USP DQI: Assessment of CONCAMYT Status for WHO

USP DQI: Assessment of CONCAMYT Status for WHO Prequalification and Meetings with Country Partners La Paz, Bolivia September 28 - October 2, 2009 Trip Report Adrian Barojas, MPH Program Manager, Latin America

U.S. Pharmacopeia Drug Quality and Information Program 12601 Twinbrook Parkway Rockville, MD 20852 USA

Tel: (+1) 301-816-8160 Fax: (+1) 301-816-8374 Email: [email protected]

Cooperative Agreement # HRN-A-00-00-00017-00 Sponsoring USAID Missions: USAID Bureau for Latin America and the Caribbean Health Program Element: AMI & SAIDI Program Grantee: United States Pharmacopeia Drug Quality and Information (USP DQI) Program Author(s) Name: USP DQI Staff Language: English and Spanish Date of Publication: January 12, 2010

This report is made possible by the generous support of the American people through the United States Agency for International Development (USAID), under Cooperative Agreement number HRN-A-00-00-00017-00. The contents are the responsibility of the U. S. Pharmacopeia Drug Quality and Information Program and do not necessarily reflect the views of the United States Government.

About USP DQI The United States Pharmacopeia Drug Quality and Information (USP DQI) Program, funded by the U.S. Agency for International Development (cooperative agreement HRN-A-00-00-00017-00), provides technical leadership to more than 30 developing countries to strengthen their drug quality assurance programs, ensure the quality of medicines and promote public health. USP DQI helps build local, national and regional capacity to improve the standards of drug manufacturing and distribution, reduce the impact of infectious diseases, mitigate the effects of the HIV/AIDS epidemic, and advance the appropriate use of medicines. This document does not necessarily represent the views or opinions of USAID. It may be reproduced if credit is given to USP DQI. Abstract Adrian Barojas travelled to La Paz, Bolivia September 28-October 2, 2009 with the primary objective of evaluating CONCAMYT’s progress on the WHO Prequalification implementation plan previously developed during USP DQI’s visit in February 2009. Additionally, he met with national stakeholders to discuss updates in work plan activities for the Amazon Malaria Initiative (AMI) and the South American Infectious Disease Initiative (SAIDI). Recommended Citation Barojas, Adrian; USP DQI: Assessment of CONCAMYT Status for WHO Prequalification and Meetings with Country Partners. La Paz, Bolivia; September 28 – October 2, 2009. Submitted to the U.S. Agency for International Development by the United States Pharmacopeia Drug Quality and Information Program. Rockville, Maryland: United States Pharmacopeia. Key Words Bolivia, Quality Management System, WHO, Prequalification, ISO/IEC 17025:2005, Quality Assurance, Quality Control, CONCAMYT, INLASA, AMI, SAIDI, OMCL, Tuberculosis, Antibiotics, Malaria, USP DQI

Trip Report – Bolivia, September 2009 2

Table of Contents

Acknowledgements...................................................................................................... 4 Acronyms...................................................................................................................... 5 Background .................................................................................................................. 6 Purpose of Trip ............................................................................................................ 6 Source of Funding........................................................................................................ 6 Overview of Activities .................................................................................................. 6 Annex 1: Agenda.......................................................................................................... 9 Annex 2: Meeting Dates, Details, and Participants ................................................. 10 Annex 3: Additional Meetings ................................................................................... 12 Annex 4: Details of USP DQI Evaluation .................................................................. 16 Annex 5: Informe de Viaje de USP DQI (Spanish) ................................................... 20


ACKNOWLEDGEMENTS The author would like to thank:

• The staff at CONCAMYT-INLASA, in particular, Dr. Cecilia Garnica, whose efforts and logistical help made the trip successful.

• PAHO-Bolivia and UNIMED for their support in AMI and SAIDI post-marketing

surveillance activities.

• The USP DQI administrative staff and editors for their assistance with logistical arrangements and for editing the trip report.

• The USAID/Bolivia Mission, in particular Dr. Stanley Blanco.

• The USAID Bureau for Latin America and the Caribbean, in particular Dr. Peg Marshal

and Dr. Jamie Chang.

• Mr. Anthony Boni and Ms. Veerle Coignez at USAID Washington for their support and advice.


ACRONYMS AB Antibiotic AMI Amazon Malaria Initiative APUA Alliance for the Prudent Use of Antibiotics CAPA Corrective Action/Preventive Action CDC U.S. Centers for Disease Control and Prevention COA Certificate of Analysis CONCAMYT Laboratorio de Control de Calidad de Medicamentos y Toxicología GLP Good Laboratory Practices cGMP current Good Manufacturing Practices DQ Design Qualification EOI Expression of Interest GPHF Global Pharma Health Fund GPNPCL Good Practices for National Pharmaceutical Control Laboratories IEC International Electrotechnical Commission IQ Instrument Qualification ISO International Organization for Standardization LAC Latin America and Caribbean LIF Laboratory Information File MAJ Major MIN Minor MRA Medicine Regulatory Authority MSH/SPS Management Sciences for Health/Strengthening Pharmaceutical Systems NMCP National Malaria Control Program OFI Opportunity For Improvement OMCL Official Medicines Control Laboratory OQ Operational Qualification PAHO Pan American Health Organization PANDRH Pan American Network on Drug Regulatory Harmonization PQ Prequalification PQL Performance Qualification PV Pharmacovigilance QA Quality Assurance QC Quality Control QMS Quality Management System RAVREDA Red Amazónica de Vigilancia de la Resistencia de los Antimaláricos RTI Research Triangle Institute SAIDI South American Infectious Disease Initiative SOP Standard Operating Procedure TA Technical Assistance TB Tuberculosis THR/EM Technology in Health and Research/Essential Medicines UNIMED Unidad de Medicamentos y Tecnología en Salud USAID United States Agency for International Development USP DQI United States Pharmacopeia Drug Quality and Information program USP- NF United States Pharmacopeia – National Formulary WG Working Group WHO World Health Organization


Background Within the Amazon Malaria Initiative (AMI) and the South American Infectious Disease Initiative (SAIDI), USP DQI has collaborated in Bolivia with in-country partners since 2004. One of USP DQI’s goals is to ensure Bolivia’s Quality Assurance and Quality Control (QA/QC) system has the necessary capacity and equipment to analyze medicines – specifically antimalarial, antibiotic (ABs), and tuberculosis (TB) medicines – according to international pharmacopeial standards. Within SAIDI, USP DQI has conducted several laboratory trainings at the Official Medicine Control Laboratory (OMCL), Laboratorio de Control de Calidad de Medicamentos y Toxicología (CONCAMYT), and has provided equipment to improve the capacity of the laboratory. Additionally, with USP DQI coordination, CONCAMYT and the Medicine Regulatory Authority (MRA), Unidad de Medicamentos y Tecnología en Salud (UNIMED), have conducted three rounds of Medicine Quality Monitoring (MQM) of selected AB and TB medicines. Within AMI, USP DQI and in-country partners have established antimalarial MQM activities at sentinel sites and performed three MQM rounds for antimalarials. Bolivia’s National Malaria Control Program (NMCP) and CONCAMYT also participated in the Management Sciences for Health/Strengthening Pharmaceutical Systems (MSH/SPS), Pan American Health Organization (PAHO), and USP DQI-sponsored workshop on “Management of Supply and Quality Assurance Systems for Malaria Medicines in AMI countries” delivered in Colombia in May 2008. As a result of this workshop, USP DQI and in-country partners have been working to improve QA/QC procedures of antimalarial medicines throughout the supply chain. Purpose of Trip The primary objective of the trip was to evaluate CONCAMYT’s progress related to the WHO Prequalification (PQ) implementation plan previously developed during USP DQI’s visit in February 2009. Secondary objectives included meeting with national partners for AMI and SAIDI to address the following:

1. Deliver to UNIMED staff a one-day course on the appropriate use of USP-NF standards. 2. Discuss with PAHO-Bolivia advances made regarding QA/QC of antimalarials. 3. Review with UNIMED, CONCAMYT, and PAHO-Bolivia the MQM data obtained from

SAIDI activities; discuss appropriate corrective actions; improve dissemination of results; and plan subsequent sampling rounds.

4. Debrief USAID-Bolivia staff on the trip findings and future AMI and SAIDI activities. Source of Funding This trip was supported with funds from the USAID Bureau for Latin America and the Caribbean for AMI and SAIDI Programs. Overview of Activities For a detailed agenda and a review of the secondary objectives of the trip, please refer to Annex 1 (USP DQI Trip Agenda) and Annex 3 (Additional AMI and SAIDI Meetings). For relevant sections of this report in Spanish, please refer to Annex 5 (Informe de Viaje de USP DQI). CONCAMYT – Evaluation of Progress Related to WHO Prequalification: Participants: CONCAMYT and USP DQI (See Annex 2 for the full list of participants)


Date: September 28-30 and October 2, 2009 USP DQI and CONCAMYT have collaborated on different activities as part of USP DQI sponsored activities, and CONCAMYT has consistently demonstrated adequate ability to perform Quality Control (QC) analyses according to internationally recognized compendial requirements. CONCAMYT is currently an ISO 9001:2000 certified laboratory, which demonstrates their willingness to provide QC results of utmost quality. This certification indicates that the lab has the essential equipment and technical capacity and has implemented an effective and efficient Quality Management System (QMS) that ensures the data produced by the lab is valid, trustworthy, and compliant with pharmacopeial specifications. Nonetheless, CONCAMYT has expressed their commitment to implement more stringent standards. Specifically, the lab has shown interest in conforming to two additional internationally recognized standards:

• The World Health Organization (WHO) Good Practices for National Pharmaceutical Control Laboratories (GPNPCL) (Technical Report Series, No. 902, 2002, Annex 3, also referred to as WHO Good Laboratory Practices - GLP), and

• The International Organization for Standardization/International Electrotechnical Commission (ISO/IEC) 17025:2005 standards.

The ultimate goal is for CONCAMYT to become a WHO prequalified QC lab and subsequently apply for ISO/IEC 17025:2005 accreditation. Attaining working conditions that conform to these more stringent standards will provide Bolivia’s Ministry of Health, especially UNIMED, Bolivia’s MRA, with a QC lab capable of producing trustworthy and valid results, and at the same time, will assure that CONCAMYT’s QMS, administrative, and technical operations are functioning at the highest internationally recognized standards. In February 2009, USP DQI conducted an evaluation of CONCAMYT’s QMS and helped develop an implementation plan for the steps necessary to prepare an Expression of Interest (EOI) to participate in the World Health Organization PQ Programme. The plan contained three stages and established a clear path towards compliance with WHO’s GPNPCL and for submission of CONCAMYT EOI to WHO’s PQ Programme. The intent of this visit was to evaluate CONCAMYT’s progress related to the WHO PQ plan and determine the lab’s readiness to submit their EOI to WHO’s PQ Programme. Additionally, the visit allowed USP DQI to review some processes that, due to time constraints, were not reviewed during the February visit. Key Findings For detailed information on the findings of USP DQI’s evaluation and recommended corrective actions, please refer to Annex 4 (Details of USP DQI Evaluation). The following are the most noteworthy advances made by the laboratory:

• Formally incorporated the Quality Committee – equivalent to a traditional QA unit – in the organigram and the Quality Manual.


• Assigned one staff member who is solely dedicated to implementing a stringent QMS. • Developed standard operating procedures (SOPs) for all tests performed in the laboratory. • Provided evidence of staff training on newly developed SOPs. • Improved documentation practices to ensure tests can be repeated under conditions as

close as possible to the original test. • Improved the review process for laboratory notebooks, resulting in increased confidence

in the Certificates of Analysis (COA) emitted by the laboratory. While significantly improved, CONCAMYT’s QMS still contains systematic deficiencies that need to be addressed. USP DQI’s evaluation identified 10 nonconformities:

• 6 Minor (MIN) • 4 Opportunities for Improvement (OFI)

The majority of these findings are related to laboratory processes and documentation practices. Conclusions USP DQI was pleased with the progress CONCAMYT made regarding the WHO PQ implementation plan. It is evident that CONCAMYT places a high priority on ensuring the quality of their services and has established a functional QMS, with sufficient documentation to ensure that the QC analyses performed in the lab are valid and trustworthy. Nonetheless, during USP DQI’s evaluation, 10 nonconformities were identified, and the systematic presence of these deficiencies indicates that CONCAMYT needs further improvement to be in position to comply with both WHO GPNPCL and ISO/IEC 17025:2005. For CONCAMYT to successfully become a WHO prequalified QC lab, and subsequently ISO/IEC 17025:2005 accredited, it is essential to remediate the aforementioned deficiencies. Addressing them will require substantial commitment in time and effort from CONCAMYT; however, if appropriate resources are dedicated, USP DQI is confident that CONCAMYT is capable of introducing the necessary corrections to the QMS within six months. Next Steps

• CONCAMYT should develop a CAPA plan based on the nonconformities identified during USP DQI’s assessment.

• While CONCAMYT implements activities to improve their QMS, USP DQI recommends the lab begin to develop their EOI to WHO’s PQ Programme, particularly the Laboratory Information File (LIF).

o Upon completion of the EOI, CONCAMYT should send the documents to USP DQI and PAHO’s Technology in Health and Research/Essential Medicines (THR/EM) Project to evaluate their readiness for submission to WHO.

• Upon submission of the EOI, USP DQI will coordinate a visit to CONCAMYT to ensure the nonconformities identified in this trip are adequately addressed.

• CONCAMYT will communicate with PAHO’s THR/EM Project and USP DQI regarding technical assistance (TA) needs as necessary.


Annex 1

USP DQI Trip Agenda La Paz, Bolivia

September 28 – October 2, 2009

Monday, September 28: - USP DQI Presentation: Objective of USP DQI Evaluation and Schedule of Activities - Begin assessment of CONCAMYT’s progress related to the WHO PQ implementation plan

Tuesday, September 29:

- Continue assessment of CONCAMYT’s progress related to the WHO PQ implementation plan

Wednesday, September 30:

- PAHO-Bolivia Meeting to Discuss AMI & SAIDI Activities - Finalize assessment of CONCAMYT’s progress related to the WHO PQ implementation plan - Review senior analyst lab notebook - Review internal audit and CAPA programs - USAID debriefing meeting

Thursday, October 1:

- Course for UNIMED personnel on Appropriate Use of USP-NF Standards. The following issues were covered:

1. Introduction to USP - NF 2. Properly Using the USP-NF 3. Interpreting the USP-NF General Notices 4. Interpreting the USP-NF Monographs 5. Introduction to General Chapter <621> Chromatography 6. Introduction to General Chapter <711> Dissolution 7. Introduction to General Chapter <905> Uniformity of Dosage Units 8. USP resources on the Internet 9. Questions and comments

Friday, October 2: - UNIMED Meeting to Discuss AMI & SAIDI Activities - Mock facility inspection audit - USP DQI Presentation: Trip findings, recommendations and next steps


Annex 2 List of Participants

La Paz, Bolivia ● September 28 - October 2, 2009

September 28-30 & October 2, 2009 – Evaluation of Progress Related to WHO Prequalification Participant Institution Cecilia Garnica CONCAMYT Eldy Feraudi CONCAMYT Viviana Melgar CONCAMYT Carmen Hurtado CONCAMYT Manuel Moscoso CONCAMYT Angel Laguna CONCAMYT Nelly Loza CONCAMYT Karina Monroy CONCAMYT Guido Alarcón CONCAMYT Iván Romero CONCAMYT Juan Carlos Sanga CONCAMYT Alan Conde CONCAMYT Tatiana Valer CONCAMYT Silvia Quispe CONCAMYT Patricia Machaca CONCAMYT Marianela Aguilar CONCAMYT Victoria Mamani CONCAMYT Juana Lucana CONCAMYT Adrian Barojas USP DQI September 30, 2009 – PAHO-Bolivia Meeting to Discuss AMI & SAIDI Activities Participant Institution Victoria de Urioste PAHO – Bolivia Adrian Barojas USP DQI September 30, 2009 – USAID-Bolivia Debrief Meeting Participant Institution Alicia Dinerstein USAID – Bolivia Stanley Blanco USAID – Bolivia Adrian Barojas USP DQI October 1, 2009 – Course on Appropriate Use of USP-NF Standards Participant Institution Maria Elena Marca UNIMED Sirly Nunez UNIMED Helga Laura UNIMED Sandra Carrasco UNIMED Lourdes Zouteno Ruiz UNIMED


Paxi Rains Analis UNIMED Susana Sangines UNIMED Karen Malagan UNIMED Susy Gonzalez UNIMED Amilcar Rada UNIMED Xilma Teran UNIMED Adrian Barojas USP DQI October 2, 2009 – UNIMED Meeting to Discuss AMI & SAIDI Activities Participant Institution Amilcar Rada Rivas UNIMED Cecilia Garnica CONCAMYT Eldy Feraudi CONCAMYT Viviana Melgar CONCAMYT Adrian Barojas USP DQI


Annex 3

Additional AMI and SAIDI Meetings PAHO-Bolivia Meeting to Discuss AMI & SAIDI Activities Participants: PAHO-Bolivia and USP DQI (See Annex 2 for a complete list of participants) Date: September 30, 2009 Meeting Proceedings and Conclusions: Within the context of SAIDI, PAHO-Bolivia has been working with USP DQI in two key areas: • Providing TA to CONCAMYT with the goal of obtaining WHO PQ and/or ISO/IEC

17025:2005 accreditation: o USP DQI and PAHO-Bolivia discussed the next steps for CONCAMYT in the process of

WHO PQ. o USP DQI committed to sharing the results of CONCAMYT’s progress related to the

WHO PQ implementation plan.

• MQM of selected AB and TB medicines in La Paz: o UNIMED and CONCAMYT have performed three rounds of sampling and analysis of

selected AB and TB medicines in La Paz. The report for the 3rd round has not been completed due to missing information regarding UNIMED’s corrective actions for medicines found to be of poor quality.

o PAHO-Bolivia is currently working with UNIMED on increasing their transparency practices, and within this context, PAHO believes the dissemination of the report of the 3rd round is extremely important.

o Both partners agreed to finalize and disseminate the report from the 3rd round before proceeding to implement a 4th round. The 4th round is tentatively planned to include sampling of medicines from decentralized locations and possibly utilize Global Pharma Health Fund (GPHF) Minilabs® to perform basic tests on pertinent samples.

Specific to AMI, PAHO-Bolivia has been working with USP DQI in two key areas: • QA/QC of antimalarial medicines:

o With TA from MSH/SPS, the NMCP and PAHO-Bolivia developed a one page flow diagram outlining the key procedures that need to be performed throughout the lifecycle of a medicine (from selection, procurement, distribution and storage, to use). This diagram includes some QC analysis in several sections (procurement, distribution and storage); however, it is not inherently clear as to how, when, and who will be responsible for performing these analyses.

o To try and clarify the recommended QA/QC best practices, NMCP, PAHO-Bolivia, and USP DQI developed a complementary flow diagram, focusing solely on the necessary QA/QC steps that should be performed throughout the lifecycle of antimalarials.

o The document has been finalized and was shared with USP DQI for review.

• MQM of antimalarials at decentralized sentinel sites:


o During USP DQI’s previous trip in February 2009, PAHO-Bolivia, UNIMED, and the NMCP agreed to collaborate and perform the 4th round of MQM of antimalarials utilizing GPHF Minilabs® at decentralized sentinel sites.

o This activity has not been performed, primarily due to a lack of communication and the appropriate coordination amongst national stakeholders.

o PAHO-Bolivia and USP DQI discussed various avenues to move this activity forward with the ultimate goal of having UNIMED take ownership of decentralized MQM activities for all pharmaceuticals, including antimalarials.

o PAHO-Bolivia agreed to be more proactive on this subject with UNIMED. Next Steps • PAHO-Bolivia will help CONCAMYT develop the EOI for participating in the WHO PQ

Programme. Subsequently, USP DQI and PAHO’s THR/EM Project will evaluate the readiness of the documents for submission.

• PAHO-Bolivia will work with UNIMED to address the following: o Finalize the SAIDI report for the 3rd round of MQM activities. o Identify appropriate mechanism to include UNIMED in routine antimalarial MQM

activities, particularly the use of GPHF Minilabs® to perform basic tests. • USP DQI will review the diagram to ensure appropriate QA/QC activities are implemented

throughout the supply chain for antimalarials utilized by the NMCP • Upon dissemination of the SAIDI report for the 3rd round of MQM activities, PAHO-Bolivia,

CONCAMYT, UNIMED, and USP DQI will coordinate the 4th round accordingly. USAID-Bolivia Debrief Meeting Participants: USAID and USP DQI (See Annex 2 for a complete list of participants) Date: September 30, 2009 Meeting Proceedings and Conclusions: USP DQI discussed the objectives and main findings of the current trip with USAID-Bolivia staff and reiterated the need to provide assistance to both UNIMED and CONCAMYT to improve the capacity of local stakeholders in regulating the national pharmaceutical market. Additionally, USP DQI discussed AMI and SAIDI activities in Bolivia for the upcoming USAID fiscal year. USAID-Bolivia agreed that both CONCAMYT and UNIMED will benefit from USP DQI TA and asked USP DQI to provide frequent updates regarding AMI and SAIDI activities. Next Steps • USP DQI will communicate any additional findings and provide updates on AMI and SAIDI

activities with USAID-Bolivia. Course on Appropriate Use of USP-NF Standards Participants: UNIMED and USP DQI (See Annex 2 for a complete list of participants) Date: October 1, 2009


Meeting Proceedings and Conclusions: The one-day course took place at PAHO-Bolivia offices and proceeded according to the Agenda included in Annex 1. Eleven UNIMED staff, mostly from the registration department, attended the course. The meeting was facilitated by USP DQI with logistical assistance from PAHO-Bolivia. USP DQI was pleased with the outcome of the course and the participants also expressed their satisfaction, particularly due to the increased interaction between USP DQI and UNIMED. It is clear that UNIMED can benefit from more courses and TA provided by USP DQI. UNIMED and USP DQI discussed these issues and will continue to identify opportunities to improve the capacity of UNIMED. Next Step • USP DQI will interact more frequently with UNIMED to improve registration and MQM

activities in Bolivia (for more details please see below UNIMED Meeting to Discuss AMI & SAIDI Activities).

UNIMED Meeting to Discuss AMI & SAIDI Activities Participants: UNIMED, CONCAMYT, and USP DQI (See Annex 2 for a complete list of participants) Date: October 2, 2009 Meeting Proceedings and Conclusions: Three key topics were discussed during the meeting: • SAIDI MQM Activities:

o UNIMED has expressed interest in expanding these activities to include sampling from decentralized regions and inclusion of GPHF Minilabs® to perform basic tests. However, before the programming for the 4th round begins, it is of utmost importance to finalize the report of the 3rd round and disseminate it to relevant stakeholders.

o UNIMED committed to developing the report and will work with PAHO-Bolivia, CONCAMYT and USP DQI to finalize it.

• AMI MQM Activities: o UNIMED is interested in increasing their participation in Bolivia’s antimalarial MQM

activities. However, for this activity to be successful and sustainable, communication among the national stakeholders must improve. Additionally, UNIMED, as the national entity with the mandate to implement corrective actions when poor quality medicines are identified, should take a more proactive role in the antimalarial MQM activities.

o Participating in the antimalarial MQM activities can serve as a pilot study for how UNIMED could perform MQM in decentralized regions for all pharmaceuticals.

o UNIMED has several GPHF Minilabs® that were donated to them through a local non-governmental agency and are interested in using those and the ones currently managed by the NMCP to increase the number of MQM activities in decentralized regions.


o UNIMED agreed to increase communication and participation with NMCP, PAHO-Bolivia, and USP DQI on antimalarial MQM activities.

• Further USP DQI Assistance to UNIMED: o UNIMED thanked USP DQI for delivering a course specific for UNIMED staff and

expressed desire to receive further assistance in a variety of topics. The topics discussed, for which USP DQI has the capacity to provide assistance, were:

Establish a national pharmacovigilance (PV) program Improve national manufacturers’ and UNIMED inspectors’ compliance with

current Good Manufacturing Practices (cGMP) Improve documentation and procedures to comply with ISO 9001:2008 standards

o USP DQI committed to providing more direct assistance to UNIMED. Next Steps • UNIMED will work with PAHO-Bolivia, CONCAMYT, and USP DQI to finalize the SAIDI

report on the 3rd round of MQM of AB and TB medicines in La Paz. • USP DQI and UNIMED will work with the NMCP and PAHO-Bolivia to coordinate the next

round of MQM of antimalarials. • USP DQI will communicate with UNIMED regarding areas of future assistance and will

ensure any activities are performed in collaboration with PAHO-Bolivia.


Annex 4

Details of USP DQI Evaluation La Paz, Bolivia ● September 28-30 & October 2, 2009

The following are USP DQI’s observations during the evaluation using WHO GPNPCL and ISO/IEC 17025:2005 standards and their corresponding recommended corrective actions:

No ISO/IEC

17025:2005 Clause

WHO GPNPCL

Clause

Severity of Nonconformity

(MAJ, MIN, OFI) Observation Corrective Action

1 5.4.7.1 17.1 MIN

The lab’s revision process should be more rigorous. The COA is being transcribed directly from the laboratory notebook to the COA and the COA is emitted to the client without a stringent review. This could potentially compromise the integrity of the data and validity of the conclusions. Additionally, the COA is not reviewed for consistency with client request.

Revise the current SOP that describes the workflow and procedure for emitting the COA to the client. The revised SOP should include a review of the COA to ensure consistency with the test results and the client request. This process will ensure there are no deviations from the client request.

2 4.4.1 & 4.4.4 16.1 MIN

On several occasions the tests carried out by the laboratory were inconsistent with the methodology indicated in the client’s request. There was no evidence of communication and/or consent from the client prior to performing the alternative test method.

Ensure the lab communicates and receives approval from the client on any changes to the request. It is recommended to develop a deviation program that addresses deviations from client requests as well as other deviations. The first step is to develop an SOP on how to handle deviations that explicitly addresses the following: • How different deviations are handled (ex: deviations

from an SOP vs. client request) • Process for approving deviations • Necessary documentation • If needed, what type of communication should be

established with the client

3

4.13.1.2, 4.13.2.1 &

5.5.5

6.5, 12.5. f-h MIN

Ineffective record retention procedure for staff and equipment. Currently, CONCAMYT is filing all records for staff training and equipment (installation, use, maintenance, calibration, etc.) by year. As a result, it is difficult to locate specific records for staff and equipment from past years. Of particular note is the lack of documentation for design, installation, operation and performance qualification (DQ, IQ, OQ, PQ).

The simplest solution is to have the records for staff and equipment classified individually rather than by year. For example, one folder should be established for each staff/equipment and updated regularly. This will result in streamlining the current system and improve the efficiency of procedures to control records.


4 4.13.2.1 4.2 & 16.4 MIN

While significantly improved, the lab’s documentary practices, specifically in laboratory notebooks, needs further refinement. Currently, there are frequent instances of insufficient documentation that do not allow for reproduction of the test under conditions as close as possible to the original test. For example, an analyst notebook did not contain the temperature and volume/weight of the media for all six dissolution vessels.

The following actions are recommended to remediate the nonconformity: • Implement Corrective Action #1. A more rigorous

review of laboratory notebooks will help identify if there is missing information.

• Increase frequency of facility inspection audits. This will identify solutions and reagents that are not labeled properly, missing data in reagent/solvent logbooks, and missing data in equipment logbooks.

• Track mistakes during notebook revision process and all audits. This will help identify recurring mistakes.

• Re-train or develop new training activities to remediate and prevent recurring mistakes.

5 4.13.2.1 10.4.a MIN

While significantly improved, several reagents/solutions were found with insufficient information on the label. For example, the HPLC station had some solvents labels with their contents (i.e.: 50:50; ACN:H2O) but there was no information as to the origins of the reagents, the date of preparation, the analyst who prepared the solutions, or the expiration date of the solution.

Implement Corrective Action # 4, with a particular emphasis on increasing the frequency of facility inspection audits.

6 5.4.6.1-3 13.1 MIN

For the majority of tests the lab has sufficient information to establish metrological tractability; however, the lab does not have procedures for calculating the estimated uncertainty of measurement for the tests carried out at CONCAMYT

The lab should develop a procedure for calculating uncertainty associated with the tests carried out in the lab. This is a complex process and the lab should evaluate the necessary resources needed to implement the appropriate procedure and decide if this activity should be a top priority. USP DQI’s recommendations are as follows: • Begin to develop an uncertainty budget for three key

tests (i.e.: weights, KF titrations, and HPLC). • Perform a systematic evaluation of all of the factors

that contribute to the uncertainty of these three tests. This process will ensure the lab has all of the metrological traceable information that is needed to calculate the estimated uncertainty.

• Communicate with USP DQI and the region’s more advanced OMCLs to assist in development of uncertainty budget.


7 5.5.2 12.12.a OFI

The lab is measuring pH values outside of the calibration range. For example, a pH meter was calibrated using buffer solutions with a pH of 4 and 7; however, the test measurement was performed at a pH of 10. This practice can result in invalid and inaccurate measurements and can potentially compromise the integrity and validity of data.

Revise the pH meter SOP and ensure the internal calibration procedure explicitly states to include (bracket) the test measurement in the range of buffer solutions used during calibration.

8 5.4.7.1 17.1 OFI

The lab’s revision process could be made more efficient. The lab notebook, which contains the raw data, is only reviewed by one person. This creates a time delay in reviewing all of the lab notebooks, transcription and emission of the COA. There were several observations of COAs being emitted without a complete revision of the corresponding notebook.

To improve the efficiency, the lab should develop an SOP for notebook review and train senior staff on the process. It is suggested to train 3 senior analysts on this procedure and have them assist in the review process. This will help to share the burden of reviewing the notebooks among several staff and should decrease the current delays. This should also ensure that all notebooks are reviewed prior to creation and emission of all COAs.

9 5.2.1 6.2 OFI

The time allocated to train staff on new or revised SOPs is insufficient. CONCAMYT’s document creation and revision SOP does not assign different dates for the approval, dissemination, and implementation of new/revised SOPs, which results in the implementation of SOPs without adequate training.

Revise the document control and revision SOP to ensure there is an explicit training period between the document approval/dissemination and implementation. The time allotted for staff training should be established depending on the complexity of the task. In some instances documenting that staff have read and understood the new/revised SOP will suffice; however, more complex procedures will require hands-on training. The updated SOP should also clearly indicate that adequate documentation of the training is necessary.

10 4.4.1 & 4.4.4 16.1 OFI

The lab does not have a mechanism or procedure to communicate and track deviations made to a client’s request, internal procedures, or validated methods. As a result the lab cannot provide sufficient documentation and demonstrate evidence for any activity that qualifies as a deviation.

Develop and implement the SOP defined in Corrective Action # 2.

This trip also allowed USP DQI to review certain processes that, due to time constraints, were not reviewed during the February visit. The following are the key findings:

• Adequate internal audit procedures for all of their core functions, including an audit of management and the quality management system.

• Implementation of a well structured Corrective and Preventive Action (CAPA) program that effectively tracks any nonconformities identified internally or externally.


o CONCAMYT demonstrated effective actions to remediate nonconformities identified though their most recent external audit (ISO 9001:2000 audit performed by Bureau Veritas) and internal audit.

For CONCAMYT-INLASA to successfully become a WHO prequalified QC lab, and subsequently ISO/IEC 17025:2005 accredited, it is extremely important to remediate the observations identified above. USP DQI is available to assist COCAMYT in implementing the appropriate CAPAs and work towards improving the current QMS and to assist in ensuring compliance with stringent, internationally recognized quality standards.

Additionally, CONCAMYT should use all additional available resources. Specifically, the Pan American Network on Drug Regulatory Harmonization (PANDRH) GLP Working Group (WG), PAHO’s THR/EM Project, and other regional OMCLs who are more advanced. These three mechanisms can provide substantial TA to help CONCAMYT obtain the desired accreditations.


Annex 5 Informe de Viaje de USP DQI (Spanish)

La Paz, Bolivia 28 Septiembre – 02 Octubre de 2009

RESUMEN

El Programa de Calidad e Información de Medicamentos de la Farmacopea de los Estados Unidos de América (USP DQI) realizó un viaje a La Paz, Bolivia, del 28 de septiembre al 2 de octubre de 2009 con el propósito principal de evaluar el progreso del Laboratorio de Control de Calidad de Medicamentos y Toxicología (CONCAMYT) en cuanto a la implementación del plan de Precalificación de la OMS. Ese plan había sido previamente desarrollado durante la visita de USP DQI en febrero de 2009. Además, el personal de USP DQI se reunió con las partes interesadas nacionales para discutir las actualizaciones en las actividades del plan de trabajo para la Iniciativa Amazónica para la Malaria (AMI) y para la Iniciativa contra las Enfermedades Infecciosas de América del Sur (SAIDI). Citas recomendadas Barojas, Adrián: Assessment of CONCAMYT Status for WHO Prequalification and Meetings with Country Partners. La Paz, Bolivia; September 28 – October 2, 2009. Informe enviado por el Programa de Calidad e Información de Medicamentos de la USP, Rockville, Maryland, a la Agencia de los Estados Unidos para el Desarrollo Internacional (USAID). Palabras clave Bolivia, Sistema de Gestión de Calidad, OMS, Precalificación, ISO/IEC 17025:2005, Aseguramiento de Calidad, Control de Calidad, CONCAMYT, INLASA, AMI, SAIDI, LOCM, Tuberculosis, Antibióticos, Malaria, USP DQI.

RECONOCIMIENTOS USP DQI desea expresar su sincero agradecimiento a:

• Personal de CONCAMYT-INLASA, especialmente a la Dra. Cecilia Garnica, Directora de CONCAMYT-INLASA, por la colaboración y ayuda logística prestada, que contribuyó a la realización y éxito de este viaje.

• OPS-Bolivia y a la Unidad de Medicamentos y Tecnología en Salud (UNIMED) por el apoyo prestado para realizar las actividades de vigilancia de post-comercialización de AMI y de SAIDI. Personal administrativo y a los editores de USP DQI por su colaboración para llevar a cabo los arreglos logísticos y la revisión del informe de viaje. La Misión de USAID en Bolivia, en particular al Dr. Stanley Blanco

• La Oficina de USAID para América Latina y el Caribe, en particular a los Drs. Peg Marshal y Jamie Chang

• Sr. Anthony Boni, CTO de USP DQI y a Veerle Coignez de USAID en Washington por su continuo asesoramiento y colaboración.


ANTECEDENTES Dentro del contexto de Iniciativa Amazónica para la Malaria (AMI) y de la Iniciativa contra las Enfermedades Infecciosas en América del Sur (SAIDI), USP DQI ha colaborado en Bolivia desde 2004 con sus asociados en el país. Uno de las metas primordiales de USP DQI es asegurar que los sistemas de Aseguramiento de Calidad y Control de Calidad (AC/CC) de Bolivia tengan la capacidad y los equipos necesarios para analizar medicamentos - en particular los antibióticos (AB) y medicamentos para la tuberculosis (TB) - de acuerdo a estándares farmacopeicos internacionales. Específicamente para el programa de SAIDI, USP DQI ha llevado a cabo varios entrenamientos en el Laboratorio Oficial para el Control de Medicamentos (LOCM), el Laboratorio de Control de Calidad de Medicamentos y Toxicología (CONCAMYT), y ha provisto equipos para mejorar la capacidad técnica del laboratorio. Adicionalmente, con la coordinación de USP DQI, CONCAMYT y la Autoridad Regulatoria de Medicamentos (ARM), la Unidad de Medicamentos y Tecnología en Salud (UNIMED) han realizado tres rondas de Monitoreo de Calidad de Medicamentos (MCM) para AB y TB. Relacionado a AMI, USP DQI y socios en Bolivia han establecido actividades de MCM en sitios centinelay se han realizaron tres rondas de MCM antimaláricos. El Programa Nacional de Control de Malaria (PNCM) y CONCAMYT también participaron en el taller patrocinado por Management Sciences for Health/ Strengthening Pharmaceutical (MSH/SPS), OPS y USP DQI sobre Gestión de Suministro y Sistemas de Aseguramiento de Calidad para los Medicamentos Antimaláricos en los países de AMI. Este taller tuvo lugar en mayo de 2008 en Bogotá, Colombia. Como un resultado de dicho taller, USP DQI y socios en Bolivia han trabajado en mejorar los procedimientos de AC/CC de medicamentos antimalaricos dentro la cadena de suministro. Propósito del Viaje El objetivo principal de este viaje fue evaluar el progreso de CONCAMYT en relación al plan de implementación para la Precalificación de la OMS, que había sido desarrollado previamente durante la visita de USP DQI en febrero de 2009. Además, objetivos secundarios apuntaron a llevar a cabo reuniones con los socios nacionales de AMI y SAIDI y tratar los siguientes temas:

5. Dictar un curso de un día para el personal de UNIMED sobre el uso adecuado de los estándares de USP-NF.

6. Analizar con OPS-Bolivia los progresos realizados en cuanto a AC/CC de los medicamentos antimaláricos.

7. Revisar juntamente con UNIMED, CONCAMYT, y OPS-Bolivia los datos de MCM obtenidos a partir de las actividades de SAIDI, discutir las medidas correctivas adecuadas, mejorar la diseminación de los resultados y planificar futuras rondas de muestreo.

8. Poner en conocimiento al personal de USAID-Bolivia sobre los hallazgos del viaje de USP DQI y sobre las actividades futuras para AMI y SAIDI.

Fuente de Financiación Este viaje fue financiado con fondos de la Oficina de USAID para América Latina y el Caribe para los Programas de AMI y SAIDI.


Reseña de Actividades Para la agenda detallada del viaje y una revisión de los objetivos secundarios del viaje, véase el Anexo I (Agenda del Viaje de USP DQI) en la versión en inglés y el Anexo 3 incluido en este anexo (Reuniones Adicionales con AMI y SAIDI). CONCAMYT – Evaluación del Progreso Realizado para la Precalificación de la OMS: Participantes: CONCAMYT y USP DQI (Véase el Anexo 2 donde figura la lista completa de los participantes) Fecha: Septiembre 28 al 30 y Octubre 2 de 2009 USP DQI y CONCAMYT han colaborado en diferentes actividades como parte de las actividades patrocinadas por USP DQI, y CONCAMYT ha demostrado de manera consistente su capacidad para efectuar análisis de Control de Calidad (CC) cumpliendo con requisitos compendiales reconocidos internacionalmente. En la actualidad, CONCAMYT es un laboratorio con certificación ISO 9001:2000, lo que demuestra su firme propósito de proveer resultados de CC de máxima calidad. Estos logros indican que el laboratorio cuenta con los equipos y la capacidad técnica esenciales y que ha puesto en marcha un Sistema de Gestión de Calidad (SGC) efectivo y eficiente para garantizar que los datos producidos por el laboratorio son válidos y confiables, y cumplen con las especificaciones farmacopeicas. No obstante, CONCAMYT ha expresado repetidamente su entusiasmo por la aplicación de normas más estrictas. En concreto, el laboratorio ha mostrado interés en ajustarse a dos normas de reconocimiento internacional:

• Las Buenas Prácticas para los Laboratorios Nacionales de Control Farmacéutico (GPNPCL, por sus siglas en inglés) de la OMS (Serie de Informes Técnicos No. 902, 2002, Anexo 3, también referidos como Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL) de la OMS, y

• La norma 17025:2005 de la Organización Internacional de Normalización/Comisión Internacional Electrotécnica (ISO/IEC)

El objetivo final es que CONCAMYT reúna los requisitos necesarios para obtener la precalificación de la OMS y luego solicite la acreditación ISO/IEC 17025:2005. El logro de operar en condiciones de trabajo que se ajusten a normas más estrictas proveerá al Ministerio de Salud de Bolivia, en particular a la Unidad de Medicamentos y Tecnología en Salud (UNIMED) -- Agencia de Regulación de Medicamentos (DRA) de Bolivia – de un laboratorio que genera datos de CC válidos y confiables, y al mismo tiempo, asegurar que las operaciones gerenciales y técnicas del SGC de CONCAMYT, funcionan conforme a las más altas normas de reconocimiento internacional.

En febrero de 2009, USP DQI llevó a cabo una evaluación del SGC de CONCAMYT y ayudó a desarrollar un plan de de los pasos necesarios para elaborar una carta de Expresión de Interés (EdI) para participar en el Programa Precalificación (PC) de la OMS. El plan contenía tres etapas y establecía un proceso definido para lograr cumplimiento con GPNPCL de la OMS y para presentar al Programa de PC de la OMS una EdI.


La intención de esta visita fue evaluar el progreso de CONCAMYT en relación al plan de implementación y determinar si está ya listo para presentar su EdI al Programa de PC de la OMS. Asimismo, la visita permitió que USP DQI revisara algunos procesos que debido a las limitaciones de tiempo no fueron examinados durante la visita realizada en febrero. Hallazgos Claves Para obtener información detallada de los hallazgos de la evaluación y medidas correctivas sugeridas de USP DQI , véase el Anexo 4 incluido en este anexo (Detalles sobre la Evaluación de USP DQI) Los siguientes son los avances más notorios realizados por el laboratorio:

• Incorporación formal del Comité de Calidad, equivalente a una unidad de Aseguramiento de Calidad tradicional, en el organigrama y en el Manual de Calidad de CONCAMYT.

• Asignación de un miembro del personal que está exclusivamente a cargo de la aplicación de un SGC riguroso.

• Desarrollo de Procedimientos Operativos Estándares (POE) para todas las pruebas realizadas en el laboratorio.

• Proveyeron evidencia del entrenamiento del personal en POE recientemente establecidos. • Mejoras en las prácticas de documentación para repetir la prueba bajo condiciones lo más

cercana posible a la prueba inicial. • Mejoras en el proceso de revisión de cuadernos de laboratorio, resultando en una mayor

confianza en los Certificados de Análisis (CA) emitidos por el laboratorio.. Los avances exhibidos por CONCAMYT son significantes, no obstante en SGC aun contiene deficiencias sistemáticas que deberían ser remedidas. La evaluación de USP DQI identifico 10 no-conformidades:

• 6 Menor (MEN) • 4 Oportunidad de Mejora (OM)

La mayoria de dichas no-conformidades están relacionadas a procesos del laboratorio y prácticas de documentación. Conclusiones USP DQI encontró muy satisfactorio el progreso logrado por CONCAMYT respecto al plan de implementación. Es evidente que es de alta prioridad para CONCAMYT el garantizar la calidad de sus servicios y ha establecido un SGC funcional con documentación suficiente, mediante lo cual asegura que los análisis de CC realizados en el laboratorio son válidos y confiables. Sin embargo, durante la evaluación realizada por USP DQI, se identificaron 10 no-conformidades y la presencia sistemática de estas deficiencias indica que CONCANMYT aún debe empeñarse en mejorar las condiciones requeridas para cumplir con el GPNPCL de OMS y la norma ISO/IEC 17025:2005.


Para que CONCAMYT se convierta exitosamente en un laboratorio de CC precalificado por la OMS, y posteriormente obtenga la acreditación de la norma ISO/IEC 17025:2005, es muy importante que se remedien las deficiencias previamente mencionadas. Para remediar estas deficiencias se requerirá un compromiso sustancial de tiempo y esfuerzo por parte de CONCAMYT. Sin embargo, si se dedican los recursos adecuados, USP DQI confía en que CONCAMYT pueda remediar el SGC en un período de seis meses. Pasos Siguientes

• CONCAMYT debe desarrollar un plan de Medidas Preventivas y Correctivas (CAPA, por sus siglas en inglés) en base a las no-conformidades identificadas durante la evaluación realizada por USP DQI.

• Mientras CONCAMYT implementa actividades para mejorar su SGC, USP DQI recomienda que CONCAMYT debe comenzar a desarrollar su EdI, en particular el Archivo de Información del Laboratorio (LIF, por sus siglas en inglés).

o Una vez finalizada la EdI, se recomienda que CONCAMYT envíe los documentos a USP DQI y al Proyecto de Medicamentos Esenciales y Productos Biológicos (THR/EM, por sus siglas en ingles) de la OPS para evaluar si cumplen con los requisitos necesarios para ser presentados al Programa de PC de la OMS. .

• Después de ser presentada la EdI, USP DQI coordinará una visita a CONCAMYT para asegurar que las no-conformidades identificadas durante este viaje se traten de una manera adecuada.

• CONCAMYT comunicará al THR/EM de la OPS y USP DQI respecto a necesidades de asistencia técnica.


Anexo 3

Reuniones Adicionales de AMI y SAIDI Reunión con OPS-Bolivia para Discutir las Actividades para AMI y SAIDI Participantes: PAHO – Bolivia y USP DQI (véase el Anexo 2 donde figura la lista completa de los participantes) Fecha: Septiembre 30 de 2009 Actas de las Reuniones y Conclusiones: Dentro del contexto de SAIDI, OPS-Bolivia ha estado trabajando con USP DQI en dos áreas clave: • Provisión de asistencia técnica (AT) a CONCAMYT con el objetivo de obtener la

Precalificación de la OMS y/o la acreditación de ISO/IEC 17025:2005: o USP DQI y OPS-Bolivia discutieron los pasos siguientes del proceso que CONCAMYT

debe cumplir para lograr la Precalificaciónde la OMS. o USP DQI se comprometió a compartir los resultados del progreso de CONCAMYT

referentes al plan de implementación de Precalificación de la OMS.

• Monitoreo de Calidad de Medicamentos (MCM) de antibióticos (AB) y medicamentos para TB selectos realizado en La Paz: o UNIMED y CONCAMYT han realizado en La Paz tres rondas de muestreo y análisis de

AB y medicamentos para TB selectos . El informe de la tercera ronda no se ha completado aún debido a que falta información respecto a las medidas correctivas de UNIMED para aquellos medicamentos que resultaron ser de mala calidad.

o OPS-Bolivia está trabajando con UNIMED para incrementar la transparencia de sus prácticas y dentro de este contexto se cree que la distribución del informe de la tercera ronda es muy importante.

o Ambas partes acordaron finalizar y distribuir el informe a partir de la tercera ronda antes de proceder a la implementación de la cuarta ronda. Se planea tentativamente que la cuarta ronda incluya el muestreo de medicamentos en sitios descentralizados y posiblemente utilizar Minilabs® del Global Pharma Health Fund (GPHF) para llevar a cabo pruebas básicas.

En lo que específicamente atañe a AMI, OPS-Bolivia ha estado trabajando con USP DQI en dos áreas clave: • AC/CC de Medicamentos Antimaláricos:

o Con la asistencia técnica (AT) recibida de MSH/SPS, el PNCM y OPS-Bolivia desarrollaron un diagrama de una página con el diagrama del flujo, donde se bosquejan los procedimientos clave necesarios a realizarse a lo largo del ciclo de vida de un medicamento (desde la selección, adquisición, distribución y almacenamiento y, en última instancia, el uso del medicamento). El diagrama del flujo incluye procesos de CC en varias secciones (adquisición y distribución y almacenamiento). Sin embargo, no queda claro cómo, cuándo y quiénes realizarán estos análisis.


o A fin de tratar y esclarecer las mejores prácticas de AC/CC recomendadas, PNCM, OPS-Bolivia y USP DQI elaboraron un diagrama de flujo complementario que enfoca sólo los pasos necesarios de AC/CC a llevarse a cabo a lo largo del ciclo de vida de los antimaláricos.

o El documento ha sido finalizado y fue compartido con USP DQI para su revisión.

• MCM de antimaláricos en sitios centinela descentralizados: o Durante el viaje anterior de USP DQI en febrero de 2009, OPS-Bolivia, UNIMED y

PNCM acordaron colaborar y llevar a cabo la cuarta ronda de PNCM de antimaláricos utilizando Minilabs® de GPHF en sitios centinela descentralizados. Esta actividad no se ha realizado aún, debido primordialmente a la falta de comunicación y colaboración entre las partes interesadas nacionales.

o OPS-Bolivia y USP DQI discutieron diversas vías para que esta actividad avance con el objetivo final de que UNIMED quede a cargo de las actividades de MCM para todos los productos farmacéuticos.

o OPS-Bolivia acordó actuar de una manera más proactiva con UNIMED respecto a este tema.

Pasos Siguientes • OPS-Bolivia ayudará a que CONCAMYT elabore una carta de Expresión de Interés para

participar en el Programa de Precalificación de la OMS. Luego, USP DQI y el Proyecto de Medicamentos Esenciales y de Productos Biológicos de la OPS evaluarán la preparación de los documentos para su posterior presentación.

• OPS-Bolivia trabajará con UNIMED para tratar lo siguiente: o Finalizar el informe SAIDI para la tercera ronda de las actividades de MCM . o Identificar un mecanismo adecuado para incluir a UNIMED en las actividades rutinarias

de MCM para los antimaláricos, en particular el uso de Minilabs® de GPHF para realizar pruebas básicas.

• USP DQI revisará el diagrama para asegurar que se aplican las actividades de AC/CC adecuadas a través de toda la cadena de suministro de los antimaláricos utilizados por PNCM.

• Después de la distribución del informe de SAIDI para la tercera ronda de las actividades de MCM, OPS-Bolivia, CONCAMYT, UNIMED y USP DQI coordinarán la cuarta ronda, según corresponda.

Reunión de Resumen en USAID – Bolivia Participantes: USAID y USP DQI (Véase el Anexo 2 donde figura la lista completa de los participantes) Fecha: Septiembre 30 de 2009 Acta de la Reunión y Conclusiones: USP DQI discutió los objetivos y los principales hallazgos del actual viaje con el personal de USAID-Bolivia. USP DQI reiteró la necesidad de proveer asistencia a UNIMED y a CONCAMYT para mejorar la capacidad de las partes interesadas locales para regular el mercado de productos farmacéuticos a nivel nacional. Asimismo, USP DQI discutió las actividades de AMI y SAIDI en Bolivia para el próximo año fiscal de USAID


USAID- Bolivia acordó que tanto CONCAMYT como UNIMED se beneficiarán con la asistencia técnica ofrecida por USP DQI y solicitaron que USP DQI provea frecuentes actualizaciones sobre las actividades de AMI y SAIDI. Pasos Siguientes • USP DQI comunicará cualquier otro hallazgo y proveerá las actualizaciones sobre las

actividades de AMI y SAIDI a USAID-Bolivia. Curso sobre el Uso Adecuado de los Estándares USP-NF Participantes: UNIMED y USP DQI (Véase el Anexo 2 donde figura la lista completa de los participantes) Fecha: Octubre 1 de 2009 Acta de la Reunión y Conclusiones: El curso de un día se llevó a cabo en la oficina de la OPS-Bolivia y se siguió los temas descritos en la Agenda (para mayores detalles sobre dicha agenda, véase el Anexo 1). Al curso asistieron once empleados de UNIMED; la mayoría de ellos pertenecientes al departamento del registro. La reunión fue facilitada por USP DQI contando con el apoyo logístico de OPS-Bolivia. USP DQI se mostró complacida con el resultado del curso y los participantes también expresaron su satisfacción, en particular debido a la mayor interacción entre la USP DQI y UNIMED Es evidente que UNIMED se podría beneficiar si USP DQI ofreciera realizar más cursos y prestara mayor asistencia técnica. USP DQI y UNIMED discutieron estos temas en una reunión posterior y continuarán identificando oportunidades para mejorar la capacidad de UNIMED. Paso Siguiente • USP DQI continuará interactuando con mayor frecuencia con UNIMED para mejorar el

registro de medicamentos y las actividades de MCM en Bolivia (para mayores detalles, véase Reunión con UNIMED para Discutir las Actividades de AMI y SAIDI).

Reunión con UNIMED para Discutir las Actividades de AMI y SAIDI Participantes: UNIMED, CONCAMYT y USP DQI (DQI (Véase el Anexo 2 donde figura la lista completa de los participantes) Fecha: Octubre 2 de 2009 Acta de la Reunión y Conclusiones: Se discutieron tres tópicos claves durante la reunión: • Actividades de MCM de SAIDI:

o UNIMED ha expresado interés en ampliar estas actividades para incluir muestreos en regiones descentralizadas y el uso de Minilabs® de GPHF para realizar pruebas básicas. Sin embargo, antes de programar la cuarta ronda de muestreo es de suma importancia que


se finalice el informe de la tercera ronda y se distribuya a las partes interesadas pertinentes.

o UNIMED se comprometió a desarrollar el informe y trabajar con OPS-Bolivia, CONCAMYT y USP DQI para finalizar el mismo.

• Actividades de MCM de AMI: o UNIMED tiene interés en aumentar su participación en las actividades de MCM de los

antimaláricos. Sin embargo, para que esta actividad sea exitosa y sostenible es de suma importancia mejorar la comunicación entre las partes interesadas nacionales. Asimismo, UNIMED, siendo la entidad nacional con el mandato para aplicar medidas correctivas cuando se identifican medicamentos de mala calidad, debería asumir un rol más activo en las actividades del MCM de los antimaláricos.

o La participación en las actividades del MCM de antimaláricos puede servir como un estudio piloto para UNIMED sobre cómo podría llevar a cabo el MCM en las regiones descentralizadas para todos los productos farmacéuticos.

o UNIMED tiene varios Minilabs® de GPHF que fueron donados a través de una agencia no gubernamental local y está interesada en utilizar los mismos y aquellos que actualmente maneja el PNCM, con el objetivo de aumentar la cantidad de actividades de MCM en regiones descentralizadas.

o UNIMED acordó incrementar la comunicación y participación con el PNCM, OPS-Bolivia y USP DQI en las actividades de MCM antimaláricos.

• Asistencia Futura de USP DQI a UNIMED: o UNIMED agradeció a USP DQI por haber dictado un curso específico para el personal de

UNIMED y expresó su deseo de recibir asistencia futura para cubrir una serie de tópicos. Los tópicos para los cuales USP DQI tiene la capacidad de ofrecer asistencia fueron los siguientes:

Establecer un programa nacional de farmacovigilancia (PV) Mejorar el cumplimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura (BPF) actuales

por parte de los fabricantes nacionales y los inspectores de UNIMED Mejorar la documentación y los procedimientos para cumplir con la norma ISO

9001:2008 o USP DQI se comprometió a ofrecer mayor asistencia directa a UNIMED.

Pasos Siguientes • UNIMED trabajará con OPS -Bolivia, CONCAMYT y USP DQI para finalizar el informe de

SAIDI sobre la tercera ronda en La Paz de MCM para antibióticos y medicamentos para TB. • USP DQI y UNIMED trabajarán con el PNCM y OPS-Bolivia para coordinar la próxima

ronda de MCM antimaláricos. • USP DQI se comunicará con UNIMED para ofrecer asistencia técnica en ciertas áreas y

asegurar que las actividades se llevan a cabo en colaboración con OPS-Bolivia.


Anexo 4 Detalles de la Evaluación de USP DQI

La Paz, Bolivia Septiembre 28 al 30 y Octubre 2 de 2009

Las siguientes son las observaciones que USP DQI identificó durante la evaluación realizada utilizando las Buenas Prácticas para Laboratorios Oficiales de Control Farmacéutico (GPNPCL) de la OMS y la norma ISO/IEC 17025:2005 y las correspondientes medidas correctivas recomendadas:

No Cláusula ISO/IEC

17025:2005

Cláusula GPNPCL de la OMS

Gravedad de Irregularidades

(MAY; MEN; OM) Observaciones Medidas Correctivas

1 5.4.7.1 17.1 MEN

El proceso de la revisión del laboratorio debería ser más riguroso. El Certificado de Análisis (CA) es transferido directamente del cuaderno del laboratorio para emitir el certificado que se extiende al cliente, sin haber realizado previamente una estricta revisión. Esto podría poner en peligro la integridad de los datos y la validez de las conclusiones. Además, no se examina la coherencia del certificado emitido en relación con la solicitud del cliente.

Revisar el Procedimiento Operativo Estándar (POE) actual que describe el flujo de trabajo y el procedimiento para emitir el CA al cliente. El POE revisado debería incluir una revisión del Certificado de Análisis para garantizar la coherencia de los resultados de las pruebas con la solicitud del cliente. Este proceso asegurará que no existen desviaciones con la solicitud del cliente.

2 4.4.1 y 4.4.4 16.1 MEN

En varias ocasiones, las pruebas realizadas por el laboratorio no son consistentes con la metodología indicada en la solicitud del cliente. No hay pruebas de comunicación y/o consentimiento del cliente antes de realizar el método de ensayo alternativo.

Asegurar que el laboratorio se comunica y recibe la aprobación del cliente sobre cualquier cambio de su solicitud. Se recomienda desarrollar un programa para de desviaciones que trate desviaciones de las solicitudes de los clientes y otras desviaciones. El primer paso es elaborar un POE sobre cómo manejar las desviaciones que trate explícitamente lo siguiente: • Cómo manejar diferentes desviaciones (por ejemplo: las

desviaciones de un POE versus la solicitud del cliente) • Proceso para aprobar las desviaciones • Documentación necesaria • Si fuera necesario, definir qué tipo de comunicación

debe establecerse con el cliente

3 4.13.1.2,

4.13.2.1 y 5.5.5

6.5, 12.5. f-h MEN

Procedimiento ineficaz de retención de registros para el personal y los equipos. En la actualidad, CONCAMYT archiva por año

La solución más simple es tener registros para el personal y los equipos clasificados en forma individual en lugar de hacerse por año. Por ejemplo, establecer una carpeta para


todos los registros sobre la capacitación del personal y sobre los equipos (instalación, uso, mantenimiento, calibración, etc.). En consecuencia, resulta difícil localizar los registros del personal y de los equipos de años anteriores. Es importante señalar la falta de documentación para la calificación del diseño, instalación, operación y desempeño (Calificación de Diseño, Calificación de Instrumentos, Calificación Operacional y Calificación de Precalificación).

cada miembro del personal/equipos y actualizar los datos periódicamente. Esto dará lugar a la racionalización del sistema actual y a mejorar la eficiencia de los procedimientos para controlar los registros.

4 4.13.2.1 4.2 y 16.4 MEN

Si bien se observaron importantes mejoras, se necesita aún perfeccionar más las prácticas de documentación del laboratorio, específicamente las referentes a los cuadernos de laboratorio. En la actualidad, hay casos frecuentes de documentación insuficiente que no permiten la reproducción de la prueba bajo condiciones lo más cercanas posible a la prueba inicial. Por ejemplo, en el cuaderno de un analista no figuraban datos sobre la temperatura y el volumen/peso de los medios para los seis vasos de disolución

Se recomiendan las siguientes acciones para remediar los casos de incumplimiento: • Implementar la Medida Correctiva #1. Una revisión

más rigurosa de los cuadernos de laboratorio ayudará a identificar si faltara información.

• Aumentar la frecuencia de auditorías de inspección de las instalaciones. Esto ayudará a identificará las soluciones y los reactivos que no están etiquetados adecuadamente, datos que faltan en los registros de los reactivos/solventes, y datos que faltan en los cuadernos de anotaciones de los equipos.

• Rastrear los errores durante el proceso de la revisión de los cuadernos y de todas las auditorías. Esto ayudará a identificar errores recurrentes.

• Repetir entrenamientos o desarrollar nuevas actividades de capacitación para remediar y prevenir errores recurrentes.

5 4.13.2.1 10.4.a MEN

Aunque hubo mejoras importantes, se encontraron varios reactvos/soluciones con información insuficiente en el etiquetado. Por ejemplo, en la estación de HPLC aunque en algunas etiquetas de los solventes figuraba el contenido de los mismos (es decir: 50:50; ACN: H2O), no había información sobre el origen de los reactivos, la fecha de su preparación, el nombre del analista que había preparado las soluciones, o la fecha de expiración de la solución.

Implementar la Medida Correctiva # 4, enfatizando en particular el aumento de la frecuencia de auditorías para inspeccionar las instalaciones.

6 5.4.6.1-3 13.1 MEN Para la mayoría de los análisis del laboratorio se tiene suficiente información para establecer

El laboratorio debe desarrollar un procedimiento para calcular la incertidumbre asociada a las pruebas que se


la trazabilidad metrológica. Sin embargo, el laboratorio no tiene procedimientos para calcular la incertidumbre estimada de las medidas para las pruebas que se llevan a cabo en CONCAMYT

realizan en el laboratorio. Este es un proceso complejo y el laboratorio debe evaluar los recursos necesarios para implementar el procedimiento adecuado y decidir si esta actividad debe ser de alta prioridad. Las recomendaciones de USP DQI son las siguientes: • Comenzar a desarrollar el presupuesto de incertidumbre

para tres pruebas clave (p.ej.: pesos, valoraciones KF, y HPLC).

• Realizar una evaluación sistemática de todos los factores que contribuyen a la incertidumbre de estas tres pruebas. Este proceso asegurará que el laboratorio tiene toda la información metrológica trazable necesaria para calcular la incertidumbre estimada.

• Comunicarse con USP DQI y con los LOCM más avanzados de la región para asistir en el desarrollo del presupuesto de incertidumbre.

7 5.5.2 12.12.a OM

El laboratorio mide valores de pH fuera del rango de la calibración. Por ejemplo, se calibró un medidor de pH usando soluciones reguladoras con un pH de 4 y 7. Sin embargo, la medición de la prueba se hizo a un pH de 10. Esta práctica puede dar lugar a mediciones inexactas e inválidas y potencialmente comprometer la integridad y validez de los datos.

Revisar el POE para los medidores de pH y asegurar que el procedimiento de calibración interna establezca explícitamente la inclusión (bracket) de la prueba de medición en el rango de las soluciones amortiguadoras usadas durante la calibración.

8 5.4.7.1 17.1 OM

El proceso de la revisión del laboratorio podría ser más eficiente. El cuaderno del laboratorio, que contiene los datos originales (raw data), sólo es revisado por una persona. Esto crea un retraso para efectuar la revisión de todos los cuadernos de laboratorio, la transcripción y la emisión del Certificado de Análisis. Hubo varias observaciones ya que los Certificados de Análisis se emitieron sin haberse realizado una revisión completa del cuaderno correspondiente.

Para mejorar la eficiencia del laboratorio se debe desarrollar un POE para la revisión de los cuadernos del laboratorio y capacitar a personal de alto rango en el proceso. Se sugiere capacitar a 3 analistas de alto rango en este procedimiento y utilizar su ayuda durante el proceso de revisión. Esto permitirá compartir la carga de la revisión de los cuadernos de laboratorio entre varios empleados y disminuir,las demoras actuales. Esto también garantizará que todos los cuadernos son revisados antes de la creación y emisión de todos los Certificados de Análisis.

9 5.2.1 6.2 OM

El tiempo asignado para capacitar al personal acerca del POE nuevos o revisados es insuficiente. Los POE para la creación y revisión de documentos de CONCAMYT no asigna fechas diferentes para la aprobación,

Revisar el control del documento y la revisión de POE para asegurar que existe un período de capacitación explícito entre la aprobación/difusión del documento, y su implementación. El tiempo asignado para la capacitación del personal debe establecerse en función a la complejidad


difusión y aplicación de POE nuevos o revisados. Por lo tanto, la implementación de los POE se hace sin tener una capacitación adecuada.

de la tarea. En algunos casos sería suficiente con documentar que el personal ha leído y entendido el POE Nuevo/ revisado. Sin embargo, para procedimientos más complejos se requiere ofrecer capacitación práctica. La actualización de POE debería también indicar explícitamente que es necesaria una documentación adecuada de la capacitación.

10 4.4.1 y 4.4.4 16.1 OM

El laboratorio no posee un mecanismo o un procedimiento para comunicar y rastrear desviaciones hechas a p del cliente, procedimientos internos, o métodos validados. Como resultado, el laboratorio no puede ofrecer suficiente documentación y demostrar evidencias sobre cualquier actividad que califique como una desviación.

Desarrollar e implementar el POE definido en la Medida Correctiva # 2.

La visita permitió, además, que USP DQI revisara ciertos procesos no examinados, debido a las limitaciones de tiempo, durante la visita de febrero. Los siguientes son los hallazgos clave de dicha revisión: • Procedimientos adecuados de auditoría interna para todas sus funciones básicas, incluida una auditoría de la gerencia y del sistema

de gestión de calidad. • Implementación de un programa bien estructurado de Medidas Preventivas y Correctivas (CAPA) que rastrea con

eficacia,incumplimientos identificados interna o externamente. o CONCAMYT demostró haber realizado acciones eficaces para remediar las irregularidades identificadas a través de su

última auditoría externa (auditoría sobre ISO 9001:2000 realizada por Bureau Veritas) y una auditoría interna. Para que CONCAMYT-INLASA pueda convertirse exitosamente en un laboratorio de control de calidad precalificado por la OMS, y posteriormente ser acreditado en la norma ISO/IEC 17025:2005, es de suma importancia que se remedien las observaciones señaladas anteriormente. USP DQI está dispuesta a asistir a CONCAMYT para que implemente el programa CAPA adecuado y logre mejorar el SGC actual, y a su vez, garantice el cumplimiento estricto de normas de calidad reconocidas internacionalmente. Además, CONCAMYT debería utilizar todos los recursos disponibles, específicamente: el Grupo de Trabajo (GT) de las Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL) de la Red Panamericana de Armonización de la Reglamentación Farmacéutica (Red PARF), THR/EM, de la OPS, y otros LOCM regionales que están más avanzados. Estos tres mecanismos pueden proporcionar asistencia técnica sustancial para ayudar a que CONCAMYT obtenga las acreditaciones deseadas.


USP DQI: Assessment of CONCAMYT Status for WHO

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