UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS Curso de Graduação em Farmácia-Bioquímica Uso de fármacos anti-PD-L1 no tratamento do Câncer de Pulmão Não Pequenas Células localmente avançado e metastático Catharina Biasi Esteves Costa Trabalho de Conclusão do Curso de Farmácia-Bioquímica da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo. Orientador: Prof. Dr. Joilson de Oliveira Martins São Paulo 2019
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Uso de fármacos anti-PD-L1 no tratamento do Câncer de ... · Uso de fármacos anti-PD-L1 no tratamento do Câncer de Pulmão Não Pequenas Células localmente avançado e metastático.
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UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS Curso de Graduação em Farmácia-Bioquímica
Uso de fármacos anti-PD-L1 no tratamento do Câncer de Pulmão Não
Pequenas Células localmente avançado e metastático
Catharina Biasi Esteves Costa
Trabalho de Conclusão do Curso de
Farmácia-Bioquímica da Faculdade de
Ciências Farmacêuticas da Universidade de
São Paulo.
Orientador:
Prof. Dr. Joilson de Oliveira Martins
São Paulo
2019
Dedico este trabalho, em primeiro lugar, aos meus pais. Sem todo
o esforço deles eu não chegaria até aqui.
Ao meu orientador, por todo o suporte e compreensão ao longo
desta jornada.
À Julia, que me ajudou sem medir esforços para a conclusão
deste trabalho.
E finalmente, ao Lucas e à Isabella, meus portos seguros que eu
posso contar sempre.
Estou entre aqueles que acham que a ciência tem uma grande beleza.
(Marie Curie)
SUMÁRIO
LISTA DE ABREVIATURAS ............................................................................................. 2
LISTA DE FIGURAS ........................................................................................................ 3
RESUMO COSTA, E. B. C. Uso de fármacos anti-PD-L1 no tratamento do Câncer de Pulmão Não Pequenas Células. 2019. 57 f. Trabalho de Conclusão de Curso de Farmácia-Bioquímica – Faculdade de Ciências Farmacêuticas – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2019. Palavras-chave: imunoterapia; anti-PD-L1; atezolizumabe INTRODUÇÃO: O Câncer de Pulmão é um dos tipos mais frequentes de neoplasias, com uma incidência e mortalidade representativas dentro dos números globais e nacionais de câncer. O Câncer de Pulmão Não Pequenas Células (CPNPC) metastático tem sido uma malignidade incurável e os tratamentos são apenas paliativos. De 1980 até 2005, existiam apenas tratamentos limitados e citotóxicos que não tinham grande impacto na sobrevida dos pacientes. Nos últimos anos, surgiu a imunoterapia, que revolucionou o tratamento do câncer. Inibidores de checkpoint, como o anti-PD-L1, conseguem suprimir os principais mecanismos envolvidos na tolerância imunológica e evasão tumoral da resposta imune ao reativar células T citotóxicas. Estes estão se tornando uma abordagem terapêutica altamente promissora que produz respostas antitumorais notáveis com efeitos colaterais limitados. OBJETIVO: revisão bibliográfica sobre as opções atuais de tratamento de CPNPC localmente avançado e metastático com quimioterapias clássicas versus novas tecnologias, mais especificamente os imunoterápicos inibidores de PD-L1, elucidando as diferenças de eficácia e segurança das imunoterapias quando comparadas às quimioterapias que até então eram o padrão ouro de tratamento. MATERIAIS E MÉTODOS: a revisão bibliográfica será realizada com base em artigos científicos publicados nos últimos 15 anos. A busca será realizada dentro das bases científicas de dados como PubMed, Web of Science e SciELO, além de livros relacionados à imunoterapia, guidelines globais de tratamento de CPNPC e os estudos clínicos na seção de resultados serão pesquisados no portal Clinicaltrials.gov. RESULTADOS: Em relação a eficácia, observou-se que a imunoterapia apresentou resultados semelhantes ou superiores à quimioterapia, e o que difere a superioridade de resposta é o nível de expressão da proteína PD-L1, sendo a expressão diretamente proporcional à eficácia. Como segurança, observou-se um perfil mais seguro das imunoterapias frente às quimioterapias, porém com novos EAs que não eram vistos nos tratamentos quimioterápicos. Por fim, economicamente falando, os custos das novas tecnologias são notavelmente superiores aos das terapias convencionais. CONCLUSÃO: o câncer de pulmão é uma das neoplasias mais incidentes e mais letais, sendo comumente descoberto nos estágios mais avançados da doença, onde as chances de sobrevida são bem menores que as encontradas em estágios iniciais. Até poucos anos atrás, não havia grandes avanços no tratamento dos pacientes com esta doença, mas com o advento da imunoterapia, os pacientes de CPNPC puderam se beneficiar com tratamento mais eficaz, dependendo do perfil do paciente, e mais tolerável. Essas terapias possuem um custo de tratamento elevado, por isso estão longe de ser uma realidade de tratamento para toda a população. O papel do farmacêutico nesta problemática é atuar como peça chave para demonstrar valor das novas tecnologias para os gestores de saúde, bem como desenvolver modelos de
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reembolso personalizado que facilitem a aquisição dessas terapias pelo sistema de saúde.
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1 INTRODUÇÃO
O câncer é uma doença multifatorial com origem genética, onde ocorre uma
proliferação e disseminação descontrolada de clones de células neoplásicas (ABBAS;
LICHTMAN; PILLAI, 2012). Essas neoplasias surgem devido a mutações em genes que
controlam o funcionamento das células, principalmente nas etapas de proliferação e
divisão. As mutações podem afetar 3 tipos de genes: os proto-oncogenes, os genes
supressores de tumor e os genes de reparo de DNA e quando ocorre a ativação ou
inativação deles, o resultado pode ser o crescimento desenfreado de células,
culminando no câncer (NATIONAL CANCER INSTITUTE, 2018).
A letalidade dos cânceres pode ser determinada pela capacidade proliferativa
desregulada, resistência à apoptose e capacidade de metastizar (ABBAS; LICHTMAN;
PILLAI, 2012). Especificamente, o câncer de pulmão (CP) é a doença maligna mais
comum em nível mundial, sendo também a principal causa de mortalidade por câncer
(ARAUJO et al., 2018).
1.1 EPIDEMIOLOGIA DO CÂNCER DE PULMÃO
O Câncer de Pulmão é um dos tipos mais frequentes de neoplasias, tanto em
países desenvolvidos quanto em países em desenvolvimento. No ano 2000, observou-
se 1,2 milhão de novos casos de CP no mundo, sendo 3/4 deles em homens, e ainda
neste ano, aponta-se que cerca de 1 milhão de pessoas vieram a óbito por câncer de
pulmão, sendo 55% dessas mortes oriundas dos países desenvolvidos e 45% de
países em desenvolvimento (BOING; ROSSI, 2007).
O CP não é uma doença que apenas nos últimos anos aumentou sua frequência,
ele é o primeiro em todo o mundo desde 1985, tanto em incidência quanto em
mortalidade: a estimativa mundial feita em 2012 apontou incidência de 1,8 milhões de
novos casos e estima-se que ele seja responsável por mais de 1,7 milhões de mortes
por ano (INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER, 2018).
Globalmente, para o ano de 2018, estimou-se uma incidência de 2.094 milhões
de novos casos de CP (representando 11,6% das ocorrências de novos casos de
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câncer para este ano) e 1,8 milhões de mortes (representando 18,4% das mortes
causadas por câncer) (GLOBOCAN, 2018).
Já no Brasil, a estimativa de novos casos no ano de 2018 foi de 31.270, sendo
18.740 homens e 12.530 mulheres. Já para o número de mortes, a estimativa feita em
2015 aponta 26.498 óbitos, sendo 15.514 homens e 10.978 mulheres (INSTITUTO
NACIONAL DE CÂNCER, 2018).
Em relação a gênero, no Brasil, o CP é o segundo tipo de câncer de maior
incidência em homens e o quarto tipo de câncer de maior incidência em mulheres
(Figura 1) (ARAUJO et al., 2018).
Figura 1 – Estimativa de novos casos de câncer em 2016, segmentada por gênero
Fonte: ARAUJO et al., 2018.
Dado que a maior parte dos diagnósticos de Câncer de Pulmão está relacionada
ao uso de tabaco, essas taxas refletem os hábitos de consumo de cigarro das
populações ao longo do tempo (SOUZA; VASCONCELOS; CRUZ, 2012).
Em relação à sobrevida, a taxa em cinco anos é de 18%, sendo 15% para
homens e 21% para mulheres. Nos cânceres em geral, se a doença é diagnosticada em
estágios iniciais, a chance de sobrevida é maior do que quando a descoberta ocorre
nas fases mais avançadas da patologia. Para o CP, apenas 16% dos casos são
diagnosticados nos primeiros estágios (câncer localizado), para o qual a taxa de
sobrevida de cinco anos é de 56% (INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER, 2018).
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1.2 CLASSIFICAÇÃO HISTOLÓGICA DO CÂNCER DE PULMÃO
O Câncer de Pulmão é classificado como Câncer de Pulmão de Pequenas
Células (CPPC) ou Câncer de Pulmão Não Pequenas Células (CPNPC). Essas
categorias são usadas para determinar prognóstico e tratamento das neoplasias de
pulmão, pois cada tipo apresenta um perfil diferente de agressividade e resposta a
tratamentos (TRAVIS, 2011).
Dentro da categoria CPNPC, encontram-se os subtipos adenocarcinoma,
carcinoma de células escamosas e carcinoma de células grandes e técnicas de análise
histológica são utilizadas para sua identificação (COLLINS et al., 2007).
1.3 SINTOMAS DO CÂNCER DE PULMÃO
Embora haja pacientes assintomáticos no momento do diagnóstico (cerca de
10%), a maioria dos acometidos apresentam sintomas quando diagnosticados
(COLLINS et al., 2007). Neste período de apresentação de sintomas, normalmente o
câncer já se encontra em estágios avançados e esta situação está associada ao fato
que um nódulo pode crescer consideravelmente e até mesmo metastizar antes de
causar os sintomas. Geralmente, de 100 novos casos de câncer, 80 serão inoperáveis
(SPIRO; GOULD; COLICE, 2017).
Os pacientes podem apresentar sintomas não específicos (como fadiga,
anorexia, perda de peso, entre outros), mas também podem apresentar sintomas
diretamente ligados ao sítio de lesão primária (no caso, sintomas pulmonares como
tosse, dispneia, hemoptise e desconforto na região do peitoral) ou mesmo sintomas
provenientes de sítios de metástase (dor óssea, caso o tumor primário tenha se
espalhado para os ossos, por exemplo) (COLLINS et al., 2007). Na Tabela 1 pode-se
observar as frequências dos sintomas iniciais nos pacientes com CP.
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Tabela 1 – Frequências dos sintomas iniciais nos pacientes com CP
Sintoma Intervalo de frequência (%) Tosse 8-75
Perda de peso 0-68
Dispneia 3-60
Dor peitoral 20-49
Hemoptise 6-35
Dor óssea 6-25
Febre 0-20
Fraqueza 0-10
Obstrução da veia cava inferior 0-4
Disfagia 0-2
Respiração ruidosa 0-2
Fonte: adaptado de SPIRO; GOULD; COLICE, 2017.
1.4 CAUSAS E FATORES DE RISCO
O principal fator de risco para câncer de pulmão é o tabagismo, que representa
mais de 85% de todas as mortes relacionadas com a doença (ETTINGER et al., 2010).
A fumaça do cigarro contém mais de 50 substâncias carcinogênicas conhecidas (Hecht,
1999) e existem estudos globais envolvendo milhões de indivíduos que mostram uma
taxa de mortalidade significantemente alta para fumantes quando comparada a não
fumantes (BILELLO; MURIN; MATTHAY, 2002).
Este risco aumenta com o número de cigarros fumados por dia e o número de
anos fumando e além do perigo de fumo primário, os não fumantes expostos à fumaça
do cigarro têm um risco relativo aumentado para o desenvolvimento desse tipo de
câncer (ETTINGER et al., 2010).
No Brasil, as tendências de mortalidade por CP apresentam um perfil
epidemiológico que se relaciona com a mortalidade ligada ao tabaco (ARAUJO et al.,
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2018), reforçando o fato que cerca de 85% dos casos de CP diagnosticados estão
associados ao consumo de tabaco e seus derivados (INSTITUTO NACIONAL DE
CÂNCER, 2018).
Porém, embora a maioria dos pacientes acometidos com CP sejam fumantes,
menos de 20% dos fumantes de cigarro desenvolvem câncer de Pulmão, o que sugere
que existem outros fatores que influenciam no desenvolvimento desta doença
(WRIGHT; GRUIDL, 2000).
Algumas dessas outras causas incluem fatores ambientais e exposições
ocupacionais. O fator de risco ocupacional mais comum é exposição a amianto
(COLLINS et al., 2007), um composto mineral que se quebra em pequenas partículas e
é um agente cancerígeno conhecido que aumenta o risco de câncer de pulmão em
pessoas expostas a ele, especialmente aqueles que fumam. Estima-se que 3% a 4%
dos cânceres de pulmão são causados pela exposição a amianto (ETTINGER et al.,
2010).
Outros fatores de exposição incluem gás radônio, um gás radioativo produzido
pelo decaimento do rádio 226, o que leva à produção de substâncias que emitem
partículas alfa que podem causar danos celulares e, portanto, aumentar o potencial de
transformação maligna (ETTINGER et al., 2010).
Além destes, poluição ambiental e exposições a alguns minerais também se
relacionam ao desenvolvimento de CPNPC, e um exemplo são algumas cidades do
norte do Chile terem uma alta incidência e mortalidade de CP, fato que é relacionado
com a contaminação de água da região por arsênico (FERRECCIO C, et al., 2000).
Encerrando a lista de causas ambientais e ocupacionais, outras substâncias
como crômio, níquel, cloreto de vinila, bis (clorometil) éter, hidrocarbonetos aromáticos
policíclicos e radiação ionizante também são exemplos de causadores de CP (COLLINS
et al., 2007).
Finalmente, fatores relacionados à dieta, histórico familiar e patologias
O sistema imune, ao se deparar com esses antígenos pela primeira vez,
responde de forma rápida – mas inespecífica – envolvendo a resposta imune inata, e
paralelamente desenvolve uma resposta mais lenta – porém específica – a este
antígeno específico, deixando uma memória imunológica para combater a substância
tumoral sempre que este antígeno aparecer (HAJJAR; NAING, 2017).
A resposta inata ocorre quando as primeiras células tumorais são detectadas
pelas células NK e macrófagos, ao identificar os antígenos diferentes dos endógenos.
Este encontro leva à destruição de alguma das células alteradas e, em seguida, as
células apresentadoras de antígenos (APCs - macrófagos e células dendríticas)
processam o antígeno, secretam citocinas inflamatórias (FINN, 2012) e o apresentam
para os linfócitos. Esta apresentação corresponde a uma das primeiras etapas do
desenvolvimento da resposta imune adaptativa.
Para entender melhor a resposta adaptativa do sistema imune frente às
neoplasias, é preciso entender o ciclo imune do câncer.
1.7.1 CICLO IMUNE DO CANCÊR
Para a resposta imune adaptativa culminar em uma eliminação efetiva das
células tumorais, uma série de eventos devem ocorrer. Essa sequência de eventos é
comumente ilustrada no chamado ciclo imune do câncer (Figura 2) (CHEN; MELLMAN,
2013).
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Figura 2 – ciclo imune do câncer
Fonte: KIM; CHEN, 2016.
O ciclo se inicia com a liberação de antígenos provenientes do tumor (etapa 1), que são capturados e processados pelas APCs (KIM; CHEN, 2016).
Nas etapas 2 e 3 acontecem a apresentação de antígenos e ativação dos linfócitos T, respectivamente: As APCs migram do sítio tumoral para os órgãos
linfoides secundáiors e apresentam os antígenos tumorais em sua superfície por meio
de moléculas do MHC (complexo principal de histocompatibilidade). Os linfócitos T, por
sua vez, reconhecem o antígeno por meio de seu TCR (T-cell receptor). Antígenos
apresentados via MHC classe I são reconhecidos por linfócitos T do tipo CD8, enquanto
que Ag apresentados via MHC classe II são reconhecidos por linfócitos T do tipo CD4
(HAJJAR; NAING, 2017).
Para que os linfócitos T sejam ativados adequadamente, além da apresentação
do antígeno (sinal 1), é necessário que outros dois sinais ocorram. O segundo sinal
corresponde à interação entre receptores co-estimuladores presentes na superfície das
APCs e dos linfócitos (KEIR et al., 2008), como por ex CD80/CD28 e CD40/ligante
CD40 (HAJJAR; NAING, 2017). O terceiro sinal ocorre através da produção de fatores
solúveis, como citocinas inflamatórias, que norteiam a diferenciação dos linfócitos em
seus diferentes subtipos efetores. Assim, os 3 sinais são necessários para a completa
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ativação do linfócito T. O primeiro sinal na ausência dos demais, é compreendido como
o reconhecimento de um antígeno próprio/célula saudável, e leva a célula T a um
estado inativo (COGDILL; ANDREWS; WARGO, 2017).
A Figura 3 esquematiza como ocorre a apresentação de antígenos entre APC e
célula T e quais estruturas estão envolvidas:
Figura 3 – apresentação de antígenos e ativação de célula T
( Fonte: ARASANZ et al., 2017.
Essa ativação promove expansão clonal, secreção de citocinas e função efetora
(KEIR et al., 2008). Após a ativação, ocorre o tráfego de células T efetoras através do
sistema vascular ou sistema linfático (etapa 4) e subsequente infiltração no leito tumoral (etapa 5). Ao chegar no microambiente tumoral, os linfócitos T reconhecem as células tumorais ligando o receptor de células T (TCR) ao antígeno tumoral
expresso na superfície da célula tumoral (etapa 6), resultando na eliminação da célula tumoral em questão (etapa 7) (CHEN; MELLMAN, 2013).
Com a lise da célula tumoral, novos antígenos são liberados, o que leva
novamente a situação da etapa 1, e a amplitude da resposta imune é aumentada. O
ciclo ilustra as etapas necessárias para que o sistema imune seja ativado e elimine de
forma eficiente as células tumorais. No entanto, diversos fatores solúveis e proteínas de
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membrana podem atuar nas diferentes etapas do ciclo, regulando de forma negativa a
resposta imunológica, podendo interromper o desenvolvimento ou limitar a imunidade.
1.7.2 REGULAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE: CHECKPOINTS IMUNOLÓGICOS
A resposta imune é regulada por um balanço entre receptores co-estimulatórios e
receptores co-inibitórios, que devido à sua função de ajuste fino da resposta, são
denominados checkpoints imunológicos (PARDOLL, 2012). Estes receptores podem ser
observados na figura 04.
Figura 4 – fatores co-estimulatórios e inibitórios que regulam as respostas da célula T
Fonte: PARDOLL, 2012.
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Os checkpoints imunológicos atuam para evitar uma ativação exacerbada ou
perpetuação de uma resposta imune (HAJJAR; NAING, 2017). Assim, sob condições
fisiológicas normais, são essenciais para prevenção da autoimunidade e proteção dos
tecidos normais enquanto ocorre uma reação imune a um patógeno (PARDOLL, 2012).
Estes checkpoints imunológicos podem ser desregulados por tumores, a partir do
momento em que as células cancerígenas expressam proteínas que inibem a resposta
imune como um mecanismo de resistência imunológica. Na literatura, as proteínas
inibitórias que às vezes são expressas pelos tumores mais estudadas são a CTLA-4 e a
PD-L1, e atualmente já existem terapias que tem como mecanismo de ação o bloqueio
destas. É importante destacar que existem outros múltiplos checkpoints imunológicos
(como é exibido na Figura 4) (PARDOLL, 2012).
1.7.3 VIA PD-1/PD-L1
A molécula PD-1 (proteína de morte celular programada 1) é um receptor
expresso na membrana de células T e B, NK e MDSCs (Células supressoras de origem
mielóide) depois que essas células são ativadas (HAJJAR; NAING, 2017). Quando a
interação entre PD-1 e seus ligantes ocorre, há uma inibição nas vias de sinalização
envolvidas na proliferação, sobrevivência e desenvolvimento de funções efetoras das
células T, além da diferenciação dos linfócitos T CD4 em células T reguladoras (Treg).
Em condições fisiológicas, a inibição dessa cascata nos linfócitos T, promove controle
de dano tecidual e manutenção da auto-tolerância (FREEMAN et al., 2000).
Duas proteínas de membrana atuam como ligantes de PD-1. São elas, PD-L1
(Ligante-1 de morte programada) e PD-L2 (Ligante-2 de morte programada).
(POSTOW; CALLAHAN; WOLCHOK, 2015). PD-L1 é amplamente expressa em vários
tecidos, incluindo endotélio, epitélio e em células de origem hematopoética, como
células dendríticas, mastócitos, macrófagos e linfócitos T e B (MUENST et al., 2015).
Em adição ao PD-1, PD-L1 também pode se ligar a outro receptor, o B7.1, expresso
majoritariamente em células dendríticas e APCs ativadas. Por outro lado, PDL-2 tem
sua expressão mais restrita a alguns poucos tipos celulares e tecidos específicos, como
cólon e pulmão. No entanto, ambos os ligantes, PD-L1 e PD-L2, podem ser modulados
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de forma positiva onde há sinais inflamatórios (principalmente pela presença de IFN-y)
(HAJJAR; NAING, 2017).
No contexto tumoral, PD-L1 é expressa como mecanismo de evasão de diversos
tipos de câncer, incluindo tumores do tipo CPNPC (ZOU; CHEN, 2008).
Assim, o PD-L1 expresso no microambiente tumoral – seja em um contexto de
ativação crônica dos linfócitos T (mediado por IFN-y), seja por mecanismo de evasão –
pode interagir com o PD-1, expresso em grande parte dos linfócitos infiltrantes de tumor
(TILs). Essa interação leva a exaustão ou anergia desses linfócitos efetores,
interrompendo a resposta imune e culminando na propagação do tumor (PARDOLL,
2012). Como estratégia para reverter esta situação, foram desenvolvidos anticorpos
que bloqueiam as proteínas envolvidas neste processo, sendo tanto bloqueadores de
PD-1 quanto de PD-L1.
1.7.4 TERAPIAS ANTI-PD-L1
PD-L1 é uma proteína com papel de checkpoint imune, expressa em células
saudáveis e também em algumas células tumorais. Ela tem a capacidade de suprimir a
imunidade antitumoral ao se ligar aos receptores PD-1 e B7-1 (também conhecido como
CD80) (MUENST et al., 2015).
Considerando a estratégia terapêutica de bloquear estas proteínas envolvidas na
supressão da imunidade antitumoral, foram desenvolvidos fármacos que interferem na
sinalização entre PD-1 e PD-L1. Estes fármacos consistem em anticorpos monoclonais
humanizados que possuem como alvo o receptor PD-1 (fármacos anti-PD-1) ou o
Neste estudo, os pacientes foram estratificados por expressão de PD-L1, número
de quimioterapias prévias e histologia. A expressão PD-L1 foi avaliada centralmente e
prospectivamente em amostras de tumores arquivados ou frescos, utilizando o ensaio
imunohistoquímico VENTANA SP142 PD-L1 (Ventana Medical Systems, Inc., Tucson,
AZ, EUA (RITTMEYER et al., 2017). A avaliação da expressão de PD-L1 foi feita em células tumorais e células
imunes infiltrantes de tumor. A contabilização de células tumorais expressoras de PD-
L1 foi feita considerando a porcentagem total de células tumorais e linfócitos infiltrantes
de tumor (TILs) que expressam PD-L1 em uma porcentagem de área tumoral.
As células tumorais foram divididas nas seguintes faixas de expressão: ≥ 50% de expressão (pacientes com score TC3), ≥5% e <50% (pacientes com score TC2), ≥1% e <5% (pacientes com score TC1) e por fim <1% (pacientes com score TC0)
(FEHRENBACHER et al., 2016).
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Já para os TILs, as faixas foram as seguintes: ≥ 10% de expressão (pacientes
com score IC3), ≥5% e <10% (pacientes com score IC2), ≥1% e <5% (pacientes com
score IC1) e por fim <1% (pacientes com score IC0) (FEHRENBACHER et al., 2016).
A proporção dos pacientes com cada uma das faixas de expressão pode ser
encontrada na tabela 4.
Tabela 4 – expressão de PD-L1 dos pacientes submetidos ao estudo OAK
Fonte: adaptado de FEHRENBACHER et al., 2016.
Para a análise dos resultados, foi considerada performance da população total
sem estratificação de PD-L1 (chamada de intention to treat – ITT) e também a
performance dos subgrupos contidos na tabela 5.
Score de célula tumoral expressora de PD-L1
Score de célula imune infiltrante de tumor
expressora de PD-L1
Prevalência total
Score Porcentagem de expressão de
PD-L1
Score Porcentagem de expressão de PD-
L1
Subgrupo Proporção
TC3 ≥ 50% IC3 ≥ 10% TC3 ou IC3 16%
TC2 ≥5% e <50% IC2 ≥5% e <10% TC2/3 ou
IC2/3
37%
TC1 ≥1% e <5% IC1 ≥1% e <5% TC1/2/3 ou
IC1/2/3
68%
TC0 <1% IC0 <1% TC0 e IC0 32%
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Tabela 5 – faixas de expressão de PD-L1 utilizadas na análise dos resultados
Subgrupo % de expressão de PD-L1 TC1/2/3 ou IC1/2/3 1% ou mais (PD-L1 positivo) em células tumorais ou TILs
TC2/3 ou IC2/3 5% ou mais (PD-L1 positivo) em células tumorais ou TILs
TC3 50% ou mais em células tumorais
IC3 10% ou mais em TILs
TC0 Menos de 1% em células tumorais (PD-L1 negativo)
IC0 Menos de 1% em células TILs (PD-L1 negativo)
Fonte: adaptado de RITTMEYER et al., 2017.
4.2. EFICÁCIA DAS IMUNOTERAPIAS PARA TRATAMENTO DE CPNPC LOCALMENTE AVANÇADO OU METASTÁTICO
Para mensurar a eficácia de tratamentos oncológicos, são usados os seguintes
parâmetros:
· Sobrevida global (SG): tempo entre o diagnóstico ou início de tratamento de um
paciente submetido ao estudo clínico até seu falecimento. Nesses estudos, é
mensurada a mediana de SG, que é o tempo, em meses, que 50% dos pacientes estão
vivos (NATIONAL CANCER INSTITUTE, 2018).
· Sobrevida livre de progressão (SLP): tempo que o paciente submetido ao estudo
clínico vive com a doença sem progressão (doença estável). Este parâmetro é
comumente usado em estudos clínicos oncológicos com a finalidade de indicar se o
tratamento é eficaz (NATIONAL CANCER INSTITUTE, 2018). Nesses estudos, é
mensurada a mediana de SLP, que é o tempo, em meses, que 50% dos pacientes
estão sem progressão de doença.
· Taxa de resposta objetiva (TRO): é a porcentagem dos pacientes submetidos ao
estudo clínico que tiveram diminuição ou desaparecimento do tumor após o tratamento
(NATIONAL CANCER INSTITUTE, 2018).
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Como forma de representar os valores de sobrevida dos braços do estudo, se
utiliza a curva de Kaplan Meier. Este gráfico tem como eixo X os intervalos de tempo
(normalmente mensurados em meses) e como eixo Y, a porcentagem de sobrevivência
(que pode ser global ou livre de progressão) que exprime a porcentagem de pacientes
vivos ou sem progressão de doença. Assim, na figura 5 pode-se observar que no tempo
1, 50% dos pacientes do grupo 2 estavam vivos ou sem progressão de doença (RICH
et al., 2010).
Figura 5 – exemplo de curva Kaplan Meier
Fonte: RICH et al., 2010.
4.2.1 ESTUDO OAK
4.2.1.1 SOBREVIDA GLOBAL (SG)
A SG dos pacientes em uso de atezolizumabe foi superior na população ITT,
apresentando uma mediana de 13,8 meses [95% IC 11,8–15,7]) versus 9,6 meses de
docetaxel [8,6–11,2]; HR 0·73 [95% IC 0,62–0,87], p=0·0003. A curva de Kaplan-Meier
pode ser observada na figura 6 (RITTMEYER et al., 2017).
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Figura 6 – curva de Kaplan-Meier de SG na população ITT
Fonte: RITTMEYER et al., 2017.
Além do benefício maior de SG na população ITT, também houve superioridade
de atezolizumabe quando foram analisados os subgrupos descritos na tabela 5. A
tabela 6 resume os valores de SG encontrados nas populações estratificadas de acordo
com expressão de PD-L1 (RITTMEYER et al., 2017).
Tabela 6 – valores de SG encontrados nas subpopulações de acordo com expressão
de PD-L1
Subgrupo SG no braço de atezolizumbe (meses)
SG no braço de docetaxel (meses)
TC1/2/3 ou IC1/2/3 15,7 meses
(95% IC 12,6–18,0)
10,3 meses
(95% IC 8,8–12,0)
TC2/3 ou IC2/3 16,3 meses
(95% IC 13,3–20,1)
10,8 meses
(95% IC 8,8–12,7)
TC3 ou IC3 20,5 meses
(95% IC 17,5–Não
estimado)
8,9 meses
(95% IC 5,6–11,6)
TC0 e IC0 12,6 meses
(95% IC 9,6–15,2)
8,9 meses
(95% IC 7,7–11,5)
Fonte: adaptado de RITTMEYER et al., 2017.
34
Para analisar a contribuição independente da expressão de PD-L1 nas células
tumorais ou nos TILs, foram analisados os subgrupos sem overlap (ou seja, com
expressão somente em um dos tipos de células) e os valores das medianas de SG
podem ser vistos na tabela 7 (RITTMEYER et al., 2017).
Tabela 7 – medianas de SG nas células com expressão de PD-L1 somente em células
tumorais ou somente em TILs
Subgrupo SG no braço de atezolizumbe (meses)
SG no braço de docetaxel (meses)
TC1/2/3 e IC0 13,2 meses
(95% IC 7,8–20,5)
12,0 meses
(95% IC 3,7–14,7)
TC0 e IC1/2/3 14,3 meses
(95% IC 10,6–18,4)
9,8 meses
(95% IC 7,3–13,7)
Fonte: adaptado de RITTMEYER et al., 2017.
Finalmente, a SG no braço de atezolizumabe também teve performance superior
nos subgrupos das características basais dos pacientes, exceto naqueles com mutação
positiva em EGFR, como pode-se observar na tabela 8 (RITTMEYER et al., 2017).
Tabela 8 – SG em subgrupos das características basais dos pacientes
Subgrupo n (%) Mediana SG atezolizumabe
(meses)
Mediana SG docetaxel (meses)
Mulheres 39 16,2 11,2
Homens 61 12,6 9,2
< 65 anos 53 13,2 10,5
≥ 65 anos 47 14,1 9,2
performance status
ECOG 0
37 17,6 15,2
35
Subgrupo n (%) Mediana SG atezolizumabe
(meses)
Mediana SG docetaxel (meses)
performance status
ECOG 1
63 10,6 7,6
Tratamento prévio
com uma
quimioterapia
75 12,8 9,1
Tratamento prévio
com duas
quimioterapias
25 15,2 12,0
Não escamoso 74 15,6 11,2
Escamoso 26 8,9 7,7
Não fumante 18 16,3 12,6
Fumante (atual ou
ex-fumante)
82 13,2 9,3
Com metástase no
SNC
10 20,1 11,9
Sem metástase no
SNC
90 13,0 9,4
Com mutação KRAS 7 17,2 10,5
Sem mutação KRAS 24 13,8 11,3
Com mutação EGFR 10 10,5 16,2
Sem mutação EGFR 74 15,3 9,5
População ITT 100 13,8 9,6
Fonte: adaptado de RITTMEYER et al., 2017.
36
4.2.1.2 SOBREVIDA LIVRE DE PROGRESSÃO (SLP)
A SLP foi similar entre os 2 grupos na população ITT: 2,8 meses com
atezolizumabe vs 4,0 meses com docetaxel (HR 0,95, 95% IC 0,82–1,10). A figura 7
mostra a curva de Kaplan-Meier para esta população (RITTMEYER et al., 2017).
Figura 7 – curva Kaplan-Meier de SLP na população ITT
Fonte: RITTMEYER et al., 2017.
A SLP foi similar nos subgrupos com as diferentes faixas de expressão de PD-
L1, exceto no grupo TC3 ou IC3, que mostrou um benefício superior no braço de
atezolizumabe. Esses valores podem ser encontrados na tabela 9 (RITTMEYER et al.,
2017).
37
Tabela 9 – valores de SLP encontrados nas subpopulações de acordo com expressão
de PD-L1
Subgrupo SLP no braço de atezolizumbe (meses)
SLP no braço de docetaxel (meses)
TC1/2/3 ou IC1/2/3 2,8 meses
(95% IC 2,6–4,0)
4,1 meses
(95% IC 2,9–4,3)
TC2/3 ou IC2/3 4,1 meses
(95% IC 2,8–5,3)
3,6 meses
(95% IC 2,8–4,2)
TC3 ou IC3 4,2 meses
(95% IC 2,9–7,0)
3,3 meses
(95% IC 2,7–4,2)
TC0 e IC0 2,6 meses
(95% IC 1,7–2,9)
4,0 meses
(95% IC 3,1–4,2)
Fonte: adaptado de RITTMEYER et al., 2017.
4.2.1.3 TAXA DE RESPOSTA OBJETIVA (TRO)
A proporção de pacientes com TRO na população ITT foi similar entre os 2
braços do estudo. Entretanto, a mediana de duração de resposta na população ITT foi
notavelmente maior no grupo com atezolizumabe, atingindo 16,3 meses (95% IC 10,0–
não estimado) vs 6,2 meses no braço de docetaxel (4,9–7,6) (RITTMEYER et al., 2017).
No momento da análise dos dados, as respostas estavam acontecendo em 52%
dos pacientes no braço de atezolizumabe vs 18% no braço de docetaxel (RITTMEYER
et al., 2017).
A proporção de pacientes com TRO foi superior no braço de atezolizumabe
quando se analisou o subgrupo TC3 ou IC3, obtendo-se 41% de TRO com
atezolizumabe vs 11% com docetaxel. Duração de resposta superior com
atezolizumabe quando comparada a docetaxel foi similar em todos os subgrupos de
expressão de PD-L1 (RITTMEYER et al., 2017).
Os dados de TRO mencionados nesta seção podem ser observados na tabela
10.
38
Tabela 10 – dados de resposta no braço de atezolizumabe vs braço de docetaxel
Tipo de resposta Atezolizumbe docetaxel Resposta objetiva (população ITT) 14% 13%
Resposta completa (população ITT) 1% <1%
Resposta parcial (população ITT) 12% 13%
Doença estável (população ITT) 35% 42%
Doença progressiva (população ITT) 44% 28%
Resposta indisponível (população
ITT)
7% 17%
Duração de resposta (população ITT) 16,3 meses 6,2 meses
Resposta objetiva (população
TC1/2/3 ou IC1/2/3)
18% 16%
Resposta completa (população
TC1/2/3 ou IC1/2/3)
2% <1%
Resposta parcial (população TC1/2/3
ou IC1/2/3)
16% 16%
Doença estável (população TC1/2/3
ou IC1/2/3)
33% 38%
Doença progressiva (população
TC1/2/3 ou IC1/2/3)
42% 27%
Resposta indisponível (população
TC1/2/3 ou IC1/2/3)
7% 19%
Duração de resposta (população
TC1/2/3 ou IC1/2/3)
16,0 meses 6,2 meses
Fonte: adaptado de RITTMEYER et al., 2017.
39
4.3 SEGURANÇA DAS TERAPIAS PARA TRATAMENTO DE CPNPC LOCALMENTE AVANÇADO E METASTÁTICO
Para a avaliação dos eventos adversos, o National Cancer Institute (NCI) criou
um guia descritivo (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)) que
divide os EAs de diversas patologias de acordo com 5 graus de severidade (NATIONAL
CANCER INSTITUTE-CTEP, 2017).
· Grau 1: leve, com sintomas leves ou casos assintomáticos; apenas observações
clínicas ou diagnósticas; intervenção não indicada
· Grau 2: moderado; intervenção mínima, local ou não invasiva indicada; limita atividades
diárias instrumentais (como preparar refeições, usar o telefone, entre outros)
· Grau 3: grave ou clinicamente significativo, mas não com risco de vida no momento
imediato; hospitalização ou prolongamento da hospitalização indicada; limita atividades
de autocuidado (como tomar banho e usar o banheiro, se alimentar ou se trocar, entre
outros)
· Grau 4: consequências que ameaçam a vida; intervenção urgente indicada
· Grau 5: morte relacionada com o EA
O estudo clínico usado neste trabalho utiliza o CTCAE para avaliação dos
eventos adversos.
4.3.1 ESTUDO OAK
Foram reportados eventos adversos de grau 3 ou 4 em 37% dos pacientes
tratados com atezolizumab e 54% dos tratados com docetaxel. Houve menos EAs
relacionados ao tratamento com atezolizumabe do que com o docetaxel, incluindo os
EAs de grau 3 ou 4 (15% no braço de atezolizumabe vs 43% no braço de docetaxel). A
figura 8 mostra o número e porcentagem de pacientes acometidos com EAs nos braços
do estudo, dividindo pelos graus do CTCAE (RITTMEYER et al., 2017).
40
Figura 8 – número de pacientes e porcentagem de pacientes acometidos com EAs
relacionados ao tratamento
Fonte: RITTMEYER et al., 2017.
Nos pacientes do braço de atezolizumabe, a fadiga (14% dos pacientes),
náuseas (9%), diminuição do apetite (9%) e astenia (8%) foram os EAs mais frequentes
relacionados a atezolizumabe (RITTMEYER et al., 2017).
A Figura 9 mostra todos os eventos adversos com uma diferença de incidência
entre grupos de 5% ou mais. Destes, o prurido foi mais frequente com atezolizumabe do
que com docetaxel. A dor osteomuscular foi mais comum com atezolizumabe, mas as
taxas de mialgia foram mais elevadas com docetaxel (RITTMEYER et al., 2017).
41
Figura 9 – todos os eventos adversos dos braços do estudo com uma diferença de
incidência entre grupos de 5% ou mais
Fonte: RITTMEYER et al., 2017.
No braço de atezolizumabe, os EAs imunorrelacionados reportados incluíram
pneumonite (1% em pacientes com qualquer grau e <1% de pacientes com grau 3),
hepatite (< 1% em pacientes com grau 4) e colite (< 1% em pacientes com grau 2)
(RITTMEYER et al., 2017).
Os EAs que levaram à descontinuação do tratamento ocorreram em 8% dos
pacientes em tratamento com atezolizumabe e em 19% com docetaxel. Não ocorreram
óbitos relacionados ao uso de atezolizumabe e houve 1 relacionado com docetaxel
(infeção do trato respiratório). A tabela 10 resume os EAs ocorridos no estudo
(RITTMEYER et al., 2017).
Tabela 10 – resumo dos EAs ocorridos nos braços de atezolizumabe e docetaxel
Tipo de EA Atezolizumabe (n = 609) Docetaxel (n = 578) Todos os EAs 94% 96%
EAs relacionados ao tratamento 64% 86%
EAs graus 3 ou 4 37% 54%
42
Tipo de EA Atezolizumabe (n = 609) Docetaxel (n = 578)
EAs graus 3 ou 4 relacionados
ao tratamento
15%
43%
Todas as mortes 2% 2%
Mortes relacionadas ao
tratamento
0% < 1%
EAs sérios 32% 31%
EAs que levaram a
descontinuação do tratamento
8% 19%
EAs que levaram a
modificação, atraso ou
interrupção de dose
25% 36%
Fonte: adaptado de RITTMEYER et al., 2017.
4.4 INFORMAÇÕES FARMACOECONÔMICAS DAS TERAPIAS PARA TRATAMENTO DE CPNPC
Toda mercadoria comercializada dentro do país tem acrescentado em seu valor
o ICMS, que é o Imposto sobre Operações relativas à Circulação de Mercadorias e
sobre Prestações de Serviços de Transporte Interestadual e Intermunicipal e de
Comunicação. O imposto é de competência estadual, ou seja, para cada estado do país
há uma tarifa (MINISTÉRIO DA FAZENDA, 2019).
O presente trabalho irá considerar a tarifa referente ao estado de São Paulo
(18%) na consideração do preço do tratamento.
4.4.1 ESTUDO OAK
O estudo utilizou para atezolizumabe a dose fixa de 1200mg e para docetaxel, a
dose de 75mg/m2, ambos a cada 3 semanas.
43
De acordo com a bula temos as seguintes informações:
· Uma caixa de atezolizumabe contém 1 frasco-ampola de dose única de 1200mg
(ANVISA, 2019)
· Uma caixa de docetaxel contém 1 frasco-ampola de 2,0 mL acompanhado de ampola
diluente com 6 mL (ANVISA, 2019) . De acordo com a tabela de preços da Câmara de Regulação do Mercado de
Medicamentos (CMED), temos:
· Preço de 1 caixa de atezolizumabe (ICMS 18%): R$ 24.368,13 (ANVISA, 2019)
· Preço de 1 caixa de docetaxel (ICMS 18%): R$ 2.926,17 (ANVISA, 2019)
Considerando o custo do ciclo do tratamento (3 semanas), temos:
· Atezolizumabe: R$ 24.368,13
· Docetaxel*: R$ 5.852,34
*Valor foi calculado considerando um paciente com peso de 80kg e altura de 1,80m,
sendo que cada paciente de 80kg e 1,80m utiliza 2 ampolas de docetaxel por ciclo.
Considerando o custo de tratamento mensal, temos:
· Atezolizumabe: R$ 32.490,84
· Docetaxel: R$ 7.803,12
Considerando a mediana de duração de tratamento para ambos os medicamentos,
temos os seguintes custos:
· Mediana de duração de tratamento de atezolizumabe (3,4 meses): R$ 110.468,86
(RITTMEYER et al., 2017)
· Mediana de duração de tratamento de docetaxel (2,1 meses): R$ 16.386,55
(RITTMEYER et al., 2017)
44
5. DISCUSSÃO
A imunoterapia difere dos tratamentos convencionais de quimioterapia
essencialmente em seu mecanismo de ação, sendo que a primeira tem como alvo as
células do sistema imune e tem como objetivo modular a resposta dos linfócitos frente
às neoplasias. Já a segunda tem como alvo as células tumorais e como objetivo a
eliminação destas por meio de efeitos citotóxicos. Essa diferença de mecanismo reflete
tanto no perfil de eficácia quanto de segurança dos tratamentos.
5.1. EFICÁCIA E PERFIL DE PACIENTE
Em relação à eficácia, o parâmetro de SG (que foi o endpoint primário do estudo
OAK) apresentou superioridade de atezolizumabe vs docetaxel em todos os perfis de
paciente, exceto nos pacientes com mutação em EGFR, tendo uma performance mais
notável nos pacientes com alta expressão de PD-L1.
Para os parâmetros de SLP e TRO, a população ITT performou de forma similar
entre os 2 braços do estudo, e houve superioridade dos parâmetros nos subgrupos com
alta expressão de PD-L1.
Para entender melhor o fato da superioridade de eficácia em pacientes com alta
expressão de PD-L1, é preciso entender em que células essa proteína é expressa e
quais são seus efeitos: PD-L1 é comumente expresso na membrana de células que
residem em um ambiente inflamado (com alta produção de citosinas e IFN-y, como é o
caso do microambiente tumoral) (PARDOLL, 2012). No caso da interação do PD-L1
expresso na célula tumoral com o PD-1 do linfócito T, ocorre uma anergia da célula
imune, limitando ou bloqueando a resposta efetora frente à neoplasia (BUTTE et al.,
2007).
No caso da interação do PD-L1 expresso no linfócito T com as proteínas B7 das
células dendríticas, ocorre uma remoção do sinal de ativação do linfócito T, gerando
uma anergia da célula imune, limitando ou bloqueando a resposta efetora frente à
neoplasia (BUTTE et al., 2007).
45
Dessa forma, é possível entender a origem da estratégia terapêutica de bloquear
a proteína PD-L1 e também entender o motivo dos pacientes com alta expressão de
PD-L1 em células tumorais e/ou TILs performarem melhor com este tipo de terapia.
A tabela 7 evidencia o fato de que tanto a expressão de PD-L1 nas células
tumorais quanto nos TILs influencia na resposta.
Esses dados de respostas superiores em paciente com alta expressão de PD-L1
também destacam o fato de que essa nova tecnologia terapêutica pode ser
consideravelmente benéfica, porém não em todos os perfis de paciente. Os pacientes
com um perfil tumoral inflamado (ou seja, com presença de TILs em grandes
quantidades, alta densidade de linfócitos TCD8+ produtores de IFN-y, expressão de
PD-L1 em TILs) tendem a responder à terapia anti-PD-L1 de forma consideravelmente
superior que respondem a quimioterapias (BUTTE et al., 2007).
Já os pacientes que possuem um perfil tumoral não inflamado (ou seja, baixa
densidade de TILs no microambiente tumoral, raramente expressam PD-L1 nas células
tumorais e linfócitos e possuem normalmente baixa expressão de antígenos) tendem a
não ter grandes diferenças de resposta entre tratamentos anti-PD-L1 e quimioterápicos,
em alguns casos respondendo com imunoterapia de forma inferior a quimioterapia
(HEGDE; KARANIKAS; EVERS, 2016).
Dessa forma, a expressão de PD-L1 é considerada um fator preditivo de
resposta, e testar os pacientes para entender o nível de expressão desta proteína é
clinicamente recomendado, a fim de entender qual seria o melhor tipo de terapia para
os pacientes.
Porém, embora PD-L1 seja utilizado atualmente para prever se um paciente irá
responder ao tratamento de forma superior à quimioterapia, o fato de alguns indivíduos
sem expressão de PD-L1 (aqueles com <1% de expressão) responderem ao tratamento
e alguns outros fatos levam ao questionamento se esta proteína é de fato um
biomarcador ideal.
No caso de pacientes de CPNPC com mutação no gene EGFR ou fusão no gene
ALK, o papel do biomarcador é fundamental para determinação do tratamento e em
todas as situações, quando o paciente é mutado, o tratamento de primeira linha é
expressivamente superior com a terapia alvo. Os manuais de diretrizes para o
46
tratamento de câncer (tanto nacionais quanto internacionais) preconizam a avaliação
desses biomarcadores como imprescindível para determinar o tratamento do paciente,
já que os benefícios com as terapias alvo são notavelmente maiores (BUZAID; MALUF;
ROCHA, 2013; ETTINGER et al., 2018).
Já no caso do PD-L1, a predição de resposta não é tão definida, e além disso,
cada um dos estudos dos fármacos anti-PD-1 e anti-PD-L1 utiliza diferentes faixas de
expressão de PD-L1 para correlacionar com repostas: nivolumabe (anti-PD-1)
apresenta respostas diferentes nas expressões de 1%, 5% e 10% da proteína
(BORGHAEI et al., 2015) e pembrolizumabe, outro anti-PD-1 tem respostas
significativas quando o paciente tem >50% de expressão (GARON et al., 2015), o que
demonstra que a avaliação da resposta não é padronizada entre os fármacos da
mesma classe.
Por fim, para cada um dos fármacos anti-PD-1 e anti-PD-L1, é necessário fazer
um teste de expressão de PD-L1 específico (para atezolizumabe, é o ventana SP142,
para nivolumabe é o teste da Dako North America que utiliza do anticorpo 28-8 e para
pembrolizumabe, o teste da Dako North America que utiliza do anticorpo 22C3), ao
contrário dos testes feitos para identificar biomarcadores como EFGR e ALK, em que os
testes são intercambiáveis (BORGHAEI et al., 2015; GARON et al., 2015; RITTMEYER
et al., 2017). Assim, a expressão de PD-L1 é um fator importante para entender a
resposta ao tratamento, mas há ainda muito a ser elucidado a fim desta proteína ser
considerada um biomarcador ideal.
5.2. SEGURANÇA
De forma geral, a terapia com atezolizumabe foi bem tolerada, apresentando um
perfil de EAs favorável quando comparado aos EAs ocorridos nos pacientes em uso de
docetaxel: no braço da imunoterapia houve menores taxas de descontinuação devido a
EAs, menor incidência de EAs grau 3 e 4, e mesmo nos EAs comuns entre as duas
terapias, os pacientes em uso de atezolizumabe tiveram uma menor incidência quando
comparados a docetaxel.
47
Em relação aos EAs imunorrelacionados, para os graus mais graves (3 a 5)
houve uma incidência pequena (todos abaixo de 5%), e para os graus menos graves (1
e 2) os efeitos foram manejáveis e reversíveis (RITTMEYER et al., 2017).
Devido ao fato dos anti-PD-L1 bloquearem as estruturas de PD-L1, inclusive de
tecidos saudáveis, o uso dessa terapia pode causar reações de autoimunidade, por isso
a incidência de EAs imunorrelacionados.
Considerando que a quimioterapia é, até então, o padrão de tratamento para as
neoplasias e que os médicos já estão habituados a entender e manejar os EAs
relacionados a essa terapia, um novo tipo de perfil de reação (os chamados EAs
imunorrelacionados) pode ser algo que cause receio na hora da decisão do tratamento
e é um desafio a ser contornado para que as novas tecnologias sejam incorporadas no
hábito prescritivo dos médicos.
O perfil de segurança das terapias exerce um grande impacto na qualidade de
vida do paciente, e os graus mais severos podem causar impactos debilitantes e
limitantes das atividades diárias e de autocuidado. Assim, na decisão da escolha de um
tratamento, deve-se levar em consideração o perfil dos EAs que podem acometer os
pacientes, principalmente em indivíduos com a saúde mais debilitada.
5.3 ANÁLISE DE CUSTO DE TRATAMENTO E O PAPEL DO FARMACÊUTICO
Quando se compara os custos de tratamento, seja por ciclo, mensal ou levando
em conta a mediana de duração de tratamento, a imunoterapia apresenta um custo
bem mais elevado que o valor do tratamento com as quimioterapias.
Este fato nos leva ao questionamento do custo benefício de uma terapia. Como é
possível definir o que é mais custo-efetivo se tratando da vida de um paciente? Como é
possível decidir quanto vale um aumento na qualidade de vida ou quanto vale alguns
meses a mais de vida? Como é possível precificar um tratamento depois de
investimentos de milhões de reais e décadas em pesquisas? Como é possível custear
terapias que podem custar 7 vezes mais que o tratamento convencional?
Estas perguntas não têm uma resposta definitiva, e esta situação apresenta
pontos de vista distintos das indústrias farmacêuticas, dos pacientes e das fontes
pagadoras de saúde (seja esta o Estado ou as fontes privadas).
48
O papel do farmacêutico como profissional inserido na indústria farmacêutica é
atuar em formas de promover acesso a essas novas tecnologias, seja preparando
dossiês que elucidam a realidade da doença e os benefícios da terapia respaldados
pelos estudos clínicos para demonstrar valor para as fontes pagadoras, seja
desenvolvendo modelos de reembolso personalizado para ajudar essas fontes
pagadoras a absorver o custo do tratamento dos pacientes.
Os custos relacionados ao uso de uma inovação no tratamento serão sempre
mais altos que as terapias clássicas disponíveis no mercado, por isso é de extrema
importância destacar para os gestores de saúde o benefício que as novas terapias
podem trazer para os pacientes com o perfil correto.
6. CONCLUSÃO
O câncer de pulmão é uma das neoplasias mais incidentes e mais letais, sendo
comumente descoberto nos estágios mais avançados da doença, onde as chances de
sobrevida são bem menores que as encontradas em estágios iniciais. Até poucos anos
atrás, não havia grandes avanços no tratamento dos pacientes com esta doença,
limitando as terapias em quimioterapias citotóxicas e terapias alvo para mutações
específicas. Com o advento da imunoterapia, os pacientes de CPNPC puderam se
beneficiar de um tratamento que oferece um perfil de EAs mais brando e manejável, e
que, dependendo do perfil do paciente, pode dobrar a sobrevida global destes.
Essas terapias, embora sejam superiores na questão de eficácia e segurança
quando comparadas às quimioterapias, possuem um custo de tratamento elevado, e
ainda estão longe de ser uma realidade de tratamento para toda a população,
principalmente daqueles que fazem uso do sistema público de saúde.
Por isso, o papel do farmacêutico é de grande valia nessa questão, atuando
como peça chave para demonstrar valor das novas tecnologias para os gestores de
saúde, bem como desenvolver modelos de reembolso personalizado que facilitem a
aquisição dessas terapias pelo sistema de saúde.
49
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. Imunologia Celular e Molecular. 7.a Edição. Local: Editora, 2012. p. 351-372. ANVISA. Disponível em: <http://portal.anvisa.gov.br/listas-de-precos>. Acesso em: 14 mar. 2019 ARASANZ, H.; GATO-CAÑAS, M.; ZUAZO, M.; IBAÑEZ-VEA, M.; BRECKPOT, K.; KOCHAN, G.; ESCORS, D. PD1 signal transduction pathways in T cells. Oncotarget, v. 8, n. 31, p. 51936, 2017. ARAUJO, L. H.; BALDOTTO, C.; CASTRO, J. R. G.; KATZ, A.; FERREIRA, C. G.; MATHIAS, C. Câncer de pulmão no Brasil. J Bras Pneumol, v. 44, n. 1, p. 55-4, 2018. BILELLO, K. S.; MURIN, S.; MATTHAY, R. A. Epidemiology, etiology, and prevention of lung cancer. Clinics in chest medicine, v. 23, n. 1, p. 1-25, 2002. BOING, A. F.; ROSSI, T.F. Tendência temporal e distribuição espacial da mortalidade por câncer de pulmão no Brasil entre 1979 e 2004: magnitude, padrões regionais e diferenças entre sexos. J Bras Pneumol, v. 33, n. 5, p. 544-51, 2007. BORGHAEI H.; PAZ-ARES, L.; HORN, L.; SPIGEL, D. R.; STEINS, M.; READY, N. E.; CHOW, L. Q.; VOKES, E. E.; FELIP, E.; HOLGADO, E.; BARLESI, F. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non–small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine, v. 373, n. 17, p. 1627- 1639, 2015. BUTTE, M. J.; KEIR, M. E.; PHAMDUY, T. B.; SHARPE, A. H.; FREEMAN, G. J. Programmed death-1 ligand 1 interacts specifically with the B7- 1 costimulatory molecule to inhibit T cell responses. Immunity, v. 27, n. 1, p. 111-122, 2007. BUZAID, A. C.; MALUF, F. C.; ROCHA, C. M. Manual de Oncologia Clínica de Brasil. Dendrix Publ., São Paulo, 2013. CHEN, D. S.; MELLMAN, I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity, v. 39, n. 1, p. 1-10, 2013. COGDILL, A. P.; ANDREWS, M. C.; WARGO, J. A. Hallmarks of response to immune checkpoint blockade. British journal of cancer, v. 117, n. 1, p. 1, 2017. COLLINS, L. G.; HAINES, C.; PERKEL, R. ; ENCK, R. E. Lung cancer: diagnosis and management. Am Fam Physician, v. 75, n. 1, p. 56-63, 2007.
COUSSENS, L. M.; WERB, Z. Inflammation and cancer. Nature, v. 420, n. 1, p. 860-867, 2002. DE JONG, A.; PEÑA-CRUZ, V.; CHENG, T. Y.; CLARK, R. A.; VAN RHIJN, I.; MOODY, D. B. CD1a-autoreactive T cells are a normal component of the human αβ T cell repertoire. Nature immunology, v. 11, n. 12, p. 1102, 2010. DOCETAXEL TRI-HIDRATADO. Maria Benedita Pereira. Brasil: Eurofarma Laboratórios S.A., 2017. Bul de remédio. ECOG-ACRIN. Status de desempenho do ECOG. Disponível em: <https://ecog-acrin.org/resources/ecog-performance-status>. Acesso em: 03 abr. 2019. ETTINGER, D. S.; AKERLEY, W.; BEPLER, G.; BLUM, M. G.; CHANG, A.; CHENEY, R. T.; CHIRIEAC, L. R.; D'AMICO, T. A.; DEMMY, T. L.; GANTI, A. K.; GOVINDAN, R. Non–small cell lung cancer. Journal of the national comprehensive cancer network, v. 8, n. 7, p. 740-801, 2010. ETTINGER, D. S.; AISNER, D. L.; WOOD, D. E.; AKERLEY, W.; BAUMAN, J.; CHANG, J. Y.; CHIRIEAC, L. R.; D'AMICO, T. A.; DILLING, T. J.; DOBELBOWER, M.; GOVINDAN, R. NCCN guidelines insights: non–small cell lung cancer, version 5.2018. Journal of the National Comprehensive Cancer Network v. 16, n .7, p. 807-821, 2018. FEHRENBACHER, L.; SPIRA, A.; BALLINGER, M.; KOWANETZ, M.; VANSTEENKISTE, J.; MAZIERES, J.; PARK, K.; SMITH, D.; ARTAL-CORTES, A.; LEWANSKI, C.; BRAITEH, F. Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, open-label, phase 2 randomised controlled trial. The Lancet. v. 387, n. 10030, p. 1837-1846, 2016. FERRECCIO, C.; PSYCH, C. G.; STAT, V. M.; GREDIS, G. M.; SANCHA, A. M. Lung cancer and arsenic exposure in drinking water: a case-control study in northern Chile. Cadernos de Saude Publica, v. 14, p. S193-S198, 1998. FINN, O. J. Immuno-oncology: understanding the function and dysfunction of the immune system in cancer. Annals of oncology, v. 23, n. suppl_8, p. viii6-viii9, 2012. FREEMAN, G. J.; LONG, A. J.; IWAI, Y.; BOURQUE, K.; CHERNOVA, T.; NISHIMURA, H.; FITZ, L. J.; MALENKOVICH, N.; OKAZAKI, T.; BYRNE, M. C.; HORTON, H. F. Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. Journal of Experimental Medicine, v. 192, n. 7, p. 1027-1034, 2000. GARON, E. B.; RIZVI, N. A.; HUI, R.; LEIGHL, N.; BALMANOUKIAN, A. S.; EDER, J. P.; PATNAIK, A.; AGGARWAL, C.; GUBENS, M.; HORN, L.; CARCERENY, E. Pembrolizumab for the treatment of non–small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine, v. 372, n. 21, p. 2018-2028, 2015.
HAJJAR, J.; NAING, A. Advances in Experimental Medicine and Biology: Immunotherapy. Vol. 995. Cham: Editora Springer, 2017 HECHT, S. S. Tobacco smoke carcinogens and lung cancer. JNCI: Journal of the National Cancer Institute, v. 91, n. 14, p. 1194-1210, 1999. HEGDE, P. S.; KARANIKAS, V.; EVERS, S. The where, the when, and the how of immune monitoring for cancer immunotherapies in the era of checkpoint inhibition. AACR: American Association for Cancer Research, v. 22, n. 8, p. 1865-1874, 2016. HERZBERG, B.; CAMPO, M. J.; GAINOR, J. F. Immune checkpoint inhibitors in non-small cell lung cancer. The oncologist, v. 22, n. 1, p. 81-88, 2017. HORN, L.; PAO, W. EML4-ALK: honing in on a new target in non–small-cell lung cancer. J Clin Oncol, v. 27, n.26, p. 4232–4235, 2009. INCA. Câncer de Pulmão. 2018. Disponível em: <https://www.inca.gov.br/tipos-de-cancer/cancer-de-pulmao>. Acesso em: 03 fev. 2019. KEIR, M. E.; BUTTE, M. J., FREEMAN, G. J.; SHARPE, A. H. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. Annu. Rev. Immunol., v. 26, p. 677-704, 2008. KIM, J. M.; CHEN, D. S. Immune escape to PD-L1/PD-1 blockade: seven steps to success (or failure). Annals of Oncology, v. 27, n. 8, p. 1492-1504, 2016. MAROTTI, M. Por que revisar os critérios de resposta em tumores sólidos? Revista da Associação Médica Brasileira, v. 55, n. 4, p. 369-371, 2009. MINISTÉRIO DA FAZENDA. Disponível em: <https://portal.fazenda.sp.gov.br/acessoinformacao/Paginas/ICMS.aspx>. Acesso em: 03 abr. 2019. MUENST, S.; SOYSAL, S. D.; TZANKOV, A.; HOELLER, S. The PD-1/PD-L1 pathway: biological background and clinical relevance of an emerging treatment target in immunotherapy. Expert opinion on therapeutic targets, v. 19, n. 2, p. 201-211, 2015. NATIONAL CANCER INSTITUTE. Disponível em: <https://www.cancer.gov/about-cancer/understanding/what-is-cancer?redirect=tre>. Acesso em: 03 fev. 2019. National Cancer Institute-ctep. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). 2017. Disponível em: <https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/CTCAE_v5_Quick_Reference_5x7.pdf>. Acesso em: 03 abr. 2019.
ONG, F. S.; DAS, K.; WANG, J.; VAKIL, H.; KUO, J. Z.; BLACKWELL, W. L.; LIM, S. W.; GOODARZI, M. O.; BERNSTEIN, K. E.; ROTTER, J. I.; GRODY, W. W. Personalized medicine and pharmacogenetic biomarkers: progress in molecular oncology testing. Expert review of molecular diagnostics, v. 12, n. 6, p. 593-602, 2012. PARDOLL, D. M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nature Reviews Cancer, v. 12, n. 4, p. 252, 2012. POSTOW, M. A.; CALLAHAN, M. K.; WOLCHOK, J. D. Immune checkpoint blockade in cancer therapy. Journal of clinical oncology, v. 33, n. 17, p. 1974, 2015. RICH, J. T.; NEELY, J. G.; PANIELLO, R. C.; VOELKER, C. C.; NUSSENBAUM, B.; WANG, E. W. A practical guide to understanding Kaplan-Meier curves. Otolaryngology—Head and Neck Surgery, v. 143, n. 3, p. 331-336, 2010. RITTMEYER, A.; BARLESI, F.; WATERKAMP, D.; PARK, K.; CIARDIELLO, F.; VON PAWEL, J.; GADGEEL, S. M.; HIDA, T.; KOWALSKI, D. M.; DOLS, M. C.; CORTINOVIS, D. L. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. The Lancet, v. 389, n. 10066, p. 255-265, 2017. RIVERA, M. P.; DETTERBECK, F.; MEHTA, A. C. Diagnosis of lung cancer: the guidelines. Chest, v. 123, n. 1, p. 129S-136S, 2003. SOMASUNDARAM, A.; BURNS, T. F. The next generation of immunotherapy: keeping lung cancer in check. Journal of hematology & oncology. v. 10, n. 1, p. 87, 2017. SOUZA, M. C.; VASCONCELOS, A. G. G.; CRUZ, O. G. Trends in lung cancer mortality in Brazil from the 1980s into the early 21st century: age-period-cohort analysis. Cadernos de saúde pública, v. 28, p. 21-30, 2012. SPIRO, S. G.; GOULD, M. K.; COLICE, G. L. Initial evaluation of the patient with lung cancer: symptoms, signs, laboratory tests, and paraneoplastic syndromes: ACCP evidenced-based clinical practice guidelines. Chest. v. 132, n. 3, p. 149S-60S, 2017. TANGRI, S.; LICALSI, C.; SIDNEY, J.; SETTE, A. Rationally engineered proteins or antibodies with absent or reduced immunogenicity. Current medicinal chemistry, v. 9, n. 24, p. 2191-2199, 2002. TECENTRIQ: atezolizumabe. Tatiana Tsiomis Diaz. Brasil: Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A, 2018. Bula de remédio. TRAVIS, W. D. Pathology of lung cancer. Clinics in chest medicine, v. 32, n. 4, p. 669-692, 2011.
53
UICC. Novos dados globais sobre o câncer: Globocan 2018. Disponível em: <https://www.uicc.org/new-global-cancer-data-globocan-2018>. Acesso em: 03 fev. 2019.
WRIGHT, G. S; GRUIDL, M. E. Early detection and prevention of lung cancer. Current opinion in oncology, v. 12, n. 2, p. 143-148, 2000.
ZOU, W; CHEN, L. Inhibitory B7-family molecules in the tumour microenvironment. Nature Reviews Immunology, v. 8, n. 6, p. 467-477, 2008.