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United S t a t e s Patent [ 1 9 ]US006042845A

6 , 0 4 2 , 8 4 51 1 ] P a t e n t Number:Sun e t a l . [ 4 5 ] Date o f P a t e n t : *Mar. 2 8 , 2000

rzmar xamzner amue arts4 ANTI FUNGAL TREATMENT OF NAILS P y E S l B[ 7 5 ] I n v e n t o r s : Y i n g S u n , S o m e r v i l l e ; J u e - C h e n L i u , [ 5 7 ] ABSTRACT

N e s h a n i c ; E l i z a b e t h S . K i m b l e t o n ,p r i n c ? i t o n J o n a s C - T - Wang, T h e r e i s d i s c l o s e d a method f o r t h e t r e a t m e n t o f f u n g a lR o b b m s v l n e a n o f NJ d i s e a s e s i n n a i l s , W h i c h c o m p r i s e s t h e t o p i c a l a d m i n i s t r a t i o n

[ 7 3 ] A s s i g n e e ; J o h n s o n o h n s o n Consumer t o t h e n a i l a n d , i f d e s i r e d , a l s o t o t h e s u r r o u n d i n g s k i n , o f 1 )P r o d u c t s , I n c . , S k i l l m a n , N]. a s u l f h y d r y l c o n t a i n i n g amino a c i d o r a d e r i v a t i v e t h e r e o f ,

[ * 1 Notice T h i s a t e n t i s s u e d o n a C o n t i n u e d ms t h e p h a r m a c e u t i c a l l y a c c e p t a b l e s a l t s o r e s t e r s t h e r e o f , o re c u t i o p n a p p l i c a t i o n ? l e d u n d e r 3 7 P C F R s t e r e o i s o m e r s t h e r e o f , 2 ) u r e a , 1 ) a n d 2 ) b e i n g a d m i n i s1 , 5 3 ( d ) , a n d i s s u b j e c t t o t h e t w e n t y y e a r t e r e d i n a n amount s u f ? c i e n t t o e n h a n c e t h e p e r m e a t i o n o fP a t e n t t e r m P r o v i s i o n s o f 3 5 USC a n t i f u n g a l d r u g s t h r o u g h n a i l t i s s u e , e i t h e r p r i o r t o o r ,1 5 4 ( a X 2 ) p r e f e r a b l y , c o n c u r r e n t l y W i t h t h e t o p i c a l a d m i n i s t r a t i o n t o

[ 2 1 ] AppL N O : 0 8 / 9 2 2 , 0 4 1 t h e n a i l o f 3 ) a n e f f e c t i v e a m o u n t o f a n a n t i f u n g a l d r u g .ere 1 s aso 1scose a an a e a ate ort e to i c aTh'ld'ldbdgdpdfhp'l[ 2 2 ] F l l e d : S e p 2 1 9 9 7 a d m i n i s t r a t i o n o f m e d i c a t i o n t o t h e n a i l , s a i d b a n d a g e com

R e l a t e d US p p l i c a t i o n Data p r i s i n g a T - s h a p e d a d h e s i v e b a c k i n g , a n d a ? e x i b l e p a dh a v i n g a n i m p e r v i o u s b a c k i n g a n d a n a i l - s h a p e d c a v i t y

[ 6 3 ] g t n t g l g a g z g g f l z g p l i c a t i o n N o w / 3 6 1 7 4 1 3 7 1 3 6 0 2 2 1 9 9 4 b a c k e d b y s a i d i m p e r v i o u s b a c k i n g , W h e r e i n s a i d n a i l' 7 shaped c a v i t y c o n t a i n s a b s o r p t i v e means having absorbed

[ 5 1 ] I n t . Cl. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A61L 15/16 t h e r e i n urea and a sulfhydryl Containing amin o acid or a[ 5 2 ] US f f ijt g sa szf d e r i v a t i v e t h e r e o f , a p h a r m a c e u t i c a l l y a c c e p t a b l e s a l t o r[ 5 8 ] F i e l d o f S e a r c h 5 1 4 / 2 5 2 562 e s t e r t h e r e o f , o r a s t e r e o i s o m e r t h e r e o f .

5 1 4 / 5 8 8 , 9 4 6 , 9 4 7 , 9 5 3 , 3 9 9 ; 4 2 4 / 4 4 6 ,4 4 7 , 4 4 8 5 C l a i m s , 1 7 Drawing S h e e t s

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S h e e t 2 0 f 1 7 6,042,845

E 8 1 5 2 ;8 Q Q v m M O M m N Q N m F mm .P

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U.S. Patent M a r . 2 8 , 2 0 0 0 S h e e t 4 0 f 1 7 6,042,845

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U.S. Patent M a r . 2 8 , 2 0 0 0 S h e e t 1 0 0 f 1 7 6,042,845

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ANTIFUNGAL TREATMENT OF NAILST h i s i s a c o n t i n u a t i o n , o f a p p l i c a t i o n S e r . N o . 0 8 / 3 6 1 ,

4 1 3 , ? l e d D e c . 2 2 , 1 9 9 4 , W h i c h i s h e r e b y i n c o r p o r a t e d b yr e f e r e n c e n o w U S . P a t . No. 5 , 6 9 6 , 1 6 4 .

The i n v e n t i o n r e l a t e s t o a method f o r t h e t o p i c a l t r e a tment o f f u n g a l d i s e a s e s i n n a i l s , a n d more p a r t i c u l a r l y , t o ac o m p o s i t i o n a n d method f o r e n h a n c i n g t h e p e r m e a t i o n r a t eo f a n t i f u n g a l a g e n t s i n n a i l s . The i n v e n t i o n a l s o r e l a t e s t o ab a n d a g e a d a p t e d f o r u s e W i t h t h e method o f t h e i n v e n t i o n .

BACKGROUND OFTHE INVENTIONA l t h o u g h s i g n i ? c a n t p r o g r e s s h a s b e e n made n t h e d e v e lo p m e n t o f a n t i f u n g a l d r u g s , n a i l f u n g a l i n f e c t i o n e . g . ,

onychomycosis) remains a d i s e a s e most d i f f i c u l t t o t r e a t .The t a r g e t s i t e s f o r t h e t r e a t m e n t o f o n y c h o m y c o s i s r e s i d e i nt h e n a i l p l a t e , n a i l b e d a n d n a i l m a t r i x s e e F I G . 1 ) . T o p i c a lt r e a t m e n t h a s n o t b e e n e f f e c t i v e b e c a u s e a n t i f u n g a l d r u g sc a n n o t r e a d i l y p e n e t r a t e t h e n a i l p l a t e t o r e a c h t h e i n f e c t i o ns i t e s u n d e r t h e n a i l . O r a l a d m i n i s t r a t i o n o f a n t i f u n g a l d r u g si s t h e o n l y e f f e c t i v e Way o t r e a t o n y c h o m y c o s i s , Which h a sl i m i t e d t h e u s e o f some o f t h e more p o t e n t a n t i f u n g a l d r u g ssuch a s i t r a c o n a Z o l e and ketoconaZole because of concernf o r p o s s i b l e s i d e e f f e c t s . I t h a s b e e n s h o W n , h o W e v e r , t h a t i ft h e n a i l b a r r i e r can be overcome o r e l i m i n a t e d , t o p i c a la n t i f u n g a l d r u g t r e a t m e n t c a n b e e f f e c t i v e . F o r e x a m p l e ,both miconaZole and ketoconaZole Were demonstrated t o bee f f e c t i v e i n t o p i c a l l y t r e a t i n g o n y c h o m y c o s i s a f t e r n a i l a v u ls i o n . T h e r e i s a need f o r a methodology f o r t o p i c a l n a i lf u n g a l t r e a t m e n t t h a t d o e s n o t r e q u i r e r e m o v a l o f t h e n a i l .Such t o p i c a l t r e a t m e n t Would t h e n p e r m i t t h e u s e o f t h e morep o t e n t a n t i f u n g a l d r u g s i n t h e t r e a t m e n t o f f u n g a l - i n f e c t e dn a i l s .

The n a i l p l a t e i s t o o t h i c k a n d t o o d e n s e f o r d r u g s t op e n e t r a t e a t a p r a c t i c a l r a t e . Although n a i l i s s i m i l a r t os t r a t u m corneum o f t h e s k i n i n t h a t i t i s d e r i v e d frome p i d e r m i s , i t i s m a i n l y c o m p o s e d o f h a r d k e r a t i n h i g h l yd i s u l ? d e - l i n k e d ) a n d i s a p p r o x i m a t e l y 1 0 0 - f o l d t h i c k e r t h a nstratum corneum. I n order t o d e l i v e r a s u f f i c i e n t amount ofd r u g i n t o t h e n a i l p l a t e , t h e p e r m e a b i l i t y o f t h e n a i l p l a t e t ot h e d r u g n e e d s t o b e e n h a n c e d . The p e r m e a t i o n - r e l a t e dp r o p e r t i e s o f t h e n a i l d i f f e r f r o m t h o s e o b s e r v e d i n s t r a t u mc o r n e u m p r i m a r i l y i n t h r e e r e s p e c t s : a ) t h e t o t a l l i p i dc o n t e n t o f t h e n a i l i s much l e s s t h a n t h e l i p i d c o n t e n t o fs t r a t u m c o r n e u m ; b ) t h e n a i l h a s a h i g h s u l p h u r c o n t e n t( c y s t i n e ) i n i t s h a r d k e r a t i n domain W h e r e a s t h e s t r a t u mcorneum d o e s n o t ; c ) u n d e r a v e r a g e c o n d i t i o n s , t h e n a i lc o n t a i n s much e s s Water t h a n t h e s t r a t u m corneum.

T h e c h e m i c a l c o m p o s i t i o n o f n a i l a n d e x p e r i m e n t a l e v id e n c e i n d i c a t e t h a t t h e a q u e o u s pathWay p l a y s a d o m i n a n tr o l e i n d r u g p e n e t r a t i o n i n t o n a i l . W a t e r i s t h e p r i n c i p a lp l a s t i c i Z e r f o r t h e n a i l . Upon e i n g h y d r a t e d , h a r d n a i l p l a t e sbecome s o f t e r and more ? e x i b l e . N a i l h y d r a t i o n i s i n ? ue n c e d by many f a c t o r s , s u c h a s s o l u t i o n pH a n d c e r t a i nc h e m i c a l s . K e r a t o l y t i c a g e n t s , s u c h a s u r e a a n d s a l i c y l i c a c i da r e o f t e n used t o s o f t e n n a i l p l a t e s . Urea and a combinationo f u r e a and s a l i c y l i c a c i d Were r e p o r t e d t o be used f o rn o n s u r g i c a l a v u l s i o n o f n a i l d y s t r o p h i e s i n c l i n i c a l s t u d i e sp r i o r t o t o p i c a l t r e a t m e n t o f o n y c h o m y c o s i s W i t h s a t i s f a ct o r y r e s u l t s .

N a i l p l a t e s h a v e h i g h s u l p h u r c o n t e n t i n t h e f o r m o fd i s u l ? d e b o n d s . C e r t a i n r e d u c i n g a g e n t s , e . g . , c y s t e i n e o r ad e r i v a t i v e t h e r e o f , can b r e a k t h e d i s u l ? d e bond i n k e r a t i n t oi n c r e a s e t h e a b i l i t y o f t h e n a i l t o h y d r a t e . The c h e m i c a l

5

1 5

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2r e a c t i o n t h a t o c c u r s betWeen t h e d i s u l ? d e bonds i n n a i lk e r a t i n a n d a t h i o l - c o n t a i n i n g compound i n t h i s c a s e ,c y s t e i n e ) i s shoWn i n t h e f o l l o W i n g s c h e m e :

CO CO3

T h i s i n v e n t i o n p r o v i d e s a d e l i v e r y means f o r t o p i c a lt r e a t m e n t o f f u n g a l d i s e a s e s o f t h e n a i l Which d e l i v e r s a ne f f e c t i v e d o s e o f d r u g t o a ) t h e d i s e a s e d n a i l p l a t e ( a n dc o n s e q u e n t l y , t h e u n d e r l y i n g n a i l b e d ) , o f W h i c h t h e h y d r at i o n c a p a b i l i t y h a s b e e n s i g n i ? c a n t l y i n c r e a s e d t o e n h a n c ed r u g p e r m e a b i l i t y n a i l r o u t e ) ; a n d b ) t h e s u r r o u n d i n g s k i nt i s s u e s , i n c l u d i n g n a i l b e d a n d m a t r i x v i a t h e e p o n y c h i u ma n d h y p o n y c h i u m s k i n r o u t e s e e F I G . 1 ) .

BRIEF SUMMARY OFTHE INVENTIONThe i n v e n t i o n p r o v i d e s a method f o r t h e t r e a t m e n t o f

f u n g a l d i s e a s e s i n n a i l s , W h i c h c o m p r i s e s t h e t o p i c a l a d m i ni s t r a t i o n t o t h e n a i l a n d , i f d e s i r e d , a l s o t o t h e s u r r o u n d i n gs k i n , o f ( 1 ) a s u l f h y d r y l c o n t a i n i n g amino a c i d o r a d e r i v at i v e t h e r e o f , t h e p h a r m a c e u t i c a l l y a c c e p t a b l e s a l t s o r e s t e r st h e r e o f , o r s t e r e o i s o m e r s t h e r e o f , 2 ) u r e a , 1 ) a n d 2 ) b e i n ga d m i n i s t e r e d i n an amount s u f f i c i e n t t o enhance t h e permea t i o n o f a n t i f u n g a l d r u g s t h r o u g h n a i l t i s s u e , e i t h e r p r i o r t oo r , p r e f e r a b l y , c o n c u r r e n t l y W i t h t h e t o p i c a l a d m i n i s t r a t i o nt o t h e n a i l o f ( 3 ) a n e f f e c t i v e amount o f a n a n t i f u n g al d r u g .T h e i n v e n t i o n a l s o p r o v i d e s a c o m p o s i t i o n c o m p r i s i n g 1 ) ,2 ) a n d 3 ) , a s d e s c r i b e d a b o v e .

The i n v e n t i o n f u r t h e r p r o v i d e s a b a n d a g e a d a p t e d f o r t h et o p i c a l a d m i n i s t r a t i o n o f m e d i c a t i o n t o t h e n a i l , s a i d b a nd a g e c o m p r i s i n g a T - s h a p e d a d h e s i v e b a c k i n g , a n d a ? e x i b l ep a d h a v i n g a n i m p e r v i o u s b a c k i n g a n d a n a i l - s h a p e d c a v i t yb a c k e d b y s a i d i m p e r v i o u s b a c k i n g , W h e r e i n s a i d n a i ls h a p e d c a v i t y c o n t a i n s a b s o r p t i v e m e a n s h a v i n g a b s o r b e dt h e r e i n urea and a s u l f h y d r y l c o n t a i n i n g amino a c i d o r ad e r i v a t i v e t h e r e o f , a p h a r m a c e u t i c a l l y a c c e p ta b l e s a l t o re s t e r t h e r e o f , o r a stereoisomer t h e r e o f .

THE PRIORARTThe r e d u c t i o n r e a c t i o n betWeen k e r a t i n d i s u l ? d e bonds

a n d t h i o g l y c o l a t e s a r e f r e q u e n t l y u t i l i Z e d i n t h e c o s m e t i ci n d u s t r y , e . g . , f o r c o l d W a v i n g a n d d e p i l a t o r y o f h a i r , a n de n h a n c i n g c o s m e t i c a p p e a r a n c e o f t h e n a i l .

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O l t h o f f e t a l . , i n EP 440298 A1, d i s c l o s e t h e u s e o fs u l f u r - c o n t a i n i n g a m i n o a c i d d e r i v a t i v e s i n t o p i c a l p r e p a r at i o n s f o r t r e a t m e n t o f n a i l d i s e a s e s s u c h a s onychomycosis.

KaWase t a l (EP 472858 A2 M a r . 4 , 1 9 9 2 ) d e s c r i b e a h a i rt r e a t m e n t c o m p o s i t i o n c o n t a i n i n g s i l o X a n e s a n d p e n e t r a t i o ne n h a n c e r s s u c h a s ammonium t h i o g l y c o l a t e , Which g i v e s t h et r e a t e d h a i r a good g l o s s a n d a r e d u c e d number o f h a i r s p l i t s .

P u r i ( WO 8 6 0 0 0 1 3 A1 J a n . 3 , 1 9 8 6 ) d i s c l o s e s t h a t t h ec o n d i t i o n o f h a i r , s k i n a n d n a i l s i s i m p r o v e d b y t r e a t m e n tW i t h a n a q u e o u s ammonium t h i o g l y c o l a t e s o l u t i o n , f o l l o W e db y t r e a t m e n t W i t h a p r o t e i n h y d r o l y Z a t e .

Rothman (WO 8 9 0 7 9 3 0 A1 S e p . 8 , 1 9 8 9 ) d e s c r i b e s as t o r a g e - s t a b l e p r o t e i n - c o n t a i n i n g c o m p o s i t i o n a n d a m e t h o df o r t r e a t i n g k e r a t i n o u s t i s s u e s . The p r o t e i n - c o n t a i n i n g comp o s i t i o n c o n t a i n s r e d u c i n g a g e n t s s u c h a s ammoniumt h i o g l y c o l a t e . The c o m p o s i t i o n i s s a i d t o b e u s e f u l f o rc o n d i t i o n i n g h o r n y k e r a t i n o u s t i s s u e s o f mammals s u c h a shuman h a i r a n d n a i l , a n d t h e h o o v e s a n d f u r o f a n i m a l s , t oi m p r o v e t h e i r s t r e n g t h a n d a p p e a r a n c e a n d t o p r o m o t e h a i ra n d n a i l g r o W t h .An e n h a n c e d t r a n s d e r m a l d r u g p e r m e a t i o n i n r a t s h a sb e e n r e p o r t e d f o r t h e o p h y l l i n e K u s h i d a e t a l . , Chem.P h a r m . B u l l . , 3 2 , 1 ( 1 9 8 4 ) 2 6 8 2 7 4 ] a n d i n s u l i n S u n e ta l . , A n n . NeW o r k Academy o f S c i e n c e s , 1 9 9 0 , 5 9 6 ; Y . S u ne t a l . , P r o c e e d . I n t e r n . Sym. C o n t r o l . R e l . B i o a c t i v e M a t . , 1 7( 1 9 9 0 ) 2 0 2 ; a n d J . C . L i u e t a l . , i n Drug P e r m e a t i o nE n h a n c e m e n t : T h e o r y a n d A p p l i c a t i o n s , p 2 4 7 2 7 2 , D . S .H s i e h , E d . ) M a r c e l D e k k e r , I n c . , 1 9 9 4 ] b y p r e t r e a t i n g t h es k i n W i t h a q u e o u s c a l c i u m t h i o g l y c o l a t e s o l u t i o n . On t h eo t h e r h a n d , d i r e c t a d d i t i o n o f c a l c i u m t h i o g l y c o l a t e i n t o a no i n t m e n t c o n t a i n i n g t h e c a l c i u m s a l t o f i n d o m e t h a c i n d r am a t i c a l l y d e c r e a s e d t h e a b s o r p t i o n o f t h e d r u g [ T . O g i s o e ta l . , J . P h a r m c o b i o - D y n . , 9 ( 1 9 8 6 ) 5 1 7 5 2 5 ] .

Konno t . a l . ( E P 1 5 2 2 8 1 A2 A u g . 2 1 , 1 9 8 5 ) d e s c r i b e s at r a n s d e r m a l f o r m u l a t i o n o f n i c a r d i p i n e h y d r o c h l o r i d e c o nt a i n i n g u r e a a n d t h i o g l y c o l .

BRIEF DESCRIPTION OFTHE DRAWINGSF I G . 1 shoWs t h e t r e a t m e n t t a r g e t s i t e s o f a f u n g u si n f e c t e d n a i l ;F I G . 2 i s a g r a p h d i s p l a y i n g t h e e f f e c t o f a r e a o n n a i l

s W e l l i n g u s i n g a q u e o u s u r e a s o l u t i o n s o f v a r i o u s c o n c e n t r at i o n s a t pH 4 . 5 ;F I G . 3 a i s a g r a p h s h o W i n g c o m p a r i s o n s o f t h e n a i l

s W e l l i n g e n h a n c e m e n t among s e v e r a l t h i o l - c o n t a i n i n gamino a c i d a n d a n a l o g s a f t e r n a i l c l i p p i n g s W e r e immersedi n t h e f o r m u l a t i o n a t 3 2 C . f o r 48 h o u r s ;

F I G . 3 b i s a g r a p h s h o W i n g c o m p a r i s o n s o f t h e p a r t i t i o ni n g o f i t r a c o n a Z o l e i n t o n a i l among s e v e r a l t h i o l - c o n t a i n i n gamino a c i d a n d a n a l o g s a f t e r n a i l c l i p p i n g s W e r e immersedi n t h e f o r m u l a t i o n a t 3 2 C . f o r 48 h o u r s ;

F I G S . 4 a , 5 a a n d 6 a a r e g r a p h s s h o W i n g t h e e f f e c t o fN - a c e t y l - 1 - c y s t e i n e a n d u r e a on n a i l s W e l l i n g i n d i f f e r e n tf o r m u l a t i o n s ;

F I G S . 4 b , 5 b a n d 6 b a r e g r a p h s s h o W i n g t h e e f f e c t o fN - a c e t y l - 1 - c y s t e i n e a n d u r e a on i t r a c o n a Z o l e p a r t i t i o n i n gi n t o n a i l i n d i f f e r e n t f o r m u l a t i o n s ;

F I G . 7 i s a g r a p h s h o W i n g n a i l s W e l l i n g a n d m i c o n a Z c l en i t r a t e p a r t i t i o n i n g i n t o n a i l i n a miconaZole n i t r a t e creamf o r m u l a t i o n ;

F I G . 8 i s a g r a p h s h o W i n g t h e n a i l sWellingpH p r o ? l eW i t h n a i l c l i p p i n g s immersed i n a f o r m u l a t i o n c o n t a i n i n gu r e a , p r o p y l e n e c a r b o n a t e , p r o p y l e n e g l y c o l , N - a c e t y l - 1c y s t e i n e a n d W a t e r , a t d i f f e r i n g pH v a l u e s ;

F I G . 9 i s a g r a p h s h o W i n g t h e p e r m e a t i o n p r o ? l e s o fi t r a c o n a Z o l e from t h r e e f o r m u l a t i o n s W i t h v a r i o u s compos i t i o n s ;

10

1 5

20

25

30

35

40

45

55

60

6 5

4F I G . 10 i s a g r a p h shoWing t h e amount o f i t r a c o n a Z o l e

p e n e t r a t e d t h r o u g h t h e n a i l p l a t e , a s W e l l a s t h e amountr e t a i n e d i n t h e n a i l p l a t e , f o r t h r e e d i f f e r e n t f o r m u l a t i o n s ;

F I G . 1 1 i s a g r a p h s h o W i n g t h e p e r m e a t i o n p r o ? l e o fm i c o n a Z o l e n i t r a t e t h r o u g h t h e n a i l p l a t e f o r t h r e e f o r m u l at i o n s ;F I G . 1 2 i s a g r a p h t h a t sh oWs t h e amount o f miconaZolen i t r a t e p e n e t r a t e d t h r o u g h t h e n a i l p l a t e , a s W e l l a s t h eamount r e t a i n e d i n t h e n a i l p l a t e , f o r t h r e e f o r m u l a t i o n s ; a n d

F I G . 1 3 sh oWs t h r e e vieWs o f a d e v i c e d e s i g n e d f o rt o p i c a l d r u g d e l i v e r y t o n a i l s .DETAILED DESCRIPTION OFTHE

INVENTIONThe i n v e n t i o n r e l a t e s t o a method f o r t h e t r e a t m e n t o f

f u n g a l d i s e a s e s i n n a i l s , W h i c h c o m p r i s e s t h e t o p i c a l a d m i ni s t r a t i o n t o t h e n a i l o f ( 1 ) a s u l f h y d r y l c o n t a i n i n g a m i n o a c i do r a d e r i v a t i v e t h e r e o f , t h e p h a r m a c e u t i c a l l y a c c e p t a b l e s a l t so r e s t e r s t he r e o f , o r s t e r e o i s o m e r s t h e r e o f , 2 ) u r e a , 1 ) a n d( 2 ) b e i n g a d m i n i s t er e d i n a n amount s u f ? c i e n t t o e n h a n c e t h ep e r m e a t i o n o f a n t i f u n g a l d r u g s t h r o u g h n a i l t i s s u e , e i t h e rp r i o r t o o r , p r e f e r a b l y , c o n c u r r e n t l y W i t h t h e t o p i c a l a d m i ni s t r a t i o n t o t h e n a i l o f ( 3 ) an e f f e c t i v e amount o f an a n t if u n g a l d r u g .

The t e r m n a i l means t h e horny c u t a n e o u s p l a t e on t h ed o r s a l s u r f a c e o f t h e d i s t a l end o f a ?nger o r t o e . FIG. 1 i sa s c h e m a t i c d i a g r a m shoWing t h e b a s i c a n a t o m i c s t r u c t u r e o fhuman a i l a n d i t s s u r r o u n d i n g t i s s u e s . T h e t o p i c a l a n t i f u ng a l d r u g t r e a t m e n t f o r n a i l f u n g a l d i s e a s e ( o n y c h o m y c o s i s )c o n t e m p l a t e d by t h i s i n v e n t i o n i s i n t e n d e d t o d e l i v e r a n t if u n g a l d r u g t o t h e n a i l p l a t e t h e s t r a t u m c o r n e u m u n g u i s )a n d t o t h e n a i l bed ( t h e modi?ed a r e a o f e p i d e r m i s b e n e a t ht h e n a i l , o v e r Which t h e n a i l p l a t e s l i d e s a s i t g r o W s ) t h r o u g ht h e n a i l p l a t e . D e s i r a b l y , a n t i f u n g a l d r u g s a l s o c o n c u r r e n t l ya d m i n i s t e r e d t o t h e n a i l m a t r i x t h e p r o X i m a l p o r t i o n o f t h en a i l b e d f r o m W h i c h g r o W t h c h i e ? y p r o c e e d s ) a n d n a i l b e dt h r o u g h t h e s k i n o f t h e e p o n y c h i u m ( c o m m o n l y c a l l e d t h ec u t i c l e ) a n d t h e h y p o n y c h i u m t h e t h i c k e n e d e p i d e r m i su n d e r n e a t h t h e f r e e d i s t a l e n d o f t h e n a i l ) .

The t o p i c a l t r e a t m e n t o f t h e i n v e n t i o n may b e e m p l o y e di n c o m b i n a t i o n W i t h s y s t e m i c t r e a t m e n t W i t h a n a n t i f u n g a ld r u g s u c h a s g r i s e o f u l v i n o r o t h e r a n t i f u n g a l d r u g t h a t c a n b eg i v e n o r a l l y o v e r l o n g p e r i o d s o f t i m e , e i t h e r c o n c u r r e n t l yd u r i n g t h e e n t i r e s y s t e m i c t r e a t m e n t r e g i m e n , o r c o n c u rr e n t l y d u r i n g a p o r t i o n u s u a l l y t h e l a t t e r p h a s e ) o f t h es y s t e m i c t r e a t m e n t r e g i m e n , o r f o l l o W i n g s u c h s y s t e m i ctreatment.The f u n g a l d i s e a s e s o f t h e n a i l t h a t c a n b e t r e a t e d i naccordance With t h e i n v e n t i o n a r e t h o s e t h a t a r e c a l l e d o n y c h o m y c o s i s , W h i c h i s u s u a l l y a n i n f e c t i o n b y E p i d e rm o p h y t o n ? o c c o s u m , s e v e r a l s p e c i e s o f T r i c h o p h y t o n , o rCandida a l b i c a n s .

The a n t i f u n g a l d r u g s t h a t c a n b e u s e d i n t h e i n v e n t i o ni n c l u d e m i c o n a Z o l e n i t r a t e , k e t o c o n a Z o l e , i t r a c o n a Z o l e ,? u c o n a Z o l e , e c o n a Z o l e , t e r c o n a Z o l e , s a p e r c o n a Z o l e ,a m o r o l ? n e , c i c l o p i r o X , o X i c o n a Z o l e , c l o t r i m a Z o l e ,t e r b i n a ? n e , n a f t i ? n e , a n d o t h e r a n t i f u n g a l d r u g s t h a t a r ea v a i l a b l e i n a t o p i c a l f o r m u l a t i o n . The p r e f e r r e d a n t i f u n g a ld r u g s f o r u s e i n t h e p r o c e s s o f t h e i n v e n t i o n a r e i t r a c o n a Z o l e ,k e t o c o n a Z o l e a n d m i c o n a Z o l e n i t r a t e . I f d e s i r e d , t h e t o p i c a lf o r m u l a t i o n c o n t a i n i n g t h e a n t i f u n g a l d r u g may i n c l u d e a na g e n t s u c h a s h y d r o X y p r o p y l - [ 3 - c y c l o d e X t r i n t h a t e n h a n c e st h e W a t e r - s o l u b i l i t y o f t h e a n ti f u n g a l d r u g , i n o r d e r t o b e t t e ru t i l i Z e t h e a q u e o u s p a t h W a y t h r o u g h t h e n a i l , a s d i s c u s s e da b o v e . The a n t i - f u n g a l d r u g s a r e u s e d i n a n t i - f u n g a l l y e f f e ct i v e a m o u n t s . F o r e x a m p l e , a n t i - f u n g a l l y e f f e c t i v e a m o u n t s

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