.6- Physiopathologie
La prééclampsie implique bien plus que les deux éléments
(hypertension et protéinurie) qui
permettent de poser le diagnostic. Ces deux manifestations
montrent qu’il y a atteinte des
fonctions vasculaires et rénales. Lors de la prééclampsie, il y
a une diminution de la
perfusion de presque tous les organes et une activité coagulante
accrue18. Certains éléments
de la définition de la prééclampsie reviennent et semblent
ancrés. Certains auteurs
définissent la prééclampsie comme une maladie multifactorielle
de cause inconnue
-
26
caractérisée par des thromboses et de l’hypercoagulabilité, une
dysfonction endothéliale et
une faible perfusion dans les artères spiralées75. D’autres la
caractérisent par la présence de
vasoconstriction et d’hypercoagulabilité89. L’implication du
placenta dans l’établissement
de la prééclampsie est capitale et démontrée par la présence de
prééclampsie lors de
grossesses sans fœtus et par des cas rapportés de grossesses
ectopiques où le placenta
n’avait pas été enlevé suite à l’accouchement, induisant ainsi
une poursuite des symptômes
jusqu’à sa résorption totale11,90.
L’hypothèse la plus en vogue quant à la physiopathologie de la
prééclampsie invoque deux
stades. Un premier stade qui surviendrait bien avant
l’apparition des premiers symptômes et
qui consisterait en une mauvaise placentation conduisant à une
faible perfusion du placenta
et un deuxième stade qui représenterait la translocation de
cette perfusion réduite vers la
physiopathologie maternelle11. Dans cette hypothèse, telle que
présentée à la figure 2, la
translocation pourrait être médiée par l’endothélium91. En
présence de perfusion
inadéquate, un ou des facteurs inconnus pourraient être libérés
par le placenta34,35, ou selon
d’autres par des neutrophiles activés92, et conduire à la
dysfonction endothéliale
généralisée35. Des dommages à l’endothélium facilitent la
coagulation, la perte de fluides et
l’accroissement de l’effet des substances vasoactives : des
éléments qui sont retrouvés
parmi les caractéristiques de la prééclampsie35. L’endothélium
dysfonctionnel pourrait ainsi
être responsable des signes cliniques de la prééclampsie en
affectant la réponse vasculaire
aux agents vasoactifs en modulant positivement le ratio agents
contractants et dilatants35.
Le modèle présenté par Salas est compatible avec le caractère
progressif des symptômes de
la prééclampsie. Dans ce modèle35, le résultat d’un système
vasculaire contracté aura au
niveau local, des impacts sur la résistance vasculaire, limitant
le flux sanguin utéro-
placentaire; et au niveau systémique, une résistance vasculaire
accrue pouvant mener à
l’hypertension et ainsi, limiter le volume sanguin dirigé vers
le placenta. Ce dernier, mal
alimenté, pourra contribuer à exacerber les symptômes par la
sécrétion de facteurs
cytotoxiques.
-
27
Figure 2. Établissement de la prééclampsie.(4)
2.6.1- Premier stade : la placentation
Les éléments précurseurs de la prééclampsie surviennent dès le
premier trimestre de la
grossesse. Dans une grossesse normale, les artères utérines
spiralées doivent subir des
modifications pour devenir des canaux accommodant un flux
sanguin abondant. Elles sont
fortement envahies par les trophoblastes. Leur paroi musculaire
étant modifiée, elles
deviennent flasques, élargies et insensibles aux agents
vasoactifs. Cet état leur permet
d’assurer une perfusion sanguine accrue qui va pouvoir subvenir
aux besoins croissants de
l’embryon en développement93. Cette conversion de la majorité
les artères spiralées en
artères utéro-placentaires est observée sur toute leur longueur
allant de la membrane
déciduale au myomètre94. Au contraire, dans une grossesse
prééclamptique, les
trophoblastes envahissent très peu les artères spiralées :
l’envahissement est restreint à la
4 Adapté de Vinatier et Monnier 199591.
Excès de trophoblastes
Invasion insuffisante des artères spiralées
Conditions vasculaires préexistantes
Substances activant l’endothélium
Facteurs vasopresseurs Facteurs activateurs Facteurs
mitogéniques
Placenta Coagulation Système nerveux Foie Reins Cœur et
vaisseaux
Ischémie du
placenta Perfusion réduite
Endothélium activé
-
28
zone déciduale et parfois même absent sur toute la longueur de
certaines artères94. Une
portion des artères non colonisées par les trophoblastes
conservent donc leur aspect
musculaire, demeurent de faible diamètre et réceptives aux
agents vasoactifs, conservant
ainsi les mêmes caractéristiques que celles présentes dans un
utérus non gravide94. Le flux
sanguin qu’elles peuvent accommoder n’est pas suffisant et il y
a établissement d’hypoxie
placentaire, hypoxie qui va amener, par exemple, des dommages à
l’endothélium12. Ces
phénomènes de mauvaise implantation et de flux sanguin
foeto-placental affaibli sont
également observés dans le cas de grossesses menant à un
nouveau-né avec une restriction
de croissance intra-utérine (RCIU). Par contre, ce ne sont pas
toutes les femmes avec des
défauts d’implantation des trophoblastes qui vont présenter du
RCIU chez l’enfant ou de la
prééclampsie et ce ne sont pas toutes les grossesses
prééclamptiques, avec des défauts de
placentation, qui vont également présenter du RCIU. Ainsi,
l’envahissement inadéquat des
trophoblastes par les artères n’est pas le seul facteur
conduisant à un flux sanguin
inadéquat; la proportion des artères qui subissent ou non ces
changements pourrait prendre
une certaine importance94. Il a été observé que les artères
présentent dans des biopsies de
femmes prééclamptiques présentaient une absence des changements
attendus lors de la
grossesse dans la zone du myomètre94. La même étude observait
que la moitié des artères
spiralées des grossesses prééclamptiques présentaient également
une absence de
changements dans la zone déciduale.
2.6.2- Deuxième stade : la transition vers la mère
Un (ou des) facteur toujours inconnu assure la transmission de
l’information vers la mère
indiquant que la perfusion du placenta est insuffisante,
provoquant une réponse qui génère
les symptômes observés chez les femmes prééclamptiques95. Pour
certains auteurs, il s’agit
d’une réponse adaptative, visant à augmenter la perfusion vers
le placenta pour pallier à
l’hypoxie, mais elle est exagérée engendrant des effets
secondaires, qui sont reconnus
comme étant les signes cliniques de la prééclampsie18. Par
contre, ce ne sont pas toutes les
femmes avec des défauts de placentation ou d’irrigation sanguine
qui vont développer la
-
29
prééclampsie11, et ces défauts de placentation peuvent également
causer d’autres conditions
obstétricales telles le RCIU chez l’enfant à naître96. La
réponse de la mère au signal
apparaît donc comme un élément clé dans la poursuite ou non de
la détérioration de l’état
de la mère vers la prééclampsie, soit un état systémique
dégradé59,85. Ainsi, en présence
d’un défaut d’envahissement des artères spiralées par les
trophoblastes qui ne génère pas
d’artères capables d’accommoder un flux sanguin suffisant, le
placenta pourrait être poussé
à sécréter un agent vasoactif suscitant chez la mère une réponse
hypertensive. Si cette
hypertension est trop forte, les artères pourraient être
endommagées. À cet effet, des
chercheurs ont évalué la résistance vasculaire chez des femmes
prééclamptiques. Ils ont
observé que les manifestations cliniques pouvaient être
attribuées à des altérations directes
ou non de la résistance périphérique vasculaire97. Des
chercheurs ont démontré, sans
l’isoler, qu’une substance émise dans le plasma des femmes
prééclamptiques conduit, in
vitro, à des altérations des vaisseaux sanguins provenant de
femmes enceintes sans
complications98,99 semblables à celles observées chez les femmes
prééclamptiques. Ce
facteur affecterait entre autres la relaxation des vaisseaux100.
Il serait possible que ce type
d’altérations, à la base de la dysfonction endothéliale, soient
générées par un signal
placentaire35,101.
2.6.3- Déclencheurs
Plusieurs mécanismes sont invoqués pour expliquer
l’établissement de la prééclampsie.
Quelques hypothèses sont régulièrement défendues concernant la
cause de la prééclampsie,
elles ne sont toutefois pas complètement dissociables. Elles ont
un point commun : elles
pointent vers la dysfonction endothéliale comme le stade final
et central de la pathologie.
2.6.3.1- Stress oxydatif
Les cellules sont normalement exposées à des dérivés d’oxygène
actifs (ROS) qui
proviennent des processus physiologiques reliés à l’énergie. Le
stress oxydatif survient
-
30
lorsqu’il y a un débalancement entre la formation des espèces
réactives d’oxygène et la
capacité à neutraliser celles-ci102. Le stress oxydatif a été
impliqué dans les maladies
cardiovasculaires telles l’hypertension, l’artériosclérose et le
diabète102. De récents travaux
tendent à démontrer que le déséquilibre entre les dérivés actifs
de l'oxygène et les défenses
antioxydantes (stress oxydatif) pourrait jouer un rôle de
premier plan dans l’étiologie de la
prééclampsie. La dysfonction endothéliale pourrait être amenée
par des attaques des lipides
membranaires par oxydation95. Il a même été observé que les
femmes prééclamptiques
auraient des niveaux d’antioxydants (acide ascorbique et thiols)
inférieurs aux femmes
témoins, cependant le niveau total d’activité antioxydante du
plasma ne serait pas affecté, et
pourrait être compensé par une hausse du niveau d’acide urique,
un autre antioxydant
plasmatique102. Bref, il ne semble pas y avoir de consensus à
savoir si les niveaux
d’oxydants et d’antioxydants sont réellement affectés chez les
femmes prééclamptiques.
2.6.3.2- Inflammation / Immunité
Au départ, cette hypothèse voudrait que la dysfonction
endothéliale résulte d’une attaque
immunitaire systémique103. Or, même lors de grossesses dites
normales, une réponse
inflammatoire bénéfique est présente lors du troisième
trimestre34,104, quoique plus faible
que chez les cas de prééclampsie. Il se pourrait donc que la
prééclampsie survienne lorsque
cette réponse normale devient exagérée103 ou lorsque la mère est
plus susceptible de
développer la condition104. Ces auteurs considèrent que la
prééclampsie, ne serait pas une
maladie, mais plutôt un état normal poussé à l’extrême. Ils
postulent aussi que tout facteur
qui augmenterait l’état inflammatoire général de la mère lors de
la grossesse pourrait
s’avérer être un facteur prédisposant à la prééclampsie104. De
fait, certains auteurs ont
observé qu’une histoire d’infections urinaires durant la
grossesse était associée à un risque
accru d’au moins deux fois de prééclampsie45. Par contre selon
Redman et Sargent104, la
dysfonction endothéliale observée lors de la prééclampsie
pourrait aussi bien être une
conséquence de la réaction inflammatoire maternelle que la cause
de celle-ci. En fait, lors
de la réaction inflammatoire, les leucocytes relâchent des
cytokines qui stimulent
l’endothélium ; et lorsque l’endothélium est stimulé, il
favorise l’ancrage des leucocytes qui
-
31
seront alors activés et passeront vers l’extérieur des
vaisseaux. L’un pourrait aussi bien
amplifier ou même causer l’autre.
2.6.3.3- Coagulation
Tels les autres éléments invoqués comme causes de la dysfonction
endothéliale, les
anomalies de coagulation sont intéressantes. Lors de la
grossesse, il y a augmentation de
l’état d’hypercoagulabilité qui est associé à un risque accru de
formation de thromboses34,72,
105,106. Cette hypercoagulabilité serait attribuable
principalement à la hausse du facteur
VII72, qui peut être augmenté jusqu’à quatre fois105. Les
facteurs II et V sont eux aussi à la
hausse chez les femmes enceintes, quoique cette hausse soit
moindre que celle du facteur
VII107 et même inchangée selon certains auteurs72. L’effet net
de la hausse notable des
facteurs VII, II et moindrement du facteur V, combinée à un
niveau inchangé ou affaibli
des anticoagulants, est une augmentation du risque de
thromboses43. Chez les femmes
prééclamptiques, l’augmentation des concentrations de facteurs
de coagulation est
supérieure à celle des femmes ayant des grossesses normales104.
Ces femmes sont donc
dans un état d’hypercoagulabilité exagéré29. L’activation des
plaquettes, leur consommation
et la coagulation intravasculaire disséminée sont des phénomènes
présents chez les femmes
prééclamptiques104, particulièrement lors du syndrome HELLP
comme son acronyme
l’indique («low platelets »). L’activation de la coagulation
conduit à la consommation des
facteurs de coagulation et des plaquettes ainsi qu’à la
déposition intravasculaire de fibrine.
Ces dépôts de fibrine ainsi que la formation de microthrombus
peuvent ensuite affecter le
bon fonctionnement des organes en favorisant l’obstruction des
vaisseaux sanguins65,87.
La formation de thromboses requiert la présence simultanée
d’altérations du système de
coagulation. Ces éléments sont : une altération du débit
sanguin, un dommage à
l’endothélium des vaisseaux sanguins et de
l’hypercoagulabilité54, trois éléments qui sont
présents chez les femmes prééclamptiques. Le débit sanguin est
altéré lors de la grossesse
et cette altération est accentuée dans les artères non
remodelées chez les femmes
prééclamptiques54. Les dommages à l’endothélium et
l’hypercoagulabilité sont deux
manifestations également présentes chez ces femmes.
-
32
Les vaisseaux placentaires pourraient être des sites clés de la
déposition de fibrine et de la
formation de microthrombus à cause de la faible pression qui y
est observée74. L’activation
de la coagulation dans la circulation placentaire pourrait
prédisposer à la déposition de
fibrine dans ces vaisseaux et y mener à l’apparition de
thromboses108,109. Il a été observé
que le placenta des femmes souffrant de prééclampsie sévère
avait un taux de lésions et
d’infarctus supérieur aux autres femmes110 et que parmi ces
lésions étaient retrouvées entre
autres des thromboses des vaisseaux du placenta et des vaisseaux
intervilleux74. La
formation de microthrombus dans ces vaisseaux pourrait conduire
à plusieurs petits
infarctus affectant ainsi la circulation materno-fœtale et
pouvant entraîner des
complications34,43. Dans le cas de la prééclampsie, la
diminution de la perfusion qui s’ensuit
pourrait alors entraîner l’hypoxie et le dysfonctionnement des
organes65,111,112. De tels
dépôts de fibrine et des microthrombus ont également été
retrouvés de façon systémique
chez des femmes prééclamptiques74.
Il est cependant bon de noter que ce type d’observations n’est
pas unique à la prééclampsie.
Des conditions connexes comme le RCIU et l’hématome
rétro-placentaire sont, tout comme
la prééclampsie, associées aux observations histologiques
associées aux thromboses :
changements endothéliaux et trophoblastiques, dépôts accrus de
fibrine et hypoxie. Les
thromboses dans la circulation utéro-placentaire seraient
sous-jacentes à un type de
conditions obstétricales qui incluent la prééclampsie34,96 mais
les évidences soutenant cette
hypothèse sont encore faibles109,113.
Des mutations thrombophiliques qui prédisposeraient à la
formation excessive de
thromboses dans la circulation pourraient être à la base de
l’association entre les
thrombophilies et les complications de la grossesse109. Ces
mutations thrombophiliques
pourraient avoir un rôle à jouer dans les étapes précoces menant
à la prééclampsie69. Les
mutations G20210A du gène du facteur II et la R506Q du gène du
facteur V sont associées
à un état d’hypercoagulabilité indépendant de la grossesse,
entraînant la formation de
thromboses veineuses65,75. Ce sont les deux mutations les plus
fréquemment associées à ce
type de condition75,96. Selon des revues de la littérature, de
11 à 78 % des thromboembolies
survenant durant la grossesse y étaient attribuables96. De
telles mutations, de concert avec
-
33
d’autres caractéristiques pathogéniques, pourraient déterminer
les caractéristiques cliniques
ou la progression de la maladie chez certaines femmes69.
Il est envisageable que les causes menant à la dysfonction
endothéliale ne soient pas
dissociables et qu’elles surviennent de concert, menant vers la
dysfonction endothéliale
comme stade final, elles pourraient bien être interreliées. En
effet, le stress oxydatif peut
stimuler la réponse inflammatoire dont certains éléments des ROS
(Dérivés d’oxygène
actifs) sont des seconds messagers des signaux
inflammatoires114. Du côté de la
coagulation, l’inflammation l’accroît en amenant la présence
intravasculaire de facteur
tissulaire, qui à son tour conduit à l’adhésion des leucocytes
aux surfaces intérieures des
vaisseaux sanguins. Elle amène aussi la réduction de
l’efficacité des voies anticoagulantes
et inhibe la fibrinolyse. Inversement, la thrombine accroît
l’inflammation. Sans contrôle, il
se produirait une boucle d’amplification115, qui mènerait vers
la dysfonction endothéliale,
l’altération du fonctionnement des organes, les thromboses,
l’ischémie et enfin la mort115. Il
est à noter que les stades présentés dans ce modèle
s’apparentent au cheminement attendu
lors de la prééclampsie. Inversement, d’autres auteurs
considèrent que le dommage
endothélial pourrait lui aussi être impliqué dans le modèle en
boucle : il pourrait déclencher
la cascade de coagulation et la fibrinolyse74.
2.7- Génétique de la prééclampsie
2.7.1- De l’épidémiologie à la génétique
La tendance familiale de l’éclampsie était observée et rapportée
dans la littérature médicale
déjà dans les années 1870 par Elliot (cité par Lachmeijer22).
Dans les années 1960, des
études menées par Chesley sur plusieurs générations ont rapporté
une incidence plus élevée
de prééclampsie chez les mères, les filles et les sœurs de
femmes éclamptiques (cité par
Lachmeijer22, Pridian13 et Cincotta77). Plus près de nous, dans
les années 1980-90, les
études de Arngrimsson, Cooper et Sutherland sur plusieurs
générations ont confirmé la
tendance familiale avancée par Chesley (cité par Lachmeijer22 et
Pridjian13). L’observation
-
34
de cette concentration des cas d’éclampsie chez des femmes
apparentées fournissait, déjà
avant l’expansion de la génétique et des techniques
moléculaires, la perception d’une
transmission de mère en fille de la maladie. Un autre indice de
la détermination génétique
de la prééclampsie, au moins partielle, est sa présence partout
autour du globe et depuis fort
longtemps. Les facteurs socio-économiques et environnementaux ne
peuvent donc être les
seuls agents causals18. Plus près de nous, avec l’avènement des
analyses statistiques
adaptées à l’étude de l’hérédité, la notion d’incidence
familiale a été considérée comme
significative. Le passage entre une condition médicale
s’accumulant dans les familles et
une cause génétique à cette condition a été aisément franchi.
Comme on voudrait
généralement que ce soit le cas et que la relation y soit
linéaire, des études ont été
entreprises visant à établir des liens entre la prééclampsie et
des mutations déjà associées à
des désordres métaboliques pouvant avoir des points communs avec
cette condition.
Certains auteurs prédisent qu’il ne sera pas possible d’associer
la prééclampsie à un seul
gène, ou une seule mutation, comme cela a été fait pour des
maladies mendéliennes; mais
qu’elle sera plutôt attribuable à une combinaison de petites
altérations génétiques comme
c’est le cas pour les maladies génétiques
complexes11,18,20,35,55,63.
Dans des populations fondatrices(5), comme la Finlande, des
auteurs ont tenté d’identifier
des locus génétiques de susceptibilité à la prééclampsie pour
ensuite y chercher des gènes
candidats59. Plusieurs locus sur différents chromosomes ont été
proposés par différents
auteurs59,116,117. Selon la banque de données OMIM, des locus
sur les chromosomes deux et
sept ont été proposés par plusieurs groupes118.
La composante familiale évasive suggère qu’un ou plusieurs
allèles communs devraient
agir comme facteurs de susceptibilité59. Dans cette optique,
plusieurs modèles ont été
proposés, certains ont été réfutés et d’autres tiennent
toujours. Des modèles différents sont
supportés à partir des mêmes données épidémiologiques. Parmi les
modèles soutenus
soulignons, un gène récessif présent chez la mère119, ou présent
à la fois chez la mère et le
fœtus120, une empreinte génétique63, un gène dominant avec une
pénétrance incomplète121,
5 Dans l’effet fondateur, une nouvelle population est fondée à
partir de quelques individus qui quittent la population source.
Dans cette nouvelle population, la diversité allélique est beaucoup
plus faible, certains allèles peuvent même être perdus.
-
35
un gène exprimé seulement durant la grossesse permettant la
progression vers les états plus
sévères18 et plus récemment, une origine polygénique55. Aucun de
ces modèles n’est
exempt de défauts, et ne peut expliquer toutes les observations.
Ils ont cependant un point
commun : l’allèle causal devra être fréquent pour expliquer
l’ampleur des observations
familiales23. Par contre, il est à noter, que seulement quelques
paires de jumelles
monozygotiques (moins d’une vingtaine) concordantes pour la
présence de la maladie ont
été décrites19,20,21. Ce fait met en lumière l’absence d’une
composante génétique maternelle
seule accroissant la susceptibilité19. Enfin, les particularités
de la prééclampsie rendent les
études génétiques difficiles : c’est une condition dont les
manifestations sont relativement
hétérogènes, qui ne survient que chez les femmes pendant la
grossesse et seulement chez 2
à 10 % d’entre elles1,3. Ce faible pourcentage de cas
disponibles rend difficile le
recrutement de grandes cohortes. Selon certaines méta-analyses,
les critères utilisés dans le
choix des cas sont parfois inconstants ce qui pourrait en
quelque sorte diluer l’élément
recherché65,122.
2.7.2- Maladies complexes et maladies mendéliennes
Les maladies héréditaires les plus connues suivent les lois de
transmission de Mendel
(maladies monogéniques). Même si elles sont souvent largement
connues, ce sont
généralement des maladies rares comme la fibrose kystique 1/2500
naissances123, la chorée
de Huntington125 ou l’hémophilie124 (Un canadien sur 2500 est
affecté de l’une ou l’autre
de ces deux maladies)125. Leur cause est attribuée à une
mutation dans un gène, c’est
l’hypothèse : « un gène : une maladie ». Cette notion n’est
cependant pas absolue, puisque
plusieurs mutations dans un même gène ou dans divers gènes
peuvent causer la même
maladie. À l’opposé des maladies mendéliennes, les maladies
génétiques complexes
comme la prééclampsie, la sclérose en plaques et les maladies
cardiovasculaires sont plus
fréquentes dans la population générale et leur mode de
transmission n’obéit pas aux lois de
Mendel dans les familles où elles ont été étudiées. Elles sont
généralement attribuables à
plusieurs gènes, sans qu’aucun de ces gènes ne soit absolument
indispensable à l’apparition
-
36
des symptômes; chacun d’eux participant modestement au risque de
développer la maladie.
Il semble que ces maladies soient aussi influencées par
l’environnement. Leur héritabilité
est donc moindre que celle des maladies mendéliennes.
L’héritabilité est une mesure de la
proportion de l’influence génétique sur un phénotype, le reste
étant considéré comme
l’influence du milieu. Elle est estimée par l’étude de jumeaux
monozygotes et dyzygotes
pour une maladie ou un trait donné. L’héritabilité de la
prééclampsie est évaluée entre 0 et
54 %1,20,21,126 (54%20, 35%126 et 30%1 dans des études
suédoises, et 0% dans une étude
britannique21). En contrepartie, l’autisme héréditaire, une
autre maladie complexe, aurait
une héritabilité beaucoup plus importante, supérieure à 90 %127.
Il est à noter que si la
portion génétique contribuant à une maladie donnée est faible,
un très grand échantillon de
cas sera requis pour réussir à démontrer une association
significative.
2.7.2.1- Hypothèse « variant commun : maladie commune »
Dans le modèle mendélien, on accepte généralement bien
l’hypothèse d’un gène / une
maladie. Dans ces maladies possédant un patron de transmission
caractéristique, la
présence d’un allèle muté garantit presque la présence de la
maladie68. En ce qui a trait aux
maladies complexes, vu leurs fréquences et leurs modes de
transmission irréguliers, on
émet plutôt l’hypothèse de combinaisons de plusieurs variants
génétiques communs comme
agents causaux. Dans cette hypothèse, les variations génétiques
responsables de la
susceptibilité aux maladies génétiques complexes auraient existé
dans la population
fondatrice en Afrique, et auraient été dispersées lors des
migrations humaines vers les
autres continents. L’hypothèse requiert aussi que les variants
n’aient pas subi de pression
sélective négative et qu’ils aient pu conserver une fréquence
allélique stable afin de ne pas
disparaître128.
2.7.2.2- Polymorphismes nucléotidiques
La diversité phénotypique entre les individus est généralement
attribuée à la présence de
variations dans les séquences nucléotidiques de ces individus.
Des variations rares dans ces
séquences causent certaines maladies génétiques rares. Au
contraire, certaines variations
-
37
sont fréquentes et ont peu ou pas d’effet. Ces variations
peuvent être situées autant dans les
séquences codantes que non codantes de l’ADN et donnent à chacun
son individualité
génétique. Les variations communes dans le génome sont
attribuées aux changements d’un
seul nucléotide (single nucleotide polymorphism, SNP) dans 90 %
des cas et aux
insertion/délétions et VNTR (nombre variable de répétitions en
tandem) pour le reste. Les
SNPs communs sont ceux qui ont une fréquence de l’allèle rare de
plus de 1 %. De tels
variants sont attendus à tous les 1000 pb le long de la séquence
codante ou régulatrice128.
Ces polymorphismes ne sont généralement pas gravement
dommageables, certains sont
mêmes très communs dans la population, allant même jusqu’à des
fréquences quasi égales
entre les deux allèles129,130. Les SNPs sont considérés comme
des mutations stables puisque
leur apparition est attribuée à un seul événement dans
l’histoire et la probabilité qu’une
autre mutation survienne à la même position pour restaurer le
nucléotide de départ est
assumée comme faible128. Les SNPs ont donc les caractéristiques
de fréquence et de
stabilité qui leur permettraient d’être reliés à la
susceptibilité aux maladies complexes.
L’information fournie par les SNPs étudiés peut cependant être
indirecte. En ce sens, le
SNP étudié peut être directement dans le gène qui sera associé à
la maladie fournissant un
mécanisme d’influence sur la protéine ou la voie métabolique en
cause. Également, le SNP
peut être situé dans l’entourage d’une autre mutation et être
transmis avec celle-ci par
déséquilibre de liaison. Ainsi l’information qu’il fournira sera
indirecte, puisque la
mutation réellement associée à la maladie sera située à
proximité dans le génome.
Une étude cas/témoins comme celle présentée ici permet de
comparer, entre des femmes
souffrant de prééclampsie et des femmes présentant une grossesse
normale, les fréquences
des allèles communs et rares de polymorphismes de gènes
candidats afin de trouver une
différence significative entre les 2 groupes à l’étude. Il
serait ainsi possible de trouver des
allèles associés à une protection ou à une susceptibilité accrue
de prééclampsie. Le niveau
de signification de cette comparaison dépend du nombre
d’individus utilisés dans l’étude. À
ce jour, peu de liens directs majeurs et notoires ont été établi
entre un polymorphisme et la
prééclampsie.
-
38
2.7.3- Associations précédemment publiées
De nombreuses études ont associé des polymorphismes dans une
variété de gènes à la
prééclampsie, ou à certains niveaux de sévérité de prééclampsie.
Autant d’études ont
invalidé ces polymorphismes dans des populations différentes et
parfois dans la même
population, mais à une plus ou moins grande échelle. De même,
certaines études ont
présenté des résultats positifs et ont tenté de les confirmer
parfois sans succès (cf. tableau
3). Des études d’associations ont ainsi été réalisées chez des
populations caucasiennes,
asiatiques et africaines. Dans chacune de ces populations, le
phénomène association
positive détectée / aucune association est présent. Plusieurs
polymorphismes ont été étudiés
dans chacune de ces populations, mais certains sont toutefois
absents dans certaines d’entre
elles. Les résultats de ces études varient grandement, les
effets fondateurs et la définition
des cas sont deux points qui fluctuent entre les études.
2.7.3.1- Gènes potentiellement impliqués via l’hémostasie
Les polymorphismes proposés en association avec la prééclampsie
sont situés dans une
grande variété de gènes, dont ceux impliqués dans la régulation
de la tension artérielle, le
stress oxydatif, l’hémostasie et l’immunité. Plusieurs gènes
candidats pourraient avoir un
hypothétique lien causal avec la prééclampsie via l’hypothèse
hémostatique. Le tableau 3
regroupe les résultats d’études d’association de quatre
polymorphismes en lien avec
l’hémostasie comme voie causale de la prééclampsie (les quatre
qui ont été choisis pour la
présente étude). Il faut noter que certains SNPs pourraient ne
pas être représentés dans
toutes les populations. Certaines études n’ont pas trouvé
d’individus possédant le génotype
homozygote rare, c’est la raison pour laquelle les rapports de
cotes sont parfois absents.
Une seule étude a présenté un polymorphisme du gène du facteur
VII en lien avec la
prééclampsie. Le tableau compte également les résultats de
méta-analyses pour les deux
polymorphismes étudiés dans les gènes des facteurs II et V.
Selon des méta-analyses
-
39
récentes, la mutation de Leiden du gène facteur V serait
significativement associée à la
prééclampsie65,122, alors que la mutation G20210A du gène
facteur II montre une tendance à
la hausse seulement chez le sous-groupe de prééclampsie sévère,
mais sans que ce soit
statistiquement significatif65. La plupart de ces études ont été
réalisées chez des Caucasiens
et quelques unes chez des Japonais, des Noirs Américains et des
Indonésiens. Ces études et
d’autres montrent que les SNPs étudiés ne sont pas
nécessairement représentés chez toutes
les populations. De même, certains auteurs ont établi un risque
significatif de prééclampsie
pour un SNP donné, alors que d’autres y associaient plutôt un
autre SNP dans le même
gène131,132. Une méta-analyse traitant de l’association possible
entre la prééclampsie et le
facteur V souligne que les études les plus récentes n’observent
pas d’associations
contrairement aux premières études. L’auteur souligne qu’il
semble y avoir une tendance à
ce que les petites études trouvent une association contrairement
aux grandes122.
Les polymorphismes choisis au niveau du gène du facteur VII ont
été associés à une
variation du niveau de risque de complications thrombotiques
suite à des événements
cardiovasculaires, par exemple, une protection pour les porteurs
de l’allèle rare aux
positions –323 ou 353. La seule étude ayant fait l’hypothèse
d’un lien du même type avec
la prééclampsie n’a pu apporter de soutien à cette idée133.
Comme les femmes
prééclamptiques, les patients cardiaques ont des niveaux de
facteurs de coagulation plus