• ll nab-paclitaxel, come rechallenge del taxano nella malattia metastatica, è stato utilizzato in 3° linea, a progressione dopo una seconda linea contenente capecitabina o antraciclina, o dopo una ormonoterapia di “mantenimento”. La schedula settimanale con nab-paclitaxel 100-125 mg/mq (d1,d8,15 q28), ha consentito in pazienti anche pesantemente pretrattate di ottenere beneficio clinico, stabilità di malattia e risposte parziali. Sovente si è trattato di pazienti plurimetastatiche, con metastasi epatiche multiple e indici di citonecrosi elevati, invasione osteomidollare o carcinosi peritoneale e conseguente sindrome sub- occlusiva, PS 1-2. Questa schedula si è mostrata molto maneggevole, consentendo di adeguare la cadenza delle somministrazioni in base alle condizioni generali e ai parametri ematologici. Ciò ha permesso anche in pazienti “unfit” di modulare le somministrazioni (giorno 1-8 e riciclo al 21° o 28° giorno) e, con il miglioramento delle condizioni cliniche generali, per alcune pazienti si è adottato lo schema trisettimanale per ridurre gli accessi in ospedale. • In una paziente con metastasi epatiche e anemia da invasione osteomidollare, in 4° linea, la possibilità di modulare la schedula settimanale, ha permesso di ridurre e sospendere il supporto emotrasfusionale. • Nel Nostro Centro, il nab-paclitaxel è stato utilizzato anche in pazienti geriatriche “fit” in 2° linea di trattamento con buoni risultati con schedula trisettimanale in considerazione della lontananza dal centro abitato di residenza con supporto di G-CSF. Introduzione • Nella nostra esperienza di real-live la somministrazione settimanale, in accordo con i risultati dello studio di Blum JL del 2007, ha consentito di somministrare un numero elevato di cicli. Personalizzando la schedula e in virtù dell'ottima tollerabilità, il nab-paclitaxel contribuisce al controllo di malattia, offrendo una buona qualità di vita. • Il trattamento è stato in genere ben tollerato, senza effetti collaterali neurologici. Le artromialgie sono state segnalate soprattutto con la schedula trisettimanale ma controllabili dalla terapia con FANS o erogazioni nasali di fentanyl citrato nei 3-4 giorni dopo la terapia. L’assenza di ritenzione idrica e la non necessità di steroidi sono state le motivazioni che ne hanno consentito l’utilizzo in persone obese e diabetiche o con ridotta tolleranza glucidica. • Inoltre abbiamo riscontrato che il nab-paclitaxel può essere somministrato in sicurezza e con buoni risultati di efficacia anche in pazienti geriatriche “fit” (come dimostra donna di 79 anni, geriatrica.) • Il trattamento con ESA si è reso necessario nelle pazienti che hanno praticato un maggior numero di cicli per controllare l’anemia e l’utilizzo del GCSF è stato prescritto se necessario. Bibliografia 1. Gradishar WJ, Tjulandin S, Davidson N, et al Phase III Trials of nanoparticle albumin-bound paclitaxel compared with polyethylated castor oil-based paclitaxel in women with breast cancer. J clin Oncol 2005; 23:7794-7803 2. Blum JL, Savin MA, Edelman G, et al. Phase II Study of weekly albumin-bound paclitaxel for patients with metastatic breast cancer heavily pretreated with taxanes. Clin Breast Cancer 2007; 7:850-856 3. Gradishar WJ, Krasnojon D, Cheporov S, et al. Albumin-bound paclitaxel (ab-pac) versus docetaxel for firt-line treatment of metastatic breast cancer (MBC): Final overall survival (OS) analysis of a randomized phase II trial. J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl27): abstract 275 • Il nab-paclitaxel in 2° linea in monoterapia con schedula trisettimanale e dosaggio standard, ha determinato risposte parziali e controllo di malattia con un tempo libero da progressione di 5-8 mesi. Peraltro ottenere una risposta completa sembra avere un effetto prognostico favorevole e, nella nostra esperienza, una paziente ha ottenuto la risposta completa su lesioni epatiche dopo 10 cicli di nab-p, con ottima tollerabilità. Si trattava di una paziente, HER-2 negativa, recettori ormonali positivi, pretrattata con più linee di terapia ormonale, con antraciclina e ciclofosfamide, “taxano-free”. La risposta, parziale dopo il 4°ciclo, è divenuta completa dopo il 10°; il trattamento è stato protratto per un totale di 13 cicli, seguiti da mantenimento con capecitabina metronomica. • I risultati sono stati meno confortanti nel trattamento di 2° linea in una paziente “triplo negative”, chemioresistente ai trattamenti praticati in neoadiuvante e adiuvante. Infatti il nab-paclitaxel, su metastasi polmonari e linfonodali mediastiniche, in progressione dopo terapia di prima linea con carboplatino e gemcitabina, ha determinato una risposta parziale polmonare dopo il 3°ciclo, ma di breve durata con progressione dopo il 5° ciclo e comparsa di metastasi epatiche. • Nel considerare l’utilizzo del nab-paclitaxel in 3° linea e oltre è doveroso ricordare che la paziente metastatica sempre più spesso è già stata trattata in adiuvante/neo- adiuvante con antaciclina e taxano e non è pertanto assimilabile alle pazienti utilizzate negli studi registrativi. Nella nostra esperienza il nab-paclitaxel è stato utilizzato anche in pazienti che avevano ricevuto i taxani in adiuvante (docetaxel o paclitaxel settimanale) e paclitaxel in prima linea per la malattia metastatica (con o senza bevacizumab) ed avevano risposto al trattamento. Il nab-paclitaxel è una formulazione di paclitaxel legato all’albumina, la proteina più rappresentata a livello plasmatico che costituisce il carrier ideale per migliorare la selettività del trasporto farmacologico per la sua stabilità, solubilità, immunogenicità ed emivita. La possibilità di produrre nanoparticelle nelle quali il farmaco è legato all’albumina (tecnologia nab) ha di fatto superato le difficoltà di utilizzo clinico di molecole altamente lipofiliche, quali appunto i taxani, che sono somministrabili per via parenterale solo grazie alla diluizione in solventi Presentazione • Il carcinoma mammario è la prima neoplasia per incidenza nel sesso femminile, dove ancora oggi rappresenta la prima causa di morte per cancro. A oggi circa il 20-30% delle pazienti con carcinoma mammario va incontro a recidiva di malattia e circa il 5-7% delle pazienti arriva alla diagnosi con malattia già in fase avanzata. L’eterogeneità biologica e clinica del carcinoma mammario richiede una flessibilità nella strategia terapeutica che soprattutto in fase metastatica deve adattarsi caso per caso. La chemioterapia continua a rappresentare uno dei trattamenti cardine: anche la malattia ormono-responsiva, che in alcuni casi può essere controllata per periodi molto lunghi sfruttando la cascata di agenti ormonali oggi disponibili, alla fine sviluppa resistenza. Pertanto tutte le pazienti con carcinoma mammario metastatico ricevono multiple linee di chemioterapia. Taxani, antimetabolitui, antracicline e veleni del fuso rappresentano un importante armamentario terapeutico a cui recentemente si è aggiunto il nab- paclitaxel (figura 1). • Il nab-paclitaxel è registrato e indicato in Italia nel trattamento del carcinoma della mammella metastatico, in monoterapia, in pazienti che hanno fallito un trattamento di prima linea e per le quali la terapia con antraciclina non è indicata. Le Autorità Regolatorie Locali tuttavia ne hanno raccomandato l’utilizzo in pazienti pretrattate con taxano o nelle quali gli altri taxani sono controindicati. Questo ha fatto si che il nab-paclitaxel nella nostra realtà sia stato sottoutilizzato, rispetto alle sue indicazioni registrative. La presente esperienza clinica del Nostro Centro riporta l ’utilizzo del nab-paclitaxel a cadenza trisettimanale o settimanale nel carcinoma mammario metastatico nei diversi sottotipi biologici HER-2 negativi (taxano-naive, taxano- pretrattate, pazienti anziane, pazienti triplo-negative e ormono-responsive) in 2°, 3° linea di trattamento e successive. Riassunto Greater efficacy 7 Higher drug in the tumor 1,2,5 Implications Tumor selectivity 3-6 Active method of transport 1,5 Higher administered dose 1,2 Higher tumor uptake 5 Clinical Benefit Tumor Targeted MoA Well tolerated 7 Less drug exposure to healthy tissue 2,5 Clinical Benefit Implication Tumor Targeted MoA Albumin: natural transporter 1 Tumor selectivity 2-5 Rapid clearance 6 Discussione Utilizzo del nab-paclitaxel nel carcinoma mammario metastatico: esperienza della Oncologia Medica dell’Ospedale Oncologico “A. Businco”- Cagliari F.M. Tanca, D. Farci, B. Fiori, M. Ghiani, E. Defraia, G. Gutmann, G. Liciardi, M. Pintus, Y. Urracci, E. Valle Poster 5 Figure 1. meccanismi di trasporto plasmatico del nab-paclitaxel-legame con l’albumina Nab-paclitaxel: favorevole profilo di tollerabilità grazie all’innovativo meccanismo d’azione Figure 2 Figure 3 Nab-paclitaxel: elevata efficacia grazie all’innovativo meccanismo d’azione Conclusioni • Per la sua manegevolezza, con possibilità di personalizzare la schedula, per la breve durata dell’infusione, l'assenza di premedicazione, l'efficacia (figura 2) e la safety (figura 3), nella nostra esperienza, il nab-paclitaxel si conferma un farmaco utile nel trattamento del carcinoma mammario metastatico in 2°, 3° e successive linee di trattamento, anche in paziente pretrattate con taxani e utilizzabile anche in pazienti geriatriche. Ut o z iliz t della del na Oncol b-pac a M logia e ax lit c edica M el nel a dell cin car ’ pe Os noma O edale mamm Oncolo m io mar ogico as met “ . A u B ico t a t s inco us pe es o: o” g a C - ienz er i liar g a z r te s Po 5 della Oncol a T Ta M. . F M logia a F . D , a c n a edica M o i F . B , i c r a a dell M. , i r Ghian pe Os ni E. , a fr e D O edale a i a , G. tm u G Oncolo n n a m , G. L ogico iciardi M. , . A u B s tu n Pi . Y Y. , U inco us Urracci E. , o g a C e l l a V Va i liar g 5 se re p a L l ’utilizzo e ri e sp e e t n e del nab-p ca i n i cl za n e aclitaxel a ro st o N l e d a z n e d a c tr o p ri ro t n e C risettimanale • ll n me do n a a L a rt o e o xe a t i cl a -p b a n è , ca i t a st a t e se una po a n i cl ci ra t d o , se a l u d e sch l e me co , ch re zz i l i t u o t a st linea econda rm o a n u o p o d co e l a n ma i t t e e g n e l l a l e d t n i l ° 3 n i o t a contenen a a i p ra e t o n mo n o a t i cl a -p b a n o n xa a a l l e n r g ro p a , a e n te capecita i d “ m i n e t n ma l xe a 5 2 -1 0 0 1 a i t t a l ma e n o ssi e abina o o t n me ”. mq / mg F Figure 3 C B a n ma i t t se sottotipi pretratta ormono - v ssi cce su n rci ca l e n e l a H biologici pazienti te, responsive) ve mm ma ma o n negat ER-2 anziane, 3° 2°, in ) a st a t me o ri ma ( tivi taxano- trip pazienti di linea ° ve i d i e n co i t a naive, taxan plo-negative trattamento a L (d1 pe a st a p d n i rsi e no- e e se a l u d e sch q2 1,d8,15 santemente a l ma i d à t i l i b a i t n e zi me ri u l p i d ci i d n o t ci co e l a n ma i t t e co ha 28), pretrattate st o sp ri e a i t t a e ch i t a st a t e c , si cro e va e l e n o a t i cl a p b a n in onsentito ottenere di So . i l a rzi a p e t s a st a t me n co e n o si va n i i t a l xe a 5 2 1 0 0 1 pazienti n beneficio e ra t è si e t n ve o m e ch i t a p e si e o d mi o e st o mq / mg anche clinico, i d o t a t t a e e l p i t l u re a l l o o t a c i l p m I v ssi cce su . ve d n i ca cc o ma som i d ci i d n o t ci peri rcinosi PS , va si u cl , e l vo e g g e n a mministrazio si cro e va e l e e itoneale a st e u Q . -2 1 o d n e t n se n co base in ni e n o si va n i , i t a conseguen s a l u d e sch a r a u g e d a i d o condiz alle e o d mi o e st o sindrome te a t ra st mo è si z n e d ca a l re genera zioni re a l l o o sub- e o t l mo a e l l e d za ai e ali T T r a T Ta • rci ca l I s se l e n sa u ca t n e zi a p mm ma ma o n e l i n mmi e f sso e p e rt mo i d o n rci ca n co i t ri p a l è o ri ma r co n a ve o d , e A . cro n ca r e mma ma ma o si a l p o e n ma r p p ra i g g o ra i rca ci i g g o t n co n i va o ri a n e d ci n i r e p a ri p a l a t n se re e d % 0 -3 0 2 l i va i d ci re a ro t a p “u l a n i cl s ri t za n ma e l l e i d a t ma e ri t me ra nfit” u d mo i d o i g ° 8 2 o ° 1 2 ra e n e g e ch i n e l a n ma i t t se p ò i C . ci i g o l o t mm so e l re a l u n co , e ) o rn o e n cu l a r e p , i l a i l g rre u d ri r e p ss rme e p a h i n o zi ra st i n mi me ra o i l g mi l i è si i t n e zi a p e s o n i ssi cce a n i e ch n a so e -8 1 o rn o i (g co e l l e d o t n e s o l o t a t t o d a è e l a d e sp i t n e zi a p o cl ci ri e i n o zi i d n ma e sch T r a T Ta t n e zi a p a i t t a l ma a i t t a l ma ca i n i cl nella t t o n rci ca n co i t - 5 l i rca ci e a s a f n i à i g a o n rci ca l e d te strategia d d i t mma ma ma o z a p e l l e d % -7 . a t za n va a se mma ma ma erapeutica i t t d t n co n i va o ri a a va rri a i t n e zi e n e g ro e t e ’ L e d e i ch ri o ri a soprat che L va i d ci re a ro t c si o n g a i d a l l a ca i g o l o i b à t i e i b ssi e l f a n u fa in ttutto t i h s ri t • n I inv mo s so i d a n co e a à t i l i ase i e l a n ma i t t se p n e zi a p a n u vasione oste sc a l re a l u d o s l i re e d n e sp i l g rre u d ri r e p me n co e t n eomidollare, m i t t se a l u d e h o rt o p p u mo e s o n i ssi cce a t a p e si a st a t a e n i l ° 4 n i e p a h , e l a n ma e l a n o si u sf ra t o . e l a d e sp e n a e e ch i b i s s o p a l , a r i d sso rme e e. a d a mi i d à t i l i b e rre u d i N d l e x ta i l i c a -p b a N e : e n o zi a ’ a i c a c fi f f e ta a v a e l e n n i n ’ l l a e zi a r a g a i a c c e m o v ti a v a o n o m s i s n a st a t me u n i t n co l ma a l re sse e a t sca ca d a ve e d ca i t a se re p p ra a a u a i t t a l n rmo o a t a l l ro t n co r o i t n e g a i d a so ca rsi a t t a d e d o n u re a t n e o va si n o sp -re i d o ri e p r e p i g g o i l a n rmo a L . so ca r e p i t n me a t t ra t i e a n i e ch , a h g n u l o t l mo a , i l i b i n o sp i d ra e t o mi e ch a c n a : e n i rd ca i p si ca i n cu l o d n a t t ru sf i h p u l svi e n i f a l l a • e N n i u b de a i p a e ch ò u p a l a p p n e C ro st o N l e r e g i t n e zi a p c i t a t l su ri i n o lontanan lla l i , ro t n -p b a n e ch ri t a ri “fit” a l u d e sch n co cen dal nza l xe a t i cl a p st è a e n i l ° 2 n i a a n ma i t t se ri t abitato ntro o t zza i l i t u o t a t n me a t t ra t i d e l e d si n co n i residenz di e ch n a o n co o t n e n o zi ra e con za • ra st o n a l l e N za n e ri e sp e a i d a l a re v i l mmi so a l e e n o zi ra st i n resiste mamm o mi e ch fu del terapeu Pertan enza. metas mario . a i p ra e t o xa a T Ta rapprese so cui a utico le tutte nto rice statico i n a , a t me i t n a un entano recentemen c pazienti e mult evono i u t i l o b a , ra t n a importante ag è si nte carcinom con linee tiple e n i cl ci a l ve e armamenta il ggiunto na su ma di i n e ario ab- u g i F b -C G i d o rt o p p c c e m . 1 e r u b l t i l . SF C t i d i m s i n a c l p to r o p s a tr i b l ’ l d o c ti a m s a l • l e d ra st o n a l l e N , e l a n ma i t t se a h , 7 0 0 2 l e d r Pe . i cl ci i d , à t i l i b ra e l l o t za n e ri e sp e a c o rd cco a n i , o t i t n se n co a o d n zza i l a n rso l i cl a -p b a n i d a l a re v i -l i t a t l su ri i n co st i n mmi so i d l u d e sch a l o l xe a t i ri t n co mmi so a l e o i d u st o l l e d me u n n u re ra ù rt vi n i e a c l a sce i u b e n o zi ra st i n i d m u Bl JL o t va e l e ro e ma i t t o ' l l e d i d o l l ro t n co terapeu x a t i cl a p • Il nab m a t t ra t e t o n mo cui a utico l xe ) 1 a r u g (fi -paclitaxel è r ca l e d o t n me a i p ra e z a p n i recentemen ). o t a r t s i g e r è a l l e d ma o n rci a h e ch i t n e zi ag è si nte o t a c i d n i e o a l l mme ma a n u o t i l l a f o n n a il ggiunto na a i l a t I n i o , co i t a st a t me o t n me a t t ra t n ab- l e n n i , i d o nab b- l e x ta i l c a p o c e m a g e -l n i m u b l a ’ l n o a n • r f f ff o , a i t t a l ma t n me a t t ra t l I e n i l ra e t a l l co o t t u t t ra p so i t l l d u b a n u o d n re n i o t a st è o t e L . ci i g o l ro u e e sch a l n co S AN F FA d à t i l a u q a n o u n e b re e n e g e i g l a mi ro rt a a l u d e m i t t se ri t i i . a t vi i d se , o t ra e l l o t n e e t a st o n so e l a n ma c ma i d i l t f i t t e f e f ff e za n e e t a l a n g se e i l i b a l l ro t n co l t t t i e t o n mo l ma ri p a t ca i d n i m cco ra q e l l e n che si a i p ra e z a p n i , e l r e p e a e n i l t ri o t Au e L . a l o t a d n ma ’ l i t u ri t l a i l g i l a u a t il e nab-pac a h e ch i t n e zi r e t a l i l a u q e à t r o t a l o g e R e zi a p n i zzo i l i n xa a co o n so clitaxel a l l e n n u o t i l l a f o n n a n co a i p ra n a e i t t u t i l ca o L t a t t ra t re p i t n e . i t ca i d n i ro t n o e r a r t s o n a o t n me a t t ra t n a n i cl ci ra t n o n n a h e n a vi a t n co e t o n xa a t a f a h o st e u Q t s a i s à t l a e i d o è n o n n o o o t t a o t a a i p ra e t a l l a d rn o i g -4 3 i e n e n n o n a l e co o n n a h e n a t t o d ri n co o o S AN F FA n co a r e t a l o p o d i n e st i d à t ssi ce e l o t i t n se n o ’ t u g za n ra e l l o t a i n o zi a g ro e o L . a i p ra ’ sse a s o n so i d i ro e rs e p n i zzo i l i t . ca i d ci u l g i d i l sa a n t n e f z n e t ri i d za n e v i t mo e l e t a st e se e b o e n so yl n a t o t ra t ci ca ri d i e n o zi e ch i n o zi va e ch i t e b a i d che si t u o t t so il e nab-pac e sp ri , o t zza i l i clitaxel a l l e n i e su e l l a o t t e e r a r t s o n a i n o zi ca i d n g re t s a i s à t l a e ve i t ra st i g . o t a • a i b b a re t l o n I ra st i n mmi so a p n i e ch n a r e g , i n n a 9 7 ra t n sco ri mo a z re cu si n i o t a r t a ri e g i t n e zi a ) . ca ri t a ri l i e ch o t a a n u b n co e zza e ch ri “fit” (co l xe a t i cl a -p b p i t a t l su ri i n o u ra st mo i d me o re sse e ò u p a ci ca i f f ff e i d i d a n n o d a • Il - b a n m i t t se ri t l xe a t i cl a p n i e l a n ma s o d e n i a e n i l ° 2 a d n a st o i g g sa a i p ra e t o n mo r e t e d a h , rd a a d e sch n co o sp ri o t a n rmi a l u e st o • t n me a t t ra t l I hanno che l re a l l ro t n co r ssa ce e n se ESA n co o t u praticato u ’ l e a mi e n a ’ l . o ri e n so re è si maggior un G l e d zzo i l i t u e n o ri ssa ce e di numero o t a st è SF C G i t n e zi a p e l l per cicli i o t t scri re p o l a rzi a p s re g ro p e l mp co o n a l l e n e l mp co o l l ro t n co e i - 5 i d e n o ssi a ra mb se a t e e ri e sp e ra st o n o si e l su a t e a i t t a l ma i d o r Pe . si me 8 t e f e f ff e n u re ve z a p a n u , za n e d e ch i t a p e i n e t n u n co a r e n e t t o ro t l ra c i st o n g ro p o t t e t t o a h e t n e zi cl ci 0 1 o p o d ro e b i l o mp e o sp ri a n u re e l vo re vo a f co o sp ri a l o t u n e i d i -p b a n c a d a st o , e e a st o n co Il b a n r p a l carr m r m fa v i m e l e x ta a i l c a -p b u è p a r a ù i p a n i n te o r o r p e l a e d i ier r e p o c i g o l o c a i s s o p a L . ta i v i o zi a l u m r m fo a n u i l a ta ta n e s e r e p p r a r o i l g i m r e p l i b ta s a u s a l r d o r o p i d i tà i l i b b i d i e n e x ta a i l c a p ti a m s a l a p o l l e v i v i t t e l e s a l e r , tà i l i i b u l o s , tà i l i e r e r r u d t r t a p o n a n l e b l a ’ l l a to a g e l tu ti s o c e h c o c i s a r t l e d à t i v c i n e g o n u m m i e l l e c ti q e e l l e n e , a n i m u l i l e c s i s u o t r o p s tà i c d e l i i i l i a u q e l mp co ma i t t o v i t a g e n ra e t i d “taxano i d n o si e l su a t e . à t i l i b ra e l l o t o ri o t t ce re , va a n rmo o a i p a o-free” a L . d l d e ch i t a p e i n va a t t ra t Si si o p i l a n rmo o n co , e l a t n a p , a t s o p s i r l i ° 0 1 l i d cl ci 0 1 o p o d a p a n u i d a a t t ra t re p , vi i t i a n i cl ci ra t e o p o d e l a i z r a i d i -p b a n c , ER H , e t n e zi a n i l ù i p n co a t a mi a sf o f o cl ci , o l c i c ° 4 l i o è n co -2 R e e n e d , è m r m fa f i d i e l u p p a zi a r a g a to a g e l è o c a z i z l ti u i d i tà l o c fi f f i to n u , n a x ta a c , i n o zi i z u l i d i a l a l a e i (te a n i n m u b l b a ’ l l a m i d i o c i n i l c zzo m m o s o n o s e h c ti n e v l o s n i e n a i g o l o n c e b ) nab m ta l a e l o c e l o m r e p i l i b a tr a s i s n i n m u s tto fa i d i a h te n e e h c i l fi l o p i ip l l a r a te n e r e a p a i v i r to a r a e p u e quali , o l o s e l • a su a l r Pe m a l u d e sch a l zi ca i d me re p t l l z e l vo e g e n ma ve re b a l r e p , c ca i f f ff e ' l , e n o i i zza ss o p n co , a t ra u d e dell a ci ) 2 a r u g (fi l i b rs e p i d à t i l i b si ’ ' l , e n o si u f n i ) a l e y t e f sa l t i l i re zza i l a n so i d za n sse a ) 3 a r u g (fi , f t u n ve i d n u r e p t ci e p ca • a t l su ri I i i l d a t e l mp co a t 1 i d e l a t o t n a n i b a t n ro t me t a st o n so i t a i l i ; ° 0 1 l i o p o d g se , i cl ci 3 1 . ca mi o n o f n co o n me i t “ l ri t o t n me a t t ra t n ma a d i t i u g ra t l e n i t n a rt o i t ” m ch ra t ro p o t a st è c o t n me i n e t n i d o t n me a t t a t st si mi o t t a n co ° 2 i Figu ure 2 l ca i n i l C ra st o n a l l e n t u co rma a f co i t a st a t me a p n i e ch n a g i t n e zi a p n i za n e ri e sp e a a t t ra t l e n e l i e ° 3 , ° 2 n i ra t re p e t n e zi a . e ch ri t a ri e g l i , a c a -p b a n l e d o t n me a ve ssi cce su e n co e t a t t a x a t l xe a t i cl co si ma o n rci ca r t i d e e n i l e i n xa zza i l i t u e n u rma e f n o o ri mma ma , o t n me a t t ra e ch n a e l i b a n i a e n i l m a t t ra t nab-pa s a i d me con c n e zi a p a n u n t ca i t ra p i t n me aclitaxel u s , p n i , e ch i n i st arboplatino e t n e n o l p ri t n i i v u i d a o e n i s a t s a t e m u e n o ssi re g ro e gemcitab ve i t a g , m e ch e t n va u i d a e i r a n o m l o p a i p ra e t o p o d bina e d a h , e t n e st si re o mi t t a f n I . e t n va u d o n o f n i l e n i l ma ri p i d a u o t a n i m r e t e e i a l i i t i l a d a e n a n u B a st o sp ri a t ra u d st a t me • co l e N p e l a rzi a p a s re g ro p n co . e ch i t a p e si a l re ra e d si n o ’ o d re a n mo l o p o p o d e n o ssi l e d zzo i l i t u n o cl ci ° 3 l i o p o o cl ci ° 5 l i xe a t i cl a -p b a n re b i d ma , o rsa a mp co e l e a e n i l ° 3 n i ve e i d a e a T t ca i l mp I r mo u T n o i t è re t l o re mp se va u i d a l mi ssi a n a l l e N so ro ve o d è sso e sp ù i p e n co e t n n a a p e l l a e l i b a r e sp e ra st o n ch re a rd co ri a t a st à i g è o a n i cl ci a t e zz i l i t u i t n e zi a l i za n e i - b a n n e zi a p a l e h n i a t a t t ra t a o n xa a t n e st i l g e n e t za l xe a t i cl a -p è t a st a t me e t n n / e t n va u i d a a rt e p è n o n t ra st i g re i d u t zz i l i t u o t a st ca i t - o e o t n . vi i t o t a T r a T Ta r mo u T e ch n a ( a t ce o d p a e n i l ve a d e ch i t n e zi a p n i l xe a o t i cl a p a i t t a l ma a l r e o st o sp ri o n va r o n va ve a e h l xe a t ma i t t se ca i t a st a t me a n me a t t ra t l a o i o t vu ce ri xa a t e ) e l a n a c a p za n se o n (co . o t n i n a va u i d a n i l xe a t i cl ri p n i a m zu ci va e b e t n ma b a ) - b a N c c e m l e x ta i l c a -p o v fa : o zi a ’ d o m s i s n a c o l fi o r o p e l o v e r e o e n o tà i l i b a r a e l l to i d i o o n n i ’ l l a e zi a r a g à o v ti a v a o g o i l b i b B 1 s i d ra G a fi a r a g n i d n a l u j T T J WJ r a h e N n so d vi a D S a ri T I I I se a Ph l a t e e cl i rt a p o n a n f o s l a p d n u o b n mi u b l a re a mp co l xe a t i cl a t a yl h t ye l o p h t i w d se a b l i o r o st ca d e t o w n i l xe a t i cl a p d e c st a re b h t i w n me o c n O n i cl J r ce n ca 4 9 7 7 : 3 2 ; 5 0 0 2 l co 3 0 8 7 1. s i d ra G 2. J m u Bl 3. s i d ra G c ra st b a n i d n a l u j T T J, WJ r a h e Ed MA, n vi Sa , JL o j o sn Kra J, WJ r a h 5 7 2 ct e , N n so d vi a D S, a Ph . l a t e , G n ma l e S, v ro o p e h C , D n a ri T I I I se a Ph l a t e e w f o y d u St I I se a o -b n mi u b Al . l a t e e cl i rt a p o n a n f o s l u o -b n mi u b l a y kl e e b (a l xe a t i cl a p d n u a p d n u o -b n mi u b l a p r o f l xe a t i cl a p d n ce o d s rsu ve c) a -p b re a mp co l xe a t i cl a a t me h t i w s t n e i t a p t e n i -l rt i f r o f l xe a t e t a yl h t ye l o p h t i w d c n ca st a re b c i t a st a t me f o t n me t a re t se a -b l i o r o st ca d e t a re t re p y l vi a e h r ce c n ca st a re b c i t a st o w n i l xe a t i cl a p d e s. e n xa a t h t i w d e t a o l a n i F ): (MBC r ce c st a re b h t i w n me o c n a C st a Bre n i l C S (O l va rvi su l l ra ve o c n O n i cl J . r ce n ca 5 -8 0 5 8 : 7 ; 7 0 0 2 r ce ra a f o s ysi l a n a S) - 4 9 7 7 : 3 2 ; 5 0 0 2 l co 6 5 se a h p d ze mi o d n a 3 0 8 -7 c n O n i l C J . l a ri t I I p p (Su 9 2 ; 1 1 0 2 l o ): 7 2 l p