Vaka Sunumu Dr. Berna Yelken Koç Üniversitesi Hastanesi 16.10.2019
Vaka Sunumu
Dr. Berna YelkenKoç Üniversitesi Hastanesi
16.10.2019
• 54 y, erkek hasta
Şikayeti:• bacaklarda şişlik
HİKAYESİ
• 1995 yılında böbrek biopsisi : KGN
• 4 yıl periton diyalizi, 8 yıl hemodiyaliz
• 2007 yılında kadavradan böbrek nakli olmuş.
• Takrolimus, mikofenolat mofetil, prednizolon
• Kreatinin:1.8 mg/dl,
• Ocak 2011 yılında BKV-nefropatisi….5 doz Cidofovir almış.
• Mart 2011’de kre:1.88 proteinüri: 364 mg,
Kanda BKV-DNA 24.964 kopya/ml,
PRA negatif
Takrolimus kesilmiş, mmf 2x500mg, prednizolon 5 mg,
ciprofloksasin, ramipril 5 mg eklenmiş
• Haziran 2011’de kre:1.8 BKV DNA: 1791 kopya/ml
HİKAYESİ
•Nisan 2012’de kre:1.76 proteinüri:959 mg/gün,
kanda BKV-DNA:1028
Takrolimus eklenmiş ve mmf stoplanmış.
Ramipril 7.5 mg yapılmış.
• Şubat 2013’de kre:1.6 kanda BKV DNA:219
• Eylül 2013’de kre:1,7 proteinüri: 524mg/gün fk:5.3
• Ağustos 2014’de kre:1.6 fk:4
• Şubat 2015’de kre:1.7
HİKAYESİ
• Temmuz 2016’da kre:1,54 fk:4,8 proteinüri:600mg
ramipril 7.5 mg
• Mayıs 2017’de kre:1,48 proteinüri:1496 mg..ramipril 10mg +
valsartan 80 yapılmış.
• Mart 2018’de kre: 1,6 fk:4.8 proteinüri:577 mg
• Mart 2019’da kre: 1,6 proteinüri:4044mg
valsartan 2x80 eklenmiş
• Nisan 2019’da böbrek allograft biopsisi yapılmak üzere
yatırıldı.
ÖzgeçmişAlışkanlıklar
Sigara: kullanmıyor
Alkol öyküsü yok
Kullandığı ilaçlar:
• Takrolimus, prednizolon, allopürinol, ramipril,
nebivolol, lercanidipin, valsartan
Fizik Muayene:
• Bilateral 2+ PTÖ, TA:150/90 dışında fizik muayenede
anlamlı patoloji yok.
RBC: 4,4 10^6/uL
Hgb: 12,6 g/dl
Htc: % 39
WBC:13760 /µL
Neu :11900 / µL
Lenf: 1000 / µL
Mono:400 / µL
PLT: 226.000/ µL
Glukoz:100 mg/dl
Kreatinin: 1.8 mg/dl
Ürik asit: 6.6 mg/dl
Na: 141 mmol/l
K: 5,4 mmol/l
Cl: 111 mmol/l
Ca: 9.6 mg/dl
P: 3.6 mg/dl
Alb: 3.7 g/dl
LABORATUVAR BULGULARI
T.protein:6.1 g/dl
AST: 10 U/l
ALT: 11 U/l
LDH: 128 U/l
T. Bil: 0,3 mg/dl
HDL Kolesterol: 40 mg/dl
Total Kolesterol: 229 mg/dl
Trigliserid: 197 mg/dl
LABORATUVAR BULGULARI
INR:0.98
aPTT: 21.7 sn
HbsAg: Negatif
Anti Hbs: negatif
Anti HCV: negatif
Anti HIV: Negatif
LABORATUVAR BULGULARI
Tam İdrar Tetkiki: Dansite: 1011pH: 6Urobilinojen : negatifBilirubin : negatifProtein: 300mg/dlİdrar Sedimenti : 3 eritrosit, 1 lökositKantitatif proteinüri miktarı : 4,4 g/gün
• DSA: negatif
Böbrek allograft biopsisi yapıldı…
• Tedavi olarak prednol pulse 500 mg 3 gün yapıldı.
• Valsartan ve ramipril tedavisine devam edildi.
• Takrolimus ve prednizolon
Tedavi
• Haziran 2019’da
Glukoz:100 mg/dl BUN: 37 mg/dlKreatinin: 1.8 mg/dlÜrik asit: 6.6 mg/dlNa: 141 mmol/lK: 5,4 mmol/lCl: 111 mmol/lCa: 9.6 mg/dl P: 3.6 mg/dlAlb: 3.7 g/dlTotal protein: 6.1 g/dlProteinüri: 2018 mg
Glukoz:107 mg/dl BUN: 36 mg/dlKreatinin: 2 mg/dlÜrik asit: 7.8 mg/dlNa: 141 mmol/lK: 5,4 mmol/lCl: 111 mmol/lCa: 9.6 mg/dl P: 3.6 mg/dlAlb: 3.9 g/dlTotal protein: 6.1 g/dlProteinüri: 1391 mg
• Eylül 2019’da
KLİNİK SEYİR
IgA Nefropatisi
IgA Nefropatisi
• Mezangiyal proliferatif GN
Mezangiyumda İgA ± İgG/İgM, C3 birikimi (İgA
baskın)
İgA1 birikimi
İgA, İgG ve C3’ün birlikte bulunması
• Tüm dünyada en sık primerglomerülonefrit
Asya Ülkelerinde İgA Nefropatisi Avrupa Ülkelerinde İgA Nefropatisi
Turkey %14.7Ozturk S, et al 2014
IgA Nefropatisi- Etyoloji• İnfeksiyonu takip etmesine rağmen özel bir patojenik
antijen tespit edilememiş.
• Mukozal infeksiyonlar:
– Bakteriyal (camplyobakter, yersinya,
mikoplazma,haemophilus..
– Viral (CMV, EBV, adenovirüs..)
• Glomeruler IgA birikimlerinde mikrobiyal Ag tespit
edilememiştir.
• Gıda Ag (gliadin?)
• Otoimmün? (mezangial Ag’lere karşı)
• Bozulmuş IgA glikolizasyonu
IgA Nefropatisi- Etyoloji
IgA Nefropatisi-patogenezi.• En fazla bulunan immunoglobulin
• Mukozal immuniteden sorumludur.
• Mukozal Ag’ler mukozadaki lenfoid dokudaki plazma hücrelerinden
pIgA üretimini arttırır ve pIgA mukozal sıvıya salınır.
• Dolaşımda az miktarda Kİ kaynaklı mIgA bulunur ve hepatosit ve kupfer
hücreleri tarafından temizlenir
• IgA nefropatisinde mezangiumda pIgA bulunur.
• Mukozal pIgA üretimi azalmış, Kİ’de artmıştır.
• Sistemik immünizasyona pIgA cevabı artmıştır.
• Mukozal immünizasyona cevap hasarlıdır.
IgA glikolizasyonu(Gal-D IgA1)
Patogenez
IgA Nefropatisi‐ Klinik
Suzuki K, et al. Kidney Int 2003:63: 2286-94Waldherr R et al. NDT 1989;4:943-46
• ~ %40-50’inde üst solunum yolu infeksiyon sırasında
tekrarlayan makroskobik hematüri atakları
• %30-40’ında mikroskobik hematüri ve/veya hafif
proteinüri
• <%10’unda nefrotik yada hızlı ilerleyen glomerulonefrit
şeklinde
• Sağlıklı bireylerde yaklaşık %3-16 oranında mezangiyal
İgA birikimi
• Familyal form %10-15 (otozomal dominant)
• Gastrointestinal ve karaciğer hastalıkları
‐ Karaciğer hastalığı (alkolik siroz, hepatit C, nonalkolik steatohepatit)
‐ Çöliak hastalığı‐ Crohn hastalığı‐ Ülseratif kolit
• Viral infeksiyonlar‐ HIV‐ CMV‐ Hepatit B ‐ Hepatit C
• Diğer infeksiyonlar‐ Kronik mukozal infeksiyonlar (streptokok,
stafilokok)‐ Kronik infeksiyonlar (stafilokok)‐ Lyme’s hastalığı, Chlamydia pneumonia‐ Malarya, şistosomiazis
• Otoimmün hastalıklar‐ Ankilozan spondilit‐ Romatoid artrit‐ SLE‐ Dermatitis herpetiformis‐ Sjögren sendromu‐ Psöriasis
• Solunum sistemi‐ Kronik obstrüktif bronşiolit‐ Bronkopnömoni‐ İdyopatik pulmoner fibrosis‐ Kistik fibroz
• Neoplaziler‐ İgA miyelom‐ Non‐Hodgkin lenfoma‐ Hodgkin lenfoma‐ Kütanöz T hücreli lenfoma‐ Akciğer kanseri‐ Renal hücreli karsinom
Sekonder IgA nefropati ile ilişkili sistemik hastalıklar
Kidney int 2018 94,674-81
IgA Nefropatisi-Tanı
• Klinik ve laboratuvar verileri
• Böbrek biyopsisi
Biyopsi endikasyonları
• Sürekli ve artan proteinüri>500 mg/gün
• Serum kreatinin yüksekliği
• Yeni başlayan HT/ kan basıncında ciddi yükselmeler
IgA Nefropatisi- diğer tanı testleri
• Dolaşan otoantikorlar
-IgA –RF kompleksleri
-IgA-fibronektin kompleksleri
-pIgA1 seviyeleri (%30-50)
-Gal-D IgA1 O-glikoformları
-mikro RNAs (miR-148B ve let-7b)
IgA Nefropatisi-Ayırıcı tanı
• Alport sendromu (X-OD, SN işitme kaybı, oküler lezyonlar)
• İnce bazal membran hastalığı (benign familyal hematüri)
• MPGN
• IgA-dominant stafilokokus-ilişkili GN
• Poststreptokoksik GN (IgG ve C3 dominant)
• IgA vasküliti (HSP)
Prognoz
• Klinik remisyon: çocuklarda mümkün
• %25 hastada 25 yılda KBH bulgular
• %25 hastada 25 yılda SDBY
Kötü prognostik faktörler• Yüksek kreatinin seviyeleri• HT (>140/90mmhg)• >6 ay devam eden >1gr proteinüri
• >6 ay devam eden mikroskobik hematüri• Genetik
• ACE geninde DD genotip• Ang II reseptör gen• Megsin geninde polimorfizmi
• Obezite, hipertrigliseridemi, hiperürisemi, sigara
Histopatolojik prediktörler
• Daha ciddi inflamasyon (kresent ve kapiller loop’ta immün
birikimler)
• Kronik fibrotik hastalık (glomeruloskleroz, IFTA, vasküler hast.)
Kötü prognostik faktörler
Serolojik prediktörler
• Artmış serum Gd-IgA1 seviyesi
• Artmış IgA1 molekülüne karşı otoantikor seviyeleri
Zhao N, Kidney Int 2012; 82:790
Tedavi
• Destek tedavisi
• İmmunosupresif tedavi
Tedavide hasta seçimi
İzole hematüri
• Sürekli proteinüri >500mg-1gr/gün• Normal/hafif azalmış GFR• Hafif-orta histolojik bulgular
İS ᴓ
Daha ciddi yada progresif hastalık bulguları• Nefrotik düzeyde proteinüri• >6ay RAS blokajına rağmen devam eden >1 gr/g proteinüri• Artan kreatinin seviyesi• Ciddi histolojik bulgular (önemli kronisite yok)
İS
6-12 aylık aralarla takip et
• Kreatinin düzeyi>2.5 mg/dl• Histolojik olarak belirgin glomerulosklereoz ve IFTA İS ᴓ
• Akut nefrotik sendrom • Diffüz foot proçes füzyon
KS
Destek tedavisi
• ACEİ ve/veya ARB• Diltiazem veya verapamil• Statin• Balık yağı
Balık yağı
• Mayo klinik-106 IgA nefropatili hasta , 12 gr balık yağı vs plasebo
• Primer sonlanım noktası kreatinde %50 artış• Sekonder sonlanım noktası SDBY gelişimi
Donadio JV, NEJM 1994
İmmunosupresif tedavi
• 9 çalışmalı, 536 hastalık bir metaanaliz• Proteinüri >1g/gün, GFR kısmen korunmuş• 6ay-10 yıl• Plesabo ve ACEİ+KS
KS grubunda • Renal olay insidansı düşük• Yan etki daha fazla
Laville M, NDT 2004
Çok merkezli, prospektif, açık etiketli bir çalışma
6 ay destekleyici tedavi(RAS blokajı)n=309
n= 162,GFR 30 - 90 ml/dkProteinüri > 0.75 gr/gün- < 3.5 gr/gün
n= 82,RAS blokajı ve Steroid (GFR ≥ 60 ml/dk)+ Siklofosfamid (3 ay) ve ardında AZA (GFR 30-60 ml/dk)
n= 80, RAS blokajı
1., 3. ve 5. aylarda 3 gün 1gr İV metilprednizolon ve ardından 0.5 mg/kg/gün aşırı oral prednizolon 6 ay
6 ay
Klinik Remisyon: İdrar protein/kreatinin oranı < 0.2 ve GFR düşüşü < 5 ml/dk
3 yıllık izlemde
The Therapeutic Evaluation of Steroids in IgA Nephropathy Global (TESTING)
• Çok merkezli, çift kör, randomize bir çalışma• n= 262, steroid (n=136) ve plasebo (n=126)• eGFR 20-120 ml/dk/1.73 m2 ve proteinüri > 1
gr/gün
3 ay RAS blokajı
• Oral metilprednizolon (6-8 ay) vs plasebo
- MP, 0.6-0.8 mg/kg/gün (max. 48 mg/gün) 2 ay
- Sonrasında her ay 8 mg/gün doz azaltılması
Hedef: 5 yıl izlem
• Yan etkilerden dolayı erken
sonlandırılma
- Özellikle infeksiyonlar
Sonlanım noktası: GFR’de %50 azalma, SDBY gelişimi ve böbrek yetersizliğine bağlı ölüm
İzlemde metilprednizolon tedavisinin eGFR ve proteinüri üzerine olan etkileri
KS
Plesabo
Plesabo
KS
Kombine IS tedavi38 hastaKreatinin:1.5-2.8 mg/dlMean Proteinüri 4-4.5 g/gün
KS+düşük doz siklofosamid (3 ay)Düşük doz AZA (2 yıl)
• Kombinasyon grubunda proteinüride azalma ve renal sağkalımdaha iyi
RAS blk
Artan kreatinin, nefrotik düzeyde proteinüri ve histolojik olarak belirgin proliferasyonu olanlarda kombinasyon tedavisi verilebilir
KS+AZA207 hastaÇok merkezli, randomize çalışmaKreatinin <2 proteinüri >1g/gün
KS KS+AZA1,3,5 IV0,5 mg/kg gün aşırı
1,3,5 IV0,5 mg/kg gün aşırıAZA 1.5 mg/kg
5 yıl
• Renal sağkalımda fark yok
• Proteinüri azalmasında fark yok
• Yan etki kombinasyon grubunda daha fazla
Kresentik Glomerülonefrit
• Yoğun IS tedavi verilmediğinde hızla SDBY’ne ilerler.• KS+siklofosfamid+ plazmaferez?
• Pulse metilprednizolon (15mg/kg, 3 gün)• Oral prednizolon (1mg/kg 2 ay; 0.6mg/kg 2 ay, 0.3
mg/kg 2ay; 10 mg/gün • Siklofosfamid 0.5 g/m2/ay…6 ay
• 12 kresentik IgA hastası,• Mean kreatinin: 2.7 mg/dl • Mean proteinüri: 4 g/gün
Kontrol(tedavi yok)
3 yılda SDBY’ne ilerleme %8 vs %42
Diğer tedavi seçenekleri
• Mikofenolat mofetil: KDIGO.. İlk seçenek değil
• CNI: nefrotik düzeyde proteinürili hastalarda?
• Rituximab: anti Gd-IgA1 düzeylerini azaltır
• Açık etiketli, çok merkezli, randomize kontrollü çalışma, n=34
• Tüm hastalar RAS blokajı altında• Proteinüri > 1 gr/gün, GFR < 90 ml/kg/1.73 m2• Başlangıçta ort. Kreatinin: 1.4 (0.8-2.4) mg/dl,
proteinüri: 2.1 (0.6-5.3) gr/gün
RTX: 15 gün arayla2 kez 1 gr İV (6 ay sonra tekrarı) 12 ay
izlem
RTX (n=17) • Kontrol (diyet, RAS blokajı ve balık yağı) (n=17)
RTX Kontrol RTX KontrolG
FR
Prot
einü
ri
• Tonsillektomi
• Düşük antijen diyeti
• IVIG
• Budesonid
• Vit D analogları
• Fenitoin
• Anti-platelet ajanlar
• Danazol
Diğer tedavi şeçenekleri
Tonsillektomi
• Anormal IgA’nın kaynağı olarak düşünülür
• Mikroskopik hematüri sıklığını azaltıyor
• Rutin olarak önerilmez
• İlişki ve glutensiz diyet sonuçları net değil
• İgA nefropati ve subklinik celiac hastalığı
birlikteliği nadir bir durum
• Celiac hastalığında İgA nefropati sıklığı
artmış ama oran düşük
• İgA nefropatisi olup açıklanamayan GIS semptomları olanlarda
- Celiac hastalığı için serolojik testler
- Pozitif olanlarda gluten kısıtlaması
IVIG
• 11 hasta • Yoğun proteinüri ve kısmen hızlı azalmış GFR’li hastalar
1g/kg her ay 2 gün ..3 ay2 hf intramusküler..6 ay
• Proteinüride azalma,• GFR azalmasını önleme• İnflamatuvar aktiviteyi azaltma• Biyopside IgA depozitlerini azaltma
KDIGO Kılavuzu (2012): Tedavi
• Proteinüri >1 gr/gün ise ACE inh. veya ARB, kan basıncına bağlı doz artırılması (1B)
• 3-6 ay destekleyici tedaviye (ACE inh. veya ARB ile optimal kan basıncı kontrolü) rağmen devam eden proteinüride (> 1gr/gün) ve eGFR >50 ml/dk/1.73 m2 ise 6 ay steroid tedavisi önerisi (2C)
• 3-6 ay destekleyici tedaviye rağmen devam eden proteinüride (> 1gr/gün) balık yağı (2D)
• Yararı kanıtlanmamış olan tedaviler
- Kresentik İgA (eGFR’de hızlı düşme) olmadığında siklofosfomid veya AZA
- eGFR <30 ml/dk/1.73 m2 ise (kresentik İgA ve eGFR’de hızlı düşme yok) immünsüpresif tedavi (2C)
- Mikofenolat mofetil- Antitrombosit ajanlar- Tonsillektomi
Hedef Kan Basıncı: <130/80 mmHg (proteinüri < 1gr/gün
<125/75 mmHg (proteinüri > 1gr/gün
IgA Nefropati ve Renal Transplantasyon
• Klinik IgA nefropati nüksü %21-58
• Klinik nüks 5 yıldan önce nadir
• Histolojik nüks daha sık ve erken
• Düşük oranda kresentik form ve allograft kaybı
Cosio FG, Cattran DC. Kidney Int 2017;91:304-14
IgA rekürrensi-Risk faktörleri
• Primer IgA nepfropatisinin hızlı progresyonu
• Canlı, akraba donör
• Alıcıda HLAB35,HLA-DR4, HLA-B8, HLA-DR3
• Donör ve alıcı arasında iyi HLA uyumu
• KS kesilmesi
• Yüksek serum IgA
• Yüksek Gal-d IgA1 spesifik IgG antikorları
• Kompleman faktör H-ilişkili protein 5’de genetik varyasyon
IgA rekürrensi-Klinik
• İzole mikroskobik hematüri
• İzole proteinüri
• Mikroskobik hematüri+proteinüri
• İzole artmış kreatinin seviyesi
• Artmış kreatinin seviyesi+hematüri yada proteinüri
Tedavi
• RAS blokajı• Balık yağı• KS (1mg/kg/gün)• Oral yada IV siklofosfamid (antimetabolitler kesilmeli)
IgA rekürrensinde graft kaybı düşüktür.Kronik rejeksiyon varlığında graft kaybı artar
Prognoz
İlginiz için teşekkürler…