Utilidad clínica de la determinación de VPH. Dr. José Antonio Vargas.

UTILIDAD CLÍNICA DE LA

DETERMINACIÓN DEL HPV

Presentación de José Antonio Vargas Lazcano

20 de Octubre 2017

2

1. Introducción

2. ¿ Qué es el HPV?

3. ¿Qué importancia tiene el HPV?

4. Enfermedades relacionadas con la infección del HPV.

5. ¿Cuál su historia natural?

6. Tipos de determinación del HPV.

7. Información en la consulta antes de la determinación de HPV.

8. ¿Cuándo estaría indicada la determinación de HPV?

9. Determinación HPV en el varón.

10.Determinación del HPV en mujer conizada.

11.El Screening mediante la determinación del HPV.

12.Determinación del HPV y Vacuna.

13.Conclusiones.

Índice

1. INTRODUCCIÓN

1. Introducción

¿ Qué es el HPV?

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•“¿...CÓMO PODREMOS APLICAR MEDIDAS PARA LA SALUD MÁS RACIONALES Y EFECTIVAS SI NO SABEMOS CUÁLES DE LAS COSAS QUE HACEMOS SON ÚTILES, CUÁLES NO TIENEN NINGUNA UTILIDAD Y CUÁLES MÁS BIEN PRODUCEN DAÑO?”

• Cochrane, A. L. (1985). Eficacia y eficiencia. Reflexiones al azar sobre los servicios sanitarios. Salud Pública. Salvat Editores

•“ UNA MALA INFORMACIÓN “INFECTA” LA MENTE DE LAS PERSONAS; DE AHÍ, ES MÁS DIFICIL ERRADICAR LA ENFERMEDAD QUE DE LOS GENITALES.”

• L.J.C.S.

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2. ¿ QUÉ ES EL HPV?

Genes estructurales:

• Cápside:

• - L1: proteína mayor(72 pentámeros).

• - L2: proteína menor(12 moléculas).

Genes no estructurales:

• E6 y E7:- Oncoproteínastransformadoras.

• E4:- Maduracióny replicación.

• E5:- Estimulala proliferación.

• E2:- Activadortranscripcional.

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2.¿Qué es el HPV?

�Género Papillomavirus (familia Papovaviridae).

Dos cadenas de ADN.

7.800-7.900 pares de bases.

Epiteliotropo.

• Mucosales:

• Oral

• Anogenital.

• Cutáneos:

• Piel.

Tipos clínicos:

9

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Grupos VPH Oncogénicos

3. ¿ Que importancia tiene HPV?

Presupuesto por hospital

NEWWEEK

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Cáncer de cérvix

¿Enfermedad de transmisión sexual?

Rigoni Stern. Verona 1842

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16

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18

Selva y col., 2009)

Programa de cribado poblacional

Programa de diagnóst ico asistencial

16, 35, 31, 51

16, 53, 66, 58

16, 31, 52, 68

16, 53, 51, 58

16, 58, 31, 33

16, 51, 53, 52

16, 53, 31, 51

16, 31, 51, 53

(de Oña y col., 2010)

(Delgado y col., 2012)

(de Sanjosé y col., 2003) (Otero-Motta y col., 2011)

(Ortiz y col., 2006)

(Cobo y col., 2009)

,

16, 31, 18, 56

(García-García y col., 2010)

(Moreno y col., 2014)

Distribución de genotipos de VPH en España, según modelo de cribado cervical

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Neoplasias más frecuentes en EspañaMujeres jóvenes: (15-44 años)

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21

Cada año se diagnostican aproximadamente 500.000 casos de cáncer de cérvix en el mundo

Cáncer de cérvix

Cada 2 minutos fallece una mujer a causa de un cáncer de cérvix

Se estima que en 2050 podrían llegar a diagnosticarse más de 1 millón de casos cada año

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El 80% de la población mundial contraerá en su vida algún episodio HPV.4 de cada 10 mujeres son HPV + al año de su debut sexual;

6 de cada 10, a los 2 años.

TODA MUJER sexualmente activa tiene riesgo de infectarse por un VPH oncogénico

El riesgo existe desde las primeras relaciones sexuales y CONTINÚA a lo largo de la vida

Costes de tratamiento de condiciones citológicasanormales en España

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Citología e informe patológico) € 11.21

Visita inicial e citología €128.72

Siguiente visita y citología € 79.50

Test HPV (toma e informe) € 48.00

Colposcopia € 10.53

Colposcopia * visita inicial € 155.34

Siguiente visita * colposcopia € 109.23

Colposcopia inicial y citología € 164.55

Segunda colposcopia y citología € 118.44

Biopsia cervical (informe patológico) € 67.27

LEEP € 530

Conización € 562

Histerectomía radical € 5,955

Histerectomía laparocópica € 2,795

Histerectomía total € 3,948

Escisión láser € 562

Destrucción por láser/Crioterapia/

Electrocauterización € 492

Hospitalización en servicio de GIN € 711

HMI: Health Market International

Datos compilados para la Comunidad Autonoma de Madrid, la Comunidad Foral de Navarra, y la región de Barcelona.

Radioterapia (1ª visita, radio-marcaje, ciclo inicial) € 920Subsiguientes ciclos € 540Quimioterapia (Cisplatino, tratamiento de 6 semanas) € 9,290Tratamiento de cáncer (por estadio)Estadio 1 € 4,533Estadio 2 € 12,131Estadio 3 € 17,710Estadio 4 € 20,842

4.Enfermedades relacionadas con la

infección HPV.

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VPH: Tipos patógenos y enfermedades relacionadas claramente definidos.

GRUPO1 ENFERMEDADES ASOCIADAS

Vacuna No vacuna

CutáneosBajo riesgo Verrugas plantares y cutáneasAlto riesgo Epidermodisplasia verruciformeMucososBajo riesgo 6 42, 43, 44, 55+ Condilomas acuminados

11 Papilomatosis laríngea>90%2 de los Tumor de Buschke-Loewensteincondilomas

Alto riesgo 16, 18 31, 33, 45 Verrugas planas, enfermedad de Bowen>70%3 de los 26, 35, 39, 51, 55 Displasia y carcinoma cervicalcánceres cervicales 52, 56, 58, 59, 66, 68 Carcinoma de pene, vulva, vagina, ano

TIPOS DEL VPH

1. Wieland y cols. Papillomaviruses in human pathology: Epidemiology, pathogenesis and oncogenic role. En: Gross, Barasso Eds. Human papillomavirus infection: A clinical atlas. Ullstein-Mosby; 1997. págs.1–18. 2. Von Krogh. Eur J Dermatol. 2001; 11:598–603. 3. Muñoz y cols. N Engl J Med. 2003;348:518–527.

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VPH: Tipos patógenos

y enfermedades relacionadas claramente definidos.


Vacuna No vacuna




TIPOS DEL VPH


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Vacuna No vacuna




TIPOS DEL VPH


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Vacuna No vacuna




TIPOS DEL VPH


5.¿Cuál es su historia natural ?.

Ciclo infeccioso del VPH

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Amplificación del ADN viral en células que no se replican activamente

El virus infecta un keratinocito basal en un bajo numero de copias por célula (<10)

Las células y el virus se replican juntos

Miles de genomas viral es por célula

Células en replicaciónSolo expresan genes ESe producen niveles muy bajos de proteínas

Células diferenciadasGenes E y L virales Expresados

Partículas virales ensambladas

Células infectadas listas para descamación e infección de individuos susceptibles

No hay viremia, no hay lisis celular o muerte, larg o proceso infeccioso

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Resolución

VPH VPH Alto RiesgoAlto Riesgo

Epitelio Epitelio

normalnormal

VPH VPH Bajo RiesgoBajo Riesgo

HSILHSIL

CondilomaCondiloma

Infección VPHInfección VPH

TransitoriaTransitoria

LSILLSIL

CáncerCáncerCáncer

Cofactores

Adquisición

Cofactores

Adquisición

Cofactores

Regresión

Cofactores

Regresión

Cofactores ProgresiónVirales

Genéticos Medio-ambientales

Cofactores ProgresiónVirales

Genéticos Medio-ambientales

Infección por HPV: Historia Natural

Infección VPHInfección VPH

PersistentePersistente

10-15%1010--15%15%

Cáncer de cérvix y virus del papiloma humano (VPH)

CIN 1 CIN 2 CIN 3

Cáncer de cérvix

PROGRESIÓN PROGRESIÓN PROGRESIÓN

�Primoinfección

Cofactores

Tipaje (serotipo, genotipo)

Reinfección

Aclaramiento viral

Algunos conceptos que se necesitan conocer

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6. Tipos de determinación de HPV

Sensibilidad de 5000 genomes/muestra

Mezcla de bajo riesgo

• VPH tipo 6, 11, 42, 43, 44 (5)

Mezcla de tipo de alto riesgo

• VPH tipo 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 and 68 (13)

Los resultados no son específicos del tipo.

Sirven para informar al médico si la paciente es positiva para un tipo

• de VPH de alto riesgo, un tipo de VPH

• de bajo riesgo, ambos tipos de VPH,

• o si la paciente es negativa a VPH.

Buena comparación entra laboratorios

CAPTURA DE HIBRIDOS

Reacción en cadena de polimerasa (PCR)

•Muy sensible (1-10 copias /100,000 células).

Permite realizar pruebas de diferentes tipos de

muestras.

Permite el análisis de muestras de archivo con

cantidades muy pequeñasde ADN o de baja calidad.

Falsos positivos por impurezas o

contaminación cruzada.

Determinal el /los tiposconcretos de HPV

detectados

1-Disponible sólo para material conservado paracitología en medio líquido.

2-Informa si la muestra es positiva o negativa paraVPH-AR y, en casos positivos, indica si está presente elVPH 16, el VPH 18 u otro de los siguientes VPH-AR (31,33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68).

3-Proporciona información sobre carga viral.

4-Elevada sensibilidad clínica cribado poblacional.

Cobas® 4800

1-Únicamente permite analizar muestras de citologíalíquida.

•2-Detecta la presencia de 14 tipos de VPH-AR.

•3-El resultado informa de la positividad o negatividadpara VPH-AR, pero no de la carga viral.

•4-Es muy sensible y adecuado para el cribado.

•5-Para tipificar los VPH presentes debe procederse auna segunda prueba.

Cervista®

NUEVOS MARCADORES MOLECULARES

Métodos de detección de VPH baja especificidad: ojo menores de 30 años.

Mecanismos bioquímicos implicados en la transformación neoplásica .

Detección de la proteína p16INK4a y tincion dual p16/Ki-67.

Detección de la expresión de los genes E6/E7.

Análisis de la metilación de los promotores de CADM1 y MAL157.

Actividad de la telomerasa.

Ganancia del brazo q del cromosoma 3.

1-Sistema automatizado que permite ladetección de 14 tipos de VPH-AR medianteanálisis del ARN mensajero viral de lasoncoproteínas E6 y E7 en citología en mediolíquido.

2-Ha demostrado ser tan sensible como HibrydCapture® 2, Cervista® y Cobas® 4800, pero algomás específico.

Aptima®

7. Información en la consulta antes de la

determinación del HPV

Algunos Conceptos que hay que dejar claro en consulta.

El VPH no es un indicador de promiscuidad ni infidelidad: se transmitedurante la actividad sexual, pero es imposible saber cuándo o de quién loadquirió una persona (a menos que haya tenido contacto sexual con unasola pareja en toda su vida)

• El VPH es difícil de prevenir: los condones no protegen completamentede VPH aunque está demostrado que disminuye la probabilidad de adquirirla infección.

• Ser VPH positiva o recibir tratamiento por esto no causa dificultades paraquedar embarazada.

• Aunque sus nombres sean similares, el VPH y el VIH no estánrelacionados.

Explicar porqué es importante realizar la prueba de detección de HPV.

Condiciones óptimas:

Los dos días anteriores a la realización de la prueba es importante no realizar lavados vaginales ni usar tampones, cremas vaginales o medicaciones locales.

Abstinencia de relaciones sexuales 24-48 h antes de la realización de la prueba.

No realizar la prueba si está menstruando

Explicar lo que se hará y cómo:

se obtiene una muestra de células de la zona del cuello uterino mediante una torunda de algodón o escobillón.

Explicar cuáles podrían ser los resultados y las pruebas / tratamientos a seguir.

Animar a que formulen preguntas y responder a ellas.

Antes de tomar la muestra

8.¿ Cuando estaría indicada la

determinación de HPV ?.

DETECCIÓN DE PRESENCIA DE ADN VIRAL EN CASOS DE CITOLOGÍA AMBIGUA COMO EL ASC-US .(Prueba en espejo o reflex):

•Si el resultado es positivo para VPH de alto riesgo, la paciente debe ser sometida a una colposcopia.

•Si el resultado es negativo, la paciente puede regresar a su control citológico regular.

PRUEBA PRIMARIA DE CRIBADO:

• Si resulta negativa para infección por VPH de alto riesgo, se recomienda control de rutina.

• Si la prueba es positiva para los tipos de alto riesgo, se realiza una citología que, de resultar positiva, sería indicación de colposcopia. De resultar negativa se indicaría control en una año.

European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Cancer

Screening

La detección de VPH estaría indicada en los siguientes casos

Cribado de cáncer de cuello uterino sola o en combinación con citología.

Triaje de pacientes con resultados ambiguos/anormales en la citología.

Seguimiento ginecológico: control de mujeres con resultados no coherentes en citología y biopsia/colposcopia a las que no se ha indicado

tratamiento.

Seguimiento de pacientes tratadas por Neoplasia intraepitelial cervical (NIC) para el diagnóstico de recidivas.

La detección del VPH predice el fallo del tratamiento más rápidamente que el seguimiento citológico.

Se debe esperar a los 4-6 meses (según los bordes de la conización estén afectados o no)

No debe realizarse la prueba en mujeres menores de 25 años por la alta incidencia de infecciones que son efectivamente eliminadas espontáneamente.

Utilidad práctica de la detección de VPH.

• Cribado.

• Triage de las pruebas de Papanicolau equívocas.

• Seguimiento de displasia post-tratamiento

Práctica clínica

• Vigilancia en zonas geográficas:

• Prevalencia de VPH

• Prevalencia de genotipo de VPHEpidemiología

Vacuna

• Estudios de eficacia de la vacuna .

• Impacto de la vacunación.

Antes y después de la implementación de un

programa de vacunación:

Para identificar mujeres en riesgo y determinar las que deben ser sometidas a pruebas diagnósticas adicionales.

No es una prueba que permita determinar el tipo de lesión que tiene la paciente.

No se justifica la detección de VPH en pacientes con diagnóstico de carcinoma invasor, ya que no cambiará en modo alguno el tratamiento a realizar en esta paciente y solo generará gastos innecesarios.

La conducta ante una lesión cervical depende únicamente del tipo de lesión, no de la presencia de un genotipo u otro de VPH.

Ante una citología positiva, es decir, un resultado que reporte Lesión Intraepitelial de Bajo Grado (LIEBG) o más severa, la prueba de VPH no debería modificar la conducta ante esta paciente, por lo que debe ser referida a evaluación colposcópica.

Confirmar persistencia vs nueva infección (ojo con latencia!).

Determinar lesiones de mayor riesgo para el desarrollo de cáncer (tipos oncologicos)

En líneas generales

9. Determinación de HPV en el varón

Determinación de HPV en el varón

52

Según CDC, no existe una prueba para determinar la

infección por HPV.

Las anormalidades genitales son el único signo visible de

HPV en hombres. Estas anormalidades visibles, sin

embargo suelen ser el resultado de tipos de HPV

no cancerígenos.

Aunque es posible testear el ADN del HPV en hombres, no hay tests aprobados por la FDA, ya que la prueba es

inconcluyente y médicamente innecesaria.

10. Determinación de HPV en la mujer conizada

Determinación de HPV en la mujer conizada

54

Es útil para predecir la evolución, por el alto valor

predictivo negativo que tiene la prueba.

Permite espaciar las revisiones en las mujeres en las que el

VPH y la citología se han negativizado y vigilar más

estrechamente a las mujeres con HPV positivo, aunque el valor predictivo positivo no

sea muy alto.

Se recomienda la prueba del VPH junto con la citología a los

6 y a los 12 meses de la conización

Utilidad de la determinación del virus del papiloma humano en el primer control tras una conización. (Prog. Obst y Gin Vol 51, nº 12)

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11. El screening mediante la

determinación HPV

Reduction in invasive cervical cancer with H PV based screening

4 european RCTs

58

59

PROPUESTA de CRIBADO PRIMARIO con CITOLOGIA y TEST de ADN-VPH (CO-TEST)(INC)

60

12. Determinación HPV y vacuna.

- Entre las mujeres vacunadas con la bivalente o tetravalente, la estrategia óptima de cribado sería la citología o el test VPH cada

5 años empezando a los 25-30 años - En las mujeres vacunadas con la nonavalente , dado que se estima que la vacuna reduzca el riesgo de cáncer cervical a lo largo

de la vida en un 85,3%, la estrategia óptima de cribado sería el test VPH en intervalos más largos de tiempo (por ej. 10 años, empezando preferiblemente a los 35 años.)

Las recomendaciones actuales son ineficientes en la s mujeres vacunadas. Empezar más tarde el cribado, alargar los intervalo s y utilizar el test de VPH en

mujeres vacunadas.

CONCLUSIONESEl VPH desde el punto de vista ginecológico es una causa necesaria para el 100% de los carcinomas epiteliales del cérvix uterino, el 40 % de los cánceres de vulva y está implicado en otras patologías neoplásicas y preneoplásicas tanto de mujeres como de varones.

Hemos pasado la época donde solo se disponía de la citología cervical a tener múltiples pruebas y diferentes algoritmos para detectar la paciente en riesgo de desarrollar una patología cervical.

La determinación de HPV es una prueba fácil de realizar y no dolorosa aunque económicamente algo más costosa.

Existen varios métodos para su determinación siendo los dos más utilizados hoy por hoy la captura de híbridos y la PCR.

La posibilidad a 10 años de que una mujer VPH negativa desarrolle una lesión de alto grado o un cáncer se sitúa por debajo del 1%.

La determinación de p16/Ki-67 parece ser útil como marcador de persistencia y progresión viral.

A nivel de cribado la aplicación del cotest parece resultar “coste-eficiente”.

CONCLUSIONES (2)Conviene explicar a la mujer antes de su realización qué información esperamos obtener de su determinación y para qué.

Tener claro cuando realizarla y que hacer en función de los resultados..

En ausencia de patologías que así lo indiquen, no debería realizarse por debajo de los 25 años.

No ha demostrado su utilidad en varones.

Debería realizarse sistemáticamente a las mujeres tras una conización (6-12 meses).

El buen uso de las pruebas optimiza el flujo diagnóstico y permite ofrecerle a la paciente el tratamiento más adecuado sin incurrir en sobrediagnóstico y sobretratamiento.

El objetivo final debe ser la prevención de unas de las patologías malignas más frecuentes en la mujer con el menor número de daños colaterales.

Declaración de posibles conflictos de intereses En la redacción de esta exposición se ha utilizado

entre otros material didáctico, gráfico y bibliográfico aportado por las empresas farmacéuticas:

•Sanofi Pasteur MSD.

•GSK.

•Roche.

Asimismo ha recibido honorarios por conferencias y en concepto de inscripción y viajes por asistencia a congresos de:

•Sanofi Pasteur MSD.

•GSK.

•Roche.

Utilidad clínica de la determinación de VPH. Dr. José Antonio Vargas.

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