Vaksin

Presentasi Bioteknologi

PRODUK BIOTEKNOLOGI:

VAKSIN

KELOMPOK 3SEMESTER VII A

PROGRAM STUDI FARMASIFAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN

UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA2013

KELOMPOK 3Shelly Zalina S 1110102000007Julia Anggraini 1110102000019Myra Kharisma Izzati

1110102000027Arsyadanie Saifi Adli

1110102000031Maliyhatun Ni’mah1110102000033Anas 1110102000035Ma’rifatul Mahmudah

1110102000039Mayta Ravika 1110102000059Farah Trijayanti 1110102000061Raden Atras Sjahbana

1110102000073Auva Marwah Murod

1110102000075Sri Wahyuni Lestari 1110102000077

Vaksinasi bertujuan untuk mencegah penyakit menular dapat dianggap sebagai salah satu strategi medis paling sukses di abad ini. vaksin yang diaplikasikan pada manusia sangat efektif dalam mencegah sejumlah penyakit menular. ini diilustrasikan oleh fakta bahwa vaksinasi massal telah mengakibatkan pemberantasan cacar di seluruh dunia pada 1970-an. Terlebih pada penyakit difteri, pertusis, tetanus, polio, campak, gondok, dan rubella

Latar Belakang

Perkembangan di bidang tekhnologi telah menemukan vaksin baru yang dapat digunakan untuk dua hal:

1. Perbaikan vaksin yang ada2. pengembangan vaksin untuk penyakit yang belum

tersedia obatnya.

bioteknologi modern memiliki dampak yang besar terhadap pengembangan vaksin saat ini. penjelasan struktur molekul patogen dan kemajuan luar biasa yang dibuat dalam imunologi selama beberapa dekade terakhir telah menyebabkan identifikasi antigen pelindung. Seiring dengan kemajuan teknologi, hal ini menyebabkan perpindahan dari pengembangan vaksin empiris dengan menggunakan pendekatan yang lebih rasional. tujuan utama dari teknologi vaksin modern adalah untuk memenuhi semua persyaratan dari vaksin yang ideal

dengan mengekspresikan epitop antigen = struktur molekul terkecil yang diakui oleh sistem imun.. dan / atau mengisolasi antigents yang memberi respon imun efektif, dan menghilangkan struktur yang menyebabkan efek merusak. dengan demikian, vaksin dapat diperoleh lebih bersih, sehingga meningkatkan keamanan dan keampuhan. di samping itu, metodologi modern dapat memberikan proses produksi sederhana untuk komponen vaksin yang dipilih,

Untuk itu , kami akan menjelaskan pendekatan modern dalam pengembangan vaksin dan menggambarkan pendekatan ini dengan contoh-contoh yang representatif. Khususnya pada farmasi klinis.

Setelah infeksi alami sistem kekebalan tubuh dalam banyak kasus meluncurkan respon kekebalan terhadap patogen tertentu. setelah sembuh dari penyakit, respon imunologi melindungi kita dari penyakit tersebut.

prinsip vaksinasi meniru infeksi sedemikian rupa sehingga mekanisme pertahanan spesifik alami dari host terhadap patogen akan diaktifkan, tetapi host akan tetap bebas dari penyakit yang biasanya hasil dari infeksi alami.

Immunological principle

Category Technology

Live/non living

Characteristics

Attenuated vaccine

Conventional

Live dibuat dari bakteri atau virus yang sudah dilemahkan daya virulensinya dengan cara kultur dan perlakuan yang berulang-ulang, namun masih mampu menimbulkan reaksi imunologi yang mirip dengan infeksi alamiah.

Inactivated vaccines

Conventional

Non-living bakteri atau virus yang dimatikan dengan zat kimia (formaldehid) atau dengan pemanasan

Subunit vaccines

Conventional

Non living dibuat dari bagian tertentu dalam virus atau bakteri dengan melakukan kloning dari gen virus atau bakteri melalui rekombinasi DNA, vaksin vektor virus dan vaksin antiidiotipe.

Kategori vaksin

Genetically improved live vaccines

Modern

Live mikroorganisme dilemahkan secara genetik; vektor virus atau bakteri hidup

Genetically improved subunit vaccines

Modern

Non-living Protein didetoksifikasi secara genetik; protein diekspresikan dalam sel inang; vaksinrekombinan peptida

Anti-idiotipe vaccines

Modern

Non-living Antigen-mimicking antibodies

Synthetic peptide-based volumes

modern

Non-living Peptida linier atau siklik; beberapa peptida antigen; konjugat peptida-protein

Nucleic acid vaccines

modern

Non-living DNA atau mRNA coding untuk antigen

Imunitas humoral adalah kekebalan yang dihasilkan dari aktivitas unsur-unsur dalam darah dan jaringan limfoid, seperti antibodi, bukan sel.

Imunitas yang dimediasi sel (cell mediated immunity) adalah imunitas yang dihasilkan dari respon yang tidak melibatkan antibodi, tetapi melibatkan aktivasi makrofag, sel pembunuh alami (NK dan K) dan sel T. Respon ini sangat penting untuk menghancurkan bakteri intraseluler, menghilangkan infeksi virus dan menghancurkan sel tumor.

Humoral & Cell-mediated Immunity

Kekebalan yang diperoleh khusus untuk penyakit menular dapat dibagi menjadi humoral dan cell-mediated immunity (CMI).

Kedua hal tersebut menghasilkan respon humoral dalam pembentukan antibodi.

Tindakan antibodi dan sel T bergantung pada faktor tambahan yang disebutkan dalam tabel 12.2.

Pada umumnya, setelah infeksi dengan patogen atau vaksine pelindung, dihasilkan respon humoral dan seluler.

Respon imun Produk imun Faktor tambahan

Agent penginfeksi

Humoral

IgG Komplemen, neurotrofil

Bakteri dan virus

IgA Jalur komplemen alternatif

Mikroorganisme penyebab infeksi saluran pernafasan & demam tifus

IgM Komplemen, makrofag

Bakteria enkapsulasi

IgE Sel mast Parasit

Cell-mediated

CTL Protein sitolitik Virus & mikobakteria

TDTH makrofag Virus, mikobakteria, treponema, fungi

Tabel 12.2 Produk kekebalan yang melindungi dari penyakit menular

Keseimbangan antara respon humoral dan seluler bisa sangat berbeda antara patogen.

Antibodi memiliki 4 immunoglobulin yg berbeda yaitu (IgM, IgG, IgA, atau IgE).

Setelah imunisasi, sel-B mengekspresikan antibodi spesifik pada permukaan sel kemudian menjadi aktif.

Setelah kontak dengan vaksin, dan berikatan dengan sel T-helper (sel Th), sel-B menjadi aktif dan terjadi proliferasi klonal yang besar.

Sel-B yang berkembang biak disebut sel plasma dan mengeluarkan sejumlah besar antibodi larut.

Respon humoral

Respon CLT

The delayed hypersensitivity T-cell (TDTH)

1. Permukaan antibodi berikatan dengan antigen dg bantuan fragmen konstant (bagian dari imunoglobulin). Kemudian sel fagosit (makrofag) mengekspresikan reseptor permukaan untuk fc.

2. Kompleks imun (antibodi-antigen) dapat mengaktifkan komplemen (suatu sistem protein yg kemudian menjadi sitolitik terhadap bakteri, virus, & sel yg terinfeksi).

3. Sel fagosit mengekspresikan reseptor utk faktor komplemen yg terikat dg kompleks imun.

4. Virus dpt dinetralkan oleh antibodi melalui ikatan pada/dekat ikatan reseptor pada permukaan virus. Hal tersebut dapat mencegah masuknya virus ke sel inang

Mekanisme antibodi dalam pencegahan infeksi

Antibodi yang efektif terhadap infeksi mikroorganisme tertentu memiliki kemampuan terbatas apabila CMI merupakan mekanisme perlindungan utama.

CMI mengacu pada induksi sel sitotoksik.Karena kekhususan tersebut, menjadi hal khusus yg

penting yg sehubungan dengan desain vaksin :1. Sitotoksik lifosit-T (CLTS) bereaksi dg sel target &

membunuhnya dg melepaskan protein sitolitik seperti perforin. Sel target mengekspresikan non-self antigen seperti protein viral atau antigen tumor yg teridentifikasi. Respon CTL sebagai respon antibodi, sangat spesifik.

2. TDTH dapat membunuh sel target sama sepert CTLs.

Desain Vaksin

Terjadinya berbagai jenis respon kekebalan terhadap vaksin adalah hasil dari perbedaan dalam pengolahan antigen vaksin oleh APCs.

ANTIGEN PRESENTING CELLS (APC)berperan dalam mempresentasikan antigen ke sel limfosit T naive melalui MHC class I (ke sel T cytotoxic) atau MHC class II (ke sel T helper)

* MHC = major histocompatibility complex

Dalam kasus infeksi virus influenza, CTLs mungkin memainkan peran penting

Mekanisme efektor kekebalan dipicu oleh vaksin, sehingga keberhasilan imunisasi tidak hanya tergantung pada sifat dari komponen tetapi juga pada bentuknya, kehadiran adjuvant, dan cara pemberian

Desain Vaksin Dalam Kaitannya Dengan Respon Imun

Antigen timus-independen termasuk antigen linear tertentu yang tidak mudah terdegradasi dalam tubuh dan memiliki determinan yang berulang, seperti polisakarida bakteri. Mampu merangsang sel B tanpa keterlibatan sel Th

Antigen timus-dependent merangsang sedikit respon antibodi. Contoh yang khas seperti protein

Respon oleh sel B tergantung pada sifat antigen, dan antigen dapat dibedakan menjadi dua jenis

Respon kekebalan terhadap vaksin tergantung pada cara pemberian

Kebanyakan vaksin saat ini diberikan secara intramuskular, kecuali vaksin life polio dan vaksin life thypoid yg diberikan secara oral

Imunisasi parenteral biasanya menginduksi kekebalan sistemik, namun imunisasi lokal lebih disarankan karena tidak hanya dapat menginduksi kekebalan sistemik, tetapi juga kekebalan mukosa

Imunisasi lokal juga mudah dalam pemberian dan dapat menghindari efek samping sistemik

Cara Pemberian

Vaksin konvensional dibuat dari virus atau bakteri dan dibagi menjadi vaksin mati dan vaksin hidup

Vaksin generasi pertama terdiri atas suspensi inaktif dari mikroorganisme patogen, dengan sedikit atau tidak ada purifikasi.

Vaksin generasi kedua, purifikasi dilakukan bervariasi dari pemurnian mikroorganisme patogen ke purifikasi lengkap dari komponen pelindung

Vaksin generasi ketiga, merupakan kombinasi dari komponen pelindung atau komponen pelindung dengan sifat imunologi yang diinginkan.

Vaksin Konvensional

Tahap pertama untuk meningkatkan vaksin hidup adalah menjinakkan mikroorganisme ganas dengan seleksi strain mutan dengan cara mengurangi keganasan atau toksisisitas.

Keuntungan vaksin hidup = setelah pemberian, vaksin hidup bereplikasi dalam host sama dengan rekan-rekan mereka yang patogen.

Vaksin hidup memberikan imunitas jangka panjang.

Kekurangan = asam nukleat pada vaksin hidup bisa saja masuk ke dalam genom inang, sehingga pengembalian ke bentuk virulen mungkin terjadi.

Live vaccine

Langkah awal = inaktivasi bakteri dan virus, dengan penambahan reagen seperti formaldehid dan glutaraldehid, dan dilakukan dalam suasana panas.

Contoh: Vaksin polio, demam tipoid, kolera, dan pertussis

Kekurangan = sedikit atau tidak ada induksi CMI (cell-mediated immunity)

Non Living Vaccine = whole organism

Toxoid Diptheria dan TetanusBeberapa bakteri seperti Corynebacterium

diphteriae dan Clostridium tetani memproduksi toksin, sehingga interaksi CMI – toksin merupakan proteksi utama terhadap infeksi bakteri tersebut.

Kombinasi toksin dan antibodi terhadap toksin diphteria digunakan sebagai vaksin diphteria masih jauh dari ideal dan diganti dengan toksin perlakuan-formaldehid.

Pengolahan toksin secara kimia dengan menghilangkan sifat toksik disebut toxoid.

Non living vaccine: subunit vaccine

Vaksin Pertussis aselularVaksin ini dibuat dari ekstraksi suspensi

bakteri diikuti dengan purifikasi, atau dari purifikasi supernatan kultur sel-bebas

Vaksin ini mengandung detoksifikasi toksin pertussis, dan komposisinya dapat berubah-ubah proses kontrol produksinya rendah.

Vaksin generasi ketiga vaksin subunit terdiri dari komponen imunogen murni yang terbatas dan tanpa lipopolisakarida (toksik) akan secara signifikan mengurangi efek yang tidak diinginkan

Vaksin subunit yang terdiri dari molekul gula yang membentuk kapsul bakteri.

Imunogenitas polisakarida meningkat ketika mereka berpasangan secara kimia dengan protein pembawa yang mengandung Th-epitop.

Vaksin ini tersedia untuk tiga macam penyakit yaitu pneumokokus, meningokokus, dan haemophillus influenzae type b.

Vaksin Polisakarida

Geneticallyimproved livevaccines

MODERN VACCINETECHNOLOGY

Geneticallyimproved subunitvaccines

Anti-iodotypeantibodi vaccine

Synthetic peptide-basedvaccine

Nucleicacid vaccine

12

3

45

VAKSIN MODERN




Nucleicacid vaccine

3

45

Geneticallyimproved livevaccines

1

Kita mengimprove vaksin hidup secara genetika

Vaksin hidup punya kekurangan: menyebabkan patogen

Sehingga dimodifikasi agar bagian toksin dibuang

Bagian yang menyebabkan imun saja yang kita ambil




Nucleicacid vaccine

3

45

Geneticallyimproved subunitvaccines

2

Subunit vaksin = vaksin matiDetoksifikasi protein pada vaksin

biasanya pakai cara kimia.Cara kimia ada kekurangan: hilang

konformasiMaka protein didetoksifikasi

secara genetik dengan cara memutasi gen yg gak kita perlukan

3 Anti-Idiotype Antibody Vaccines

Binding-site Antigen dalam Antibodi adalah refleksi dari struktur tiga dimensi dari antigen. Struktur ini dalam antibodi dikenal sebagai idiotype, yang dapat dianggap sebagai cermin dari epitop pada antigen. Antibodi terhadap idiotype dapat dihasilkan dengan menyuntikkanantibodi ke hewan lain.

Anti-idiotype menyerupai bagian dari struktur tiga dimensi antigen dan dapat digunakan sebagai vaksin. Ketika antibodi anti-idiotype disuntikkan sebagai vaksin, antibodi (antianti-idiotype antiobodies) terbentuk yang mengenali struktur yang mirip dengan bagian dari virus sehingga berpotensi menetralisir virus.

Vaksin Berbasis Sintesis Peptida

Mengeksplorasi peptida sintetik utk

imunisasi dengan fase padat. Vaksin berbasis

peptida ini telah dirancang berdasarkan keberadaan antibodi.

epitop imunogenik ditentukan melalui kloning DNA dan sekuensing nukleotida dari antigen protein, dan studi serologi.

small linear peptide sequence : komponen vaksin & disintesis secara kimia

Keterbatasan konsep ini : hanya berlaku untuk epitop kontinu yang semata-mata ditentukan melalui urutan asam amino primer dan bukan oleh konformasi epitop tersebut

Keuntungan :•Menghilangkan bahaya penggunaan patogen

•Memicu generasi sel memori T - helper yang menghasilkan kekebalan tahan lama dan dapat memberikan kekebalan pada neonatus yang tidak memberikan efek terhadap imunoterapi konvensional

•Berfungsi dalam pemetaan situs antigen atau epitop imunodominan pada organisme

Kekurangan :•Hanya kekebalan humoral diproduksi tidak ada imunitas seluler

•Identifikasi dan preparasidari idiotypes banyak proses dan sulit .

sangat berguna untuk epitop diskontinu.

kekurangannya, urutan optimal suatu peptida sintetik tidak mudah untuk menentukan a priori.

Dengan teknologi saat ini, bagaimanapun, ribuan peptida dapat cepat disintesis secara acak dan disaring dg mengikat antibodi pelindung (geyse et al, 1986, 1987).

Urutan peptida dapat dipilih, jika perlu, akan dioptimalkan untuk ikatan antibodi secara selektif dg mengganti satu atau lebih residu asam amino.

Peptida tersebut kurang lebih sama dengan epitop asli = mimotop (berguna sebagai gambar internal yang tidak hanya dari epitop peptida tetapi juga struktur non-protein)

Keuntungan vaksin peptida sintetik :1. dapat dibuat dalam jumlah terbatas menggunakan teknologi

solid-fase,2. mudah dimurnikan dengan Méthodes HPLC,

3. tidak mengandung bahan menular atau beracun.

Komplikasi Penggunaan vaksin peptida sintetik tentang imunogenitasnya :

Pertama, antigen peptida plain short biasanya kurang imunogenik. Hal ini dapat diatasi dengan1. mensintesis kedlm beberapa peptida antigen (MAPS, Tam, 1988) atau2. Dengan mengkopling mereka untuk membawa protein (Francis, 1991).

Kedua, tentang analog peptida sintetik bahwa mereka dapat mengadopsi berbagai variasi konformasi, yang setelah imunisasi dapat menimbulkan antibodi yg mengenali peptida tetapi tidak antigen asli . Masalah dapat diatasi dengan cylcization peptida dengan menggunakan linker kimia (biasanya oligopeptida ) . Yg menentukan keberhasilan dari siklisasi Sifat peptida serta panjang dan konformasi dari susunan siklik

• Vaksin asam nukleat terdiri dari dua jenis yaitu deoxyribonucleic acid (DNA) dan ribonucleic acid (RNA).

• Plasmid DNA dan mRNA yang akan mengkode antigen yang diinginkan secara langsung diberikan ke vaksin.

• Contoh vaksin asam nukleat adalah Vaksin Hepatitis B, Vaksin Influenza, dan HIV Vaksin

Vaksin Asam Nukleat

Plasmid DNA disuntikkan kedalam jaringan → bereplikasi secara otonom dan memproduksi protein asing atau antigen yang dikode oleh gen vaksin.

Antigen →menstimulasi sel b yang kemudian dapat memproduksi antibodi terhadap antigen atau protein asing yang dikode oleh plasmid dna

Sel yang mengandung antigen asing tersebut kemudian dapat bersifat sebagai sel penyaji antigen (antigen presenting cells), yang kemudian dapat melalui jalur-jalur tertentu, baik melalui jalur major histocompatibility complex (mhc) i pada sel cd8+t atau mhc ii pada sel cd4+t, sehingga mengalami proses yang berbeda dalam merangsang sistem imunutas tubuh.

Protein asing juga dapat langsung masuk ke dalam suatu sel penyaji lainnya misalnya sel dendritik, sehingga dengan demikian selain dapat merangsang sistem imun humoral juga dapat merangsang sistem imun selular.

Vaksin DNA

• Vaksin RNA juga dinilai peneliti lebih baik daripada vaksin DNA karena tidak memicu risiko kesalahan genetik pada manusia.

• Tetapi mRNA lebih sulit dan biayanya lebih mahal dalam produksi skala besar serta adanya ketidakstabilan mRNA sehingga tidak praktis digunakan untuk vaksin

Vaksin RNA (mRNA)

Keuntungan Kekurangan

Imunogenisitas Intrinsik Dari Asam Nukleat Rendah

Efek Ekspresi Jangka Panjang Tidak Diketahui

Menginduksi Respon Imun Dalam Jangka Yang Panjang

Kemungkinan Terjadi Integrasi Vaksin DNA Ke Dalam Genom Inang

Kemungkinan Dapat Menyusun Beberapa Epitop Plasmid

Konsep Dibatasi Padapeptida Dan Protein Antigen

Stabil Terhadap Panas

Mudah Diproduksi Dalam Skala Besar (DNA)

Keuntungn dan Kekurangan Vaksin Asam Nukleat

PRODUKSI VAKSIN

1 Kultivas

i

2Proses Hilir

3 Formula

si

1. Pemilihan dan pemastian bibit dari strain yang akan digunakan

2. Penyiapan media tumbuh (biasanya digunakan bakteri atau yeast dibandingkan sel hewan, karena bakter/yeast mudah dikembangbiakkan di reaktor dan biasanya sel hewan sangat sensitif dengan adanya perubahan lingkungan)1. Pemisahan komponen vaksin dari bakteri/yeast

2. Tergantung dari tipe sel, tempat komponen sel berada (lokalisasi) dan karakteristik fisikokimia vaksin

3. Komponen sel yang telah dipisahkan dimurnikan sesuai prosedurnya

4. Dan bila perlu melalui langkah penginaktivasian

5. Vaksin siap diformulasi.

FOMULATION

Buffer

A. ADDITIVES

Adjuvants: bahan-bahan yang meningkatkan respon humoral dan selular melawan antigen.

Mekanisme adjuvant:- melepas antigen dengan lambat- stimulasi makrofag dan limfosit- penghantaran antigen ke limfa

A. ADJUVANTS & DELIVERY SYSTEMS

Adjuvants KarakteristikGaram alumunium Adsorpsi antigen bersifat kritisLipid A dan derivatnya Fragmen lipopolisakarida, bakteri

endotoksinMuramyl Pentides Fragmen aktif dari dinding sel

bakteriSaponin Glikosida pada tanaman (triterpen)NBP (non-ionic block copolimer) Synthetic amphiphilesDDA( dioctadecyldimethylammonium bromide

Synthetic amphiphiles

Sitokin Interleukin (1,2,3,6,12) interferon gamma, TNF

Cholera toxin, B subunit Adjuvan mukosaDelivery System KarakteristikEmulsi m/a atau a/m biasanya berisi

adjuvant amfifilikLiposom Membran vesikel fosfolipid, lipid

bilayer yang berisi antigen dan/atau adjuvan

ISCOM (imune stimulating complex)

Kompleks misel lipid-saponin, tidak cocok untuk antigen yang mudah larut

Adalah gabungan beberapa vaksin tunggal menjadi satu untuk mecegah beberapa penyakit yang berbeda. Contoh: vaksin toksoid tetanus (T), toksoid difteri (D), dan vaksin Pertusis (P), dikombinasikan menjadi DTP.

Pemberian vaksin kombinasi sudah terbukti aman dan efektif. Hasil studi untuk vaksin kombinasi DPT-Hepatitis B, mampu merangsang respon imun setelah mendapatkan tiga dosis vaksin kombinasi tersebut.

Vaksin kombinasi

KARAKTERISASI VAKSINVaksi

n

Dapat dianggap sebagai

obat

Harus memiliki standar produk

farmasetika

Teknik Metoda Informasi yang diperoleh

Biokimia oHPLCoElektroforesis geloElektroforesis kapiler

•Kemurnian•BM•Muatan elektrik komponen vaksin•Pembentukan ikatan kovalen selama penginaktifan toksin atau virus

Fisikokimia

oMSoNMRoSpektroskopi cahaya

•BM•Konformasi senyawa enzim

Imunokimia

oEnzyme-linked immunoassaysoRadioimunoassays

•Kuantifikasi komponen vaksin

PENYIMPANAN VAKSIN

Vaksin disimpan dalam bentuk larutannya atau formulasi freeze-dried nya

Biasanya disimpan pada suhu 2-8OC Penyimpanan dan sifat fisikokimia vaksin

mempengaruhi usia simpannya.

Industri vaksin perlu suatu perizinan untuk mengatur produksi dan pendistribusian vaksin.Syarat kualitas vaksin yang ditentukan oleh WHO adalah: sterilitas, ada/tidaknya agen pengotor, kandungan antigen, dan immunogenicity.Tahapan permarketing adalah tahapan yang paling krusial perlu pengontrolan informasi produksi kandidat vaksin baru.

Regulasi dan Aspek Klinis dari Vaksin

Fasa 1: tahapan percobaan ini dilihat efek samping yang ditunjukan oleh sediaan vaksin baru percobaan dilakukan pada sebagian kecil jumlah org yang sehat.

Fasa 2: tahapan ini dilihat terhadap respon imun yang di tunjukan o/ sediaan vaksin yang baru percobaan dilakukan pada jumlah org sehat yag lebih banyak.

Fasa 3: tahapan ini dievaluasi keefisiensian dan keamanan dari vaksin yang baru.

Ada 3 fasa dalam pengontrolan ini:

Hepatitis B merupakan vaksin bioteknologi yang sudah tersedia secara komersial turunan ragi.Vaksin yang pengenalannya lambat tetapi sukses diterapkan dimasyarakat imunisasi.

Contoh vaksin:

• Maksum Radji. 2009. Vaksin Dna: Vaksin Generasi Keempat. Majalah Ilmu Kefarmasian, Vol. VI, No. 1, 28 – 37

• F R Vogel and N Sarver. 1995. Nucleic acid vaccines. Clin. Microbiol. Rev.8(3):406

• Pharmaceutical Biotechnologi chapter 12 “vaccines” oleh Winjiskoot, Gideon F.A. Kersten Dan E. Coen Beuvery

Daftar Pustaka

Terima kasih

Vaksin

Documents