Uso de antagonistas de aldosterona para detener la progresión de la enfermedad renal: De las bases fisiológicas a la aplicación clínica Dra. Mara Medeiros Laboratorio de Investigación en Nefrología Hospital Infantil de México Federico Gómez, México D.F. [email protected]X Congreso Latinoamericano de Nefrología Pediátrica Cartagena, 2014
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Uso de antagonistas de aldosterona para detener la progresión de la enfermedad renal: De las bases fisiológicas a la aplicación clínica
Dra. Mara Medeiros
Laboratorio de Investigación en Nefrología
Hospital Infantil de México Federico Gómez, México D.F.
1Laboratorio de Investigación en Nefrología y Metabolismo Mineral, 2Departamento de Nefrología, HIMFG. 3Instituto de Investigaciones Biomédicas UNAM. D.F.,
4Departamento de Nefrología, HIMFG. México. http://www.controlled-trials.com/ISRCTN19419571
Am J Physiol Renal Physiol. 2007 Am J Physiol Renal Physiol. 2005 Kidney Int. 2003
*
Creatinine clearance ml/min
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
% Affected tubular area
0
20
40
60
80 *
Sham I/R Sp1 Sp2 Sp3 Sham I/R Sp1 Sp2 Sp3
*p<0.05 vs sham
Aldosterona en el daño por isquemia-reperfusión
OBJETIVO GENERAL:
Conocer el efecto que tiene el bloqueo de la aldosterona a
través de la eplerenona sobre la función renal, en pacientes
pediátricos receptores de trasplante con evidencia de daño
crónico del injerto
Diseño del estudio
Estudio experimental, prospectivo, aleatorizado y ciego
CRITERIOS DE INCLUSIÓN
1. Niños entre 6 y 17 años de cualquier género, receptores
de un trasplante renal
2. Función renal del injerto estable en los 3 meses previos y
con al menos 6 meses de realizado el trasplante renal.
3. Evidencia de nefropatía crónica del injerto documentado
por biopsia renal.
4. Velocidad de filtración glomerular > 40 mL/min/1.73 SC.
5. Potasio sérico ≤ a 5 mEq/L.
6. Consentimiento informado de los padres firmado, en su
caso asentimiento del paciente
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
1. Evidencia de rechazo agudo o lesión limítrofe para rechazo agudo 3 meses previos del ingreso al estudio.
2. Variación en los niveles de creatinina sérica > 0.2 mg/dL por arriba de una determinación previa de hace al menos 3 meses.
3. Hipotensión arterial.
4. Uso concomitante de claritomicina, calcio-antagonistas, itraconazol, fluconazol, eritromicina.
5.- Uso del compuesto de investigación en las 4 semanas previas de su ingreso al estudio.
METODOLOGÍA
• Grupo I
Eplerenona (INSPRA)
– Inicio a 12.5 mg/día, se incrementó a 25 mg/día en dos semanas, vigilando potasio sérico.
• Grupo II
Placebo (carbonato de Ca 180mg).
Se redujo el inhibidor de calcineurina en 20% en todos los pacientes
Seguimiento: 0, 1, 3, 6, 9 , 12 y 24meses.
En cada visita: examen físico completo.
Muestra de sangre para: Biometría Hemática, creatinina, electrolitos séricos,
pruebas de función hepática, triglicéridos, TGFbeta, peróxido
Orina (recolección 24 hrs): proteinuria y depuración de creatinina. Basal, 6,
12 y 24 meses se midieron niveles séricos de Aldosterona.
Biopsia renal basal y 24 meses
Tabla 1. Demografía de los pacientes
PLACEBO n =10 EPLERENONA n =13 Total n = 23 Valor de P
Edad en años DS 14 2.2 14.7 3.0 14.4 2.6 0.57
Género (n, %)
Masculino
Femenino
5 (50 %)
5 (50 %)
10 (77 %)
3 (23 %)
15 (66%)
8 (34 %)
1.0
Fuente de injerto (n, %)
Donador vivo
Donador fallecido
8 (80 %)
2( 20%)
10 (77 %)
3 (23 %)
18 (78 %)
5 (22 %)
0.61
Causa de ERC
(n,%)
Desconocida
Estructural
Glomerulopatías
6 (60 %)
3 (30 %)
1 (10 %)
6 (46.1 %)
5 (38.5 %)
2(15.4 %)
12 (52%)
8 (35%)
3 (13 %)
0.44
Meses post-trasplante
(mediana,percentiil 25 y 75)
11
(7.5, 34)
10
(9, 23)
10
(9, 26)
0.93
PLACEBO n =10 EPLERENONA n =13 Total n = 23
Immunosupression
(n,%)
Ciclosporina
Tacrolimus
Micofenolato de mofetilo
Prednisona
Sirolimus
1 (10 %)
7 (70 %)
10 (100 %)
6 (60 %)
2 (20 %)
0 (0 %)
11 (100 %)
13 (85 %)
7 (54 %)
2 (15 .4%)
1 (4 %)
18 (78 %)
23 (100 %)
13 (56.5 %)
4 (17%)
Nefropatía crónica
Banff (n, %)
Grado I
Grado II
Grado III
6 (60 %)
3 (30 %)
1 (10.5%)
7 (54%)
6 (46 %)
0
13 (56.5 %)
7 (39.1 %)
1 (4.3 %)
Historia de rechazo agudo (n,%)
6 (60 %)
8 (61%)
14 (61 %)
Tabla 2. Regimen inmunosupresor, clasificación de nefropatía
crónica del injerto basal e historia de rechazo agudo
Blood pressure
0 6 12 18 243.5
4.0
4.5
5.0Placebo
Eplerenone
Time (months)
Se
rum
po
tas
siu
m (
mE
q/L
) RM Anova NS
0 6 12 18 240
100
200
300
400
RM Anova NS
Time (months)
Se
rum
Ald
os
tero
ne
(p
g/m
l)
Evolución de creatinina sérica
Velocidad de filtración glomerular según grupo de tratamiento
Fibrosis intersticial y atrofia tubular
Proteinuria según grupo de tratamiento
Conclusiones
1. La eplerenona es segura y bien tolerada en niños con nefropatía crónica del injerto
2. En ambos grupos hubo un aumento significativo de la creatinina sérica a 24 meses
3. La tasa de filtración glomerular por fórmula de Zapitelli permaneció similar en el grupo de eplerenona mientras que disminuyó en forma significativa en el placebo
4. La proteinuria empeoró a los 24 meses en el grupo placebo, se mantuvo igual en el de eplerenona
5. Hubo una mejoría en el estrés oxidativo en el grupo tratado con eplerenona a los 6 meses de tratamiento, sin embargo a los 12 y 24 meses no hay diferencia entre grupos