1 Boletín Epidemiológico Semanal (Weekly Epidemiological Record/Relevé épidémiologique hebdomadaire) 7 de SEPTIEMBRE de 2018, 93. o año No 36, 2018, 93, 457-476 http://www.who.int/wer Vacuna contra el dengue. Documento de posición – septiembre de 2018 Introducción De conformidad con su mandato de facilitar orientación a los Estados Miembros en materia de políticas sanitarias, la Organización Mundial de la Salud (OMS) publica una serie de documentos de posición que se actualizan periódicamente sobre las vacunas y las combinaciones de vacunas contra enfermedades de interés para la salud pública internacional. Estos documentos se centran en el uso de las vacunas en los programas de inmunización a gran escala; en ellos se resume la información
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Transcript
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Boletín Epidemiológico Semanal
(Weekly Epidemiological Record/Relevé épidémiologique hebdomadaire)
7 de SEPTIEMBRE de 2018, 93.o año
No 36, 2018, 93, 457-476
http://www.who.int/wer
Vacuna contra el dengue. Documento de posición – septiembre de 2018
Introducción
De conformidad con su mandato de facilitar orientación a los Estados Miembros en materia de
políticas sanitarias, la Organización Mundial de la Salud (OMS) publica una serie de documentos de
posición que se actualizan periódicamente sobre las vacunas y las combinaciones de vacunas contra
enfermedades de interés para la salud pública internacional. Estos documentos se centran en el uso
de las vacunas en los programas de inmunización a gran escala; en ellos se resume la información
2
básica esencial sobre las enfermedades y las vacunas respectivas, y al final se enuncia la posición
actual de la OMS con respecto a su uso en un contexto mundial.
Los documentos son examinados por especialistas externos y funcionarios de la OMS, y respaldados
por el Grupo de Expertos de la OMS en Asesoramiento Estratégico en materia de inmunización
(SAGE) (http: //http://www.who.int/immunization/sage/en). La calidad de los datos científicos
obtenidos se evalúa sistemáticamente mediante el método GRADE. El proceso de toma de decisiones
según el método GRADE se resume en el cuadro sobre el paso de las pruebas a las recomendaciones.1
1 Guidance for the development of evidence-based vaccine related recommendations. Ginebra: Organización Mundial de
la Salud; 2017 (http://www.who.int/immunization/sage/Guidelines_development_recommendations.pdf, consultado
en abril de 2018).
3
Los procesos que se siguen para preparar los documentos de posición en torno a las vacunas se
describen en: http://www.who.int/immunization/position_papers/position_paper_process.pdf.
Los documentos de posición están dirigidos a los funcionarios nacionales de salud pública y a los
directores de programas de inmunización. También pueden interesar a los organismos financieros
internacionales, los grupos de asesoramiento en materia de vacunas, los fabricantes de vacunas, la
comunidad médica, los medios de información científica y el público en general.
El presente documento de posición de la OMS remplaza al publicado en 2016,2 relativo a la primera
vacuna contra el dengue autorizada, la CYD-TDV. En noviembre de 2017 se dio a conocer un análisis
retrospectivo de los ensayos clínicos en los que se empleó un nuevo análisis serológico que permite
2 Véase: Núm. 30, 2016, pp. 349–364.
4
clasificar a los participantes en los ensayos según su estado serológico con respecto al dengue antes
de recibir la primera dosis de la vacuna. Esos datos revelaron un riesgo excesivo de padecer dengue
grave en los individuos seronegativos vacunados, por comparación con los no vacunados, y al
mismo tiempo confirmaron la protección a largo plazo en los individuos seropositivos.3 En vista de
tales resultados, el SAGE emitió unas recomendaciones modificadas en abril de 2018, en las cuales
se basa el presente documento. Los datos científicos presentados en la reunión se pueden consultar
en: http://www.who.int/immunization/sage/previous/en/index.html.
3 Sanofi Pasteur. Comunicado de prensa : Sanofi updates information on dengue vaccine
(http://mediaroom.sanofi.com/sanofi-updates-information-on-dengue-vaccine/, consultado en mayo de 2018).
5
Antecedentes
Epidemiología
El dengue constituye un problema importante de salud pública en las regiones tropicales y
subtropicales del mundo. En los últimos 50 años se ha producido un aumento sin precedentes de la
incidencia del dengue, acompañado de brotes epidémicos de una frecuencia y magnitud cada vez
mayores. Aproximadamente 3900 millones de personas en 128 países están en riesgo de sufrir
infección por los virus del dengue (DENV).4, 5 Las regiones de la OMS más gravemente afectadas son
la de las Américas, Asia Sudoriental y Pacífico Occidental. Los casos de dengue por lo general se
4 Brady OJ et al. Refining the global spatial limits of dengue virus transmission by evidence-based consensus. PLoS Negl
Trop Dis. 2012;6(8):e1760.
5 Jentes ES et al. Evidence-based risk assessment and communication: a new global dengue-risk map for travellers and
clinicians. J Travel Med. 2016 Sep 13;23(6). pii: taw062.
6
subnotifican y muchos se diagnostican erróneamente. Según cálculos recientes, cada año ocurren
390 millones de infecciones por dengue (intervalo de confianza [IC] del 95%: 284 a 528 millones);
de ese total, unos 96 millones (IC 95%: 67 a 136 millones) presentan manifestaciones clínicas con
independencia de la gravedad de la enfermedad.6 Se calcula que unas 500 000 personas aquejadas
de dengue requieren hospitalización a causa de la aparición de signos de alerta o dengue grave,7 y
que esta afección causa aproximadamente 20 000 defunciones al año.8 Cuando se tiene en cuenta la
6 Bhatt S et al. The global distribution and burden of dengue. Nature. 2013 Apr 25;496(7446):504–507.
7 Nota descriptiva. Dengue. Ginebra: Organización Mundial de la Salud; 2018 (http://www.who.int/es/news-
room/fact-sheets/detail/dengue-and-severe-dengue, consultado en julio de 2018).
8 Stanaway JD et al. The global burden of dengue: an analysis from the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet
Infect Dis. 2016;16(6):712–723.
7
discapacidad derivada del dengue agudo moderado y grave y la fatiga crónica posterior al dengue,
en 2013 se atribuyeron a esta enfermedad 566 000 (186 000 a 1 415 000) años vividos con
discapacidad. Cuando se sumaron los desenlaces mortales y no mortales de la enfermedad, el
dengue causó la pérdida de más de 114 millones (0,73 millones a 1,98 millones) de años de vida
ajustados en función de la discapacidad.8
El dengue es la enfermedad por arbovirus que se propaga más rápidamente y muestra una
expansión geográfica constante;9 asimismo, cada vez afecta más a las personas que viajan.10 Las
9 Wilder-Smith A et al. Epidemic arboviral diseases: priorities for research and public health. Lancet Infect Dis. 2017;
17(3):e101-e106.
10 Ferguson RW et al. Dengue in Peace Corps Volunteers, 2000-14. J Travel Med. 2016; 23(3).
8
medidas eficaces y sostenibles de control del vector siguen siendo una meta difícil de alcanzar y la
observancia de las medidas de protección personal es difícil.11 Los DENV se mantienen
predominantemente por un ciclo del ser humano al mosquito y de vuelta al ser humano. El vector
principal es el mosquito Aedes aegypti, que pica durante el día. Ae. aegypti habita en la mayor parte
de las regiones tropicales y subtropicales y está bien adaptado a los entornos urbanos, pues se
reproduce fácilmente en recipientes que almacenan agua. Ae. albopictus, el segundo vector del
dengue en importancia, se ha propagado a los Estados Unidos y el Canadá y a un número cada vez
mayor de países de la Región de Europa, pues sobrevive en climas templados más frescos. Sin
11 Lalani T et al. A comparison of compliance rates with anti-vectorial protective measures during travel to regions with
dengue or chikungunya activity, and regions endemic for Plasmodium falciparum malaria. J Travel Med. 2016;23(5).
9
embargo, en las regiones templadas los brotes epidémicos siguen siendo poco frecuentes porque
Ae. albopictus es un vector menos eficiente que Ae. aegypti. Otras especies de mosquitos se
mantienen en un ciclo mono-mosquito en Asia Sudoriental y África Occidental, pero la transmisión
del DENV de primates no humanos a humanos es infrecuente.
La intensidad de la transmisión del dengue está determinada por la densidad de población y factores
ecológicos como la temperatura, la pluviosidad y la altitud; en consecuencia, varía ampliamente entre
los países y dentro de estos.9 La transmisión muy intensa del dengue se acompaña de tasas de
infección elevadas en los grupos de edad más joven y trae como consecuencia tasas elevadas de
seroprevalencia en esos grupos. La OMS ha emitido orientaciones en torno al diseño y la puesta en
10
práctica de encuestas serológicas transversales para calcular la seroprevalencia específica del dengue
según la edad, con la finalidad de cuantificar la intensidad de la transmisión por grupo etario.12
El virus
Los DENV son miembros del género Flavivirus, dentro de la familia Flaviviridae. Hay cuatro serotipos
del DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3 y DENV-4) y todos circulan en el mundo; en años recientes, la
12 Informing vaccination programs: a guide to the design and conduct of dengue serosurveys. Ginebra: Organización
Mundial de la Salud; 2017
(http://www.who.int/immunization/research/development/Dengue_Serosurveys_020617.pdf, consultado en mayo
de 2018.
11
mayor parte de los países endémicos informaron que en ellos circulan los cuatro serotipos.13 Los
flavivirus son virus de ARN monocatenario de hebra positiva con envoltura lipídica. Las proteínas de
la premembrana estructural (prM) y la envoltura (E) están incorporadas en la envoltura lipídica y se
despliegan en la superficie del virión. Los cuatro serotipos del DENV son distintos desde el punto de
vista serológico y genético,14 si bien comparten varios antígenos estructurales. Después de la
infección con un serotipo del DENV, los anticuerpos inducidos son específicos de este pero también
dan reacción cruzada con otros serotipos del DENV. Tras la inoculación de un ser humano por la
13 Messina JP et al. Global spread of dengue virus types: mapping the 70 year history. Trends Microbiol. 2014 22(3):
138–146.
14 Guzman MG et al. Dengue. Lancet. 2015;385(9966):453–465.
12
picadura de un mosquito hembra infectado, el virus se multiplica en las células dendríticas locales. La
penetración ulterior en los macrófagos y la activación de los linfocitos van seguidas de la liberación al
torrente sanguíneo. Los DENV infectan principalmente a las células de la serie mielocítica, en
particular macrófagos, monocitos y células dendríticas. La propagación hematógena es el mecanismo
probable de la infección de los órganos periféricos.
La enfermedad
Un 75% de las infecciones por el DENV son leves o asintomáticas. En los casos sintomáticos, el
periodo de incubación suele durar entre 4 y 7 días, pero puede variar entre 3 y 14 días. Las
manifestaciones iniciales más frecuentes son la fiebre de aparición súbita acompañada de cefalea,
dolor retroorbitario, mialgias y artralgias generalizadas, rubicundez, anorexia, dolor abdominal y
13
náuseas. Con frecuencia se observa un exantema generalizado. Las pruebas de laboratorio pueden
revelar leucopenia y trombocitopenia.
Las personas que contraen una segunda infección por un serotipo diferente del DENV presentan un
riesgo mayor de padecer la forma grave de la enfermedad. La interacción de la cepa vírica con la
inmunidad innata y la adquirida del individuo, que depende de la constitución genética y la edad,
14
influyen en el riesgo de padecer dengue grave.15 El DENV no causa infección crónica ni estado de
portador. La tercera o cuarta infecciones son asintomáticas o leves en su gran mayoría.16
Para los efectos del triaje clínico, la OMS clasifica el dengue como: a) dengue con o sin signos de
alerta de progresión al dengue grave y b) dengue grave.17 Los signos de alerta del dengue grave son
15 Grange L et al. Epidemiological risk factors associated with high global frequency of inapparent dengue virus infection.
Front Immunol. 2014; 11;5:280.
16 Gibbons RV et al. Analysis of repeat hospital admissions for dengue to estimate the frequency of third or fourth
dengue infections resulting in admissions and dengue hemorrhagic fever, and serotype sequences. Am J Trop Med
Hyg. 2007;77(5):910–913.
17 Dengue Guidelines for Diagnosis, Treatment, Prevention and Control. Ginebra: Organización Mundial de la Salud; 2009
(at http://www.who.int/tdr/publications/documents/dengue-diagnosis.pdf, consultado en abril de 2018).
15
el dolor abdominal espontáneo o a la palpación, los vómitos persistentes, la acumulación de
líquidos que se manifiesta clínicamente, la hemorragia de mucosas, el letargo, la inquietud, la
hepatomegalia de más de 2 cm o la elevación del hematocrito que cursa simultáneamente con una
caída rápida del número de plaquetas. Los criterios para definir el dengue grave abarcan cualquier
signo de extravasación capilar intensa que desemboca en estado de choque o acumulación de
líquido acompañado de dificultad respiratoria, hemorragia profusa o insuficiencia orgánica grave.
En las directrices de la OMS en torno al dengue emitidas en 200917 y en la versión ampliada
publicada por la Oficina Regional de la OMS para Asia Sudoriental en 2011,18 se ofrece una
clasificación clínica pormenorizada del dengue sintomático.
18 Comprehensive Guidelines for Prevention and Control of Dengue and Dengue Haemorrhagic Fever. Ginebra:
16
Diagnóstico, tratamiento y prevención
Pruebas de diagnóstico. La elección de las pruebas de laboratorio depende del tiempo transcurrido
desde la aparición de la fiebre. Antes del quinto día del cuadro clínico, durante el periodo febril, la
infección se puede diagnosticar mediante el aislamiento del virus; pruebas de amplificación de
ácidos nucleicos, como la reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscriptasa, o la detección
de antígenos víricos como la proteína no estructural 1 del dengue (NS1) mediante
inmunoadsorción enzimática (ELISA) o pruebas de diagnóstico rápidas (PDR).17 Después del cuarto
Organización Mundial de la Salud, Oficina Regional de la OMS para Asia Sudoriental; 2011
(http://www.searo.who.int/entity/vector_borne_tropical_diseases/documents/SEAROTPS60/en/ , consultado
en julio de 2018).
17
o quinto día, los DENV y sus antígenos desaparecen de la sangre al mismo tiempo que aparecen en
esta los anticuerpos específicos, de modo que deberá recurrirse a pruebas serológicas.
La respuesta de anticuerpos a la infección por el DENV difiere según el estado inmunitario del
huésped. Así, los pacientes que no han sufrido una infección por flavivirus con anterioridad generan
una respuesta primaria caracterizada por el aumento lento de los anticuerpos específicos. Los
anticuerpos IgM contra el dengue se detectan en alrededor del 50% de los pacientes después de 3 a
5 días, cifra que asciende al 80% el quinto día y al 99% el décimo día.12 Las concentraciones de IgM
alcanzan un nivel máximo a las 2 semanas y luego descienden hasta límites indetectables en el
curso de 2 o 3 meses. Los anticuerpos de IgG contra el dengue se pueden detectar en
concentraciones bajas al final de la primera semana pero con mayor frecuencia se detectan a partir
18
de los 10 días; la concentración aumenta lentamente a partir de ese momento y se cree que persiste
toda la vida. En los pacientes que han padecido anteriormente una infección por este virus (u otro
flavivirus), los títulos de IgG aumentan rápidamente en la primera semana de la afección. De
ordinario, el diagnóstico serológico no determina el serotipo del virus causal, tiende a dar reacción
cruzada con otros flavivirus y a menudo exige la obtención de muestras pareadas de suero de las
fases aguda y de convalecencia para confirmar el diagnóstico.
La prueba de neutralización por reducción de placa (PNRP) es más específica y posiblemente sea
más sensible que la prueba de ELISA de IgG del dengue. Pero la PNRP es laboriosa, requiere un
laboratorio especializado y por lo tanto no se emplea sistemáticamente para diagnosticar el dengue.
Si bien hay PDR para el antígeno NS1 o la detección de anticuerpos IgM e IgG (en combinaciones
19
dobles o triples), su sensibilidad y especificidad suele ser inferior a la de pruebas equivalentes
realizadas en el laboratorio.
El estado serológico, que indica si la persona ha sufrido o no una infección por el DENV con
anterioridad, se determina mediante pruebas serológicas, cuya especificidad dependerá del grado
de exposición a otros flavivirus (Zika, Nilo occidental, encefalitis transmitida por garrapatas,
encefalitis japonesa, fiebre amarilla y otros), o de la vacunación contra flavivirus como los de la
encefalitis transmitida por garrapatas, la encefalitis japonesa o la fiebre amarilla. Con pruebas de
ELISA indirectas para detectar anticuerpos IgG contra el dengue en muestras de suero de
convalecencia se han notificado una sensibilidad superior al 90% y una especificidad que varía
entre 86 y 100%, pero esos estudios se realizaron antes de que la infección por el virus del Zika
20
surgiera a una escala mayor.19 A la fecha no se ha validado ni autorizado ninguna PDR para
determinar el estado serológico específico con respecto al dengue. Las PDR corrientes que
contienen IgG antidengue se crearon para diagnosticar las infecciones agudas y el componente IgG
se agregó para reconocer los anticuerpos circulantes IgG antidengue durante el final de la fase
aguda o el principio de la convalecencia de una segunda infección por este virus.20
19 Groen J et al. Evaluation of six immunoassays for detection of dengue virus-specific immunoglobulin M and G
antibodies. Clin Diagn Lab Immunol 2000; 7(6): 867–871.
20 Pal S et al. Multicountry prospective clinical evaluation of two enzyme-linked immunosorbent assays and two rapid
diagnostic tests for diagnosing dengue fever. J Clin Microbiol 2015; 53(4): 1092–1102.
21
Tratamiento. No se cuenta con un tratamiento antivírico específico para el dengue. La asistencia
médica está basada en el tratamiento de sostén. En los casos que progresan a la extravasación
capilar, el inicio inmediato de la restitución del volumen intravascular vigilado juiciosamente cobra
una importancia capital. Los adelantos en el tratamiento de casos han reducido a menos del 1% la
tasa de letalidad de los enfermos de dengue hospitalizados. Cuando se producen brotes epidémicos,
en entornos donde no se conoce bien la asistencia médica del dengue o se carece de recursos, la
tasa de letalidad puede ser más alta.21
Prevención. Hasta la reciente autorización de la vacuna, el único medio de control o prevención de
la transmisión del DENV eran las medidas centradas en el mosquito vector, entre las cuales la OMS
21 Simmons CP et al. Recent advances in dengue pathogenesis and clinical management. Vaccine. 2015;33(50):7061–7068.
22
recomienda el control integrado de los vectores.12 Aun cuando muchos estudios han demostrado
una disminución de los indicadores entomológicos tras la ejecución de diferentes formas de control
de vectores, es notable la escasez de datos que demuestren el efecto de esas intervenciones sobre la
incidencia o la gravedad del dengue.22 Algunas estrategias comunes pretenden evitar que los
mosquitos tengan acceso a hábitats donde puedan desovar, aplicando intervenciones de
ordenamiento ambiental como las siguientes: eliminar correctamente los desechos sólidos;
suprimir los hábitats del mosquito creados por los seres humanos; tapar, vaciar y limpiar
semanalmente los recipientes domésticos donde se almacena agua; aplicar insecticidas o agregar
22 Achee NL et al. A critical assessment of vector control for dengue prevention. PLoS Negl Trop Dis.
2015;9(5):e0003655.
23
depredadores apropiados de los mosquitos a los recipientes de almacenamiento de agua a la
intemperie; usar medios de protección personal y del hogar como mosquiteros en las ventanas,
ropa de manga larga, materiales tratados con insecticida o repelente, tirabuzones y vaporizadores;
aumentar la participación y movilización de la comunidad en el control permanente de los vectores;
y rociar insecticidas.
Inmunidad natural
Las respuestas inmunitarias estimuladas por la exposición natural al DENV se conocen solo en
parte debido a la complejidad de las respuestas frente a la infección cuando el huésped es
parcialmente inmune a uno o varios de los cuatro serotipos del DENV. Las infecciones por el DENV
inducen la producción de anticuerpos neutralizantes que pueden ser componentes importantes de
24
una respuesta inmunitaria protectora.23, 24 La infección primaria con un serotipo del DENV produce
una protección (homotípica) contra este que se considera perdurable, y al mismo tiempo induce
una protección cruzada (heterotípica) contra los otros serotipos que dura hasta 2 años.25, 26 A
23 Rodrigo WW et al. Dengue virus neutralization is modulated by IgG antibody subclass and Fcgamma receptor subtype.
Virology. 2009;394(2):175–182.
24 Wu RS et al. Neutralization of dengue virus in the presence of Fc receptor-mediated phagocytosis distinguishes
serotype-specific from cross-neutralizing antibodies. Antiviral Res. 2012;96(3):340–343
25 Montoya M et al. Symptomatic versus inapparent outcome in repeat dengue virus infections is influenced by the time
interval between infections and study year. PLoS Negl Trop Dis. 2013;7(8):e2357.
26 Reich NG et al. Interactions between serotypes of dengue highlight epidemiological impact of cross-immunity. J R Soc
Interface. 2013;10(86):20130414.
25
medida que los anticuerpos neutralizantes van desapareciendo, es más probable que el dengue
grave se produzca por una infección heterotípica que por la reinfección con el mismo serotipo en
una persona que no se ha expuesto anteriormente al dengue, y se ha notificado un riesgo relativo de
alrededor de 7,27, 28 aunque otros estudios han dado a conocer valores más altos29, 30 y más bajos.31
27 Endy TP et al. Prospective cohort studies of dengue viral transmission and severity of disease. Curr Top Microbiol
Immunol. 2010;338:1–13.
28 Sangkawibha et al. Risk factors in dengue shock syndrome: a prospective epidemiologic study in Rayong, Thailand. I.
The 1980 outbreak. Am J Epidemiol. 1984 Nov;120(5):653–669.
29 Graham RR et al. A prospective seroepidemiologic study on dengue in children four to nine years of age in Yogyakarta,
Indonesia I. Studies in 1995–1996. Am J Trop Med Hyg. 1999;61(3):412–419.
30 Thein S et al. Risk factors in dengue shock syndrome. Ibid. 1997;56(5):566–572.
26
El dengue grave se produce también durante el primer año de vida de los hijos de mujeres inmunes
al dengue en los lugares donde estas aún tienen anticuerpos IgG antidengue circulantes derivados
de dos o más infecciones a lo largo de la vida.32, 33, 34
31 Balmaseda A et al. High seroprevalence of antibodies against dengue virus in a prospective study of schoolchildren in
Managua, Nicaragua. Trop Med Int Health. 2006;11(6):935–942.
32 Kliks SC et al. Evidence that maternal dengue antibodies are important in the development of dengue hemorrhagic
fever in infants. Am J Trop Med Hyg. 1988;38(2):411-9.
33 Simmons CP et al. Maternal antibody and viral factors in the pathogenesis of dengue virus in infants. J Infect Dis 2007;
196:416–424.
34 Chau TN et al. Dengue virus infections and maternal antibody decay in a prospective birth cohort study of Vietnamese
infants. J Infect Dis 2009; 200:1893–900.
27
Una vez ocurrida la recuperación de la segunda infección, se induce una respuesta inmunitaria más
amplia de suerte que raras veces se observa una afección grave resultante de una tercera o cuarta
infección con serotipos diferentes.35 No se conoce bien el mecanismo que determina la mayor
gravedad de la segunda infección por el DENV, aunque en su patogenia se ha implicado el realce
inmunitario dependiente de los anticuerpos y la intoxicación por la proteína NS1 del virus.36, 37 En la
35 Olkowski S. et al. Reduced risk of disease during postsecondary dengue virus infections. J Infect Dis.
2013;208(6):1026–1033.
36 Beatty RP et al. Dengue virus non-structural protein 1 triggers endothelial permeability and vascular leak that can be
inhibited by anti-NS1 antibodies. Science Translational Medicine 2015; 7:304ra141.
37 Modhiran N et al. Dengue virus NS1 protein activates cells via Toll-like receptor 4 and disrupts endothelial cell
monolayer integrity. Sci Transl Med 2015; 7:304ra142.
28
magnitud de las manifestaciones clínicas de la enfermedad también intervienen factores del virus y
del huésped. Tampoco se conoce bien el mecanismo que da origen a la protección multitípica
después de la segunda infección. Habida cuenta de que la segunda infección puede conferir
protección contra serotipos del virus a los que el individuo no se ha expuesto antes, este
mecanismo probablemente incluye la inducción de anticuerpos multitípicos de reacción cruzada y
larga duración, la inmunidad celular o ambas cosas.
Las vacunas
La primera vacuna autorizada contra el dengue, la CYD-TDV (Dengvaxia®), es una vacuna de virus
vivos atenuados, recombinada y tetravalente que utiliza el virus atenuado de la fiebre amarilla, cepa
17D, como esqueleto de la multiplicación. Se encuentran en la etapa de desarrollo clínico otras
posibles vacunas contra el dengue: dos vacunas candidatas en ensayos de la fase III también son
29
tetravalentes (recombinadas) y a base de virus vivos atenuados.38, 39 La OMS ha formulado
recomendaciones y señalado aspectos que es preciso tener en cuenta al evaluar la calidad,
seguridad y eficacia de las vacunas contra el dengue tetravalentes y de virus vivos atenuados.40, 41 El
presente documento de posición se circunscribe a la vacuna CYD-TDV.
38 Whitehead SS. Development of TV003/TV005, a single dose, highly immunogenic live attenuated dengue vaccine;
what makes this vaccine different from the Sanofi-Pasteur CYD vaccine? Expert Rev Vaccines 2016;15:509e17.
39 Osorio JE et al. A recombinant, chimeric tetravalent dengue vaccine candidate based on a dengue virus serotype 2
backboneExpert Rev Vaccines. 2016;15(4):497–508.
40 Guidelines on the quality, safety and efficacy of dengue tetravalent vaccines (live, attenuated) Annex 2. WHO
Technical report series, No 979. Ginebra: Organización Mundial de la Salud; 2013
(http://www.who.int/biologicals/vaccines/Dengue_DB_5_April_2012_clean.pdf, consultado en agosto de 2018).
30
Este producto biológico está autorizado en varios países donde el dengue es endémico; en casi
todos ellos, está indicado para las personas de 9 a 45 años. El otorgamiento de la licencia a la CYD-
TDV se basó principalmente en dos ensayos clínicos paralelos de la fase III, conocidos como CYD14
y CYD15, que incluyeron más de 30 000 niños de 10 países de Asia y América Latina donde el
dengue es endémico.42, 43 Además, un ensayo de la fase IIb realizado en Tailandia (CYD23/57)
41 Vannice KS et al. Clinical development and regulatory points for consideration for second-generation live attenuated
dengue vaccines. Vaccine 2018 Mar 7. Pii: S0264-410X(18)302149-4.
42 Capeding MR et al. Clinical efficacy and safety of a novel tetravalent dengue vaccine in healthy children in Asia: a phase
3, randomised, observer-masked, placebo-controlled trial. Lancet 2014; 384(9951): 1358–1365.
43 Villar L et al. Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in children in Latin America. N Engl J Med 2015; 372(2): 113–123.
31
aportó algunos datos de seguimiento a un plazo más prolongado.44 La vacuna se evaluó aplicando
un calendario de tres dosis, cada una administrada a intervalos de 6 meses. Los protocolos de los
estudios incluyeron la vigilancia activa desde el momento de la administración de la primera dosis
hasta 13 meses después de la última dosis de la serie (es decir, 25 meses después de la primera
dosis) para determinar el criterio primario de evaluación de la eficacia; se incluyó un periodo
adicional de vigilancia hospitalaria de 4 años para evaluar la seguridad que concluyó a mediados de
2018. En un conjunto parcial de solo 13% de los participantes en los ensayos (7,5% del CYD23,
10% del CYD15 y 20% del CYD14), se obtuvieron muestras de sangre de referencia antes de la
44 Sabchareon A et al. Protective efficacy of the recombinant, live-attenuated, CYD tetravalent dengue vaccine in Thai
schoolchildren: a randomised, controlled phase 2b trial. Lancet. 2012;380(9853):1559–1567.
32
vacunación para los estudios del poder inmunógeno, incluida la determinación del estado
serológico. En 2017, se realizaron otros análisis mediante una nueva prueba de ELISA de IgG contra
la proteína NS1 del DENV en muestras de sangre obtenidas de todos los participantes en el 13.o mes
de los ensayos a fin de caracterizar mejor el perfil de riesgo-beneficio de las subpoblaciones en
función del estado serológico (véase Seguridad de la vacuna).45
Características, contenido, dosis, administración y conservación de la vacuna
La CYD-TDV es una vacuna profiláctica tetravalente de virus vivos atenuados. Como sustancias
activas contiene cuatro DENV vivos atenuados y recombinados que representan los cuatro serotipos.
Cada CYD monovalente recombinada se obtiene por separado sustituyendo los genes que codifican
45 Sridhar S et al. Impact of Dengue Serostatus on Dengue Vaccine Safety and Efficacy. N Engl J Med. 2018;
26;379(4):327–340.
33
las proteínas prM y E del genoma del virus vacunal atenuado de la fiebre amarilla 17D con los genes
correspondientes de los cuatro virus salvajes del dengue. La presentación final contiene entre 4,5 y
6,0 log10 de la mediana de la dosis infecciosa para cultivos celulares (CCID50) de cada uno de los
cuatro virus vacunales del dengue vivos y atenuados. El calendario de vacunación consiste en
tres inyecciones subcutáneas de 0,5 mL, administradas a intervalos de 6 meses.
La CYD-TDV se comercializa en viales de dosis únicas o múltiples (5 dosis). Es un producto
liofilizado que debe reconstituirse antes de la inyección mezclándolo con una solución estéril de
cloruro de sodio al 0,4% en la presentación en dosis única, o con una solución estéril de cloruro de
sodio al 0,9% en la presentación de cinco dosis. Una vez reconstituida, la dosis de 0,5 mL se inyecta
por la vía subcutánea. La solución diluyente viene en una jeringa (presentación de dosis única) o en
34
un vial (presentación de dosis múltiple). La CYD-TDV no contiene adyuvantes ni conservantes. El
tiempo de conservación de la CYD-TDV es de 36 meses cuando se guarda a una temperatura entre 2
y 8 °C. La vacuna reconstituida con el diluyente suministrado se ha de guardar a una temperatura
entre 2 y 8 °C a cobijo de la luz. De conformidad con las normas de la OMS acerca de los viales de
dosis múltiple, las dosis reconstituidas que no se usen tienen que ser descartadas al cabo de 6 horas
de su abertura o reconstitución o al final de la sesión de vacunación, de estos dos plazos el que se
cumpla primero.46 Los viales de la vacuna no cuentan con indicadores termosensibles.
46 Policy Statement: Multi-dose Vial Policy (MDVP). Ginebra: Organización Mundial de la Salud; 2014
(http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/135972/1/WHO_IVB_14.07_eng.pdf, consultado en abril de 2018).
35
Poder inmunógeno
En los individuos vacunados que eran seropositivos (es decir, presentaban signos de una infección
anterior por un DENV) antes de la vacunación (inicialmente seropositivos), los títulos de
anticuerpos neutralizantes detectables mediante la PNRP50 fueron más elevados para cada serotipo
del DENV después de ser vacunados que en los individuos inicialmente seronegativos. En los
individuos de más de 9 años de edad, la media geométrica de los títulos (MGT) después de la
tercera dosis para los serotipos 1, 2, 3 y 4 fueron, respectivamente, de 703, 860, 762 y 306 en los
participantes inicialmente seropositivos, y de 35, 105, 94 y 90 en los seronegativos.43 La MGT
permaneció mas elevada en los participantes seropositivos de más de 9 años de edad que en los de
36
menos de 9 años a lo largo de los 3 años de seguimiento. En los participantes seropositivos, la MGT
fue tan alta después de 2 dosis de la vacuna como después de 3 dosis.47
Los ensayos de neutralización, como la PNRP50, que se basan en muestras de suero obtenidas al
poco tiempo de la vacunación no pueden distinguir entre los anticuerpos monotípicos (perdurables
y específicos de tipo), los heterotípicos pasajeros o los heterotípicos (multitípicos) perdurables.41
Hasta la fecha no se ha determinado un indicador de la protección, aunque se ha descrito cierta
47 Vigne C et al. Integrated immunogenicity analysis of a tetravalent dengue vaccine up to 4 years after vaccination. Hum
Vaccin Immunother. 2017;13(9):2004–2016.
37
correlación entre los títulos elevados de anticuerpos neutralizantes inducidos por la vacuna y la
protección contra la infección por un serotipo determinado del virus.48
Eficacia
Los ensayos de la fase III de la CYD-TDV (CYD14 y CYD15) incluyeron participantes de edades
comprendidas entre los 2 y los 16 años. La eficacia de la vacuna contra el dengue sintomático
confirmado por estudio virológico (DCV) de cualquier gravedad y por cualquier serotipo se evaluó
durante la fase activa de la vigilancia epidemiológica (25 meses después de la incorporación al
ensayo) en el caso de los ensayos CYD14 y CYD15.
48 Katzelnick LC et al. Immune correlates of protection for dengue: State of the art and research agenda. Vaccine 2017;
35(36): 4659–4669.
38
En la población combinada de los ensayos cuya edad se hallaba entre los 2 y los 16 años, la eficacia
de la vacuna contra el DCV sintomático de cualquier gravedad fue del 60,3% (IC 95%: 55,7 a 64,5).
La cifra correspondiente fue más alta en los grupos de mayor edad: 65,6% (IC 95%: 60,7 a 69,9) en
los de 9 a 16 años frente a 44,6% (IC 95%: 31,6 a 55,0) en los de 2 a 8 años.49
Eficacia por serotipo. En los participantes de 2 a 16 años, la eficacia fue de 54,7% (IC 95%: 45,4 a
62,3%) contra el serotipo 1; 43,0% (IC 95%: 29,4 a 53,9%) contra el serotipo 2; 71,6% (IC 95%: 63,0
a 78,3%) contra el serotipo 3, y 76,9% (IC 95%: 69,5 a 82,6%) contra el serotipo 4.49 En los
49 Hadinegoro SR. et al. Efficacy and Long-Term Safety of a Dengue Vaccine in Regions of Endemic Disease. N Engl J Med.
2015;373(13):1195–1206.
39
participantes de 9 años en adelante, los valores respectivos fueron de 58,4% (IC 95%: 47,7 a 66,9%);
47,1% (IC 95%: 31,3 a 59,2%); 73,6% (IC 95%: 64,4 a 80,4%); y 83,2% (IC 95%: 76,2 a 88,2%).49
Eficacia para prevenir hospitalizaciones. La eficacia contra la hospitalización por dengue y dengue
grave en los primeros 25 meses fue más alta que la eficacia para prevenir el DCV sintomático de
cualquier gravedad. La eficacia combinada contra la hospitalización por dengue fue de 72,7%
(IC 95%: 62,3 a 80,3%) y de 80,8% (IC 95%: 70,1 a 87,7%) en los participantes de todas las edades
y en los mayores de 9 años, respectivamente, no estratificados por el estado serológico.48 Las
estimaciones combinadas de la eficacia contra el dengue grave fueron de 79,1% (IC 95%: 60,0 a
89,0%) y de 93,2% (IC 95%: 77,3 a 98,0%) en los pacientes de todas las edades y en los mayores de
9 años, respectivamente.49
40
Eficacia según la dosis. Como la mayoría de los participantes recibieron la serie completa de
tres dosis en los ensayos de la fase III (<90%), la eficacia de la vacuna cuando se administraron una
o dos dosis solo pudo evaluarse en los 6 meses siguientes a cada dosis. En el análisis combinado del
intervalo de edad indicado (9 a 16 años), la eficacia de la vacuna contra el DCV sintomático fue de
70,8% (IC 95%: 58,1 a 79,6%) entre las dosis 1 y 2, de 66,6% (IC 95%: 54,5 a 75,5%) entre las
dosis 2 y 3 y de 62,4% (IC 95%: 51,4 a 70,9%) en los 6 meses que siguieron a la dosis 3. Se
desconoce el efecto protector de las dosis 1 y 2 más allá de los 6 meses siguientes; tampoco se
conoce la protección adicional derivada de las dosis 2 y 3.49
Eficacia según el estado serológico inicial. En el subconjunto del estudio del poder inmunógeno
efectuado en alrededor del 13% de los participantes en los ensayos, el estado serológico inicial se
41
determinó mediante la PNRP. La eficacia contra el DCV sintomático de cualquier gravedad en los
participantes mayores de 9 años fue de 81,9% (IC 95%: 67,2 a 90,0%) en los inicialmente
seropositivos y de 52,5% (IC 95%: 5,9 a 76,1%) en los inicialmente seronegativos.49 En los de 2 a
8 años (incluidos solo en el ensayo CYD14), la eficacia contra el DCV de cualquier gravedad fue del
70,1% (IC 95%: 32,3 a 87,3%) en los participantes inicialmente seropositivos, y del 14,4% (IC 95%:
−111 a 63,5) en los inicialmente seronegativos.
Duración de la protección
La eficacia de la vacuna contra el DCV sintomático de cualquier gravedad se midió en los 25 meses
que siguieron a la primera dosis, valiéndose de la vigilancia activa. Con posterioridad a los 25 meses
de vigilancia activa de todos los pacientes con episodios de fiebre, el objetivo de la vigilancia se
modificó para registrar únicamente los casos de dengue que se presentaban en los hospitales; esta
42
vigilancia hospitalaria continuó por 4 años después de la fase de vigilancia activa. Los datos acerca
de la duración de la protección contra la hospitalización por dengue y dengue grave, estratificados
según el estado serológico hasta 6 años después de la administración de la primera dosis, se
presentan a continuación.
Seguridad de la vacuna
Solo hubo muestras de sangre del 13% de la población del ensayo para determinar el estado
serológico inicial. Sin embargo, sobre la base de una nueva prueba de ELISA de IgG contra la proteína
NS1 del DENV, el fabricante de esta pudo inferir retrospectivamente el estado serológico inicial
analizando las muestras sanguíneas de todos los participantes recogidas en el mes 13 del ensayo (es
43
decir, después de que se habían administrado las 3 dosis).50 La CYD-TDV codifica las proteínas no
estructurales del virus de la fiebre amarilla (cepa vacunal), en especial la NS1, y sustituye a las del
DENV; por lo tanto, la nueva prueba pudo distinguir las respuestas inmunitarias debidas a una
infección anterior por el DENV de las derivadas de la vacunación. La sensibilidad de la prueba de
ELISA de IgG anti-NS1 del dengue (es decir, la capacidad de detectar correctamente como
seropositivas a las personas expuestas a la infección por este virus) se calculó en 95,3%, y la
especificidad (la capacidad de identificar correctamente como seronegativas a las personas no
expuestas a la infección), en 68,6%.45 Así pues, esta prueba se acompaña de algunos errores de
50 Nascimento EJM et al. Development of an anti-dengue NS1 IgG ELISA to evaluate exposure to dengue virus. J Virol
Methods 2018; 257:48–57.
44
clasificación, y la situación se complica aun más porque durante el periodo de observación de
13 meses después de la prueba inicial se produjeron algunas infecciones naturales por el DENV. Para
reducir al mínimo estas clasificaciones erróneas se aplicaron métodos matemáticos de imputación.45
En un estudio de cohortes, que incluyó el cálculo de la razón de riesgos instantáneos (hazard ratio:
HR), se compararon las personas que recibieron la vacuna y las que recibieron un placebo con
respecto a la hospitalización por dengue y dengue grave a lo largo de todo el periodo del ensayo,
estratificadas por el estado serológico.36 Se incluyeron en el análisis del estudio todos los casos de
DCV en los primeros 25 meses y todos los casos de DCV hospitalizados y de DCV grave durante el
periodo de seguimiento (< 60 a 72 meses). Los análisis incluyeron 1258 casos de DCV sintomático,
644 de DCV tributario de hospitalización y 142 de DCV grave de los tres ensayos de eficacia (CYD14,
45
CYD15 y CYD23/57). El periodo de observación varió entre 60 y 72 meses, lo que dependió del
lugar donde se efectuó el ensayo. Un comité independiente de vigilancia de los datos participó en el
examen de los datos de seguridad y la clasificación de los casos de dengue, incluida la evaluación de
la gravedad de los casos de DCV, sin conocer el estado de vacunación con el fin de preservar la
coherencia de la clasificación.45
Riesgo de hospitalización por dengue y de dengue grave según el estado serológico hasta 6 años después de la primera dosis de la vacuna
Participantes seropositivos al principio de los ensayos. En los participantes seropositivos de 9 a
16 años, la HR para el DCV tributario de hospitalización y el DCV grave fue de 0,21 (IC 95%: 0,14 a
0,31) y 0,16 (IC 95%: 0,07 a 0,37), respectivamente. La incidencia acumulada de los casos de DCV
tributario de hospitalización y de DCV grave hasta el mes 60 después de la primera dosis de vacuna
46
fue de 0,38% (IC 95: 0,26 a 0,54%) y 0,08% (IC 95%: 0,03 a 0,17%), respectivamente, en los
individuos vacunados, y de 1,88% (IC 95%: 1,54 a 2,31%) y 0,48% (IC 95%: 0,34 a 0,69%) en los
individuos que recibieron un placebo.45
En los participantes seropositivos de 2 a 8 años, la HR de los casos de DCV tributario de
hospitalización y de DCV grave fue de 0,50 (IC 95%: 0,33 a 0,77) y 0,58 (IC 95%: 0,26 a 1,30),
respectivamente. La incidencia acumulada de los casos de DCV tributario de hospitalización y de
DCV grave hasta el mes 60 después de la primera dosis de la vacuna fue de 2,43% (IC 95%: 1,70 a
3,46%) y 0,61% (IC 95%: 0,34 a 1,11%), respectivamente, en los individuos vacunados, y de 5,05%
(IC 95%: 3,82 a 6,67%) y 1,16% (IC 95%: 0,68 a 1,98%) en los que recibieron un placebo.45
47
Participantes seronegativos al principio de los ensayos. En los participantes seronegativos de 9 a
16 años, la HR de los casos de DCV tributario de hospitalización y de DCV grave fue de 1,41 (IC 95%:
0,74 a 2,68) y 2,44 (IC 95%: 0,47 a 12,56), respectivamente. La incidencia acumulada de los casos
de DCV tributario de hospitalización y de DCV grave hasta el mes 60 después de la primera dosis de
la vacuna fue 1,57% (IC 95%: 1,13 a 2,19%) y 0,40% (IC 95%: 0,22 a 0,75%), respectivamente, en
los individuos vacunados, y de 1,09% (IC 95%: 0,53 a 2,27%) y 0,17% (IC 95%: 0,04 a 0,83%) en
los que recibieron un placebo.45
En los participantes seronegativos de 2 a 8 años, la HR de los casos de DCV tributario de
hospitalización y de DCV grave fue de 1,95 (IC 95%: 1,19 a 3,19) y 3,31 (IC 95%: 0,87 a 12,54) hasta
el mes 60, respectivamente. La incidencia acumulada de los casos de DCV tributario de hospitalización
48
y de DCV grave hasta el mes 60 después de la primera dosis de vacuna fue de 5,72% (IC 95%: 4,38 a
7,46%) y 1,23% (IC 95%: 0,76 a 1,99%), respectivamente, en los individuos vacunados y de 3,35%
(IC 95%: 2,14 a 5,21%) y 0,36% (IC 95%: 0,08 a 1,63%) en los que recibieron un placebo.45
Riesgo atribuible
El riesgo atribuible (RA) en un periodo de 5 años por cada 1000 individuos seronegativos
vacunados de 9 a 16 años de edad fue de 4,78 (IC 95%: −13,99 a 24) para los casos de DCV
tributario de hospitalización y de 2,30 (IC 95%: −7,0 a 10,67) para los de DCV grave; el RA
correspondiente por cada 1000 individuos seropositivos vacunados fue de −15,08 (IC 95%: −25,44
a −4,97) y de −4,05 (IC 95%: −9,59 a 0,63), respectivamente.45
49
Gravedad clínica según el estado serológico
Se observó un riesgo más alto de extravasación capilar y trombocitopenia grave (número de
plaquetas < 50 x 109 por litro) en los individuos seronegativos vacunados por comparación con los
seronegativos no vacunados que participaron en los ensayos.50 El cuadro clínico del dengue grave
fue similar en los individuos seronegativos vacunados y en los seropositivos sin vacunar. Todos los
niños afectados se recuperaron; no se notificaron muertes por dengue.45
Posibles motivos de desenlaces adversos graves en el grupo seronegativo vacunado
Se desconocen los motivos del exceso de casos de dengue tributario de hospitalización y de dengue
grave en los individuos seronegativos vacunados por comparación con los no vacunados; una
hipótesis plausible es que la vacuna puede estimular una respuesta inmunitaria semejante a la que
provoca una infección primaria natural. Según esta hipótesis, en un individuo seronegativo vacunado,
50
una primera infección posterior con un virus salvaje del dengue sería parecida a una segunda
infección que, por tal motivo, entrañaría un riesgo más alto de afección grave, tal como sucede en la
segunda de dos infecciones naturales en personas sin vacunar. Es decir, la vacuna induciría un estado
inmunitario que aumenta el riesgo de padecer dengue grave cuando se produce la primera infección
natural por el virus.51, 52 Esta hipótesis explicaría por qué una primera infección de dengue contraída
después de la vacunación se acompaña de un riesgo mayor de afección grave.
51 Ferguson NM et al. Benefits and risks of the Sanofi-Pasteur dengue vaccine: Modeling optimal deployment. Science.
2016 Sep 2;353(6303):1033-1036.
52 Flasche S et al. The Long-Term Safety, Public Health Impact, and Cost-Effectiveness of Routine Vaccination with a
Recombinant, Live-Attenuated Dengue Vaccine (Dengvaxia): A Model Comparison Study. PLoS Med.
2016;13(11):e1002181.
51
Desenlaces distintos del dengue
Afección viscerotrópica y neurotrópica. Estos cuadros son reacciones graves a la vacunación contra la
fiebre amarilla y aparecen poco después de esta. Hasta la fecha, no se ha observado ningún caso de
afección viscerotrópica o neurotrópica relacionado con el componente del virus de la fiebre amarilla
de la CYD-TDV en la población de los ensayos; si se hubiesen producido, no podrían haberse asociado
con la vacuna a menos que hubiesen aparecido en el plazo de 8 días después de la vacunación.53
Eventos adversos no relacionados con el dengue. Las reacciones locales y generales después de la
inyección de la CYD-TDV son semejantes a las observadas con otras vacunas de virus vivos atenuados.
Se combinaron los datos de seguridad de muchos ensayos clínicos en los que se usó la presentación
53 Global Advisory Committee on Vaccine Safety, 6–7 June 2018. Ginebra: Organización Mundial de la Salud; 2018
(http://www.who.int/vaccine_safety/committee/reports/June_2018/en/, consultado en agosto de 2018).
52
final de la vacuna siguiendo el calendario recomendado para el intervalo de 9 a 60 años de edad, en
zonas tanto endémicas como no endémicas.54 Las reacciones generales menores declaradas al ser
preguntado se produjeron en el 66,5% de los vacunados con CYD-TDV por comparación con el 59%
de las personas que recibieron un placebo. Las reacciones generales más comunes declaradas al ser
preguntados fueron la cefalea (> 50%), el malestar general (> 40%) y las mialgias (> 40%). La tasa
más alta de reacciones generales de grado 3 declaradas al ser preguntado en los individuos de 9 a
17 años y los de 18 a 60 años fue la cefalea (6,4%); en los niños de 2 a 8 años, la fiebre (4,4%). Las
reacciones en el punto de la inyección declaradas al ser preguntado se produjeron en el 49,6% de los
54 Chuenkitmongkol S et al. Safety of a recombinant live attenuated tetravalent dengue vaccine: pooled analysis of 20 667
individuals aged 9 through 60 years of age. Joint International Tropical Medicine Meeting; 2015; Bangkok, Thailand.
53
vacunados con CYD-TDV por comparación con el 36,5% de las personas que recibieron un placebo. La
más común de estas reacciones fue el dolor local, declarado por el 45,2% de los vacunados con CYD-
TDV de 18 a 60 años y por el 49,2% de los de 9 a 17 años. Aproximadamente 1% del total de esas
reacciones fueron de grado 3. No hubo diferencia en la frecuencia de eventos adversos graves no
relacionados con el dengue en los participantes seronegativos y seropositivos vacunados.
Vacunación de grupos especiales, precauciones y contraindicaciones
Debido al riesgo excesivo de padecer dengue tributario de hospitalización reconocido en los
participantes seronegativos que se infectaron después de ser vacunados, el Comité Consultivo
Mundial sobre Seguridad de las Vacunas (GACVS) llegó a la conclusión de que los individuos que no
54
se han infectado por el DENV salvaje, es decir, que son seronegativos, no deben recibir la vacuna
CYD-TDV.55
No hay datos acerca de la seguridad de la CYD-TDV en las personas inmunodeficientes o infectadas
por el VIH. No se ha estudiado sistemáticamente el posible riesgo de la vacunación contra el dengue
en las embarazadas. Según los datos de los ensayos realizados como parte del desarrollo clínico de
la CYD-TDV, se dieron a conocer los desenlaces del embarazo después de la vacunación inadvertida
de 58 embarazadas.56 A partir de esos datos, que son escasos, no se han reconocido indicios de
55 Véase: Núm. 29/30, 2018, pp. 389–396.
56 Skipetrova A et al. Dengue vaccination during pregnancy - An overview of clinical trials data. Vaccine.
2018;36(23):3345–3350.
55
resultados adversos del embarazo en las mujeres que por inadvertencia reciben la CYD-TDV a
comienzos del embarazo, por comparación con el grupo testigo.
El fabricante estipula que la vacunación está contraindicada: 1) en las personas con antecedentes de
reacción alérgica grave a cualquier componente de la vacuna contra el dengue o después de la
administración anterior de esta vacuna o de otra que contenga los mismos componentes; 2) en las
personas con síndrome de inmunodeficiencia congénita o adquirida que trastorna la inmunidad
celular; 3) en las personas con infección sintomática o asintomática por el VIH cuando esta se
acompaña de indicios de alteración de la función inmunitaria; 4) en embarazadas o madres lactantes.
Coadministración
En los estudios de coadministración efectuados anteriormente en niños cuya edad estaba por fuera
del intervalo etario indicado, en los cuales la CYD-TDV se coadministró con las vacunas DTaP-
56
IPV/Hib, MMR y antiamarílica, no se reconocieron inquietudes en torno a la seguridad (los datos de
la respuesta inmunitaria fueron semejantes cuando las vacunas se aplicaron simultáneamente o de
manera individual) y se comprobó que los perfiles del poder inmunógeno eran satisfactorios para la
CYD-TDV y para las vacunas coadministradas.57 Se tiene previsto realizar ensayos clínicos para
evaluar la seguridad y el poder inmunógeno después de la coadministración de las vacunas HPV y
Tdap en zonas endémicas.
Repercusión prevista de los programas de inmunización con la CYD-TDV
El efecto de la inyección de la CYD-TDV difiere en los individuos seropositivos y los seronegativos.
En los seropositivos, la vacuna es eficaz y segura. En los seronegativos, confiere poca protección en
57 Crevat D et al. First Experience of Concomitant Vaccination Against Dengue and MMR in Toddlers. Pediatr Infect Dis J.
2 015;34(8):884–892.
57
los primeros 2 años, seguida de un aumento del riesgo de padecer dengue tributario de
hospitalización y dengue grave. Este aumento del riesgo se evidencia a partir de los 30 meses de la
primera dosis en los mayores de 9 años y a partir de los 18 meses de la primera dosis en los de 2 a
8 años. El mayor exceso de casos en los participantes seronegativos vacunados comparados con los
no vacunados se observó en el año 3.
Sobre la base de la incidencia anual de dengue y la tasa de seroprevalencia de fondo en las
circunstancias epidemiológicas en que se llevaron a cabo los ensayos, en los mayores de 9 años (el
grupo etario para el que está autorizada la vacuna), el riesgo de dengue grave a lo largo de 5 años
varió según el estado serológico anterior a la vacunación.
}
58
• En los individuos seropositivos antes de la vacunación, la incidencia de dengue grave fue de 1,0
por 1000 en los vacunados y de 4,8 por 1000 en los no vacunados (beneficio).45
• En los individuos seronegativos antes de la vacunación, la incidencia de dengue grave fue de 4,0
por 1000 en los vacunados y de 1,7 por 1000 en los no vacunados (daño).45
En general, en los grupos incluidos en los ensayos el número de casos evitados en los seropositivos
fue considerablemente mayor que el número excesivo que ocurrió en los seronegativos. La magnitud
del beneficio para la población depende de la seroprevalencia del dengue y de su incidencia anual en
un entorno determinado. Si extrapolamos los resultados de los ensayos vemos que:
• En las zonas donde la seroprevalencia del dengue es del 70% a la edad de 9 años, a lo largo de un
periodo de seguimiento de 5 años, por cada caso adicional de dengue tributario de
59
hospitalización en los individuos seronegativos vacunados se habrían evitado 7 casos de
hospitalización por dengue en los seropositivos vacunados; y por cada caso adicional de dengue
grave en seronegativos vacunados se habrían evitado 4 casos graves en seropositivos vacunados.
• En las zonas donde la seroprevalencia del dengue es del 80% a la edad de 9 años, a lo largo de un
periodo de seguimiento de 5 años, por cada caso adicional de dengue tributario de
hospitalización en los individuos seronegativos vacunados se habrían evitado 13 casos de
hospitalización por dengue en los seropositivos vacunados; y por cada caso excesivo de dengue
grave en seronegativos vacunados se habrían evitado 7 casos graves en seropositivos vacunados.
En dichas circunstancias, el número de casos hospitalizados y graves evitados en los sujetos
seropositivos sería considerablemente mayor que el número de casos precipitados en los sujetos
60
seronegativos. Por lo tanto, se produce un equilibrio entre el beneficio poblacional que confiere la
vacunación y el aumento del riesgo que experimenta un grupo de los participantes seronegativos
vacunados.
Consideraciones programáticas
Desde el punto de vista de la salud pública, se deben tener presentes dos estrategias de vacunación:
1) la vacunación precedida de tamizaje, para vacunar únicamente a los seropositivos, y 2) la
introducción de la vacuna guiada por criterios de seroprevalencia en la población, sin tamizaje
individual.
1) Vacunación precedida de tamizaje
En esta estrategia, solo han de vacunarse las personas con antecedentes comprobados de infección
por el DENV (según una prueba de tamizaje o la confirmación de laboratorio de infección en el
61
pasado). Tamizar y vacunar solo a quienes son seropositivos brinda la posibilidad de aprovechar
los beneficios de la vacunación para los individuos seropositivos y eliminar en gran medida el
riesgo de vacunar a los individuos seronegativos (lo cual depende de la especificidad de la prueba
de tamizaje). Otra ventaja relativa de la estrategia de vacunación precedida de tamizaje (con
respecto al criterio de seroprevalencia en la población) es que también puede aplicarse en zonas de
transmisión baja o moderada.
Un modelo matemático preliminar basado en las tasas estimadas de seroprevalencia en el nivel
administrativo 1 muestra que en el nivel de país las tasas de cobertura de la población que se logran
con la estrategia de vacunación precedida de tamizaje serían más altas que las logradas por la
62
estrategia dependiente de la seroprevalencia.58 Las personas que solo han padecido una infección
anterior (monotípica) son las que más se beneficiarán de la CYD-TDV. La probabilidad de haber
padecido solo una infección anterior depende de la edad y la intensidad de la transmisión. La edad a
la que la incidencia de dengue grave (que se calcula indirectamente por las hospitalizaciones)
alcanza su punto más elevado puede servir para determinar la edad óptima de introducción de la
vacuna, pues la finalidad es centrarse en las personas que han padecido infecciones monotípicas. La
58 Background Paper on Dengue Vaccines, April 2018. Table 7. Ginebra: Organización Mundial de la Salud; 2018
(http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2018/april/2_DengueBackgrPaper_SAGE_Apr2018.pdf?ua=1,
consultado en julio de 2018).
63
edad óptima para la vacunación en una zona determinada es inmediatamente antes de que se
produzca la incidencia más alta de hospitalización por dengue en el grupo etario en cuestión.
Aunque la estrategia de vacunación precedida de tamizaje está concebida para reducir al mínimo el
riesgo de los seronegativos vacunados, plantea dificultades de envergadura. Es preciso que las
pruebas de tamizaje sean muy específicas para reducir al mínimo la afectación de las personas
seronegativas, y que sean muy sensibles para lograr que se beneficie una gran proporción de las
personas seropositivas. La proporción de la población que afronta un aumento del riesgo de dengue
grave dependerá de la especificidad de la prueba de tamizaje. El nivel de especificidad admisible
puede también diferir según las circunstancias de la seroprevalencia. Si se usa una prueba de
tamizaje con una especificidad del 80%, el 4% de la población en una zona con una seroprevalencia
64
del 80% puede resultar sensibilizada para el dengue más grave de resultas de la vacunación
inadvertida por causa de un resultado positivo falso; si la especificidad es del 98%, se sensibilizaría
a 0,4%. En circunstancias de transmisión menor, se necesitaría una prueba con especificidad muy
elevada para lograr que el número de individuos seronegativos vacunados sin querer fuese bajo. La
probabilidad anterior a la prueba de que un individuo sea seropositivo, es decir, el valor predictivo
positivo, sería más alta en entornos donde la transmisión endémica es elevada. Por motivos de
factibilidad programática, las pruebas de tamizaje deben aplicarse de preferencia en el punto de
atención de los pacientes como PDR. Sin embargo, a día de hoy no se ha validado ni autorizado
ninguna PDR específica para detectar infecciones anteriores (estado serológico).
65
La vacunación precedida de tamizaje puede entrañar dificultades de orden práctico en los
programas de vacunación a gran escala, como son el costo, la necesidad de obtener una muestra de
sangre antes de la vacunación y la aceptación de la estrategia de vacunación por la comunidad.
También es complicado explicarle a la gente el fundamento de la vacunación precedida de tamizaje,
en particular la extracción de sangre. La gente puede pensar, basándose en su experiencia con otras
vacunas, que no es lógico que la vacunación solo sea apropiada para las personas que ya han sufrido
la infección por el dengue y esto puede asimismo generar confusión en el personal sanitario. Por
añadidura, como es poco probable que una prueba sea un 100% específica, se vacunará sin querer a
algunas personas seronegativas. Para colmo, aunque la eficacia para prevenir la infección por el
dengue es buena, no es absoluta. Por lo tanto, es preciso informar muy claramente a las personas
66
vacunadas de que siguen teniendo riesgo de contraer el dengue y, por lo tanto, deben adoptar otras
medidas preventivas y buscar tratamiento si llegan a presentar síntomas como los del dengue.
2) Criterio de la seroprevalencia en la población para la vacunación masiva sin tamizaje individual
El fundamento lógico de la estrategia de vacunación que se rige por el criterio de la seroprevalencia
elevada es que debería dar por resultado un número considerablemente mayor de casos evitados
de dengue grave y hospitalizados que el número excesivo de casos resultante de la sensibilización
de personas seronegativas por la vacunación. En esta estrategia, antes de introducir la vacuna se
efectúa una encuesta para identificar las zonas donde el umbral de seroprevalencia es muy alto en
el grupo etario al que se dirige la vacunación.
67
En vista del beneficio general comprobado de la CYD-TDV para la población en circunstancias de
transmisión muy elevada, algunos países con zonas donde la transmisión es alta y muy intensa,
según lo indica una seroprevalencia de ≥ 80% en niños de 9 años, pueden sopesar la conveniencia
de usar la CYD-TDV sin la prueba previa que determina el estado serológico. En la mayor parte de
los países donde el dengue es endémico, es pequeña la proporción de zonas en el nivel
administrativo 159 que satisfacen este criterio.58, 60 Se necesitaría un mapa de seroprevalencia más
59 Administrative level 1: national; Administrative level 2: province/state or equivalent; Administrative level 3: district
or equivalent. Joint Reporting Form. Question 0080. Ginebra: Organización Mundial de la Salud; 2018
(http://www.who.int/immunization/monitoring_surveillance/routine/reporting/WHO_UNICEF_JRF_EN.xls?ua=1,
consultado en agosto de 2018).
68
detallado a nivel de distrito o subdistrito para señalar las zonas de seroprevalencia elevada. Los
programas de vacunación masiva basados en la seroprevalencia de la población necesitan tener en
cuenta la factibilidad y el costo de los estudios de prevalencia, la confianza de la gente en los
programas nacionales de vacunación y las cuestiones éticas con respecto a la relación entre el
beneficio de la población y el riesgo individual. Se procurará informar apropiada y cabalmente de
los riesgos de la vacunación en las personas cuyo estado serológico se desconoce.
Costoeficacia
Hasta la fecha no se han efectuado estudios de costoeficacia de la estrategia de vacunación
precedida de tamizaje. La realización de pruebas individuales para determinar si hay antecedentes
60 Imperial College London. Global Dengue Transmission map (https://mrcdata.dide.ic.ac.uk/_dengue/dengue.php,
consultado en julio de 2018).
69
de infección por el dengue, con el objetivo de vacunar solo a los individuos seropositivos, se asocia
con costos agregados de la prueba de tamizaje, la logística de la obtención de muestras de sangre y
la comunicación de los resultados a las personas.
Se han efectuado estudios de costoeficacia mediante modelos matemáticos en torno a la vacunación
masiva basada en la seroprevalencia,52, 61 pero no para evaluar específicamente los programas
centrados en zonas con una seroprevalencia > 80% en un país determinado. Habida cuenta de que
las zonas del nivel administrativo 1 que tienen tasas de seroprevalencia > 80% son infrecuentes en
los países, es imprescindible lograr un mayor nivel de detalle para reconocer las zonas pequeñas
con tasas de seroprevalencia > 80%. Determinar la intensidad de la transmisión exige realizar
61 Zeng W et al. Cost-effectiveness of dengue vaccination in ten endemic countries. Vaccine. 2018;36(3):413–420.
70
encuestas serológicas a gran escala con diseños de muestreo complejos (por ejemplo, con una
seroprevalencia > 80% en los niños de 9 años obtenida mediante un gran nivel de detalle), lo cual
aumentaría el costo del programa.12
Posición de la Organización Mundial de la Salud
Se ha demostrado en ensayos clínicos que la vacuna CYD-TDV con virus vivos atenuados es eficaz y
segura en las personas que anteriormente han padecido una infección por el DENV (seropositivas)
pero conlleva un riesgo aumentado de sufrir dengue grave en quienes padecen la primera infección
natural por el virus después de la vacunación (seronegativas). Los países no deberían introducir la
vacuna CYD-TDV a menos que puedan garantizar un riesgo mínimo en los individuos seronegativos.62
62 Evidence to recommendation Table 1: Consideration of Dengue Vaccine. Ginebra: Organización Mundial de la Salud;
2018 - http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/E2R_1_dengue_2018.pdf
71
Si los países están sopesando la inclusión de la vacuna como parte del programa de control del
dengue, se recomienda la estrategia de vacunación precedida de tamizaje.63 En esta estrategia, solo
han de vacunarse las personas con antecedentes comprobados de infección por el DENV (según una
prueba de anticuerpos o la confirmación de laboratorio de infección en el pasado). Si no se puede
practicar la vacunación precedida de tamizaje, se debe considerar la conveniencia de la vacunación
individual sin tamizaje en zonas donde recientemente se hayan comprobado tasas de
seroprevalencia de al menos 80% a los 9 años de edad.
63 Evidence to recommendation Table 2: Seroprevalence and screening and vaccination strategy. Ginebra: Organización
Mundial de la Salud; 2018 - http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/E2R_2_dengue_2018.pdf
72
Es preciso que las pruebas de tamizaje posean una gran especificidad a fin evitar la vacunación de
personas seronegativas, y una gran sensibilidad a fin de lograr que una gran proporción de las
personas seropositivas sean vacunadas. Las pruebas serológicas corrientes de infección por el
DENV (por ejemplo, ELISA de IgG) se usan en casi todos los países donde esta enfermedad es
endémica y pueden utilizarse para detectar a las personas que han padecido antes la infección. Sin
embargo, esas pruebas se tienen que practicar en un laboratorio y no ofrecen resultados inmediatos
en el lugar de atención. Las pruebas en el punto de atención, es decir, las PDR, facilitarían la puesta
en práctica de la estrategia de vacunación precedida de tamizaje, pero hasta la fecha no se ha
validado ni autorizado ninguna prueba de este tipo para detectar una infección anterior por el
DENV. En los lugares con una transmisión elevada se debe tener en cuenta la posibilidad de usar
73
PDR a base de IgG (a pesar de que tienen poca sensibilidad para detectar infecciones anteriores por
el DENV) en tanto no haya mejores pruebas de este tipo para determinar el estado serológico.
Habida cuenta de la posible reacción cruzada con otros flavivirus, ninguna prueba de tamizaje
puede tener una especificidad del 100%. En condiciones de seroprevalencia elevada, es admisible
una especificidad menor porque sería baja la proporción de individuos seronegativos vacunados sin
necesidad. Si la transmisión es baja o moderada, también puede convenir la estrategia de
vacunación precedida de tamizaje. Cuando la seroprevalencia es baja, se necesita una prueba de
especificidad elevada. Las limitaciones inherentes a la especificidad determinan que algunas
personas seronegativas sean vacunadas a consecuencia de un resultado falsamente positivo de la
prueba. Además, como la protección que confiere la vacuna a los individuos seropositivos es alta
74
pero incompleta, algunas personas seropositivas vacunadas pueden contraer la enfermedad de
manera intercurrente. Es imprescindible explicar estas limitaciones a los grupos a los que se ofrece
la vacunación.
Las decisiones en torno a la puesta en práctica de una estrategia de vacunación precedida de
tamizaje con las pruebas actuales exigirán una evaluación cuidadosa por parte del país, prestando
particular atención a la sensibilidad y especificidad de las pruebas y las prioridades locales, las
características epidemiológicas del dengue, las tasas de hospitalización por dengue observadas en
el país y la asequibilidad de la CYD-TDV y de las pruebas de tamizaje.
Las decisiones relativas a la puesta en práctica de la estrategia de vacunación fundamentada en el
criterio de seroprevalencia sin tamizaje individual en zonas con una seroprevalencia comprobada
75
de al menos 80% a la edad de 9 años exigirán el levantamiento de encuestas serológicas con gran
detalle jerárquico, es decir, a los niveles distrital y subdistrital. Hay que evaluar cuidadosamente la
factibilidad y los costos de las encuestas de seroprevalencia en la población. Es indispensable dar a
conocer de manera apropiada y plena los riesgos de la vacunación a las personas cuyo estado
serológico se desconoce.
La vacunación tiene que formar parte de la estrategia integrada de prevención y control del dengue.
Siempre será necesario adoptar otras medidas preventivas, como el control óptimo y sostenido del
vector. Todas las personas, con independencia de que se hayan vacunado o no, deberán buscar
atención médica inmediata si padecen síntomas semejantes a los del dengue. Los pacientes
vacunados deberán recibir la mejor asistencia clínica que se ofrece a todos los enfermos de dengue.
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Selección del grupo etario en el que debe centrarse la vacunación
Actualmente se sigue investigando si hay efectos determinados por la edad e independientes del
estado serológico. Por ahora, la vacuna debe usarse dentro del intervalo de edad indicado, que en
casi todos los países es de 9 a 45 años. El grupo etario al que se dirigirá la vacunación está
determinado por la intensidad de la transmisión del dengue en un país determinado, y la edad será
menor en los países con transmisión alta y mayor en países con transmisión baja. El grupo etario
óptimo que se debe vacunar está determinado por la edad antes de que la incidencia de dengue
grave alcance su punto más alto; esto se puede confirmar mediante los datos de vigilancia nacional
y subnacional confirmados por laboratorios de hospital.
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Calendario de vacunación
A falta de datos de largo plazo sobre la eficacia de la vacuna y su seguridad con menos de tres dosis,
la CYD-TDV se recomienda como una serie de tres dosis, inyectadas a intervalos de 6 meses. Si por
cualquier motivo se demora la administración de una dosis, no es necesario volver a empezar; la
siguiente dosis de la serie se debe administrar lo antes posible.
Aún no hay datos acerca del uso de dosis de refuerzo. Se están efectuando estudios dirigidos a
determinar la utilidad y el mejor momento para administrar dosis de refuerzo. A día de hoy no se
han emitido recomendaciones en torno a una dosis de refuerzo.
Circunstancias y grupos especiales
Respuesta a brotes epidémicos. La CYD-TDV no debe considerarse un instrumento para responder
a brotes epidémicos.
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Embarazadas. La CYD-TDV no se recomienda en embarazadas ni madres lactantes porque no hay
datos suficientes sobre su uso en estas circunstancias. Sin embargo, los escasos datos obtenidos de
la aplicación inadvertida de la vacuna a embarazadas que ocurrió en los ensayos clínicos no indican
un riesgo específico. Si una mujer se embaraza antes de haberle administrado las tres dosis, las
dosis faltantes se le inyectarán después de que haya suspendido la lactancia.
Personas inmunodeprimidas. La carencia de datos lleva a considerar que la inmunodeficiencia es
una contraindicación de la CYD-TDV.
Viajeros. Se puede considerar la posibilidad de vacunar a las personas que han padecido dengue o
son seropositivas, antes de que viajen a lugares con transmisión elevada del dengue.
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Vigilancia epidemiológica
Es preciso reforzar la vigilancia epidemiológica del dengue, particularmente cuando aparecen
infecciones con un cuadro clínico parecido (en especial infecciones emergentes como la causada
por el virus de Zika). Es necesario definir mejor la carga de morbilidad por el dengue, que está
aumentando, en las zonas del mundo sobre las que se tienen pocos datos. Se alienta el uso de
definiciones de caso estandarizadas a fin de mejorar el intercambio de datos y la posibilidad de
compararlos entre las distintas regiones. En vista del posible aumento de los resultados falsamente
positivos de las pruebas serológicas de los individuos vacunados con CYD-TDV, las pruebas
diagnósticas de la infección aguda por el DENV deben incluir la confirmación virológica (por
ejemplo, mediante la reacción en cadena de la polimerasa) siempre que sea posible. El empleo de
los datos de vigilancia epidemiológica para seguir de cerca el efecto de un programa de vacunación
80
puede ser difícil porque la variabilidad anual de la transmisión del dengue puede ser mayor que el
efecto previsto de la vacuna.
Prioridades de la investigación
Es imperiosa la necesidad de crear PDR muy específicas y sensibles para determinar el estado
serológico. Igualmente, hacen falta investigaciones para valorar los calendarios de vacunación con
menos dosis y para saber si es necesario administrar dosis de refuerzo. Con el fin de respaldar las
decisiones normativas, hay que llevar a cabo estudios de costoeficacia que puedan aplicarse en el
nivel local. Se recomienda realizar investigaciones sobre la mejor manera de poner en práctica e
integrar la vacunación precedida de tamizaje al programa de inmunización.
La obtención de vacunas contra el dengue seguras, eficaces y asequibles que puedan usarse con
independencia del estado serológico sigue siendo una gran prioridad.
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