Update on schizophrenia

‘NATURAL’ COURSE OF SCHIZOPHRENIA

Dr. Walid Sarhan

Natural history of schizophrenia

Schizophrenia mortality: data from Stockholm County, Sweden

• Mortality rates have previously been shown to be two to three times higher in patients with schizophrenia than that in the general population

• This study aimed to assess mortality over time after a first admission to hospital with schizophrenia

All causes  Natural  Cardiovascular  Suicide Unspecified violence

Year  Male  Female  Male  Female  Male  Female  Male  Female  Male  Female 

1976–80  2.6  2.1 1.7  1.7 1.7 1.7 13.2  17.1  12.1  7.4

1981–85  2.7 2.6 1.8  2.0  2.0 2.1  16.9  28.5  12.6  9.9

1986–90  4.3 3.0 2.0  2.0 4.2  3.1  27.7  35.3  21.1  15.8

1991–95  9.4 3.6  4.4  2.1  8.3  5.0  47.8  58.6  45.2  15.8

Table shows observed over expected number of deaths for different causes in patients first admitted to hospital with schizophrenia between 1976–1995

Treatment stages of patients with schizophrenia

Advances in interventions have raised outcome expectations.Remission has become achievable for many patients

Recovery in schizophrenia

• Jääskeläinen et al meta analysis of 50 studies‐• Primary aims were to: – Identify the proportion of individuals with schizophrenia and related psychoses who met recovery criteria 

– Examine which factors were associated with recovery

This review concluded that 42% of patients had a good outcome

13.5% of patients met recovery criteria

Recovery may be treatment related or spontaneous‐

No signs that we are ‘getting better’ at getting our patients better

DIFFICULTIES WITH DIAGNOSING SCHIZOPHRENIA

DSM V diagnostic criteria: defining ‐features

• ≥2 symptoms present*, at least one of these must be 1, 2 or 3:

1.Delusions2.Hallucinations3.Disorganized speech4.Disorganized or catatonic behaviour5.Negative symptoms

Criterion A. Characteristic symptoms

• Functioning in ≥1 major area significantly below the level achieved prior to onset*

• Occupational/academic• Interpersonal relations• Self care‐

Criterion B. Social/occupational dysfunction

• Continuous signs of disturbance persist for at least 6 months 

• This must include 1 month of symptoms and may include periods of prodromal or residual symptoms

Criterion C. Duration

TREATMENT AND GUIDELINES

Treatment recommendations from the guidelines in  multiple-episode patients: treatment durationGuidelines Recommendation

American Psychiatric Association (APA)1

•Indefinite maintenance of antipsychotic medication•Monitor for signs and symptoms of relapse

British Association for Psychopharmacology (BAP)2

• Not stated

National Institute for Health and Care Excellence (NICE)3

• Not stated

World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP)4

• 2–5 years in patients with one relapse• >5 years in multiple episode patients‐

Treatment guidelines do not offer a consensus on duration of treatment for multi-episode schizophrenia (or for patients with first-episode schizophrenia)

Guideline recommendations on use of LAI APs

CONTINUOUS VERSUS INTERMITTENT TREATMENT

Maintaining treatmentThe treatment for patients with schizophrenia often involves the long term ‐

administration of antipsychoticsRisks Benefits

• Reduction of brain tissue• Antipsychotics have a subtle but measurable influence on brain tissue loss over time1• Poor outcomes and higher cumulative intake of antipsychotics is associated with more pronounced cortical thinning2

• Dysregulation of myelination trajectory may contribute to the aetiology of schizophrenia• Antipsychotics increase intracortical myelin in first episode ‐patients with schizophrenica3• Atypical antipsychotic drugs may enhance cellular resilience and ameliorate the pathophysiology of schizophrenia4

Long-term use of antipsychotics is associated with the risk of brain tissue reduction

Maintaining treatment with antipsychotics is associated with fewer recurrent episodes

Continuous medication was associatedwith important HRQoL benefits at 3 years

• Changes in HRQoL may be linked to  impact of clinical changes on social  functioning

• SOHO study– Conducted in 10 European       countries– HRQoL* assessed at study entry a

nd at 6 monthly intervals‐

• Mean EQ‐5D scores increased over time:– Largest improvement occurred in 

the first 6 months

• Adjusted mean change in EQ-5D tariff score  after continuous antipsychotic treatment  for 6–36 months

CONSEQUENCES AND PREDICTORS OF RELAPSE

Consequences of relapseLoss of

self-esteem (due to stigma)

Potentialdanger to selfand others

Increasedcost of care

Loss offunctional

achievements

Illness maybecome resistantto treatment

Harder tore-establish

previous gains

Family burdenand

estrangement

Potentialneurobiological

sequelae

Social stigma leading to 

discrimination

Carers’ views on the impact of relapseSurvey of 982 family carers of patients with schizophrenia, 

bipolar disorder and schizoaffective disorder

Impact of relapse (carers’ perspective

)

Patients unable to work, hospitalized,  suicidal and/or incarcerated

Deterioration of carers’ financial w

ell-being

Deterioration of carers’ physical and emotional

 health

Chaos of relapse: more attention 

should be focused on long-term care, 

not crisis  management

Predictors of relapse: lack of adherence to treatment regimen

• Patient related factors‐– Poor insight– Cognitive impairment– Psychiatric and other co morbidities‐– Substance misuse– Duration of untreated illness– Stigma (both internal and social)

• Treatment related factors‐– Efficacy and tolerability of antipsychotics

• Environmental factors– Degree of family and social support available– Healthcare setting

ROLE OF EARLY INTERVENTION:IMPACT OF RELAPSE

First episode patients are at high risk ‐of relapse

There is a high rate of relapse within 5 years  after a first episode

Relapse rates following transition to intermittent treatment after 2 years’ optimal 

maintenance treatment

94% of patients relapse within 2 years of receiving  intermittent treatment

Early intervention study• The first 3 years of illness (treated or untreated) offer a critical  

period in which to prevent or limit potential long term decline‐

• The OPUS trial hypothesized that the critical period for early • intervention is up to 5 years from onset2• Results from the OPUS II trial are not currently available, however, • extending specialized assertive treatment for up to 5 years may allow the • beneficial effects to continue beyond the high risk period‐

Early  intervention during the  critical

 period can:

•Improve the course of psychosis and lead to a new plateau• Prevent mental and social decline• Result in a better outcome than intervention after the critical period•Prevent return to baseline if the intensity of intervention is relaxed

Relapse rates in patients treated with LAI and oral medication

Significantly fewer participants receiving depot formulations (21.6%) experienced relapse compared with oral formulations (33.3%) 

Meta‐analysis of relapse rates at the longest study time point

• Fluphenazine‐LAI showed significant superiority over OAPs (studies=8, n=826,  RR=0.79, 95% CI 0.65–0.96, p= 0.02)

• Other LAIs were not significantly superior  to OAPs (pooled RRs for each LAI ranged  from 0.99 to 1.28)

• When pooled together, the risk for LAI was  similar to the risk for OAPs (studies=21,  n=4950, RR=0.93, 95% CI 0.80–1.08,  p= 0.35)

• FGA-LAIs (not SGA-LAIs) outperformed  OAPs. However, the difference in effect  was not statistically relevant and may be  due to a cohort effect

ANTIPSYCHOTICS: MONITORING SIDE EFFECTS

Trends in treatmentData collected from 2895 newly treated patients with schizophrenia 

spectrum disorder from 1999 to 2006

• The percentage of SGA  prescriptions increased  significantly from 1999  to 2006

• The percentage of FGAs,       anticholinergics and  those  

on >1 antipsychotic      for  more than 6 weeks  

declined • Adherence increased  

from 23.2% in 1999 to  38.9% in 2006Pharmacological treatments have changed over the years with the introduction 

of second-generation antipsychotics

Antipsychotics: relative adverse effectsAntipsychotic  Sedation  Weight gain Extra-

pyramidal symptoms

Hypotension Prolactin elevation

Flupentixol  + ++ ++ + +++

Fluphenazine  + + +++ + +++

Haloperidol + + +++ + +++

Zuclopenthixol ++ ++ ++  + +++

Amisulpride  ‐ + + ‐ +++

Aripiprazole  ‐ +/‐ +/‐ ‐ ‐

Clozapine  +++  +++  ‐ +++  ‐

Olanzapine  ++  +++  +/‐ + +

Paliperidone  + ++ + ++ +++ Quetiapine IR/XR 

++  ++  ‐ ++ ‐

Risperidone  + ++ + ++ +++ 

Ziprasidone  + +/‐ +/‐ + +/‐

THE USE OF POLYPHARMACY IN SCHIZOPHRENIA

Guideline recommendations: treatment forco morbid conditions in acute care‐

Benzodiazepines May be used to 

manage catatonia,  anxiety and agitation  until antipsychotic  

medication reaches  therapeutic efficacy

Antidepressants With the increasing availability of  antidepressant agents which provide a more  acceptable side effect profile than the older tricyclic molecules/drugs/compounds, antidepressants can be more widely prescribed

Mood stabilizers and beta-blockers May be considered for  reducing the severity of  recurrent hostility and  aggression

AnticholinergicsShould not be  prescribed prophylactically, only  for treatment  of EPS

Careful attention  Should be paid to potential drug–drug 

interactions, especially  those related to metabolism by  

cytochrome P450  enzymes

Polypharmacy to monotherapy•Adult outpatients (n=127) receiving two antipsychotics were randomized  to switch to monotherapy or stay on polypharmacy

• Although switching to monotherapy treatment resulted in a significantly higher  rate  of treatment 

      discontinuation• Two thirds of participants ‐ successfully  switched to monotherapy• Switched patients did not have a po

orer symptom control• Switching to monotherapy resulted i

n weight loss (average decrease in BMI of  0.5 points)

HOW TO HANDLE SWITCHING ANTIPSYCHOTICS

Guideline recommendations for antipsychotic switching

Three aspects to remember when switching antipsychotics: 1. half life, 2. receptor binding‐

 profile and 3. the patient

Three aspects to remember when switching antipsychotics: 1. half life, 2. receptor binding profile ‐

and 3. the patient

• Urgency of clinical situation• Past and current response to  medication1,3• Severity of illness• Current stability of patient2,3• Are plasma levels of pre switch  ‐antipsychotic at steady state?  (duration of treatment?  adherence?)1

The patient/clinical situation

Switching strategies: three techniquesTo achieve success when choosing a switching strategy, the half life and receptor ‐

binding profiles of antipsychotics needs to be considered

ROLE OF PSYCHOSOCIAL INTERVENTIONS

Does care in the community reduce burden on healthcare systems?

• Integrated care is the combination of psychosocial and pharmacological treatment, which varies based on the patient’s: – Stage of disease– Frequency of relapse – Level of treatment adherence– Presence of treatment resistant symptoms‐– Presence of co morbid substance abuse‐

• Adherence to antipsychotic medication and receipt of psychosocial        thrapies

– Can reduce the number and duration of hospitalizations for patients with schizophrenia

• Antipsychotic medication that is taken as prescribed can increase the  cost‐effectiveness of schizophrenia treatment–  By reducing hospitalizations and inpatient care–  Even in spite of higher medication costs

Providing integrated care in the community setting can reduce  the burden on healthcare systems

Integrated care• Management of integrated care is important to balance continuous  delivery of medication with therapies that support social rehabilitation– Is key to ensuring a successful transition from the inpatient to  outpatient setting

Cognitive Behavioural Therapy 

(CBT)Helps patients 

identify and modify negative thoughts 

about medication and improve adherence

PsychoeducationCan change medication attitudes, therefore improving medication adherence

Motivational interviewingAssesses patients’ motivation to makechanges in behaviour related to adherence

Meta-cognitive therapy4Aims to change the way in which people experience and regulate their thoughts

Integrated care and patient outcomes

• 1268 patients with early‐stage schizophrenia randomized to either:

• Antipsychotic medication alone, or with added psychoeducation, family intervention, skills training  and CBT 

• Combined therapy resulted in:• Significantly lower risk of all cause discontinuation and relapse‐• Significantly greater improvements in insight, social functioning, activities of daily living and four  domains of QoL assessment

• Significantly improved likelihood of obtaining employment or accessing education

Can functional recovery be achieved using integrated treatment?

• 1 year follow up of first‐ ‐ ‐episode patients without prior treatment:– Integrated care (n=39) including pharmacotherapy, psychosocial treatment and psychoeducation

–Medication only (n=34)

Integrated care (%)

Medicationonly (%)

p value

Relapse  10.3 35.7  <0.01

Rehospitalization  5.1  10.7 NR

Adherence   85 67.6 <0.01

Symptomatic remission  94.9  58.8  NR

Functional remission  56.4  3.6  <0.01

Functional recovery  56.4  2.9  <0.01

Integrated care provided additional benefits compared with medication alone