Utilizzo e beneficio dei bisfosfonati nel paziente ... · Utilizzo e beneficio dei bisfosfonati nel paziente oncologico: presente e futuro Alfredo Berruti Dipartimento di Scienze

Utilizzo e beneficiodei bisfosfonati nel pazienteoncologico: presente e futuro

Alfredo BerrutiAlfredo Berruti

Dipartimento di Scienze Cliniche e Dipartimento di Scienze Cliniche e BiologicheBiologicheBiologicheBiologicheUniversità di TorinoUniversità di TorinoOncologia MedicaOncologia MedicaAzienda Ospedaliera San Luigi di Azienda Ospedaliera San Luigi di OrbassanoOrbassano

FISIOPATOLOGIA DELLA METASTASI L ITICA

TGFβ−1

IGF1BMPPDF

LamininaChemochine

PTHrPIL-1IL-6

TNFa1

TGFβ−1

Cancer and the skeletonCancer and the skeleton

The vicious circleThe vicious circleThe vicious circleThe vicious circle

BPs inhibit FPP synthase, thus blocking BPs inhibit FPP synthase, thus blocking the prenylation of smallthe prenylation of smallsignaling proteins required for signaling proteins required for cell function and survivalcell function and survival

Molecular mechanism of action

Mevalonate

Geranyl diphosphate

HMG-CoAStatins X

Ras S

Rho S

Farnesyl diphosphate (FPP)

Geranylgeranyl diphosphate (GGPP)

FPP synthase

Cholesterol

X

Bisfosfonati per quali pazienti?

400

600

800

1000

1200

600

800

1000

1200

1400

nM BCEnM BCE

Bone turnover markers according to primary histologyBone turnover markers according to primary histology

U/LU/L

0

200

400

NTX0

200

400

BALP

Lung cancerLung cancer357 pts357 pts

Breast cancerBreast cancer703 pts703 pts

Prostate cancerProstate cancer506 pts506 pts

Data are mean + SDData are mean + SD NOVARTISNOVARTIS filefile

� Bone pain

� Increased bone fragility - fractures

� Bone deformity

Complications of bone metastasesComplications of bone metastases

� Bone deformity

� Hypercalcemia

� Nerve compression syndromes

� Spinal cord injury

RR 0.83, 95% CI: 0.78 - 0.89; p <0.00001

Bisphosphonates in the prevention of adverseskeletal events

BREAST CANCER

Pavlakis N et al, Cochrane Rev 2005

RR 0.79, 95% CI: 0.62 - 1.00; p = 0.05

PROSTATE CANCER

Yuen KY et al, Cochrane Rev 2006

7 out 11 studies reported a significant pain reduction

Bisphosphonates in the prevention of adverseskeletal events

BREAST CANCER

Pavlakis N et al, Cochrane Rev 2005 Pavlakis N et al, Cochrane Rev 2005

RR* 1.54, 95% CI: 0.97 - 2.44; p = 0.07

PROSTATE CANCER

Yuen KY et al, Cochrane Rev 2006

*Pain reduction

Linee guida AIOM 2008Neoplasia mammaria metastatica

• i BP sono in grado di ridurre il rischio di SRE e di ritardarne significativamente il tempo di comparsa.EVIDENZA: I. GRADO DI RACCOMANDAZIONE: A

• I BP hanno una documentato effetto sul dolore e migliorano la qualità della vita. Tuttavia non devono sostituire la terapia antalgica e non costituiscono la prima scelta nella terapia del antalgica e non costituiscono la prima scelta nella terapia del dolore da metastasi scheletriche .EVIDENZA: I. GRADO DI RACCOMANDAZIONE: A

• E’ consigliabile sulla base delle evidenze utilizzare un aminobisfosfonato per via endovenosa.EVIDENZA: I. GRADO DI RACCOMANDAZIONE: A

• Lo zoledronato sembra essere più efficace del pamidronato. Mancano dati di riferimento diretto con l’ ibandronato.

EVIDENZA: II. GRADO DI RACCOMANDAZIONE: A

Linee guida AIOM 2008Neoplasia prostatica metastatica

• L’acido zoledronico si è dimostrato efficace nel ridurre le complicanze scheletriche di pazienti con metastasi ossee da carcinoma prostatico

Evidenza I; Grado di raccomandazione: A• Ancorché vi sia un chiaro razionale, i dati disponibili non

consentono di raccomandare fortemente l’uso dei bisfosfonati nel paziente con metastasi ossee da carcinoma prostatico consentono di raccomandare fortemente l’uso dei bisfosfonati nel paziente con metastasi ossee da carcinoma prostatico ormonosensibile. L’uso di questi farmaci in questo contesto deve essere valutato caso per caso.

Evidenza VI; grado di raccomandazione: B• I bisfosfonati possono essere efficaci nel controllo del dolore

osseoEvidenza I; Grado di raccomandazione B

QUESITI APERTI

La schedula di somministrazione dei bisfosfonatie.v. ogni 21 o 28 giorni è quella ottimale?e.v. ogni 21 o 28 giorni è quella ottimale?

Come migliorare l’efficacia dei bisfosfonati?

Loading dose di Ibandronato (4 mg al dì per 5 giorni) e dolore osseo

Val

ore

med

io d

el p

unte

ggio

(VA

S)

Rel

ativ

o al

dol

ore

(±

DS

)

7

6

5

4 **

***

*

*p<0.05**p<0.001***p<0.0001

Tempo (giorni)

Val

ore

med

io d

el p

unte

ggio

(VA

S)

Rel

ativ

o al

dol

ore

(

3

2

1

00 7 21 42

***

Mancini I et al. J Clin Oncol 2004; 22: 3587-92

Ann Oncol 2009

Acido zoledronico somministrato per errore alla schedule di 4 mg ev al giorno per 21 giorni

Netto miglioramento del dolore e del PS in una paziente allettata sottoposta a morfina

a dosaggi elevati

Prostate CancerProportion (%) of Patients With Fractures

17

25

1820

25

30

Zoledronic acid consistently reduced the incidence of fractures

Per

cent

of p

atie

nts

13

5

10

0

5

10

15

Fractures Nonvertebral Vertebral fractures

Zoledronic acid 4 mg (n = 214) Placebo (n = 208)

Per

cent

of p

atie

nts

Ongoing Studies forthe Prevention of Bone Metastasis

First interim analysis expected 2009