University of Groningen Leverijzer: Pathologie en Diagnostiek. Een klinisch onderzoek Kreeftenberg, Herman Gerhard IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 1986 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): Kreeftenberg, H. G. (1986). Leverijzer: Pathologie en Diagnostiek. Een klinisch onderzoek. [S.n.]. Copyright Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date: 01-09-2021
198
Embed
University of Groningen Leverijzer: Pathologie en ... · De positie van 'voorpost' die de Achterhoek inneemt ten opzichte van het Saksische taalgebied, is één van de argumenten
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
University of Groningen
Leverijzer: Pathologie en Diagnostiek. Een klinisch onderzoekKreeftenberg, Herman Gerhard
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite fromit. Please check the document version below.
Document VersionPublisher's PDF, also known as Version of record
Publication date:1986
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):Kreeftenberg, H. G. (1986). Leverijzer: Pathologie en Diagnostiek. Een klinisch onderzoek. [S.n.].
CopyrightOther than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of theauthor(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policyIf you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediatelyand investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons thenumber of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
Hoofdstuk 6 Serumijzerspiegels in de levervene en arterieel na een farmacologische dosis ijzer oraal. Een studie bij controlepersonen en patiënten met levercirrose 83
6.1 Inleiding 83
6.2 Patiënten, controles en methoden 84
6.3 Resultaten 86 -de stijging van de serumijzerspiegel -de ammoniakbelasting -ammoniak, ureum en ijzer voor belasting
6.4 Bespreking 90
6.5 Samenvatting en conclusies 93
Hoofdstuk 7 Transferrine en ferritine in de V Hepatica. Vergelijking met de arteriële waarden, invloed van een orale dosis ijzer 97
7.1 Inleiding 97
7.2 Patiënten en methoden 98
7.3 Resultaten 98 -transferrine -ferritine
7.4 Bespreking
7.5 Samenvatting en conclusies
99
102
Hoofdstuk 8 Een vergelijking tussen de verschillende biochemische methoden om een vergrote ijzervoorraad aan te tonen. Een onderzoek bij 26 patiënten met ijzerstapeling 107
8.1 Inleiding 107
8. 2 Patiënten en methoden 108
8. 3 Resultaten 110 -serumijzer, TIJBC en Tfsat -SGPT en LIJC -serumferritine en LIJC -desferrioxamine-cheleerbaar iJzer -mobiliseerbare ijzervoorraad, LIJC en serumferritine -associatie van Hl.A-antigenen met hemochromatose
Hoofdstuk 9 Een korte beschouwing over diagnostische en therapeutische aspecten van ijzerstapeling op grond van de resultaten uit de vorige hoofdstukken -diagnostiek -therapie -Hl.A-typering
Samenvatting
Summary
Literatuurreferenties
Naschrift
118
122
127
133
139
145
175
Voorwoord
Iedereen die aan de totstandkoming van dit proefschrift heeft bijgedragen
wil ik hartelijk danken. Zonder anderen te kort te willen doen noem ik de
volgende personen:
Prof.Dr. C.H. Gips, mijn promotor, hoofd van de afdeling Hepatologie, waar
dit onderzoek plaats vond: voor de begeleiding van het onderzoek en het
aandragen van nieuwe ideeën als de weg naar een goed resultaat leek
afgesloten, hartelijk dank.
Prof. Dr. E. Mandema, eveneens mijn promotor en hoofd van de Interne Kliniek,
ik ben dankbaar internist te hebben kunnen worden in één der beste
opleidingen in Nederland. Hierin hebben tevens clinici pur sang als
Prof. Dr. G. S. Que, destijds hoofd van de afdeling Hepatologie, en
Prof. J.H. Scholten, destijds chef de clinique, een groot aandeel gehad,
evenals de collega's van de andere deelspecialismen. De basis voor mijn
keuze voor de interne geneeskunde werd gelegd aan de Medische Faculteit te
Rotterdam door het enthousiaste en inspirerende voorbeeld van
Prof. Dr. M. Frenkel en Prof. Or. J. Gerbrandy.
De inmiddels al bijna een decennium bestaande plezierige en intensieve
samenwerking op het gebied van onderwijs en kliniek met
Prof. Dr. W. D. Reitsma wordt door mij zeer gewaardeerd, evenals zijn
bereidheid het manuscript kritisch door te lezen.
De Nederlandse en buitenlandse leden van de 'Iron Club' zorgden jaarlijks
dat mijn (pre)klinische kennis van het ijzermetabolisme op een acceptabel
niveau bleef. Hen allen wil ik bedanken. Dit geldt met name voor
Prof. Dr. H.G. van Eijk, die samen met de twee andere leden van de
promotiecommissie, Prof. Dr. M.J. Hardonk en Prof. Dr. M.G.Woldring, zorgde
voor een snelle afwikkeling van de beoordelingsprocedure.
J.R. Huizenga van het Laboratorium voor Hepatologie heeft
uitvoeren van de verschillende leverijzerbepalingen een
naast het
belangrijke
functie als bron van ideeên en is verder een onmisbare schakel en bindende
factor tussen de stafleden, promovendi en keuzeproject-studenten. Van deze
laatsten wil ik noemen: Drs. T. J.Jansen, Drs. B. P. C. Hazenberg en
Drs. J.Jager. Drs. K. Kruizinga was steeds behulpzaam bij de drukmetingen
tijdens de levervenekateterisaties.
Prof.Dr. H. J. Houthoff dank ik voor de instructieve begeleiding bij de
beoordeling van de leverbiopten. Dr. J. Marrink en Dr. Th. Ockhuizen voor de
transferrinebepalingen op het Laboratorium voor Immunochemie.
Van de overige AZG laboratoria ben ik eveneens dank verschuldigd aan:
Dr. B.G. Wolthers en Drs. B. J. Koopman van het CKCL voor de
leverijzerbepalingen,
Mevr. Mr.A. van Zanten, Instituut voor Nucleaire Geneeskunde, tav. de
ferritinebepalingen,
Mevr. Drs. J. M. Beelen, Bloedgroepenlaboratorium, voor het verrichten van de
HLA typeringen en het opvullen van mijn lacunes in de kennis van de
genetica en
Dr.A. Uges, Apotheek, voor de bepaling van desferrioxamine.
Met een bewonderenswaardig aantal aanslagen per minuut bij het verwerken
van de tekst van dit proefschrift hielpen de secretaresses F. van Braam
(Onderwijs), M. Messchendorp (Levertransplantatie) en J. A.Renkema
(Hepatologie). Dhr. J. Brouwer stelde belangeloos zijn PC ter beschikking en
zorgde voor een ontspannen sfeer op de tekenkamer, terwijl hij ondertussen
vorm gaf aan mijn tekeningen. De collega's H. R.Oosten en S. Janssen hebben
mij met veel geduld het computertijdperk ingeleid. Dhr. B. Schaalma en
destijds Mevr. A. Nicolai zorgden steeds dat mijn literatuuraanvragen
gerealiseerd konden worden.
Om tijd vrij te kunnen maken voor de voorbereiding van dit proefschrift
ben ik door velen geholpen. Dank ben ik verschuldigd aan collega P. A de
Graeff voor het regelmatig waarnemen van mijn klinische taak en aan
collega L. H. van Essen voor het op zijn schouders nemen van verschillende
van mijn onderwijstaken. Prof.Dr.W. Veeger, en verpleegsters en collega's
van de endoscopiekamer, wil ik danken voor de hopelijk nog vele jaren
durende prettige samenwerking en het opvangen van mijn afwezigheid
gedurende de afgelopen periode.
Tot slot ben ik mijn gezin dankbaar geduldig te hebben willen functioneren
als niet aflatende energiebron, daarbij zorgend voor de opvang en het
instant houden van mijn motivatie bij het voltooien van dit proefschrift.
Lijst van gebruikte afkortingen
A
DFO
Fe-gradering
HA
Hb (g/1)
HLA
1H
im
indexpatiënt
Lf
LIJC
LMY-Fe
m/v, G
MCHC
med
Mob-Fe
n
non-haem Fe
ns
p
PlO, P90
Arterieel (arteria brachialis/radialis)
desferrioxaminemesylaat, Desferal(R)
radioactief ijzer met atoomgewicht 59
histochemische gradering van ijzer in een biopt
hemolytische anemie
hemoglobinegehalte
humane leucocyten antigenen, gecodeerd door het major histocompatibility complex (MHC) van de mens op chromosoom 6
symptomen fysische diagnostiek geen 35 % geen afwijkingen arthralgie 25-60 % lever palpabel libidoverlies 20-65 % huidpigmentatie buikpijn 25-60 % diabetes mellitus moeheid/zwakte 20-80 % hypogonadisme
haaruitval decompensatio cordis ascites
30-70 % 0-40 %
10-30 % 80-100% 50-100% 25-65 % 25-65 %
5-30 % 0-40 % 0-15 %
de percentages berusten op de gegevens van 20 IH patiënten uit onze eigen populatie en gegevens uit de volgende publicaties ; B 6 • 1 1 0 ° 1gg 0 20 0 •24 a •21 e.
Een belangrijk symptoom waarmee de hemochromatosepatiënt in de leeftijds-
groep rond 50 jaar zich nogal eens als eerste presenteert is arthritis , al
of niet met chondrocalcinose 1 O 1 . Bij IH is de arthritis vaak symmetrisch
en begint aan de handen, vooral in het 2e en 3e metacarpofalangeale
gewricht, met pijn, zwelling en verlies van knijpkracht. Er is geen
ochtendstijfheid. Echter ook andere gewrichten als knieën, heupen en
schouders kunnen erbij betrokken zijn1O20 1O3 • Radiologisch is bij 30%
chondrocalcinose van het gewrichtskraakbeen aanwezig met afzetting van
pyrofosfaatkristallen.
ontbreken. In een
Randerosies
verder
zoals bij reumatoïde arthritis
voortgeschreden stadium kunnen
gewrichtsspleetversmallingen, periarticulaire ontkalking met subchondrale
cystevorming en sclerosering optreden. De differentiële diagnose van
chondrocalcinose omvat overigens naast de primaire of soms secundaire
De voorspellende waarde, sensitiviteit en specificiteit van een normaal of
verhoogd serumferritine (cut-off point 120 µg/1) voor het al of niet
aanwezig zijn van kleurbaar ijzer in het leverbiopt zijn weergegeven in
tabel 9. De hoge ferritine groep toonde een significant hoger aantal
positieve biopten (p < 0.0001), zowel voor hepatocyt- als Kupffercel
ijzer. Voor de groep met lage ferritines (S 20 µg/1) was dit verschil niet
aanwezig ten opzichte van de normale ferritine groep (p = 0. 57). De kans
op het ontbreken van kleurbaar ijzer in het leverbiopt was bij een normaal
of verlaagd ferritine 87%.
Tabel 9. De betekenis van een normaal of verhoogd
ferritine voor het vinden van kleurbaar ijzer in het
leverbiopt (vw voorspellende waarde)
kleur baar ijzer
+
sens
serum Sl20 78 12 spec
ferritine vw (pos)
spiegel vw (neg)
(µg/1) >120 32 59
Significantie: p <0. 0001. Tussen de groep met een laag
ferritine (<20µg/l) en met normaal ferritine is geen
verschil in kleurbaar ijzer in het biopt (p - 0. 57)
- 76-
71%
83%
87%
65%
Serumijzer.
Het serumijzer (gemiddelde) bedroeg 20 µmol/1, met een spreiding van 2 -
59. Er was geen correlatie met het (chemisch) leverijzergehalte, noch met
de serumferritine spiegel. Ook de subgroep met zeer lage leverijzerwaarden
(� 5 mmol/kg, n-10) had een mediaan serumijzer van 8 µmol/1 (spreiding 3-
21) welke niet significant verschilde van de groep met een iets hogere
leverijzerconcentratie (5 < LIJC � 10 mmol/kg, n - 30) met een mediane
serumijzerwaarde van 12 µmol/1 (spreiding 2-38), hoewel een trend aanwezig
was (p - 0. 08).
Verdere analyse d. m. v. 2x 2 tabellen , zoals bij de ferritinespiegels,
leverde m. b. t. het serumijzer en de leverijzerconcentraties geen
additionele nuttige informatie op.
Hemoglobine gehalte (Hb).
Nagegaan werd of in de groepen met een zeer lage en lage ijzerconcentratie
in de lever een relatie bestond met de mate van anemie. In de eerste groep
bleek het Hb 136 g/1 (mediaan) met een spreiding van 94 - 159 (n = 11),
bij de tweede groep was het mediane Hb 130 g/1, spreiding 78 - 161 (n -
29). Deze verschillen zijn statistisch niet significant . Hetzelfde bleek
het geval bij vergelijking van het MCHC.
5. 4 Bespreking
In de literatuur wordt bij normale personen een goede correlatie gevonden
tussen de mobiliseerbare ijzervoorraad, vastgesteld dmv. kwantitatieve
flebotomie, en het serumferritine3 43-34 5 . Ook tussen de non-haem
beenmergijzerconcentratie (histochemisch of chemisch bepaald) en het
serumferritine bestaat een goede correlatie bij normalen alswel bij
ijzerdeficiëntie en stapeling348 en patiënten die chronische hemodialyse
ondergaanS 4 0 • S 4 7.
Eveneens is er een duidelijke relatie aangetoond tussen de mate van
ijzerabsorptie
correlatie348 •
plaatsen voor
door de darm
Bij gezonden
de opslag van
en serumferritine, dwz. een negatieve
de belangrijkste zijn beenmerg
ijzer, elk
en lever
voor een derde van de totale
voorraad12. Meting van het ijzer in deze organen geeft een reële indruk
van de hoeveelheid depot -ijzer1 6 7 .
-77-
Over de relatie tussen chemisch bepaald leverij zer (LIJC) en het
serumferritine is wisselend gerapporteerd. Bij ij zerstapeling is er een
duidelij ke relatie13 1 0 2 21 O 2 83 0330 O339 O 34 9, doch in de lagere range van de
LIJC, voornamelij k onderzocht bij familieleden van IH-patiënten , werden
discrepanties gerapporteerd133O 134 O 22 6 0 3 6 0 O351. Onze grote serie biopten
bestond vooral uit patiënten met leverafwij kingen, waarbij het grootste
gedeelte een LIJC in het normale gebied had. Het is duidelij k dat voor
deze groep ferritine nauwelij ks bruikbaar is als maat voor de LIJC. Voor
een deel zal dit komen door de leverfunctiestoornissen, dwz . celverval,
zoals ook bleek uit de relatie tussen SGPT verhoging en serumferritine en
de berekende correlatie tussen het quotiënt ferritine/SGPT (tabel 8).
Lundin e . a . s s 2 vonden b� patiënten met alcoholabusus en
leverproefstoornissen een
het SGPT (r 0. 37),
matige correlatie tussen het serumferritine en
evenals tussen ferritine en SGOT, bilirubine en
gammaglutamyltransferase (�GT, r resp.0.37, 0.56 en 0. 46). Opvallend in
die serie was de parallelle daling van het licht verhoogde serumferritine
en het SGOT na staken van de alcohol. Overigens biedt de bepaling van
ferritine geen voordelen boven de reeds bestaande testen voor het meten
van de levercel beschadiging353.
Als het ferritine normaal of verlaagd is, is de LIJC in de meeste gevallen
eveneens normaal, dwz. deze is in elk geval niet verhoogd.
Het aantal biopten met een sterk verhoogde LIJC was in deze serie te
gering om statistisch iets te kunnen zeggen over de correlatie met
ferritine in de hoge range van de LIJC ( zie hoofdstuk 8).
De histochemische ij zergradering toonde statistisch een iets beter verband
met het ferritine. Bij een hoge LIJC is de kleuring op ijzer meestal
positief.
Een ander interessant aspect is de betere correlatie van serumferritine
met het Kupffercelij zer ten opzichte van de hepatocyt . In de literatuur
bestaat geen overeenkomst over de herkomst van het ferritine in het serum:
sommigen vinden aanwij zingen voor het RES als bron354 O3 6 6 , anderen voor
een parenchymale origine, zoals van den Vyver e.a.35 6 tijdens analyse van
obductiegegevens van 12 hemodialysepatiënten. Onze correlaties wij zen meer
op het RES als bron van serumferritine.
Tenslotte kan nog geconcludeerd worden dat meting van de LIJC niet
gebruikt kan worden als maat voor ij zerdeficiëntie zoals serumferritine of
beenmergij zer, aangezien in de groepen met lagere LIJC geen verband
- 78 -
gevonden werd met het Hb. Waarschijnlijk is hiervoor de spreiding van de
LIJC in het lage gebied te groot en het aantal biopten met een positieve
ijzerkleuring te gering.
Serumijzer.
Als
LIJC
maat voor de ijzervoorraad is serumijzer ongeschikt. De relatie met
(bij leverproefstoornissen) en
van wat anderen ook
met
reeds
serumferritine
vondena a o • a s 2.
ontbrak,
Dit is
een
wel bevestiging
begrijpelijk als bedacht wordt dat de totale hoeveelheid aan transferrine
gebonden ijzer slechts 4-6 mg bedraagt. Het is vnl. afkomstig van de Hb
afbraak in het RES met een ijzerproductie (turnover) van 25 mg/d3 5 6, en de
serumijzerwaarde is zeer gevoelig voor (kleine) veranderingen in
erytropoiëse en RES functie. Daarbij komt dan nog een variatie als gevolg
van het dag-nachtritme , waarbij de ochtendwaarde het hoogst is en de
variatie meer dan 30% kan bedragen4 7 . Hoewel een laag serumijzer nog het
best correleert met ijzerdeficiëntie was in onze serie ook geen verband
aanwezig met de lagere LIJC. Mogelijk dat dit veroorzaakt werd door de bij
de meeste biopten gevonden afwijkingen.
5. 5 Samenvatting en conclusies
Bij onderzoek naar de relatie tussen leverijzer (LIJC) en ijzer en
ferritinewaarden in serum bij een groot aantal biopten bleek slechts een
matige correlatie gevonden te worden. Een verklaring hiervoor werd gezocht
in het relatief geringe aantal biopten met een hoge LIJC en het feit dat
de onderzochte populatie per definitie leverafwijkingen had. Door
celverval zal ferritine en ijzer uit de cel vrijkomen. Een laag ferritine
(< 20 µg/1) sloot het aanwezig zijn van een hoge LIJC uit. De LIJG bleek
niet geschikt te zijn om als parameter voor ijzerdeficiëntie te dienen, er
was geen relatie met het Hb. Bij een verhoogd serumferritine was meestal
kleurbaar ijzer in het leverbiopt te zien. De correlatie tussen
Kupffercelijzergradering en serumferritine was iets beter dan tussen
hepatocytijzer en ferritine, mogelijk is toch het RES de belangrijkste
bron van het ferritine in het serum. Het serumijzer vertoonde in onze
biopten geen enkele relatie met een hogere of lagere LIJC.
-79-
HOOFDSTUK 6
SERUMIJZER SPIEGELS IN DE LEVERVENE EN ARTERIEEL NA EEN ORALE
FARMACOLOGISCHE DOSIS IJZER . EEN STUDIE BIJ CONTROLE PERSONEN EN
PATIËNTEN MET LEVERCIRROSE
HOOFDSTUK 6
Serumijzer spiegels in de levervene en arterieel na een orale
farmacologische dosis ijzer.
Een studie bij controle personen en patiënten met levercirrose
6.1 Inleiding
In de normale situatie stroomt het bloed uit het portale systeem naar de
lever (hepatopetaal), passeert de lever en voegt zich via de levervene(n)
in de grote circulatie. In de lever is er tevens aanvoer van arterieel
bloed via de A. Hepatica, waarbij de verhouding tussen portale stroom en
arteriële stroom 4 : 1 bedraagt35 7 .
Een obstructie van de bloedstroom in de lever of in de V. Portae zal
resulteren in het opengaan van collateralen tussen de portale- en de grote
veneuze circulatie (portocavale shunting). In ernstige gevallen is er
zelfs een hepatofugale stroomrichting, waarbij de grootste hoeveelheid van
het portale bloed via de collateralen in de systeemcirculatie terechtkomt.
Deze zogenaamde spontane portocavale shunts kunnen extrahepatisch zijn,
dwz. om de lever heen geshunt , maar ook transhepatisch, dwz. door de lever
lopend.
De literatuur m. b. t. het ijzermetabolisme bij levercirrose is niet
eensluidend en vaak zelfs tegenstrijdig2 85 - 2 8 7 • Een belangrijke oorzaak
hiervan is de vaak complexe klinische situatie, met name als er tevens
sprake is van alcoholmisbruik en gastroïntestinale bloedingen. In het
algemeen kan men zeggen dat bij levercirrose, en dan speciaal de
alcoholische cirrose, een verhoogde beenmerg- en leverijzervoorraad
gevonden wordt2 0 2 83 en de serumtransferrinespiegel verlaagd2 1 7 0 3 5 803 5g.
Factoren die hierbij een rol spelen zijn: een toename van de
ijzer'turnover', ineffectieve erythropoiëse, deficiëntie van vitamine B1 en foliumzuur en een verhoogde absorptie van ijzer uit het maagdarmkanaal.
De invloed van spontane portocavale shunting op de leverijzervoorraad is
niet bekend. Wel ziet men soms dat na het aanbrengen van een chirurgische
portocavale shunt zich een secundaire hemosiderose ontwikkelt8 60 2 9 1 .
In dit hoofdstuk wordt het verloop van de serumijzerspiegels , in de
levervene en arterieel, beschreven, na het oraal geven van een
-8 3 -
farmacologische dosis Fe(II) aan patiënten met levercirrose, zowel zonder
als met spontane portocavale shunting. De resultaten worden vergeleken met
die, welke verkregen werden bij een groep controlepersonen.
6 . 2 Patiënten. controlepersonen en methoden
Patiënten en controles.
Aan de studie werkten 46
uitvoerige explicatie over
bestond uit 20 patiënten
personen
het doel
met een
mee. Allen gaven toestemming na
van de studie. De controlegroep
stenose van de A Renalis die
kateterisatie ondergingen van de Vv Renales. Er waren 13 vrouwen en 7
mannen . mediane leeftijd 39. 5 jaar met een spreiding van 16-68 jaar. De
levercirrosegroep bestond uit 26 patiënten, 11 vrouwen en 15 mannen,
leeftijd mediaan 51 jaar, spreiding 27-71. De levercirrose was
microscopisch en laparoscopisch bewezen. De etiologie van de cirrose was
alcoholisch bij 12, primair biliair bij 4, secundair biliair bij 2,
autoimmuun bij 3 en cryptogeen bij 5. De controlepersonen werden
gekateteriseerd voor bepaling van reninespiegels, de cirrosegroep voor
bepaling van de levervenewigdruk. Van de cirroses hadden 14 portocavale
shunting, dwz. zij hadden een gestoorde ammoniakbelasting.
Methoden.
De kateterisatietechniek en de wijze van monstername werden beschreven in
hoofdstuk 2. De indeling in levercirrose met- en zonder spontane
portocavale shunts geschiedde op grond van het arteriële ammoniak na
rectale belasting. Een stijging van meer dan 15 µmol/1 boven de
uitgangswaarde is compatibel met shunting3 1 3• Voor de predominante portale
stroomrichting is de 'ureum index' een maat. Dit is de verhouding tussen
de stijging van het ureum in de levervene en die in arterieel bloed, 15
min na het geven van een orale dosis ureum6 • Een index � 1. 2 is compatibel
met een vnl. hepatofugale portale stroomrichting. Bij onze populatie was
de mediane ureumindex in de controlegroep 1. 64 met spreiding 1. 11-2. 44, in
de cirroses zonder shunting 1. 58 (0. 7-2. 5) en in de cirrosegroep met
shunting 1. 48 (1. 0-2. 33). De drie groepen verschilden in dit opzicht niet
significant. Een index < 1. 20 werd gevonden bij 1 controle, 1 cirrose
zonder- en 1 cirrose met shunting.
- 84 -
Overige laboratoriumgegevens.
In tabel 10 zij n de waarden vermeld van hemoglobine, albumine, TIJBC,
Tfsat en ferritine (mediaan en spreiding). In de groep van cirroses met
spontane shunting waren het Hb en albumine significant lager dan in de
beide andere groepen. De TIJBC en de Tfsat verschilden niet significant,
evenmin als het ferritine in de cirrosegroep als geheel t. o.v. de
controlegroep. Wel was bij de cirroses zonder shunting het ferritine
significant hoger dan bij controlepersonen .
Tabel 10. Laboratoriumgegevens (mediane waarden) van de controlepersonen [ 1 ] en van de patiënten met levercirrose, zonder spontane shunts [2 ] en met shunts [ 3 ] . De p waarden hebben betrekking op de groepen onderling.
rectale belasting. Voor verklaring der symbolen: zie fig. 13.
- 8 8 -
Ammoniak. ijzer en ureum vóór belasting (tabel 11).
Ammoniak: de levervenespiegel was significant lager dan de arteriële
waarde bij de controlepersonen. Dit was niet het geval bij de cirroses.
Ureum: in alle 3 groepen was de ureumspiegel in de levervene significant
hoger dan arterieel.
IJzer: hier werden in alle 3 groepen geen significante verschillen tussen
levervene- en arterieel bloed gevonden. Ook bij vergelijking van de
groepen onderling waren er geen significante verschillen in nulwaardes
voor ammoniak, ijzer en ureum.
Tabel 11. Mediaanwaarden van ijzer, ammoniak en ureum in de levervene (VH) en arterieel (A) op tijdstip nul in de controlegroep [ 1) en de cirrosegroepen, zonder [ 2 ) en met [ 3 ) spontane portocavale shunts (-/+PS).
n
IJzer (µmol/1)
controles [ 1 )
20
VH 14 (3 A 13 (3
-25) -25)
p
Ammoniak (µmol/1)
VH A
p
Ureum (mmol/1)
VH A
p
0. 3
17. 5( 5 20 (10
-45) -55)
0.0005 (VH < A)
5. 4 (3. 5-9. 9) 5. 15(3. 5-9. 7)
0. 008 (VH > A)
cirroses -PS [ 2 1
12
13. 5(6 14. 5(6
0.9
25 (10 27.5(15
0. 2
-37) -36)
-50) -35)
4. 75(2. 3- 6. 0) 4. 7 (2. 3- 5. 7)
0. 009 (VH > A)
+PS [ 3 )
14
11 (3 11. 5(5
0. 6
27. 5(10 27.5( 5
0. 3
-28) -27)
-60) - 60)
4.65(2. 2-13. 0) 4.5 (2. 2-12. 7)
0. 004 (VH > A)
p (VH, A) : per groep symmetrietoets van Wilcoxon. Tussen de groepen onderling:geen significante verschillen voor ijzer, ammoniak en ureum (Wilcoxontest voor 2 steekproeven)
-89-
6.4 Bespreking
De absorptie van ijzer vindt voornamelijk plaats in het duodenum en het
proximale jejunum31. Op deze plaats vindt eveneens de regulatie plaats,
afhankelijk van de lichaamsijzervoorraad3 6 0 . De factoren welke hierbij een
rol spelen, met name wat betreft de specifieke localisatie, zijn niet
bekend. Als mogelijke stappen in deze regulatie komen in aanmerking : de
binding en opname door de microvilli (borstelzoom) van de
darmmucosacellen, het transport door de cel en de serosa naar het portale
bloed3 6 1 . In de mucosacel zijn transferrine en ferritine de voornaamste
ijzerbindende eiwitten. Over de betekenis van andere dragereiwitten en
peptides en het zgn. ' low molecular weight'(I..M\J-)ijzer bestaat nog geen
duidelijkheid1003 62. De initiële opname door de mucosa komt tot stand door
passieve 'non-ionic' diffusie, en bij hogere farmacologische doses speelt
mogelijk de chelatie als LMW-ijzer een rol3 6 3.
Er is weinig bekend over het mechanisme dat het transport van ijzer naar
het portale bloed reguleert3 6 4 . Een deel van het getransporteerde ijzer
zal in de lever worden afgezet tijdens de eerste passage, afhankelijk van
factoren als serumijzer, ijzerbindingscapaciteit en transferrine
saturatie3 6 6-3 6 7. Het andere gedeelte passeert de lever en komt in de
systeemcirculatie voor uitwisseling met erytroïde en non-erytroïde
ijzercompartimenten. Een deel van de opname van het ijzer door de
hepatocyt geschiedt door een reversibele binding van transferrine (Tf)
zoals bij erytroïde cellen en de cellen van de placenta. In de hepatocyt
worden minstens 3 ijzercompartimenten gepostuleerd op grond van in vitro
studies: snel 'refluxible' ijzer, mogelijk Tf gebonden, een gefixeerde
pool en een cheleerbare (labiele?) pool, wat mogelijk ijzer is 'in
transit' tussen plasma Tf en celferritine3 6 8 .
In de normale situatie verdwijnt 50% van het ijzer dat in het plasma
terecht komt in 90 minuten uit het plasma, vooral als gevolg van de
beenmergactiviteit. In
experimenten, zal dit
massieve unidirectionele situaties, zoals in onze
echter aanzienlijk langer duren. Bij de patiënten
met cirrose zonder portocavale shunting zou een normale serumijzerstijging
verwacht mogen worden, doch dit geschiedde niet. In feite zagen we bij
beide cirrosegroepen, dus onafhankelijk van het al of niet aanwezig zijn
van shunts, na 15 min. een significant lagere stijging van het serumijzer
in vergelijking met de controlegroep. Een mogelijke verklaring zou kunnen
-90-
zijn een verschil in portale flow, omdat deze bij cirrose tot minder dan
de helft van de totale flow door de lever kan dalen36 v , doch dit wordt
niet gesteund door de in onze situatie gevonden ureumindices. Ook de
eventuele aanwezigheid van kleine, hooggelocaliseerde en niet door de
ammoniakbelasting ontdekte extrahepatische shunts zouden de bevinding
kunnen verklaren. Een derde, wellicht belangrijkste oorzaak zou kunnen
zijn een toegenomen afgifte van ijzer aan de lever tijdens de eerste
passage . In de cirroses met shunting waren na 15 min. geen verschillen
aanwezig tussen levervene- en arteriële ijzerspiegel, maar na 30 min. was
de levervenewaarde significant hoger dan arterieel, mogelijk omdat de
momentane extractie resp. opnamecapaciteit (first pass extraction) van de
lever dan overschreden werd of omdat inmiddels weer ijzer werd afgegeven
door de lever, een en ander mogelijk als gevolg van de gebruikte hoge
dosis . In de weinige experimenten die door andere onderzoekers werden
verricht werd als carrierdosis bij het radioactieve ijzer slechts 4 mg
gebruikt36 603 6 8 • Wheby3 7 0 gaat uit van de hypothese dat tijdens de eerste
passage door de lever ongebonden ijzer wordt afgezet als gevolg van de
verhoging of (over)verzadiging van de TIJBC. Deze hypothese wordt
ondersteund door gegevens uit dierexperimenteel onderzoek van Brissot37 1:
tijdens leverperfusie-experimenten, in het 'single-pass perfused rat liver
model', werd het Tf-ijzer bij de eerste passage voor minder dan 1% aan het
plasma onttrokken, maar niet transferrinegebonden ijzer echter, bv. in de
vorm van citraat, werd zeer efficiënt geklaard tijdens de eerste passage.
Dit was een verzadigbaar proces met als kinetische parameters, zowel voor
Fe(II) als Fe(III): Km 14-22 µM en Vmax 24-38 nmol/min/g lever (reactie
van de eerste orde). Ook onze orale ijzeroplossing bevatte voornamelijk
1.MW-ijzer, zodat een deel hiervan door de lever geëxtraheerd zal zijn. Het
is echter zeer de vraag of in ons experiment sprake is van een eerste orde
extractie (reactie) en of kinetische begrippen als klaring en
extractieratio3720373 ons in het geval van ijzer meer relevante informatie
zouden opleveren (aanwezigheid van extrahepatische shunts, het tijdstip
van meten van de spiegels, de perorale toediening en ijzeropname door het
beenmerg).
Blijkbaar wordt ijzer niet in die mate geëxtraheerd door de lever zoals
dat geschiedt bij ammoniak, d.w.z. het behoort niet tot de zuivere 'flow
limited' groep van stoffen die tijdens de eerste passage volledig geklaard
worden, met als tegenpool de 'enzyme-limited' klaring door de lever. Ook
- 91-
de afgifte van ijzer uit de lever is bij de nuchtere persoon niet groot
gezien de gelijke serumijzerspiegels in de levervene en arterieel vóór de
orale ijzertoediening .
Het is niet eenvoudig om een verklaring te vinden voor een mogelijk
toegenomen neerslag van ijzer bij de cirrosepatiënten. De TIJBC en Tfsat
verschilden niet van de controlegroep. Wel had de cirrosegroep zonder
shunting een hoger ferritine dan de controlegroep, een indicatie voor een
grotere leverijzervoorraad, hoewel dit echter eerder tot een hogere opname
in de lever van de controlepersonen geleid zou hebben3 6 7• Hoewel de TIJBC
bij de groep cirroses met shunting niet significant lager was, zou de wel
significant lagere albumineconcentratie in deze groep toch kunnen wijzen
op een geringere ijzertransportcapaciteit zodra de transferrinecapaciteit
wordt overschreden, maar de hogere levervenespiegels na 30 min. waren
hiermee weer niet in overeenstemming.
In het dierexperiment geschiedt het transport van ijzer na de portale
circulatie binnen 15 seconden nadat het in het darmlumen is gebracht en na
30 min . is 60-80% van de uiteindelijk totaal geabsorbeerde hoeveelheid al
opgenomen37 4 en direct afgeleverd aan de erytropoiëtische beenmergcellen.
Ook in onze groepen zou de mate van erytropoiëse nog een factor geweest
kunnen zijn voor de geringere toename van het levervene-ijzer, doch dit
zou dan alleen maar gelden voor de cirrosegroep met shunting omdat alleen
hier de hemoglobineconcentratie lager was.
Bij ijzerabsorptiestudies over een langere periode (2 wk) is aangetoond
dat bij levercirrose de absorptie van ijzer verhoogd of normaal is, doch
nooit verlaagd2 8 6 "28 7. De snelheid van stijging van serumijzer na een
farmacologische dosis ijzer correleert in het algemeen goed met de
absorptie van fysiologische ijzerdoses op langere termijn, iets wat
voornamelijk is bestudeerd b � normalen en personen met
ijzerdeficiêntie•8 • •D .
Gegeven de normale of verhoogde ijzerabsorptie bij levercirrose betekent
dit dat deze correlatie niet door te trekken is naar patiënten met
levercirrose omdat door ons hier nu juist een lagere toename van de
ij zerspiegel werd waargenomen .
Tenslotte moet de opmerkelijke bevinding met betrekking tot de verschillen
in nulwaarden voor ammoniak en ureum tussen levervene- en arterieel bloed
nog gememoreerd worden. Hoewel het kleine verschillen betrof, was de
ammoniakconcentratie in de levervenen van normalen in nuchtere toestand
- 9 2 -
significant lager en de ureumspiegel significant hoger dan arterieel. Dit
wijst op een continue aanvoer van ammoniak naar de portale circulatie en
de omzetting tot ureum door de levercellen. Bij vorige onderzoeken6 was
het tot nog toe niet gelukt om deze verschillen aan te tonen. Bij de
cirrosegroepen waren de verschillen in ammoniakspiegels tussen levervene
en arterieel bloed, in tegenstelling tot die van de ureumspiegels, niet
detecteerbaar. Dit zou verklaard kunnen worden als gevolg van een
onvoldoende metabolisme.
6. 5 Samenvatting en conclusies
Bij normalen was 15 min. na een orale dosis ijzer de stijging van het
serumijzer in de levervene hoger dan arterieel. Bij cirrose van de lever
echter, onafhankelijk van het aanwezig zijn van shunting, was de stijging
van de levervene gelijk aan de arteriële. Na 30 min. toonde de
cirrosegroep met shunting een significant hogere serumijzerspiegel in de
levervene t. o. v. arterieel. Een en ander pleit tegen het bestaan van een
belangrijke shunting van ijzer. Waarschijnlijk is er bij cirrose eerder
sprake van een toegenomen ijzerdepositie in de lever, althans gedurende de
eerste 15 min. De absolute serumijzerstijging in de levervene na 15 min.
was bij beide cirrosegroepen significant lager dan bij de controles. Dit
verschil kan niet verklaard worden door verschillen in de basale
serumijzerspiegel, TIJBC of Tfsat tussen de 3 groepen, evenmin als in de
serumferritineconcentratie.
Verder kon worden aangetoond dat de basale ammoniakspiegel in de levervene
significant lager is dan arterieel, terwijl de ureumspiegel juist hoger is
als uiting van een continue omzetting van ammoniak in ureum door de lever,
ook in de basale situatie.
. 93.
HOOFDSTUK 7
TRANSFERRINE EN FERRITINE IN DE VENA HEPATICA ; VERGELIJKING MET DE
ARTERIËLE SPIEGELS EN DE INVLOED VAN ORAAL IJZER
HOOFDSTUK 7
Transferrine en ferritine in de vena hepatica: vergelijking met de
arteriële spiegels en de invloed van oraal ijzer
7.1 Inleiding.
Transferrine dient voor het
extracellulaire vloeistof.
transport van
Via het
ijzer in het plasma en de
transferrine en de
transferrinereceptoren vindt uitwisseling plaats met de weefselcellen. De
internalisatie van het ijzer geschiedt waarschijnlijk via endocytose van
het Tf-Fe-receptorcomplex en door rechtstreekse dissociatie vanaf de
membraan naar het intracellulaire transferrine3 7 5 03 7 6. Bij een lage
lichaamsijzervoorraad neemt de transferrinesynthese en ook de
transferrinespiegel toe, bij een verlaagde saturatie. Bij ijzerstapeling
is de transferrinespiegel meestal verlaagd met een toegenomen saturatie.
Ferritine komt in elke cel voor en dient vooral voor het opslaan van het
onoplosbare ijzer in oplosbare vorm. Op deze wijze wordt de
weefseltoxiciteit van anorganisch ijzer tevens geneutraliseerd. Ferritine
komt in het serum in veel lagere concentraties voor dan in de cel en over
functie en betekenis in het serum is, in fysiologische zin, weinig bekend.
De serumferritinespiegel is over een langere periode meestal vrij
constant, zonder grote variaties en zonder dag-nacht ritme29903 5 403 7 7. De
serumferritinewaarde (en ook de ferritineconcentratie in de erytrocyt) is
in het algemeen een afspiegeling van de totale weefselijzer
voorraad34303 4 503 7 8, namelijk verhoogd bij een hoge en verlaagd bij een
lage ijzervoorraad. Een stijging treedt ook op bij levercelverval31 60339,
myocardinfarcering3 79 of na een chirurgische ingreep3 80. De verhoging die
soms bij alcoholgebruik wordt gezien zou door bepaling van het
ferritinegehalte van de erytrocyt kunnen worden gedifferentieerd van
idiopathische hemochromatose3 81. Verder worden soms hoge spiegels gevonden
bij een maligne proces13803 5 5 . Hoewel doorgaans dus het serumferritine
vrij constant is ziet men soms een snelle initiële stijging bij het
behandelen van een ijzergebreksanemie met ijzer oraal of parenteraal en in
het dierexperiment na parenterale toediening van ijzer bij een normale
voorraadS 5 4 ° s a2_ s a s .
-97-
In dit hoofdstuk
transferrine- en
is in een korte-termijn-experiment gemeten wat de
serwnferritinespiegel zijn in de levervene t. o.v.
arterieel (de lever is een van de organen met het hoogste ferritinegehalte
en de enige productieplaats van transferrine). Verder is de invloed van
een orale dosis ijzer hierop nagegaan.
7. 2 Patiënten en methoden
Bij 22 patiënten uit de groep van 46, zoals deze in het vorige hoofdstuk
aan de orde gekomen zijn, werd tijdens de kateterisatieprocedure bloed
afgenomen uit de levervene en arterieel voor de bepaling van transferrine
op de wijze zoals in hoofdstuk 3 werd beschreven. De patiëntenpopulatie
betrof 8 controlepersonen, 7 cirrosepatiënten zonder- en 7 patiënten met
spontane portocavale shunting. Bij 13 controlepersonen, 8 cirroses zonder
en 13 cirroses met shunting werd veneus en arterieel bloed afgenomen voor
bepaling van het ferritine. De afname vond plaats op de tijdstippen O en
30 min. na de orale dosis ijzer, voor ferritine ook arterieel na 45 min.
Voor transferrine en ferritine is het normale gebied resp. 2-4 g/1 en 10-
230 µg/1 (zie hoofdstuk 2).
Verband tussen totale ijzerbindingscapaciteit (TIJBC) en serwn-
transferrine (sTf).
In de literatuur worden bij de bepaling van de TIJBC nogal eens wisselende
waarden gevonden door technische problemen. Om deze reden wordt bij de
berekening van de TIJBC soms uitgegaan van de immunochemisch bepaalde
transferrinespiegel,
bindingscapaciteit
waarbij 1
van 25 µmol
g/1 overeen zou komen met een
onze groep van
kateterisatiepatiënten (controles en cirroses, n-26) werd een lineair
verband gevonden tussen transferrinespiegel en de TIJBC (r-0. 88 , p<0. 05
na Z-transformatie) met als regressievergelijking:
TIJBC (µmol/1) -15. 6 Tf (g/1) +9.
7. 3 Resultaten
Transferrine (tabel 12).
Zowel in de groep controles als in de beide controlegroepen bestonden er
geen significante verschillen tussen het sTf in de levervene en de
- 98-
arterie. In de tabel is te zien dat na ijzer-belasting het sîf (�)bij geen
van de 3 groepen significant veranderde. Tevens is te zien dat het sîf in
de cirrosegroep met shunting significant lager was dan bij de groep zonder
shunting (p-0. 009) en bij de controles (p-0.04). De beide laatste groepen
verschilden niet in transferrineconcentratie (p-0.16).
Ferritine {tabel 13).
Ook hier waren geen significante verschillen waarneembaar tussen de basale
spiegels in de levervene en arterieel. Dit gold voor alle 3 groepen. In
tegenstelling tot de transferrinespiegel waren er tussen de groepen ook
geen verschillen in de basale serumferritinespiegel.
Bij het geven van de orale ijzerdosis waren na 30 min. in de levervene
geen spiegelveranderingen waar te nemen bij elk van de 3 groepen. Ook na
45 min. waren er arterieel geen significante wijzigingen opgetreden.
7 . 4 Bespreking
Serumtransferrine (sTf).
De synthese van Tf vindt
synthesesnelheid bedraagt
vrijwel uitsluitend
±2 mg/kg/h. Slechts
plaats in de lever . De
een zeer klein gedeelte
wordt ook door de
geproduceerd3 8 U • s u o.
interstitieel, de
milt en lymfeklieren, het beenmerg en de darmmucosa
Tf bevindt zich zowel in het plasma als
halfwaardetijd is 8 dagen; de synthesesnelheid bij
alcoholische levercirrose is verlaagd, bij steatose toegenomen3 3 8 . In onze
patiëntengroepen was er geen meetbaar verschil in sTf tussen levervene- en
arterieel bloed. Op de (zeer) korte termijn lijkt deze concentratie ook
door oraal ijzer niet beïnvloed te worden. Wel moet de
transferrinesaturatie
optrad. Theoretisch
omdat na de passage
toegenomen
gezien zou
van het
zijn gezien de serumijzerstijging die
men een daling kunnen hebben verwachten
ijzer door de darmmucosa het Tf-Fe wordt
gebonden aan receptoren op de hepatocytmembraan, waarna het complex wordt
geïnternaliseerd, gevolgd door dissociatie en release van het apo-Tf3 7 6 •
Dat geen spiegelveranderingen werden waargenomen zou erop kunnen wijzen
dat dit proces zeer snel plaatsvindt of dat het kwantitatief toch te
gering is om waar te kunnen nemen, met name omdat het aantal Tf-receptoren
per hepatocyt veel lager is dan dat van de reticulocyt3 u 1 • De conclusie is
dan ook dat op de korte termijn in de lever onder invloed van ijzer geen
-99-
Tabel 12. Transferrine (g/1) in de levervene O en 30 min na een orale dosis ijzer (V0 en v3 ) bij controlepersonen en levercirrose zonder en met spon�ane portocavale shunts (-/+PS). Er zijn geen significante veranderingen.
serumferritine en ook serumijzer slechte indicatoren waren voor de
hoeveelheid leverijzer. Jacob1 8 7 zag dat bij normalen de mobiliseerbare
hoeveelheid ijzer afhankelijk was van het serumferritine aan het begin:
bij een initieel serumferritine <25 µg/1 correspondeerde 1 µg/1 met
25±60mg ijzer, bij een uitgangsferritine >25 µg/1 was dit 4. 5±5 mg ijzer.
Dadone414 kon met de log [ferritine] slechts bij 71% homozygotie voor IH
voorspellen, terwijl Borwein223 door HLA-genotypering in 38 families met
behulp van ' likelihood analysis' bij 'cut off points' van 55% voor de
Tfsat en/of de 90e percentielwaarde voor serumferritine een goede
scheiding
het beste
kon aanbrengen tussen homozygotie en heterozygotie voor IH, met
resultaat bij gecombineerd gebruik. Toch zal bepaling van de
LIJC vooralsnog het belangrijkste onderdeel van de diagnostiek naar IH en
secundaire ijzerstapeling vormen422 .
De desferrioxaminetest.
De hoeveelheid in de urine uitgescheiden ijzer na desferrioxamine (DFO)
geeft een indruk van de hoeveelheid ijzer die is gestapeld . In de blanco
-120-
situatie werd ook bij sterke stapeling geen ijzer in de urine gevonden.
Dit is in overeenstemming met de literatuur, waar tot dusver bij de mens
geen belangrijk uitscheidingsmechanisme voor ijzer wordt aangenomen.
Slechts bij hoge ferritinewaarden en bij siderose van de niertubuli is
ferritine(ijzer) in geringe hoeveelheden in de urine aangetoond423. Ook is
enige uitscheiding van ijzer via transpiratievocht gemeten4 2 4 . Zuyderhoudt
e. a. 425 vonden bij ratten waarbij door injecties met ijzerdextranen
ijzerstapeling veroorzaakt was, uitscheiding van leverferritine(ijzer) in
de gal, waarschijnlijk als gevolg van excretie (lysosomale exocytose)
vanuit de hepatocyten, terwijl LeSage4 2 6 recent een gelijksoortige
waarneming deed bij muizen met ijzerstapeling door carbonylijzer per os
toe te dienen. Of bij de mens dergelijke mechanismen een belangrijke rol
spelen is niet bekend (zie hoofdstuk 2).
Hoewel een goede correlatie werd gevonden tussen ferrioxamine-uitscheiding
en leverijzerconcentratie (LIJC), was er toch een vrij grote spreiding
aanwezig (fig 16). Een oorzaak is hiervoor niet goed aan te wijzen. Indien
het ijzer vooral in de vorm van (onoplosbaar) hemosiderine gestapeld is
zou het denkbaar zijn dat dit minder goed voor chelatie toegankelijk is
dan (oplosbaar) ferritine-ijzer. Op oudere leeftijd is ijzer meer in de
vorm van hemosiderine aanwezig, doch in onze populatie was er geen
rechtstreeks verband tussen leeftijd, LIJC en DFO-cheleerbaar ijzer.
Ascorbinezuurdeficiëntie, een andere mogelijkheid, was, gezien de normale
voedingsgewoonten bij onze patiënten, minder waarschijnlijk. Wel zou extra
gebruik van vitamine C de uitscheiding nog verhoogd kunnen
hebben1• a •1a • • •21 .
Uit de resultaten bleek eveneens dat na subcutane toediening van DFO over
een periode van 12 uur de ijzeruitscheiding fors toenam. Vanwege de
geringere kans op "fout negatieve" uitslagen zou het daarom aanbeveling
verdienen om de subcutane test met toediening van 1 g DFO over 12 uur als
routinetest te gebruiken, eventueel gecombineerd met 250 mg ascorbinezuur
per os. Hierbij dient de urine gezien het uitscheidingspatroon gedurende
2x24 uur op ijzer verzameld te worden. Dit zou met name belangrijk kunnen
zijn voor die patiënten waarbij het nemen van een leverbiopt
gecontraïndiceerd is en het van groot belang is om ijzerstapeling zo goed
mogelijk uit te sluiten.
-121-
HLA-typering.
Simon e. a. 42 8 waren in 1975 de eersten die de aandacht vestigden op de
associatie tussen idiopathische hemochromatose en bepaalde HIA-antigenen.
Het zij n tot dusver vooral de antigenen A3 en B14 27 7 en in sommige series
ook B7 23 0023 1 Met HLA-C is geen significante associatie gevonden,
mogelij k is deze er wel met bepaalde HLA-D typen2 7 7 . De bevindingen in
onze serie van 14 indexpatiënten met IH bevestigen dat de verhoogde
frequentie van HLA-A3 ook in Nederland wordt gezien bij IH (74% , normaal
30%), hoewel dit niet altij d het geval hoeft te zij n getuige het ontbreken
van het HLA-A3 bij twee van drie door Goossens beschreven families313 • De
distributie van de associatie van IH met HIA-B7 en -Bl4 toont duidelij k
geografische verschillen. Onze populatie verschilt bv. met die uit
Bretagne door de lage B14 en hoge B7 frequentie. Ook in België, Duitsland
en Schotland is een hogere B7 frequentie gevonden bij IH in vergelij king
met die bij gezonde controlepersonen231-233 0 4 2 u, met j uist een lagere
relative frequentie van B14 tov. Frankrij k en Engeland. De waarneming dat
in onze populatie HLA-Bw22 in verhoogde frequentie voorkomt is een
interessante bevinding omdat deze nog niet eerder in andere landen of
gebieden waargenomen werd. Hetzelfde geldt voor de negatieve associatie
met HLA-BS. Men zal zich echter dienen te realiseren dat screening op
geassocieerde HIA-antigenen bij niet verwante individuen slechts een
beperkte voorspellende waarde heeft in vergelij king met het HIA
koppelingsonderzoek bij familieleden van een IH patiënt.
8. 5 Samenvatting en conclusies
Bij patiënten met een nog onbehandelde hemochromatose bleek vrij wel zonder
uitzondering het serwnij zer en de transferrinesaturatie verhoogd te zij n.
Bij een 'cut off point' van resp. 30 µmol/1 en 50% werd een sensitiviteit
bereikt van 95-1001 om een leverij zerconcentratie (LIJC) >40 mmol/kg aan
te tonen. Dit ging ten koste van de specificiteit, maar deze grenzen
zouden goed gebruikt kunnen worden voor screeningsprocedures. Het
serwnferritine gaf een goede correlatie te zien met de (hogere)
leverij zerconcentraties, dit in tegenstelling tot de bevindingen in
hoofdstuk 5. Verder bleek de spiegel een goede maat te zij n voor de
uiteindelijk gemobiliseerde lichaamsij zervoorraad. Ook voor de LIJC was
dit het geval. De door desferrioxamine(DFO) gecheleerde hoeveelheid ij zer
-122-
correleerde goed met de LIJC. De sensitiviteit van de DFO-test om een
verhoogde ijzervoorraad aan te tonen kon aanzienlijk vergroot worden door
DFO (lg) niet im, maar over een periode van 12 uur se toe te dienen.
Tenslotte werd bij onze (niet verwante) hemochromatosepopulatie een
sterke, ook in andere studies beschreven, associatie gevonden met het HLA
A3. Er bleek tevens met Bw22 een positieve- en met HLA-BB een negatieve
associatie aanwezig te zijn, een nieuwe bevinding welke nog niet eerder
beschreven werd. De associatie met HLA-B7 en Bl4 bereikte voor onze groep
geen significantie.
-123-
HOOFDSTUK 9
EEN KORTE BESCHOUWING OVER DE DIAGNOSTISCHE EN THERAPEUTISCHE
ASPECTEN VAN IJZERSTAPELING OP GROND VAN DE RESULTATEN UIT DE
VORIGE HOOFDSTUKKEN
HOOFDSTUK 9
Een korte beschouwing over de diagnostische en therapeutische aspecten van
ijzerstapeling op grond van de resultaten uit de vorige hoofdstukken
In dit hoofdstuk zal in het kort het belang van de gevonden resultaten voor
diagnostiek en behandeling met elkaar in verband gebracht worden ,
aansluitend bij wat reeds in hoofdstuk 2 ter sprake is gekomen en uitgaande
van de tabellen 2, 3 en 4.
Diagnostiek.
Hoewel, zoals in hoofdstuk 5 is gebleken, de serumijzerspiegel niet
betrouwbaar is als kwantitatieve maat voor de ijzervoorraad, kan deze gezien
de sensitiviteit goed dienen ter screening als enkele bepalingen verricht
worden samen met de transferrine saturatie (bovengrens resp 30 µmol/1 en
50%).
De bovengrens van het serumferritine kan eventueel lager genomen worden dan
tot nu toe gebruikelijk was (120 µg/1 ipv 250-300). Uiteraard zal bij deze
grenzen een lagere specificiteit
onderzoek van familieleden van
geringer zijn.
bestaan, maar de kans op 'missers' bij
de hemochromatosepatiënt zal hierdoor
Bij het familieonderzoek is in elk geval bepaling van het HLA-haplotype bij
broers en zusters van de propositus essentieel, vanwege de koppeling die
bestaat tussen HLA en IH.
De subcutaan uitgevoerde DFO-test kan de diagnostiek nog verbeteren en
vervult een centrale rol in die gevallen waarbij geen leverbiopsie verricht
kan worden.
De klassieke IH patiënt in het stadium van een gedecompenseerde lever
cirrose zal in steeds mindere mate gezien worden, hoewel juist dan door de
talrijke complicerende factoren de diagnostiek weer extra moeilijk kan
zijn4 30. Preventieve screening van de gehele bevolking op homozygotie voor
IH zal vooralsnog om practische redenen en om het kostenaspect niet te
realiseren zijn, en zal beperkt moeten blijven tot onderzoek van bepaalde
risicogroepen zoals bv. patiënten met arthritis en diabetes mellitus .
De uiteindelijke diagnose zal gesteld moeten worden door het verrichten van
een leverbiopsie met beoordeling van de histochemie en bepaling van de LIJC.
-127-
Problemen kunnen echter optreden bij mensen in het beginstadium van IH:
gezien de analyse in hoofdstuk 3 is bij een normaal of licht verhoogde LIJC
de kans groot dat de kleuring op ijzer negatief is. Bij verdenking op IH zal
in het diagnostisch programma dus niet volstaan kunnen worden met alleen
histochemie, maar tevens de LIJC bepaald moeten worden.
Therapie.
In hoofdstuk 6 is gebleken dat het serumferritine en de LIJC een goede maat
zijn voor de hoeveelheid ijzer die aanwezig is en verwijderd moet/kan
worden. De therapie met aderlatingen (lx per week) levert meestal geen
problemen op en men kan zo een schatting maken hoe lang de behandeling zal
gaan duren.
Ook voor de beoordeling van de behandelingsduur bij secundaire
hemochromatose waar vaak geen aderlatingstherapie mogelijk is en men op het
veel slechtere en arbeidsintensievere alternatief van
desferrioxaminetherapie aangewezen is, kan men op grond van LIJC en
ijzeruitscheiding in de urine een schatting maken van hoelang de therapie
zal duren. Bij een dosering van 1 g DFO sc/12 u kan men globaal per keer
400-500 µmol Fe (20 mg) verwijderen, als de ijzerstapeling zeer groot is.
Eventueel kan de dosis naar 3-4 g verhoogd worden. Dit betekent dat pas na 2
weken het equivalent van een aderlating bereikt is.
Als de klinische situatie het toelaat verdient bij secundaire ijzerstapeling
met een acceptabel Hb een proef met aderlating de voorkeur. Met name bij het
behandelen van
ijzerstapeling is
het overtollige
een sideroblastische anemie waar reeds ernstige
opgetreden, kan door de aderlatingen en de depletie van
ijzer het blok in de erytropoiëse tengevolge van stapeling
van ijzer in de mitochondriën, verbeteren.
HLA-typering.
Er dient een duidelijk onderscheid gemaakt te worden tussen associatie- en
koppelingsonderzoek, omdat IH een ziekte is die een recessieve overerving
gekoppeld aan HLA kent. Men kan, door van familieleden te bepalen of er
gemeenschappelijke HLA-haplotypes zijn met de patiëent, het risico op het
hebben (of krijgen) van IH vaststellen. Vooral voor broers en zusters van de
propositus is dit van belang, echter wanneer blijkt dat ouders homozygoot
zijn voor het ziektegen kan typering bij kinderen ook zinvol zijn.
Associatie, dwz. het frequenter voorkomen van een bepaald HLA-antigeen bij
-128-
een bepaalde ziekte in een groep niet verwante individuen, heeft als
individuele screening slechts beperkte voorspellende waarde.
Toch zou, uit een oogpunt van wetenschappelijk en op den duur ook van
maatschappelijk belang, het wenselijk zijn om bij elke hemochromatosepatiënt
en/of zijn familieleden Hl.A-typering te verrichten om op deze wijze een
berekening te kunnen maken van de prevalentie van homozygotie en dragerschap
in Nederland. Op deze wijze zou het risico van heterozygoten op het krijgen
van kinderen met hemochromatose exacter voorspeld kunnen worden. Hiervoor is
uiteraard wel een centrale registratie/coördinatie voor Nederland (en
Europa) nodig met een strak onderzoeksprotocol voor patiënt en familieleden.
-129-
LEVERIJZER : PATHOLOGIE en DIAGNOSTIEK
Een klinisch onderzoek
SAMENVATTING
SAMENVATTING
In dit proefschrift is een poging gedaan enkele aspecten van de lichaams
ijzervoorraad, ijzerstapeling en de rol van de lever en leverpathologie
hierbij te analyseren.
De kennis van het ijzermetabolisme is de afgelopen decennia sterk toe
genomen. Na een korte inleiding in hoofdstuk 1 wordt in hoofdstuk 2 een
overzicht gegeven van deze recente ontwikkelingen: eerst over de
fundamentele biochemische , moleculaire en fysiologische mechanismen die
een rol spelen bij de absorptie en het metabolisme, daarna meer
toegespitst op de situatie bij pathologische ijzerstapeling, waar zich met
betrekking tot laboratoriumonderzoek en klinische presentatie sterke ver
anderingen hebben voorgedaan. Door betere screeningsprocedures, oa. door
de serumferritine- en kwantitatieve leverijzerbepaling is de prognose bij
idiopathische hemochromatose door de vroegtijdig gestarte therapie sterk
verbeterd. HLA-typering van de hemochromatose patiënt en zijn familieleden
heeft sterk bijgedragen tot vroege herkenning van de ziekte. Bij de poly
transfusée , de thalassemiepatiënt en andere vormen van secundaire anemie
is de prognose eveneens sterk verbeterd door toepassing van continue sub
cutane desferrioxamine-infusie. Deze behandeling is op dit moment nog
arbeidsintensief en kostbaar, reden waarom veel research thans gericht is
op de ontwikkeling van oraal werkzame (niet toxische) ijzer- chelatoren.
De specifieke vraagstelling in dit proefschrift wordt aan het eind van
hoofdstuk 2 omschreven. Analyse van een grote serie consecutief genomen
leverbiopten op chemisch en histochemisch ijzer om een indruk te
verkrijgen
(voordien
betrof de
Hepatica
van
niet
de waarde
bekende)
van beide methoden en over de prevalentie van
ijzerstapeling. Een tweede lijn van onderzoek
bestudering van het verloop van de serumijzerspiegels in de V
en de A Radialis na het geven van een orale dosis ijzer, bij
patiënten met levercirrose met en zonder spontane portocavale shunting.
Een derde onderdeel betrof onderzoek van verschillende parameters voor
ijzerstapeling bij een groep van 26 patiënten met reeds bekende
ijzerovermaat voor het starten van de therapie.
Hoofdstuk 3 bevat de omschrijving van methoden en normaalwaarden. Voor
serumferritine werd bij 105 gezonde personen als normaal gebied 7-185 µg/1
gevonden met als mediaan 55 µg/1.
-133-
In hoofdstuk 4 zijn chemisch en histochemisch leverijzergehalte met elkaar
vergeleken bij 299 biopten, consecutief genomen bij een doorsnee zieken
huispopulatie. Het aantal met ijzerstapeling bedroeg 5% . De chemische
leverijzerwaarden waren ondanks de zeer uiteenlopende histologie normaal
verdeeld na semilogaritmische transformatie en de waarden kwamen goed
overeen met de normaalwaarden zoals deze, meestal in kleinere series, uit
de literatuur bekend zijn. Geometrisch gemiddelde en mediaan waren beide
18 mmol/kg, met een spreiding(±lxSD) van 6-41. Hogere waarden zullen als
abnormaal beschouwd dienen te worden. Histochemisch semikwantitatief
gegradeerd ijzer toonde geen goede relatie met de chemische methode,
slechts bij 40% was kleurbaar ijzer aanwezig. Dit was pas zichtbaar als de
leverijzerconcentratie meer was dan 60 mmol/kg. Een verklaring voor deze
discrepantie zou kunnen zijn de ook al bij een normaal leverijzer
wisselende distributie van het ijzer over het met de lichtmicroscopie niet
zichtbare ferritine en het als blauwe granulae zichtbare hemosiderine.
In het beginstadium van ijzerstapeling, dwz. bij lagere graderingen, bleek
ijzer altijd en uitsluitend in zone 1 van de leveracinus gelocaliseerd te
zijn, pas bij ernstige stapeling bleek ook zone 3 aangedaan te zijn,
mogelijk een gevolg van de heterogeniteit in levercelfunctie bij de opslag
van het uit de portale circulatie en maagdarmkanaal afkomstige ijzer.
Zeer gedetailleerde histochemische ijzergradering bij de routine
beoordeling van biopten lijkt niet zinvol. Volstaan zou kunnen worden met
semikwantitatieve beoordeling per zone en daarbij te vermelden of het
ijzer voornamelijk in hepatocyten en/of Kupffercellen gelocaliseerd is.
Uit dit ondezoek bleek verder nog dat bij levercirrose het leverijzer niet
hoger is dan normaal, ook niet bij alcoholmisbruik. In de biopten bevatten
de Kupffercellen dan relatief wel meer ijzer dan de hepatocyten, in
tegenstelling tot de biopten met andere histologische diagnoses.
Hoofdstuk S behandelt de waarde van de serumijzer en -ferritinespiegel
voor het vaststellen van de (lever)ijzervoorraad in de grote serie
biopten. Het bleek dat in de normale range van leverijzerwaarden beide
slecht correleren met elkaar en met het leverijzer, ook als de
ferritinespiegelverhoging gecorrigeerd werd voor de bijdrage van
levercelverval door middel van de SGPT. De ferritinespiegel was niet
afhankelijk van de histologische diagnose, behalve uiteraard in de biopten
met hemochromatose. Histochemisch Kupffercelijzer correleerde nog het
beste met het serumferritine, hetgeen zou kunnen pleiten voor het RES als
-134-
bron van het ferritine dat in serum aanwezig is. Een verlaagd
serwnferritine betekende dat het leverijzer normaal of verlaagd was, maar
het leverijzer bleek niet geschikt te zijn om als maat voor ijzer
deficiëntie te fungeren.
In hoofdstuk 6 zijn de resultaten van de levervenekateterisatie
experimenten weergegeven. Na een orale dosis ijzer leek er bij cirrose met
spontane portocavale shunting geen shunting van ijzer op te treden. Wel
bleek bij cirrose de serwnijzerspiegel minder hoog te stijgen dan bij
controlepersonen. Voor de belasting met ijzer waren in levervene- en
arterieel bloed geen significante verschillen aantoonbaar in ijzer,
ferritine of transferrine. Wel werden bij de controlepersonen in de V
Hepatica ten opzichte van de arteriële circulatie significant lagere
ammoniakspiegels en significant hogere urewnspiegels gemeten, eveneens
voor belasting. Bij de cirrosepatiënten was dit verschil ook meetbaar voor
ureum, maar niet voor ammoniak, een teken van incompleet metabolisme.
Hoofdstuk 7 behoort bij en is een aanvulling van de experimenten in het
vorige hoofdstuk. Het verloop van de serwntransferrinespiegels en -
ferritinespiegels in de V Hepatica werd geregistreerd na toediening van
ijzer per os. In deze korte termijn experimenten (30 min) bleken de
spiegels niet te veranderen.
Hoofdstuk 8 is een weergave van de resultaten van een analyse van gegevens
bij 26 patiënten met hemochromatose, welke met name werd verricht om de
waarden van de verschillende parameters met elkaar te vergelijken.
Serumijzer en transferrinesaturatie bleken zonder uitzondering steeds
sterk verhoogd te zijn. Het serwnferritine bleek bij deze groep met
ijzerstapeling zeer goed te correleren met het chemisch bepaalde
leverijzer en de tijdens de behandeling mobiliseerbare ijzervoorraad.
Verder bleek dat de sensibiliteit van de klassiek uitgevoerde
intramusculaire desferrioxaminetest verhoogd kon worden door continue
subcutane infusie van dezelfde dosis (in 12 uur).
Het familieonderzoek van de hemochromatosepatiënten en de resultaten van
de aderlatingstherapie vielen buiten het bestek van dit proefschrift, wel
werden de resultaten van bepaling van HIA antigenen bij 17 niet verwante
patiënten met ijzerstapeling geëvalueerd. Er bleek zoals ook reeds in
andere delen van de wereld uit de literatuur bekend was, een verhoogde
associatie met het HIA-A3 antigeen aanwezig te zijn, maar daarnaast werd
-135-
tevens een nog niet eerder beschreven positieve associatie gevonden met
het Hl.A-Bw22 en een negatieve associatie met het Hl.A-B8.
In hoofdstuk 9 worden tenslotte nog kort enkele practische diagnostische
en therapeutische aspecten, voortvloeiend uit het onderzoek zoals dit in
de eerdere hoofdstukken beschreven werd, besproken en met elkaar in
verband gebracht.
-136-
LIVER IRON : PATHOLOGIC and DIAGNOSTIC ASPECTS
A clinical study
SUMMARY
SUMMARY
This thesis investigates some aspects of iron stores and iron overload with
particular reference to the liver's role in normal and pathologie
situations.
During the last decade knowledge about iron metabolism has increased
impressively. Some of these newer developments are discussed in the
introductory chapters 1 and 2: first the biochemical, molecular and
physiological mechanisms which are involved in iron absorption and
metabolism, and second pathologie iron overload, especially the changes in
laboratory investigations and clinical presentation.
Better screening procedures, such as serum ferritin and determination of
quantitative iron concentration in liver specimens, have had a favourable
impact on the prognosis of idiopathic haemochromatosis by making an early
diagnosis possible and thus an earlier institution of therapy. Hl.A typing
has contributed to an early detection of affected family members.
The prognosis of secondary iron overload, which can occur with multiple
blood transfusions or thalassaemia, has also improved with continuous
subcutaneous desferrioxamine administration. Until now, however, this
treatment has been very expensive and research has been directed to the
development of cheap, nontoxic chelators which can be orally administered.
The last part of chapter 2 describes the purpose of our investigations.
First we analysed liver biopsies to compare histochemical and chemical
methods of ascertaining liver-iron concentration and to get an impression of
the prevalence of (undetected) iron overload.
Second, we studied the serum iron increase in the hepatic vein after an oral
load of iron and compared it with arterial concentrations in a control group
and in cirrhotic patients with and without spontaneous portocaval shunts.
Third, we evaluated different parameters of body iron and iron overload in
26 patients with haemochromatosis before therapy was started.
Chapter 3 surveys methodology, patients and laboratory methods. We
determined the normal serum ferritin values in 105 healthy subjects, the
range being 7-185 µg/1, median value 55 µg/1.
Chapter 4 compares the chemical and histochemical liver-iron content of 299
consecutive biopsies in a cross section of the hospital population. Five per
cent had an iron overload. Chemical liver-iron concentrations were normally
distributed after semilogarithmic transformation despite the varying
-139-
histology. The values were comparable to those reported for normal
individuals . Geometrie mean and median were both 18 mmol/kg dry weight, the
range being 6-41; values over 41 mmol/kg were regarded as abnormal.
Histochemical zonal grading showed a poor correlation with chemica! liver
iron. Visible iron was present in only 40 % of the biopsies. Visible iron
was always present at concentrations higher than 60 mmol/kg. The poor
correlation between histochemical zonal grading and chemica! liver iron
maybe explained by the difference between ferritin which is not visible with
light microscopy, and haemosiderin which is visible (as blue granules) under
light microscopy ; thus, a variation in iron distribution of ferritin and
haemosiderin which occurs even at normal concentrations results in a
variation in visible iron with light microscopy. At lower grades, as
deposition started, iron was located exclusively in zone 1 of the liver
acinus, whereas only with severe iron overlaad was it also present in zone
3. Presumably there is a heterogeneity between liver cells of different
zones in the handling of absorbed iron reaching the liver via the portal
circulation.
Detailed histochemical grading of iron in routine liver biopsies is not
useful. It is sufficient to describe semiquantitatively the amount of iron
per zone and
and/or Kupffer
hepatic iron
to report whether the iron is situated mainly in hepatocytes
cells. Our investigations failed to show an increase in
content in cirrhosis of the liver, even if the cirrhosis was
caused by alcohol abuse . In cirrhosis, Kupffer cells contained relatively
more iron than hepatocytes, in contrast to the biopsies with other
histologie diagnoses.
Chapter 5 describes the efficacy of using serum iron and ferritin
levels to predict the degree of iron (over)load. This evaluation was
performed in the patients belonging to the consecutive series of liver
biopsies from whom blood had been drawn at the time of the biopsy and in
whom liver iron fell within the normal range. Neither ferritin nor serum
iron correlated well with liver-iron content, even if ferritinaemia, caused
by a leakage of ferritin from necrotic liver cells, was taken into account
using an elevated SGPT as correction. Ferritin levels were also independent
of histological diagnosis, except in haemochromatosis. Serum ferritin
correlated highest with the grade of Kupffer cell iron, an argument which
favours the view that serum ferritin originates in the reticulo endothelial
system. A low ferritin value was compatible with a normal or decreased
-140-
liver-iron concentration, but liver-iron was not useful as a marker for iron
deficiency.
Chapter 6 shows the results of experiments performed during hepatic vein
catheterization with determination of serum iron increase after an oral dose
of iron. No
with cirrhosis
portocaval shunting of iron could be demonstrated in patients
of the liver and their serum iron increase was lower than
controls'. At zero time, no significant differences in serum iron,
transferrin or ferritin concentrations were observed in hepatic vein versus
arterial samples. In the control subjects, hepatic venous blood had higher
urea concentrations and small but significantly lower ammonia concentrations
than the arterial blood. In cirrhotic patients this phenomenon could be
demonstrated for urea, but not for ammonia, because of incomplete ammonia
metabolism.
Chapter 7 enlarges on chapter 6 and involves hepatic venous and arterial
transferrin and ferritin levels for a short period after the oral iron load.
There were no changes detectable after 30 and 45 minutes.
Chapter 8 evaluates the tests applied to detect body iron overload in 26
patients with haemochromatosis. Serum iron and transferrin saturation were
invariably elevated. In contrast to the findings in chapter 5, serum
ferritin correlated well with liver iron content and mobilizable body-iron
stores. The sensitivity of the classica! intramuscular desferrioxamine test
could be enhanced considerably by administering the same dose as a
continuous subcutaneous infusion for 12 hours.
Except for HLA association studies, the analysis of pedigrees and
therapeutic results in patients with haemochromatosis was beyond the scope
of this thesis. We found not only an association with HLA-A3, as is already
known from the literature, but also a positive correlation with Bw22 and a
strong negative correlation with BS, findings that to our knowledge have not
been previously reported.
Chapter 9, the last chapter, discussies briefly the impact these different
findings have on practical diagnostic and therapeutic aspects in evaluating
patients with a suspected iron overload.
Acknowledgement:
We wish to thank M. F. de Bruijn-Beeching for editing the English summary.
-141-
REFERENT! ES
Referenties.
1. Sheldon JH. Haemochromatosis. Londen: Oxford University Press, 1935.
2. MacDonald RA. Hemochromatosis and hemosiderosis. Springfield: Charles C Thomas, 1964: 207-55.
3. Crosby WH. Heridity of hemochromatosis. In: Ingelfinger FJ, Relman HS, Finland M, eds. Controversy in internal medicine. Boston: WB Saunders, 1966: 261-70.
4. MacDonald RA. Idiopathic hemochromatosis: acquired or inherited? In: Ingelfinger FJ, Relman HS, Finland M, eds. Controversy in internal medicine. Boston: WB Saunders, 1966: 271-84.
5. Hazenberg HJA, Gips CH. The "urea index" as a marker of portal flow direction in cirrhosis of the liver.Acta Hepatogastroenterol 1976; 23: 93-100.
6. Van Eijk HG, van der Heul C. IJzerbindende eiwitten. Ned Tijdschr Geneesk 1985;129: 2390-5.
7. Van Eijk HG, van Noort WL, van der Heul C. Microheterogeneity of human serum transferrins: a consequence for immunochemical determinations? Clin Chim Acta 1982;126: 193-5.
8. Van der Heul C, Kroos MJ, van Noort WL, van Eijk HG. In vitro and in vivo studies of iron delivery by human monoferric transferrins. Brit J Haematol 1984;56: 571-80.
9. Van der Heul C, van Eijk HG, Wiltink WF, Leynse B. The binding of iron to transferrin and to other serum components at different degrees of saturation with iron. Clin Chim Acta 1972;38: 347-50.
10. Jacobs A. Iron overload - clinical and pathologie aspects. Semin Hematol 1977;14: 89-113.
11. Batey RG, Lai Chung Fo P, Shamir S, Sherlock S. A non-transferrin-bound serum iron in idiopathic hemochromatosis. Dig Dis Sci 1980;25: 340-6.
12. Bothwell TH, Charlton RW, Cook JD, Finch CA. Iron metabolism in man. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1979: 1-576.
13. Van Asbeck BS, Marx JJM, Struyvenberg A, Verhoef J. Functional defects in phagocytic cells from patients with iron overload. J Inf 1984;8: 232-40.
14. Finkelstein RA, Sciortino CV, Mcintosh MA. Role of iron in microbe-host interactions. Rev Inf Dis 1983;(suppl 4): S759-77.
15. Weinberg ED. Iron withholding: a defense against infection and neoplasia. Physiol Rev 1984;64: 65-102.
16. Drysdale JW, Adelman TG, Arosio P, e. a. Human isoferritins in normal and disease states. Semin Hematol 1977;14: 71.
17. Halliday JW, Powell LW. Serum ferritin and isoferritins in clinical medicine. Progress Hematol 1979;11: 229-66.
-145-
18. Frenkel EJ. Biochemical characteristics and functional aspects of rabbit liver ferritin. Dissertatie, Universiteit van Utrecht, 1983:1-85.
19. Valberg LS. Review article. Plasma ferritin concentrations: their clinical significance and relevance to patient care. Can Med Ass J 1980;122:1240-7.
20. Zuyderhoudt FMJ. Ferritine in serum. Ned Tijdschr Geneesk 1982;126:1733-7.
21. Birgens HS. Annotation. The biologica! significance of lactoferrin in hematology. Scand J Haematol 1984;33:225-30.
22. De Vet BJCM. Lactoferrine in gal en duodenaalvocht.Relatie met de ijzerhuishouding. Dissertatie, Universiteit van Amsterdam, 1975:1-187.
23. Van Vugt H. Lactoferrine en ij zerhuishouding. Een dierexperimentele studie. Dissertatie, Universiteit van Amsterdam, 1978:1-140.
24. Refsum SB, Schreiner B. Iron excretion from the goblet cells of the small intestine in man.An additional regulation mechanism in iron homeostasis in man. Scand J Gastroenterol 1980;15:1013-20.
25. Björn-Rasmussen E, Carneskog J, Cederblad A. Losses of ingested iron temporarily retained in the gastrointestinal tract. Scand J Haematol 1980;25:124-6 .
26. Worwood M. The clinical biochemistry of iron. Semin Hematol 1977;14:3-30.
27. Finch CA, Deubelbeiss K, Cook JD, e.a. Ferrokinetics in man. Medicine 1970;49:17-53.
28. Cavill I, Rickets C, Napier JAF, Jacobs A. Ferrokinetics and erythropoiesis in man: an evaluation of ferrokinetic measurements. Brit J Haematol 1977;35:33-47.
5 g
29. Cazzola M, Barosi G, Orlandi E, Stefanelli M. The plasma Fe clearance curve in man. Blut 1980;40:325-35.
30. Nathanson MH, Saidel GM, McLaren GD. Analysis of iron kinetics: identifiability, experiment design, and deterministic interpretations of a stochastic model. Math Biosc 1984 ; 68:1-21.
31 . Wheby MS. Site of iron absorption in man. Scand J Haematol 1970;7:56-62.
32. Thomas FB, Falko JM, Zuckerman K. Duodenal iron transport in man during intestinal perfusion. Gastroenterology 1975;69:791-4.
33 . Cox TM, Peters TJ. The kinetics of iron uptake in vitro by human duodenal mucosa.Studies in normal subjects. J Physiol 1979;289:469-78.
34 . Bédard YC, Pinkerton GH, Simon GT. Radioautographic observations on iron absorption by the duodenum of mice with iron overlaad, iron deficiency and X-linked anemia . Blood 1973;42:131-40.
-146-
35. Forth W, Rummel W. Iron absorption. Physiol Rev 1973;53:724-92.
36. Charlton RW, Bothwell TH . Iron absorption. Ann Rev Med 1983;34:55-68.
37. Rosenmund A, Gerber S, Huebers H, Finch CA. Regulation of iron absorption and storage iron turnover. Bloed 1980;56:30-7.
38. Huebers HA, Huebers E, Csiba E, Rummel W, Finch CA. The significance of transferrin for intestinal iron absorption. Blood 1983; 61:283- 90.
39. Pollack S, Lasky FD . A new iron-binding protein isolated from intestinal mucosa. J Lab Clin Med 1976;87:670-9 .
40 . Savin MA, Cook JD. Mucosal iron transport by rat intestine. Bloed 1980;56:1029-36.
41 . Jacobs A . Low molecular weight intracellular iron transport compounds. Bloed 1977;50:433-9 .
42 . Worwood M, Jacobs A. The subcellular distribution of 69Fe in small intestinal mucosa: studies with normal, iron deficient and iron overloaded rats. Brit J Haematol 1972;22:265.
43 . Page MA, Baker E, Morgan EH . Transferrin and iron uptake by rat hepatocytes in culture. Amer J Physiol 1984;246:G26-33.
44 . Van der Heul C, Veldman A, Kroos MJ, van Eijk HG. Two mechanisms are involved in the process of iron-uptake by rat reticulocytes. Int J Biochem 1984;16:383-9.
45 . Björn-Rasmussen E. Iron absorption:present knowledge and controversies. Lancet 1983;1: 914-6 .
46. Marx JJM. Mucosal uptake, mucosal transfer and retention of iron, measured by whole body counting . Scand J Haematol 1979;23: 293-302.
47. Wiltink WF, Kruithof J, Mol C, Bos G, van Eijk HG. Diurnal and nocturnal variation of the serum iron in normal subjects . Clin Chim Acta 1973; 49:99-104.
48. Ekenved G, Norrby A, Sölvell L . Serum iron increase as a measure of iron absorption - correlation of serum iron increase and total absorption of iron. Scand J Haematol 1976;suppl 28:31-49.
49. Heinrich HC, Fischer R. Correlation of postabsorptive serum iron increase and erythrocyte 69Fe-incorporation with the whole body retention of absorbed 6 9Fe . Klin Wochenschr 1982;60: 1493-7 .
50. Lanzkowsky P, Karayalcin G, Betkerur U, Shende A. Unreliability of the oral iron absorption test. J Pediatr 1977;90:494-5.
51. Basset ML, Halliday JW, Powell LW. Ferritin synthesis in peripheral blood monocytes in idiopathic hemochromatosis . J Lab Clin Med 1982;100:137-44 .
53. Cox TM, Peters TJ. Uptake of iron by duodenal biopsy specimens from patients with iron deficiency anaemia and primary haemochromatosis. Lancet 1978;1: 123-4.
54. Batey RG, Shamir S, Wilms J. Properties and hepatic metabolism of nontransferrin-bound iron. Dig Dis Sci 1981;26:1084-8.
55. Gutteridge JMC, Rowley DA, Griffiths E, Halliwell B. Low-molecularweight iron complexes and oxygen radical reactions in idiopathic haemochromatosis. Clin Sci 1985;68 : 463-7.
56. Wheby MS, Balcézak SP, Anderson P, Crosby WH. Clearance of iron from hemochromatotic and normal transferrin in vivo. Blood 1964;24: 65.
57. Cartei G, Causarano D, Naccarato R. Transferrin behaviour in primary hemochromatosis. Experienta 1975;31: 373.
58. Van der Heul C. Enkele aspecten van de ijzeropname door erytroïde cellen. Dissertatie, Erasmus Universiteit Rotterdam , 1981: 13-132.
59. Jenkins T, Bothwell TH, Maier G, Laidler A. Is transferrin normal in idiopathic haemochromatosis? Brit J Haematol 1982;52: 493-5.
60. Björn-Rasmussen E, Hageman J, van den Dungen P, Prowit-Ksiazek A, Biberfeld P. Transferrin receptors on circulating monocytes in hereditary haemochromatosis. Scand J Haematol 1985;34:308-11.
61. Testa U. Transferrin receptors.Structure and function. Curr Topics Hematol 1985; 20: 359-63.
62. Dekker CJ, Kroos HJ, van der Heul C, van Eijk HG. Uptake of sialo and asialo transferrins by isolated rat hepatocytes.Comparison of a heterologous and a homologous system. Int J Biochem 1985;17 : 701-6.
63. Tsan MF, Scheffer U. Transferrin sialic acid contents of patients with hereditary hemochromatosis. Amer J Hematol 1985;20: 359-63.
64. Regoeczi E, Chindemi PA, Debanne MT. Transferrin glycans:a possible link between alcoholism and hepatic siderosis. Alcoholism: Clin Exper Res 1984;8: 287-92.
65. Storey EL, Mack U, Powell LW, Halliday JW. Use of chromato focusing to detect a transferrin variant in serum of alcoholic subjects. Clin Chem 1985;31: 1543-45.
66. Ward JH, Kushner JP, Ray FA, Kaplan J . Transferrin receptor function in hereditary hemochromatosis. J Lab Clin Med 1984;103: 246-54.
67. Jalihal SS, Barlow AM. Haemochromatosis following prolonged oral iron ingestion. J R Soc Med 1984;77: 690-92.
68. Olsson KS, Heedman PA, Staugàrd F. Preclinical hemochromatosis in a population on a high-iron-fortified diet. JAMA 1978;239:1999.
-148-
69. Ali M, Fayemi 0, Rigolosi R, Frascino J, Marsden T, Malcolm D. Hemosiderosis in hemodialysis patients. An autopsy study of 50 cases. JAMA 1980; 244 : 343-5.
70. Human LE. Iron therapy in hemodialysis patients: time for a reappraisal. JAMA 1980; 244:371.
72. Bregman H, Gelfland MC. Iron overlaad in patients on maintenance hemodialysis. Int J Artif Organs 1981; 4: 56-7.
73. Gomez E, Ortega F, Feces R, Gaga E, Marin R, Alvares Grande J. Serum ferritin in haemodialysis patients : role of blood transfusions and 'Haemochromatosis Alleles' HLA A3, B7, Bl4. Nephron 1984; 36: 106-10.
74. Murray JA, Slater ON, Parsons HA, Fox M, Smith S, Platts MM. Splenic siderosis and iron dextran in maintenance haemodialysis patients. J Clin Pathol 1984; 37: 59-64.
75. Bezwoda WR, Derman DP, Bothwell TH, e.a. Iron absorption in patients on regular dialysis therapy. Nephron 1981; 28: 289-93.
76. Birgegárd G, Nilsson P, Wide L. Regulation of iron therapy by s-ferritin estimations in patients on chronic hemodialysis. Scand J Urol Nephrol 1981; 15: 69-72.
77. Milman N. Iron absorption measured by whole body counting and the relation to marrow iron stores in chronic uremia. Clin Nephrol 1982; 17: 77-81.
78. Milman N. Iron absorption in patients with chronic uremia. Scand J Haematol 1982; 29:5-17 .
79. Milman N, Bangsboll S, Strandberg Pedersen N, Visfeldt J. Serum ferritin in non-dialysis patients with chronic renal failure: relation to bone marrow iron stores. Scand J Haematol 1983; 30:337-44.
80. Milman N, Strandberg Pedersen N, Visfeldt J. Serum ferritin in patients on regular peritonea! haemodialysis treatment:relation to marrow hemosiderin stores. Dan Med Bull 1984; 31:245-8.
81. Young SP, Aisen P. The liver and iron. In: Arias I, Popper H, Schachter D, Schafritz DA, eds. The liver:biology and pathology. New York: Raven Press, 1982: 393-404.
82. Schafer AI, Cheron RG, Dluhy R, e.a. Clinical consequences of acquired transfusional iron overlaad in adults. N Engl J Med 1981; 304: 319-24.
83. Barry M. Liver iron concentration, stainable iron and total body storage iron. Gut 1974; 15: 411-5.
-149-
84. Fargion S, Piperno A, Panaiotopoulos N, Taddei MT, Fiorelli G. Iron overload in subjects with beta-thalassaemia trait:role of idiopathic haemochromatosis gene. Brit J Haematol 1985;61:487-90.
85. Goossens JP. Idiopathische hemochromatose. Een onderzoek bij drie families. Dissertatie, Medische Faculteit Rotterdam, 1977:1-158.
87. Ippen H. Treatment of porphyria cutanea tarda by phlebotomy. Semin Hematol 1977;14:253.
88. Gibertini P, Rocchi E, Casanelli M, Pietrangelo A, Ventura E. Advances in the treatment of porphyria cutanea tarda. Effectiveness of slow subcutaneous desferrioxamin infusion. Liver 1984;4:280-4.
89. Brissot P, NH Nhu Phung, Aubrée A, e. a. Porphyrines et hémochromatose idiopathique. Etude de 32 cas. Gastroentérol Clin Biol 1978;2:603-9.
90. Heilmeyer L, Keller W , Vivell 0, e. a. Kongenitale Atransferrinamie bei einem sieben Jahre alten Kind. Dtsch Med Wochenschr 1961;86:1745-51.
91. Cartwright GE, Edwards CQ, Skolnick MH, Amos DB. Association of HLAlinked hemochromatosis with idiopathic refractory sideroblastic anemia. J Clin Invest 1980;65:989-93.
92. Crossby WH. Hemochromatosis and hemolytic disease. Arch Int Med 1980;140:894-5.
93. Edwards CQ, Skolnick MH, Kushner JP. Coincidental nontransfusional iron overload and thalassemia minor:association with HLA-linked hemochromatosis. Blood 1981;58: 844-8.
94 . Edwards CQ, Skolnick MH, Dadone MM, Kushner JP. Iron overload in hereditary spherocytosis : association with HLA-linked hemochromatosis. Amer J Hematol 1982 ; 13:101-9.
96. Rowbotham B, Roeser HP. Iron overload associated with congenital pyruvate kinase deficiency and high dose ascorbic acid ingestion. Austral N Z J Med 1984;14:667-9.
97. Taminiau JAJM, Engel G, Marx JJM . Niet van transfusie afhankelijke secundaire hemochromatose bij hereditaire sferocytose op jeugdige leeftijd. Ned Tijdschr Geneesk 1984;128:1451.
99. Kushner JP, Edwards CQ, Dadone MM, Skolnick MH. Heterozygosity for HLAlinked hemochromatosis as a likely cause of the hepatic siderosis associated with sporadic porphyria cutana tarda. Gastroenterology 1985;88:1232-8.
-150-
100. Simon M, Beaumont C, Briere J, e. a. Is the HIA-linked haemochromatosis allele implicated in idiopathic refractory sideroblastic anaemia? Brit J Haematol 1985;60: 75-80.
101. Adamson ThC III, Resnik CS, Guerra J, Vint VC, Weisman MH, Resnick D. Hand and wrist arthropathies of hemochromatosis and calciumpyrophosphate deposition disease: distinct radiographic features. Radiology 1983;147: 377-83.
102. Hamilton EBD, Bomford AB, Laws JW, Williams R. The natural history of arthritis in idiopathic haemochromatosis: progression of the clinical and radiological features over ten years. Q J Med 1981;199: 321-9.
103. Hehlman R. Arthropathie bei Hamochromatose. Dtsch Med Wochenschr 1985;110: 848-9.
104. Goossens JP. Idiopathic hemochromatosis: juvenile and familial type -endocrine aspects. Neth J Med 1975;161-9.
105. Lamon JM, Marynick SP, Rosenblatt R, Donelly S. Idiopathic hemochromatosis in a young female. A case study and review of the syndrome in young people. Gastroenterology 1979;76: 178-183.
106. Editorial. Idiopathic haemochromatosis in the young. Lancet 1984;2: 145.
107. Rowe JW, Wands JR, Mezey SE, e.a. Familial hemochromatosis: characteristics of the precirrhotic stage in a large kindred. Medicine 1977;56: 197-211.
108. Dandona P, Hussain MAM, Varghese Z, Politis D, Flynn DM, Hoffbrand AV. Insulin resistance and iron overlaad. Ann Clin Biochem 1983;20: 77-9.
109. Nelson RL, Baldus WP, Rubenstein AH, Go VLW, Service FJ. Pancreatic alfa-cel function in diabetic hemochromatotic subjects. J Clin Endocrinol Metab 1979;49: 412-6.
110. Bergeron C, Kovacs K. Pituitary siderosis. A histologie, immunocytologic and ultrastructural study. Amer J Pathol 1978;93: 295-310.
111. Passa P, Rousselie F, Gauville C, e. a. Retinopathy and plasma growth hormone levels in idiopathic hemochromatosis with diabetes. Diabetes 1977;26:113-120.
112. Niederau C, Berger M, Stremmel W, e. a. Hyperinsulinaemia in noncirrhotic haemochromatosis: impaired hepatic insulin degradation? Diabetologia 1984;26: 441-4.
113. Iyer R, Duckworth WC, Salomon SS. Hypogonadism in idiopathic hemochromatosis. Arch Int Med 1981;141: 517-8.
114. Cavallo I, Licci D, Aquafredda A, e. a. Endocrine involvement in children with P-thalassaemia major. Transverse and longitudinal studies. ! Pituitary-thyroidal axis function and its correlation with serum ferritin levels. Acta Endocrinol 1984;107: 49-53.
-151-
115. Livadas DP, Sofroniadou K, Souvatzoglou A, Boukis M, Siafaca L, Koutras DA. Pituitary and thyroid insufficiency in thalassaemic haemosiderosis. Clin Endocrinol 1984 ; 20: 435-43.
116. Kley HK, Niederau C, Stremmel W, Lax R , Strohmeyer G, Krüskemper HL. Conversion of androgens to estrogens in idiopathic hemochromatosis: comparison with alcoholic liver cirrhosis. J Clin Endocrinol Metab 1985; 61: l-6.
117. Brezis M, Shalev 0, Leibel B, Dagan I, Ben-Ishay D. The spectrum of parathyroid function in thalassaemia subjects with transfusional iron overload. Miner Electrolyte Metab 1982; 8: 307-13.
118. Edwards CQ, Kelly TM, Ellwein G, Kushner JP. Thyroid disease in hemochromatosis. Increased incidence in homozygous men. Arch Int Med 1983; 143: 1890-3.
119. Levy CL, Carlson HE. Decreased prolactine reserve in hemochromatosis. J Clin Endocrinol Metab 1978; 47: 444-6.
120. Spitz IM, Landau H, Gross V, Trestian S, Palti Z, Rachmilewitz E. Prolactine responsiveness to TRH and metoclopramide in thalassaemia. Clin Endocrinol 1982; 16: 275-82.
121. Pintor C, Loche S, Faedda A, e. a. Sexual maturation and adrenal function in girls with thalassemia. J Endocrinol Invest 1984; 7: 181-4.
122. Pintor C, Loche S, Puggioni R, e. a. Adrenal and testicular function in boys affected by thalassemia. J Endocrinol Invest 1984; 7: 147-9.
123. Chevrant-Breton J, Simon M , Bourel M, Ferrand B. Cutaneous manifestations of idiopathic hemochromatosis. Study of 100 cases. Arch Dermatol 1977; 113: 161-5.
124. Falanga V, Zheng P, Lauker RM. Ultrastructural study of iron deposition in the eccrine sweat glands of patients with iron overload. Brit J Dermatol 1984; 110: 51-6.
125. Beamish MR, Walker R, Miller F , e. a. Transferrin iron, chelatable iron and ferritin in idiopathic haemochromatosis. Brit J Haematol 1974; 27: 219-28 .
126. Simon M, Alexandre JL, Bourel M, Le Marec B, Scordia C. Heredity of idiopathic hemochromatosis: a study of 106 families. Clin Genet 1977; 11: 327-41.
127. Funk DD. Plasma iron turnover in normal subjects. J Nucl Med 1970; 11: 107-11.
128. Crosby WH, Likhite W, O'Brien JE, Forman D. Serum iron levels in ostensibly normal people. JAMA 1974; 227: 310-2.
129. Harju E , Pakarinen A, Larmi T. A comparison between serum ferritin concentration and the amount of bone marrow stainable iron . Scand J Clin Lab Invest 1984; 44: 555-6.
-152-
130 . Jacobs A, Worwood M . Ferritin in serum . Clinical and biochemical implications . N Engl J Med 1975; 292: 951-6 .
131 . Halliday JW, Russo AM, Cowlishaw JL, Powell LW . Serum ferritin in the diagnosis of early haemochromatosis: a study of 43 families. Lancet 1977; 2: 621-3 .
132 . Powell LW, Halliday JW, Cowlishaw JL . Relationship between serum ferritin and total iron body stores in idiopathic haemochromatosis . Gut 1978; 19: 538-42 .
133 . Wands JR, Rowe JA, Mezey SE, e.a . Normal serum ferritin in precirrhotic hemochromatosis. N Engl J Med 1976; 294: 302-5 .
134. Edwards CQ, Carrol M, Bray P, Cartwright GE . Hereditary hemochromatosis: diagnosis in siblings and children. N Engl J Med 1977; 297: 7-13 .
135 . Feller ER, Pont A, Wands JR, e . a . Familial hemochromatosis . Physiologic studies in the precirrhotic stage of the disease. N Engl J Med 1977; 296: 1422 .
136. Jacobs A . Ferritin: an interem review . In: Pionelli S, Yachnin S, eds . Current topics in hematology vol 5 . New York: AR LISS INC, 1985: 25-62 .
137 . Cazzola M, Arosio P, Gobbi PG, e . a . Basic and acidic isoferritins in the serum of patients with Hodgkin's disease. Europ J Cancer Clin Oncol 1983; 19: 339-45.
138 . Vezzoni P, Levi S, Gabri E, Pozzi MR, Spinazze S, Arosio P . Ferritins in malignant and non-malignant lymphoid cells . Brit J Haematol 1986; 62: 105-10 .
139 . Hershko C, Cook JD, Finch CA . Storage iron kinetics . III . Study of desferrioxamine action by selective radioiron labels of RE and parenchymal cells. J Lab Clin Med 1973; 81: 876.
140. Hershko C . Storage iron regulation . Progress Hematol 1977; 10: 105-48 .
141 . Hershko C. Determinants of fecal and urinary iron excretion in desferrioxamine-treated rats . Blood 1978; 51: 415-23.
142 . Hershko C, Rachmelewitz EA . Mechanism of desferrioxamine-induced iron excretion in thalassaemia . Brit J Haematol 1979; 42 : 125-32 .
143 . Bobeck-Rutsaert MMJC. Een onderzoek over de ijzerstofwisseling van de rat met behulp van desferrioxamine . Dissertatie, Erasmus Universiteit Rotterdam, 1974: 7-97 .
144 . Pippard MJ, Johnson DK, Finch CA . A rapid assay for evaluation of ironchelating agents in rats . Blood 1981; 58: 685-92 .
145 . Bianco I, Graziani B, Lerone M, e.a . A study of the mechanisms and sites of action of desferrioxamine in thalassaemia major . Acta Haematol 1984; 71: 100-5 .
-153-
146 . Ploem JE. Diagnostische proef voor ijzer-stapeling bij de mens. Dissertatie, Universiteit Utrecht, 1965: 1-110.
147. Hussain MAM, Green N, Flynn DM, Hoffbrand AV. Effect of dose, time and ascorbate on iron excretion after subcutaneous desferrioxamine. Lancet 1977;1: 977-9.
148. Cohen A, Cohen IJ, Schwarz E. Scurvy and altered iron stores in thalassemia major. N Engl J Med 1981 ; 304 : 158-60.
149. Hengeveld P, Zuyderhoudt FMJ. Iron mobilisation with chelating agents during acute viral hepatitis. Hepatogastroenterol 1982;29: 191-4.
150. Hussain MAM, Flynn DM, Green N, e.a. Subcutaneous infusion and intramuscular injection of desferrioxamine in patients with transfusional iron overlaad. Lancet 1976;2: 1278-80.
151. Propper RD, Shurin SB, Nathan DG. Reassessment of the use of desferrioxamine B in iron overload. N Engl J Med 1976;294: 1421-3.
152. Propper RD, Cooper B, Rufo RR, e. a. Continuous subcutaneous administration of deferoxamine in patients with iron overload. N Engl J Med 1977;297: 418-23.
153. Van Eijk HG, Tio TH, Bos G. Iron in skin biopsies. Arch Dermatol Forsch 1975;251: 245-8.
154. Powell LW. Metals and the liver. New York: Marcel Dekker, 1978: 3-176.
155. Higginson J, Keeley KJ, Anderson M, Walker ARP. Serum iron levels in siderosis due to habitually excessive iron intake. J Clin Invest 1957;36: 1723-5.
156. Scheuer PJ, Williams R, Muir AR. Hepatic pathology in relatives of patients with hemochromatosis. J Pathol Bact 1962;84: 53-64.
157. Walker RJ, Miller JPG, Dymock IW, Shilkin KB, Williams R. Relationship of hepatic iron concentration to histochemical grading and to total chelatable body iron in conditions associated with iron overload. Gut 1971;12: 1011-4.
158. Van Eijk HG, Wiltink WF, Bos G, Goossens JP. Measurements of the iron content in human liver specimens. Clin Chim Acta 1974 ;50: 275-80.
159. Kreeftenberg HG, Koopman BJ, Huizenga JR, van Vilsteren T, Wolthers BG, Gips CH. Measurement of iron in liver biopsies - a comparison of three analytical methods. Clin Chim Acta 1984;144: 255-62.
160. Vartsky D, Ellis KJ, Hull DM, Cohn SH. Nuclear resonant scattering of gamma rays - a new technique for in vivo measurement of body iron stores. Phys Med Biol 1979;24: 689-701.
161. Chapman RWG, Williams G, Bydder G, Dick R, Sherlock S, Kreel L. Computed tomography for determining liver iron content in primary haemochromatosis. Brit Med J 1980;280: 440-2.
-154-
162. Brittenham GM, Farrel DE, Harris JW, e. a. Magnetic-susceptibility measurement of human iron stores. N Engl J Med 1982;307: 1671-5.
163. Brasch RC, Wesbey GE, Gooding CA, Koerper MA. Magnetic resonance imaging of transfusional hemosiderosis complicating thalassemia major. Radiology 1984;150:767-71.
164. Leung AWL, Steiner RE, Young IR. NMR imaging of the liver in two cases of iron overlaad. J Comp Ass Tomogr 1984;446-9.
165. Stark DD, Moseley ME, Bacon BR, e. a. Magnetic resonance imaging and spectroscopy of hepatic iron overlaad. Radiology 1985;154: 137-42.
166. Brittenham GM, Danish EH, Harris JW. Assessment of bone marrow and body iron stores : old techniques and new technologies. Semin Hematol 1981;18: 194-221 .
167. Jacob RA, Sandstead HH, Klevay LM, Johnson LK. Utility of serum ferritin as a measure of iron deficiency in normal males undergoing repetitive phlebotomy. Blood 1980;56:786-91.
168. Van Oost BA, van den Beld B, van Asbeck BS, Marx JJM. Monitoring of intensive phlebotomy therapy in iron overlaad by serum ferritin assay. Amer J Hematol 1985;18: 7-12.
169 . Leyland MJ, Brown PJ, Walker RJ , Bomford A, Williams R. Serum-ferritin in diagnosis of haemochromatosis. Lancet 1977;2:1030-1.
170. Bomford A, Williams R. Longterm results of venesection therapy in idiopathic haemochromatosis. Q J Med (NS) 1976;55:611-23.
171. Crosby WH. Treatment of haemochromatosis by energetic phlebotomy. One patient's response to the letting of 55 litres of blood in 11 months. Brit J Haematol 1958;4: 82-8.
172. Hoffbrand AV, Konopka L, White JM. Sideroblastic anaemia. Brit J Haematol 1974;28: 138-9.
173. Modell B, Beek J. Long-term desferrioxamine therapy in thalassemia. Ann N Y Acad Sci 1974;232: 201-10.
174. Cooper B, Bunn HF, Propper RD , e. a. Treatment of iron overlaad in adults with continuous parenteral desferrioxamine. Amer J Med 1977;63: 958-66.
175. Hoffbrand AV, Gorman A, Laulicht M, e. a. Improvement in iron status and liver function in patients with transfusional iron overlaad with long-term subcutaneous desferrioxamine. Lancet 1979;1:947-9.
176. Pippard MJ, Callender ST. Clinical annotation.The management of iron chelation therapy. Brit J Haematol 1983;54:503-7.
177 . Cohen A, Martin M, Schwartz E. Depletion of excessive liver iron stores with desferrioxamine. Brit J Haematol 1984;58:369-73.
178 . Modell B. Advances in the use of iron-chelating agents for the treatment of iron overlaad. Progr Hematol 1979;11: 267-312.
-155-
179. Schafer AI, Rabinowe S, Le Boff MS, Bridges K, Cheron RG, Dluhy R. Long-term efficacy of deferoxamine iron chelation therapy in adults with acquired transfusional iron overlaad. Arch Int Med 1985;145: 1217-21.
180. Anderson WF, Bank A, Zaino EG, eds. Fourth Cooley's anemia symposium. Pt V, clinical management of thalassemia. Ann N Y Acad Sci 1980;344: 375-445.
181. Cossu P, Toccafondi C, Vardeu F, e. a. Iron overlaad and desferrioxamine chelation therapy in P-thalassemia intermedia. Europ J Pediatr 1981;137: 267-71.
182. Janka GE, Mohring P, Helmig M, Haas RJ, Betke K. Intravenous and subcutaneous desferrioxamine therapy in children with severe iron overlaad. Europ J Pediatr 1981;137: 285-90.
183. Brissot P, Le Treut A, Dien G, Cottencin M , Simon M, Bourel M. Hypovitaminemia A in idiopathic hemochromatosis and hepatic cirrhosis. Role of retinol-binding protein and zine. Digestion 1978;17 :�69-78.
184. Brissot P, Deugnier Y, Le Treut A, Regnouard F, Simon M, Bourel M. Ascorbic acid status in idiopathic hemochromatosis . Digestion 1978;17: 479-87.
185. Chow LH, Frei JV, Hodsman AB, Valberg LS. Low serum 25-hydroxyvitamin D in hereditary hemochromatosis: relation to iron status. Gastroenterology 1985 ; 88: 865-9.
186. Rachmilewitz EA, Lubin BH, Shohet SB. Lipid membrane peroxydation in pthalassemia major. Blood 1976;47: 495-505.
187 . Disler PB, Lynch SR, Charlton RW, Torrance JD, Bothwell TH. The effect of tea on iron absorption. Gut 1975;16: 193-200.
188. Gokal R, Millard PR, Weatherall DJ, Callender STE, Ledingham JGG, Oliver DO. Iron metabolism in haemodialysis patients: a study of the management of iron therapy and overlaad. Q J Med 1979;48: 369-91.
189. McCarthy JT, Libertin CR, Mitchell JC, Fairbanks VF. Hemosiderosis in a dialysis patient.Treatment with hemofiltration and deferrioxamine chelation therapy. Mayo Clin Proc 1982;57: 439-41.
190. Falk RJ, Mattern WD, Lamanna RW, e. a. Iron removal during continuous ambulatory peritonea! dialysis using deferoxamine. Kidney Int 1983;24: 110-2.
191. Davies SC, Hungerford JL, Arden GB, Marcus RE, Miller MH, Huehns ER. Ocular toxicity of high-dose intravenous desferrioxamine. Lancet;2: 181-4.
192. Blake DR, Winyard P, Lunec J, e.a. Cerebral and ocular toxicity induced by desferrioxamine. Q J Med (NS) 1985;56: 345-56.
193. Romeo MA, Di Gregorio F, Schiliro G. Allergy to desferrioxamine. J Inher Metab Dis 1984;7:121.
194. Pippard MJ, Callender ST, Finch CA. Ferrioxamine excretion in ironloaded man. Blood 1982;60: 288-94.
-156-
195. Zaino EC, Roberts RH, eds. Chelation therapy in chronic iron overlaad. Chicago:Yearbook Medical Publishers, 1977: 1-144.
196. Weatherall DJ, Fiorelli G, Gorini S, eds. Advances in red blood cell biology. New York:Raven Press, 1982:1-147.
197. Martell AE, Anderson WF, Bad.man DG, eds. Development of iron chelators for clinical use. New York:Elsevier/North-Holland, 1981:3-306.
198. Grace ND, Powell LW . Iron storage disorders of the liver. Gastroenterology 1974;67:1257-83.
199. Milder MS, Cook JD, Stray S, Finch CA. Idiopathic hemochromatosis, an interim report. Medicine 1980;59:34-49.
200. Niederau C, Fisher R, Sonnenberg A, Stremmel W, Trampisch HJ, Strohmeyer G. Survival and causes of death in cirrhotic and non-cirrhotic patients with hemochromatosis. N Engl J Med 1985;313 : 1256-62.
201. Valberg LS, Ghent CN. Diagnosis and management of hereditary hemochromatosis. Ann Rev Med 1985;36:27-37.
202. Bullen JJ.The significance of iron in infection. Rev Inf Dis 1981;3:1127-38.
203. Kruijs FJ, Tan TG. Yersinia enterocolitica-sepsis en cholecystitis bij een patiente met primaire hemochromatose. Ned Tijdschr Geneesk 1984;128:2036-8.
204. Barclay R. The role of iron in infection. Med Lab Sci 1985;42:166-77.
205. Van Asbeck BS, Marx JJM, Struyvenberg A, Verhoef J. Functional defects in phagocytic cells from patients with iron overlaad. J Inf 1984;8: 232-40.
206. Bryan CF, Leech H, Ducos R, e. a. Thermostable erythrocyte rosetteforming lymphocytes in hereditary hemochromatosis. I. Identification in peripheral blood. J Clin Immunol 1984;4:134-142.
207. Ammann RW, Muller E, Bansky J, Schuler G, Hacki WH. High incidence of extrahepatic carcinomas in idiopathic hemochromatosis. Scand J Gastroenterol 1980;15:733-36.
208. Bradbear RA, Bain C, Siskind V, e. a. Cohort study of internal malignancy in genetic hemochromatosis and other chronic non alcoholic liver diseases. J Nat Canc Inst 1985;75:81-4.
209. Candell-Riera J, Lu L, Seres L. Cardiac hemochromatosis: beneficial effects of iron removal therapy.An echocardiographic study. Amer J Cardiol 1983;52:824 - 9.
210. Dabestani A, Child JS, Renze E, e . a. Primary hemochromatosis:anatomic and physiologic characteristics of the cardiac ventricles and their response to phlebotomy. Amer J Cardiol 1984;54:153-9.
-157-
211 . Weintraub LR, Goral RA, Grasso J, Franzblau C, Sullivan A, Sullivan S. Pathogenesis of hepatic fibrosis in experimental iron overload. Brit J Haematol 1985;59: 321- 31.
212. Muir WA, McLaren GD, Braun W, Askari A. Evidence for heterogeneity in heriditary hemochromatosis. Evaluation of 174 persons in nine families. Amer J Med 184;76: 806-14.
213. Goossens JP, Schreuder 1, Went LN. lnheritance of idiopathic haemochromatosis. Lancet 1977;1: 1106-7.
214. Simon M, Bourel M, Genetet B, e. a. ldiopathic hemochromatosis. Demonstration of recessief transmission and early detection by family HLAtyping. N Engl J Med 1977;297 : 1017-21.
215. Lloyd DA, Adams P, Sinclair NR, Stiller CR, Valberg LS. Histocompatibility antigens as markers of abnormal iron metabolism in idiopathic hemochromatosis. Can Med Assoc J 1978; 119: 1051-6.
216. Kravitz K, Skolnick M, Cannings C, e. a. Genetic linkage between hereditary hemochromatosis and HLA. Amer J Hum Genet 1979;31: 601-19.
217. Valberg LS, Lloyd DA, Ghent CN. Clinical and biochemical expression of the genetic abnormality in idiopathic hemochromatosis. Gastroenterology 1980;79: 884-92.
218. Bassett ML, Halliday JW, Powell LW. HLA typing in idiopathic hemochromatosis: distinction between homozygotes and heterozygotes with biochemical expression. Hepatology 1981;1: 120-6.
220. Edwards CQ, Cartwright GE, Skolnick MH, Amos DB. Genetic mapping of the hemochromatosis locus on chromosome six. Hum lmmunol 1980;1: 19-22.
221. Beaumont C, Simon M, Fauchet R, e.a. Serum ferritin as a possible marker of the hemochromatosis allele. N Engl J Med 1979;301: 169-74.
222. Breuning MH, Goossens JP, Nijenhuis LE, Engelfriet CP. Vroege herkenning van idiopathische hemochromatose door HLA typering;toepassing van de genenkaart bij de mens. Ned Tijdschr Geneesk 1982;126: 1778-83.
223. Borwein S, Ghent CN, Valberg LS. Diagnostic efficacy of sreening tests for hereditary hemochromatosis. Can Med Assoc J 1984;131: 895-901.
224. Bothwell TH, Derman D, Bezwoda WR, Torrance JD, Charlton RW. Can iron fortification of flour cause damage to genetic susceptibles (idiopathic haemochromatosis and P-thalassaemia major)? Hum Genet 1978;suppl 1: 131-7.
225. Hines JD. Effects of alcohol on inborn errors of metabolism: porphyria cutanea tarda and hemochromatosis. Semin Hematol 1980;17: 113-8.
226. Cartwright GE, Edwards CQ, Krawitz K, e. a. Hereditary hemochromatosis. Phenotypic expression of the disease. N Engl J Med 1979;301:175-9.
-158-
227. Simon M, Bourel M, Fauchet R, Genetet B. Association of HLA-A3 and HLAB14 antigens with idiopathic hemochromatosis. Gut 1976;17:332-4.
228. Bomford A, Eddleston ALWF, Kennedy LA, e. a. Histocompatibility antigens as markers of abnormal iron metabolism in patients with idiopathic haemochromatosis and their relatives. Lancet 1977;1:327-9 .
229. Simon M, Fauchet R, Hespel JP. Idiopathic hemochromatosis:a study of biochemica! expression in 247 members of 63 families:evidence for a single major HLA-linked gene. Gastroenterology 1980;78:703-8.
230. Walters JM, Watt DW, Stevens FM, McCarthy CF. HLA antigens in haemochromatosis. Brit Med J 1975;4:520.
231. Shewan WG, Mouat SA, Allan TM. HLA antigens in haemochromatosis. Brit M J 1976;1:281-2.
232. Henke J, Ungar W. HLA-antigens in idiopathic haemochromatosis(ih) . Preliminary report. Z Immunol Forsch 1978;154:41-3.
233. Laukens P, Versieck S, de Potter E, Barbier F. Association of HLA antigens with idiopathic hemochromatosis. Gastroenterology 1978;74:1351-2.
234. Ritter B, Säfwenberg J, Olsson KS. HLA as a marker of the hemochromatosis gene in Sweden. Human Genet 1984;68: 62-6.
235. Fauchet R, Genetet N, Genetet B, Simon M, Bourel M. HLA determinants in idiopathic hemochromatosis. Tissue Antigens 1979;14:10-4.
236 . Simon M, Bourel M, Genetet B, Fauchet R, Edan G, Brissot P. Idiopathic hemochromatosis and iron overload in alcoholic liver disease:differentiation by HLA phenotype. Gastroenterology 1977;73:655-8.
237. LeSage GD, Baldus WP, Fairbanks VF, e. a. Hemochromatosis:genetic or alcohol-induced? Gastroenterology 1983; 84:1471-77.
238. Callender ST, ed. Iron deficiency and iron overload. Clin Haematol 1973;2:241-427 .
239. Barry M. Progress Report. Iron and the liver. Gut 1974;15:324-33.
240. Müller-Eberhard U, Miescher PA, Jaffé ER, eds. Aberrations of iron and porphyrin metabolism. Semin Hematol 1977;14:1-263.
241. Cumming RLC. Disorders of iron metabolism. Practitioner 1978;221:184-94.
242. Powell LW, Halliday JW. The detection of early hemochromatosis. Amer J Dig Dis 1978;23:377-9.
243 . Powell LW, Halliday JW, Bassett ML . Recent advances in iron metabolism. Austral N Z J Med 1979;9:578-83.
258. Editorial. Idiopathic haemochromatosis. Brit J Med 1977;2: 1242.
259. Editorial. Treatment of idiopathic haemochromatosis. Lancet 1977;1: 290.
260. Editorial. Desferrioxamine and transfusional iron overlaad. Lancet 1978;1: 479.
261. Editorial. Genetic linkage and haemochromatosis. N Engl J Med 1979;301: 209-11.
262. Bothwell TH, Finch CA. Iron metabolism. Boston: Little, Brown and Company, 1962 : 1 -440.
263. Bothwell TH, Charlton RW. Currents problems of iron overlaad. In: Gross R, Hellriegel KP, eds. Strategies in clinical hematology. Berlin: SpringerVerlag, 1979 : 87-95.
- 160-
264. Bothwell TH, Charlton RW, Motulsky AG. Idiopathic hemochromatosis. In:Stanbury JB, Wyngaarden JB, Frederickson DS, Goldstein JL, Brown MS, eds. The metabolic basis of inherited disease. Fifth edition. New York:McGraw-Hill Book Company, 1982:1269-98.
265. Jacobs A, Worwood M, eds. Iron in biochemistry and medicine. London:Academic Press, 1974:1-769.
266. Jacobs A, Worwood M, eds. Iron in biochemistry and medicine, II. London:Academic Press, 1980:1-706.
267. Jacobs A. Disorders in iron metabolism. In:Hoffbrand AV, ed. Recent advances in haematology vol 3. Edinburgh:Churchill Livingstone, 1982:1-24.
268. Pollycove M. Hemochromatosis. In:Stanbury JB, Wyngaarden JB, Frederickson DS, eds. The metabolic basis of inherited disease. Fourth edition. New York:McGraw-Hill Book Company, 1978:1127-65.
269. Brown EB. Recognition and treatment of iron overlaad. In:Stollerman GH, ed. Advances in internal medicine. Chicago:Year Book Medica! Publishers, Inc, 1980:159-86.
270. Bernat I. Iron metabolism. New York:Plenum Publ Corp / Budapest:Akademiai Kiado, 1983:1-415.
271. Van Eijk HG, van der Heul C. Enkele facetten van de ijzerstofwisseling. Ned Tijdschr Geneesk 1978;122:1759-65.
272. Van Eijk HG, van der Heul C. IJzermetabolisme. In:Gerlings PG, van Es JC, Joossens JV, Mandema E, eds. Het medisch jaar 1980. Utrecht:Bohn, Scheltema en Holkema, 1980:29-57.
273. Kreeftenberg HG . Hemochromatose. In:Gips CH, Wilson JHP, red. Lever en galwegen - diagnostiek en therapie. Utrecht:Bohn, Scheltema en Holkema, 1979:205-12.
274. Sindram JW. IJzer en ijzerbindende eiwitten in de lever. In:van den Berg SG, Kater L, Soeters PB, red. Lever en galwegen 1981. Utrecht:Bohn, Scheltema en Holkema, 1981:67- 71.
275. Marx JJM. Primaire en secundaire hemosiderose. In:van den Berg SG, Kater L, Soeters PB, red. Lever en galwegen 1981. Utrecht:Bohn, Scheltema en Holkema, 1981:72-9.
276. Simon M, Bourel M. Hémochromatose idiopathique.I. Aspects cliniques, biologiques et thérapeutiques. Nouv Presse Med 1979;8:855-9.
277. Simon M, Bourel M . L'hémochromatose idiopathique. II-aspects pathogéniques et génétiques. Dépistage et prevention. Nouv Presse Med 1979;8:1083-7.
278. Brissot P, Bourel M, Simon M. Traitement et Prévention des surcharges chroniques en fer. Gastroentérol Clin Biol 1981;5:1108-19.
279. Fehr J. Idiopathische Hämochromatose:derzeitige Problematik und Therapie. Schweiz Med Wochenschr 1979;109:633-40.
-161-
280. Schalhorn A, Wilmanns W. Ferrokinetik : Principien, Ergebnisse, Indikationen. Klin Wochenschr 1981;59 : 301-11.
281. Christoffersen P, Nielsen K. Histological changes in human liverbiopsies from chronic alcoholics. Acta Pathol Microbiol Immunol Scand A 1972;80:557-65.
282. Trubowitz S, Zamora J, Miller W. Quantitative estimation of marrow nonheme iron in alcoholics. Amer J Clin Pathol 1973;60:912-4.
283. Chapman RW, Morgan MY, Laulicht M, Hoffbrand AV, Sherlock S. Hepatic iron stores and markers of iron overload in alcoholics and patients with hemochromatosis. Dig Dis Sci 1982;27 : 909-16.
284. Deller DJ . Iron6 0 absorption measurements by whole-body counting : studies in alcoholic cirrhosis, hemochromatosis and pancreatitis. Amer J Dig Dis (New Ser) 1965;10: 249-58.
285. Friedman BI, Schaefer JW, Schiff L. Increased iron-59 absorption in patients with hepatic cirrhosis. J Nucl Med 1966;7 : 594-602.
286. Williams R, Williams HS, Scheuer PJ, Pitcher es, Loiseau E, Sherlock S. Iron absorption and siderosis in chronic liver disease. Q J Med 1967 ; 36 : 151-66.
287 . Olatunbosun D, Ludwig J, Corbett WE, Simon JB, Valberg LS. Significance of alterations in iron absorption in patients with portal cirrhosis. Gastroenterology 1970 ; 59 :188-99 .
288 , Colman N, Herbert V. Hematologie complications of alcoholism:overview. Semin Hematol 1980;17 : 164-76.
289. Chapman RW, Morgan MY, Boss AM, Sherlock S. Acute and chronic effects of alcohol on iron absorption. Dig Dis Sci 1983;28 : 321-7.
290. Chapman RW, Morgan MY, Bell R , Sherlock S. Hepatic iron uptake in alcoholic liver disease. Gastroenterology 1983;84 : 143-7.
291. Plumb V, Ho K-J, Mihas AA. Hemochromatosis associated with side-to-side portocaval shunt. South Med J 1977;70 : 1369-73.
292. Rappaport AM. The structural and functional unit in the human liver (liver acinus). Anat Ree 1958;130:673-86.
293. Rappaport AM. Liver architecture and microcirculation. In : Khanna JM, Israel Y, Kalant H, eds . Alcoholic liver pathology. Toronto :Addiction Res Foundation, 1975: 43.
294. Ischada T, Osaka T, Kojima K. A simple method for the determination of serum iron. Clin Chim Acta 1968;22 : 271-7.
295. Mancini G, Carbonara AO , Heremans JF. Immunochemical quantitation of antigens by single radial immunodiffusion. Immunochemistry 1965;2 : 235-41.
-162-
296. Stoddard L, Dennis W, Parvin RM, van Assendelft OW. Freeze/thaw stability of transferrin and reference values obtained with kinetic nephelometry. Clin Chem 1984;30: 114-5.
297. International commitee for standardization in haematology ( ICSH). Expert Panel on Iron. Proposed international standard of human ferritin for the serum ferritin assay. Brit J Haematol 1985;61: 61-3.
298. Touitou Y, Proust J, Carayon A, e. a. Plasma ferritin in old age. Influence of biological and pathological factors in a large elderly population. Clin Chim Acta 1985;149: 37-45.
299. Birgegärd G. Serum ferritin;physiological and methodological studies. Clin Chim Acta 1980;103: 277-87.
301. Menghini G. One second needle biopsy of the liver. Gastroenterology 1958;35: 190-9.
302. Menghini G. Needle biopsy of the liver. Amer J Dig Dis 1959;4: 682.
303. Perls M. Nachweiss von Eisenoxyd in Gewissen Pigmenten. Virch Arch Path Anat 1867;39: 42.
304. Hütteroth Th, Korb G, Strohmeyer G. Vergleichend histochemische und biochemische Eisenbestimmungen in menschlichen Lebergeweben. Klin Wochenschr 1971;49: 1074-7.
305. Kiernan F. The anatomy and physiology of the liver. Philos Trans Roy Soc Lond 1833;123: 711.
306. Emery JL, Hilton D. Correlation between iron staining of infant livers and amount of iron estimated chemically. Stain Technol 1960;35: 339-44.
307. Bothwell TH, Roos N, Lifschitz ML. A method for measuring the storage iron content of formalinised tissues. S Afr J Med 1964;29: 21-6.
308. Weinfeld A. Storage iron in man. Acta Med Scand 1964;177 (Suppl 427): 13-155.
309. Weinfeld A, Lundin P, Lundvall 0. Significance for the diagnosis of iron overload of histochemical and chemical iron in the liver of control subjects. J Clin Pathol 1968;21: 35-40.
310. Frey WG, Gardner MH, Pillsbury JR. Quantitative measurement of liver iron by needle biopsy. J Lab Clin Med 1968;72: 52-7.
311 . Milman N, Laursen J, P0denphant J, Staun-Olsen P. Iron, copper, zinc and selenium in human liver tissue measured by X-ray fluorescence spectrometry. Scand J Clin Lab Invest 1983;43: 691-7.
312. Barry M, Sherlock S. Measurement of liver iron concentration in needle biopsy specimens. Lancet 1971;1: 100-3.
-163-
313. Gips CH, Wilson JHP, Kruizinga K, Bootsma-Reitsema A. The normal hepatic venous and arterial response to a rectal ammonia-load. In:Wewalka F, Dragosics B, eds. Aminosäuren, Ammoniak und hepatische Encephalopathie. III int Ammoniaksymposium Baden bei Wien. Stuttgart : Fischer Verlag, 1977: 68-77.
314. Wiltink WF. De kinetiek van oraal toegediend ijzer. Dissertatie, Medische Faculteit Rotterdam 1967: 1-102.
315. Kajani MK, de Leeuw NKM. Studies of iron transport in portal and systemic circulation. Blood 1969;33: 677-89.
316. Hengeveld P. Enige aspecten van de ijzerhuishouding tijdens acute virale hepatitis. Dissertatie, Universiteit van Amsterdam 1979: 1-95.
317. Nie NH, Hull CH, Jenkins JG, Steinbrenner K, Bent DH, eds. Statistica! Package for the Social Sciences, including update, 2nd ed. New York: McGrawHill, 1975.
318. Haynes RB. Interpretation of diagnostic data: 2. How to do it with a simple table (part A). Can Med Assoc J 1983;129 : 559-64.
319. Haynes RB. Interpretation of diagnostic data: 3.How to do it with a simple table (part B). Can Med Assoc J 1983; 129: 705-10.
320. Tugwell PX. Interpretation of diagnostic data: 4. How to do it with a more complex table. Can Med Assoc J 1983 ; 129 : 832-5.
321. Pechet GS, French SW, Levy J, MacDonald RA. Histologie and chemica! tissue iron. Arch Pathol 1965;79: 452-61.
322. Gumucio JJ, Miller DL. Liver cell heterogeneity. In: Arias I, Popper H, Schachter D, Schafritz DA, eds. The liver: biology and pathobiology. New York: Raven Press, 1982: 647-61.
323. Smetana HF. The histologie diagnosis of viral hepatitis by needle biopsy. Gastroenterology 1954;26: 612-25.
324. Wepler W. Uber posthepatische Befunde am Leberpunktat. Verh Dtsch Gesell inn Med 1957 ; 63: 282-7.
325. Zimmerman HJ, Chomet B, Kulsh MH, McWorther CA. Hepatic hemosiderin deposits. Arch Int Med 1961;107: 494-503.
326. Bacon BR, Tavill AS, Brittenham GM, Park CH, Recknagel RO. Hepatic lipid peroxidation in vivo in chronic iron overload. J Clin Invest 1983;71: 429-39.
327. Charlton RW, Hawkins DM, Mavor WO, Bothwell TH. Hepatic storage iron concentrations in different population groups. Amer J Clin Nutr 1970;23: 358-71.
328. Haagsma EB, Marck K, van der Woude FJ. Steatosis hepatis in een ziekenhuis populatie. Ned Tijdschr Geneesk 1976; 120 : 1625-30.
329. McCurlley TL, Cousar JB, Graber SE, Glick AD, Collins RL. Plasma cell iron - clinical and morphologic features. Amer J Clin Pathol 1984;81: 312-6.
-164-
330 . Brissot P, Bourel M, Herry D , e.a. Assessment of liver iron content in 271 patients: a reevaluation of direct and indirect methods . Gastroenterology 1981; 80: 557-65.
331. Morgan EH, Walters MNI. Iron storage in human disease. J Clin Pathol 1963; 16: 101-107.
332. Zuyderhoudt FMJ, Linthorst C, Hengeveld P. On the iron content of human serum ferritin especially in acute viral hepatitis and iron overlaad. Clin Chim Acta 1978; 90: 93-9.
333. Deugnier Y, Margules S, Brissot P, e.a. Comparitive study between biochemical and histological methods and image analysis in liver iron overlaad. J Clin Pathol 1982; 35: 45 - 51.
334. Powell LW. The role of alcoholism in hepatic iron storage disease. Ann N Y Acad Sci 1975; 252:124-34.
335. Celada A, Rudolf H, Donath A. Effect of a single ingestion of alcohol on iron absorption. Amer J Hematol 1978; 5: 225-37.
336. Bezwoda WR, Torrance JD, Bothwell TH, MacPhail AP, Graham B, Mills W. Iron absorption from red and white wines. Scand J Haematol 1985; 34: 121-7.
337. Aisen P. Transferrin and the alcoholic liver. Hepatology 1985 ; 5: 902-3.
338. Potter BJ, Chapman RWG, Nunes RM, Sorrentino D, Sherlock S. Transferrin metabolism in alcoholic liver disease. Hepatology 1985; 5:714-21.
339. Prieto J, Barry M, Sherlock S. Serum ferritin in patients with iron overlaad and with acute and chronic liver disease. Gastroenterology 1975; 68: 525-33.
340. Milman N, Christensen TE, Pedersen NS, Visfeldt J. Serum ferritin and bone marrow iron in non-dialysis, peritoneal dialysis and hemodialysis patients with chronic renal failure. Acta Med Scand 1980; 207:201-5.
341. Milman N, Strandberg Pedersen N, Visfeldt J. Serum ferritin in healthy Danes: relation to marrow haemosiderin iron stores. Dan Med Bull 1983; 30: 115 -20.
342. Blumberg AB, Marti HRM, Graber CG. Serum ferritin and bone marrow iron in patients undergoing continuous ambulatory peritoneal dialysis . JAMA 1983; 250: 3317-9.
343. Walters GO, Miller FM, Worwood M. Serum ferritin concentration and iron stores in normal subjects . J Clin Pathol 1973; 26:770-2.
344. Lipschitz DA, Cook JD, Finch CA. A clinical evaluation of serum ferritin as an index of iron stores. N Engl J Med 1974; 290: 1213-6.
345. Birgegárd G, Högman C, Killander A, Levander H, Simonsson B , Wide L. Serum ferritin and erythrocyte 2, 3-DPG during quantitated phlebotomy and iron treatment. Scand J Haematol 1977; 19: 327-33.
-165 -
346. 0ertel J, Bombik BM, Stephan M, Gerhardz H. Ferritin in bone marrow and serum in iron deficiency and iron overlaad. Blut 1978;37:113-7.
347. Hussein S, Prieto J, 0'Shea M, Hoffbrand AV, Baillod RA, Moorhead JF. Serum ferritin assay and iron status in chronic renal failure and haemodialysis. Brit Med J 1975;1:546-8.
348. Heinrich HC, Brüggeman J, Cable EE, Gläser M. Correlation between diagnostic 6 9Fe2+absorption and serum ferritin concentration in man. Z Naturforsch 1977;32:1023-5.
349. Bassett ML, Halliday JW, Powell LW. Early detection of idiopathic haemochromatosis:relative value of serum ferritin and HLA-typing. Lancet 1979;2:4-7.
350. Batey RG, Hussein S, Sherlock S. The role of serum ferritin in the management of idiopathic haemochromatosis. Scand J Gastroenterol 1978;13:953-7.
351. Beaumont C, Simon M, Smith PM, Worwood M. Hepatic and serum ferritin concentrations in patients with idiopathic haemochromatosis. Gastroenterology 1980;79:877-83.
352. Lundin L, Hällgren R, Birgegärd G, Wide L. Serum ferritin in alcoholics and the relation to liver damage, iron state and erythropoietic activity. Acta Med Scand 1981;209:327-31.
353. Milman N, Graudal N. Serum ferritin in acute viral hepatitis. Scand J Gastroenterol 1984;19:38-40.
354. Siimes MA, Dallman PR. New kinetic role for serum ferritin in iron metabolism. Brit J Haematol 1974;28:7-18.
356. Fielding J. Serum iron and iron binding-capacity. In:Cook JD, ed. Iron. New York:Churchill Livingstone, 1980:15-43.
357. Campra JL, Reynolds TB. The hepatic circulation. In:Arias I, Popper H, Schachter D, Schafritz DA, eds. The liver:biology and pathobiology. New York:Raven Press, 1982:627-45.
358. Kimber C, Deller DJ, Ibbotson RN, e. a. The mechanism of anemia in chronic liver disease. Q J Med 1965;34:33-64.
359. Eichner ER, Hillman RS. The evolution of anemia in alcoholic patients. Amer J Med 1971;50:218-32.
360. Muir A, Hopfer U. Regional specificity of iron uptake by small intestinal brush-border membranes from normal and iron deficient mice. Amer J Physiol 1985;248:G376-80 .
361. Peters TJ. Iron absorption. Lancet 1983;1:453.
362. Jacobs A. The pathology of iron overlaad. In:Jacobs A, Worwood M, eds. Iron in biochemistry and medicine II. London:Academic Press, 1980:427-59.
-166-
363 . Johnson G, Jacobs P, Purves LR. Iron binding proteins of iron-absorbing rat intestinal mucosa. J Clin Invest 1983;71:1467-76.
364. Wheby MS, Jones LG, Crossby WH. Studies on iron absorption.Intestinal regulatory mechanisms. J Clin Invest 1964;43:1433-42.
365. Wheby MS, Umpierre G. Effect of transferrin saturation on iron absorption in man. N Engl J Med 1964;271:1391-5.
366. Fawwaz PA, Winchell HS, Pollycove M, Sargant T. I First pass hepatic deposition of intestinally absorbed iron in patients with low plasma latent iron-binding capacity. Blood 1967;30:417-24.
367. Zimelman AP, Zimmerman HJ, McLean BS, Weintraub LR. Effect of iron saturation of transferrin on hepatic iron uptake:an in vitro study. Gastroenterology 1977;72:129-31.
368. Baker E, Page M, Morgan EH. Transferrin and iron release from rat hepatocytes in culture. Amer J Physiol 1985;248:G93-7.
369. Champailler A, Patouillard B, Gambini DJ, Balique JG, Lobosotomayor G, Granier R. Evaluation relative des perfusiogs artérielle et portale du foie au cours d'une scintigraphy au technetiumg g phytate de sodium. Presse Med 1984;13:983-6.
370. Wheby MS. Liver damage in disorders of iron overload . A hypothesis. Arch Int Med 1957;144 : 621-3.
371. Brissot P, Wright TL, Ma W-L, Weisiger RA. Efficient clearance of nontransferrin-bound iron by rat liver. J Clin Invest 1985; 76:1463-70.
372. Winkler K, Bass L, Keiding S, Tygstrup N. The physiological basis for clearance measurements in hepatology. Scand J Gastroenterol 1979;14:439-48.
373. Branch RA. Drugs as indicators of hepatic function. Hepatology 1982;2 : 97-104.
374. Hallberg L, Sölvell L. Absorption of a single dose of iron in man. Acta Med Scand 1960;suppl 358 : 19-42.
375. Ciechanover A, Schwartz AL, Dautry-Varsat A, Lodish HF. Kinetics of internalization and recycling of transferrin and the receptor in a human hepatoma cell line. J Biol Chem 1983;258:9681-9.
376. Morley CGD, Rewers KA, Bezkoravainy A. Iron metabolism in the rat hepatocyte. Clin Physiol Biochem 1983;1:3-ll.
377. Valberg LS, Sorbie J, Ludwig J, e.a. Serum ferritin and the iron status of Canadians. Can Med Assoc J 1976;114 : 417-21.
378. Cazzola M, Ascari E. Annotation.Red cell ferritin as a diagnostic tool. Brit J Haematol 1986 ; 62 : 209-13.
379. Finlayson J, Fraser CG. Short-term changes in iron, ferritin, total ironbinding capacity and transferrin in serum after myocardial infarction. Clin Chem 1985;31:782-3.
-167-
380. Rubin C, Wood PJ, Archer T, Rowe DJF. Changes in serum ferritin and ether 'acute phase' proteins following major surgery. Ann Clin Biochem 1984;21: 290-4.
381. Van der Weyden MB, Feng H, Salem HH, Batey RG, Dudley FJ. Erythrocyte ferritin content in idiopathic haemochromatosis and alcoholic liver disease with iron overlaad. Brit Med J 1983;286:752-4.
382. Drysdale JW, Munro HN. Regulation of synthesis and turnover of ferritin in rat liver . J Biol Chem 1966;241: 3630-7.
383. Heinrich HC. Serum-ferritin ungeeignet als Kontrollparameter der oralen Eisentherapie. Dtsch Med Wochenschr 1977;102:1788.
384. Bomford AB, Munro HN. Biosynthesis of ferritin and isoferritins. In:Jacobs A, Worwood M, eds.Iron in biochemistry and medicine 11. London:Academic Press, 1980:173-302.
385. Kimber RJ, Rudski Z, Blunden RW.l.Iron deficiency and iron overload:serum ferritin and serum iron in clinical medicine. Pathology 1983;15:497-503.
386. ltano M. College of American pathologists comprehensive chemistry survey bonus option. Iron binding capacity. Amer J Clin Pathol 1976;66(suppl 1) : 244-7.
387. Markowitz H, Fairbanks VF. Laboratory Medicine. Transferrin assay and total ironbinding capacity. Mayo Clin Pree 1983;58:827-8.
388. Short LF, Murray GF, Uptagrafft WR, Weissbach SG, Polk HC. Transferrin level derived from total iron-binding capacity:is it a reliable relationship? Amer J Surg 1984;148:621-3.
389. Schultze HE, Heremans JF. Molecular biology of human proteins vol l. Nature and metabolism of extracellular proteins. Amsterdam:Elsevier, 1966:353-65.
390 . Kaighn ME, Prince AM. Production of albumin and ether serum proteins by clonal cultures of normal human liver. Pree Natl Acad Sci USA 1971;68:2396-2400 .
391. Marten AG, Tavill AS. The rele of iron in the regulation of hepatic transferrin synthesis. Brit J Haematol 1977;36:383-94.
392. Marten AG, Tavill AS. The control of hepatic iron uptake:correlation with transferrin synthesis. Brit J Haematol 1978;39:497 -507 .
393. Zahringer J, Baliga BS, Munro HN. Navel mechanism for translational control in regulation of ferritin synthesis by iron. Pree Natl Acad Sci USA 1976;73:857-61.
394. Treffry A, Lee PJ, Harrison PM. The effect of iron on ferritin turnover in the liver. FEBS Lett 1984;165:243-6.
395 . Cragg SJ, Covell AM, Burch A, Owen GM, Jacobs A, Worwood M . Turnover of 1 3 1 1 -hwnan spleen ferritin in plasma . Brit J Haematol 1983;55:83-92.
-168-
396. Mack U, Storey EL, Powell LW, Halliday JW. Characterization of the binding of ferritin to the rat liver ferritin receptor. Biochim Biophys Acta 1985;843:164-70.
397. Mack U, 0wens J, Cooksley WGE, Powell LW, Halliday JW. The effect of acute liver damage on circulating ferritin levels in vivo and in the isolated perfused rat liver. Brit J Exper Pathol 1985;66:185-91.
398. Zuyderhoudt FMJ, Jörning GGA, de Haan JG, Samson G, van Gool J. Rat liver storage iron and plasma ferritin during D-galactosamine-HCl-induced hepatitis. Clin Sci;58:321-5.
399. 0hara H, Watanabe K, Wada T. Turnover rate of serum haptoglobin in malignant neoplastic disease. Clin Chim Acta 1968;19:41-7.
400. Finch SC, Finch CA. Idiopathic hemochromatosis, an iron storage disease. Medicine 1955;34:381-430.
401. Fairbanks VF, Fahey JL, Beutler E. Clinical disorders of iron metabolism. New York:Grune & Stratton, 1971.
402. Fletcher J. The plasma clearance and liver uptake of iron from transferrin of low and high iron saturation. Clin Sci 1971;41:395-402.
403. Batey RG, Pettit JE, Nicholas AW, Sherlock S, Hoffbrand AV. Hepatic iron clearance from serum in treated hemochromatosis. Gastroenterology 1978;75:856-9.
404. Bomford AB, Munro HN. Transferrin and its receptor:their roles in cell function. Hepatology 1985;5:870-5.
405. Van Eijk HG, van Noort WL, Kroos MJ, van der Heul C. The heterogeneity of human serum transferrin and human transferrin preparations on isoelectric focusing gels;no functional difference of the fractions in vitro. Clin Chim Acta 1982;121:209-16.
406. Conrad ME, Barton JC. Anemia and iron kinetics in alcoholism. Semin Hematol 1980;17:149-63.
407. Rocchi E, Gibertini P, Casanelli M, Pietrangelo A, Borghi A, Ventura E. Serum ferritin in the assessment of liver iron overlaad and iron removal therapy in porphyria cutanea tarda. J Lab Clin Med 1986;107:36-42.
408. Marcus RE, Huehns ER. Transfusional iron overlaad. Clin Lab Hematol 1985;7:195-212.
409. Ellis JT, Schulman !, Smith CH. Generalized siderosis with fibrosis of liver and pancreas in Cooley's (mediterranean) anemia. With observations on the pathogenesis of the siderosis and fibrosis. Amer J Pathol 1954;30:287-303.
410. Valberg LS, Simon JB, Manley PN, Corbett WE, Ludwig J. Distribution of storage iron as body iron stores expand in patients with hemochromatosis. J Lab Clin Med 1975;86:479-89.
-169-
411. Conte D, Brunelli L, Ferrario L, e. a. Effect of ascorbic acid on desferrioxamine-induced urinary iron excretion in idiopathic hemochromatosis. Acta Haematol 1984; 117-20.
412. Saarinen UM, Siimes MA. Iron absorption from breast milk, cow's milk , and iron-supplemented formula: an opportunistic use of changes in total body iron determined by hemoglobin, ferritin, and body weight in 132 infants. Pediatr Res 1979; 13: 143.
413. Lalouel JM, Le Mignon L, Simon M, e. a. Genetic analysis of idiopathic hemochromatosis using both qualitative (disease status) and quantitative (serum iron) information. Amer J Hum Genet 1985; 37 : 700-19.
414. Dadone MM, Kushner JP, Edwards CQ, Bishop DT, Skolnick MH. Hereditary hemochromatosis.Analysis of laboratory expression of the disease by genotype in 18 pedegrees. Amer J Clin Pathol 1982; 78: 196-207.
415. Valberg LS, Ghent CN, Lloyd DA, Frei JV, Chamberlain MJ . Diagnostic efficacy of tests for the detection of iron overload in chronic liver disease. Can Med Assoc J 1978; 119 : 229-36.
416. 0lsson KS, Ritter B, Rosén U, Heedman PA, Staugard F. Prevalence of iron overload in central Sweden. Acta Med Scand 1983; 213: 145-50.
417. Olsson KS, Eriksson K, Ritter B, e.a. Screening for iron overload using transferrin saturation. Acta Med Scand 1984; 215: 105-12.
418. Olsson KS, Ritter B, Lundin PM. Liver affection in iron overload studied with serum ferritin and serum aminotransferases. Acta Med Scand 1985; 217:79-85.
419. Chapman RWG, Gorman A, Laulicht M, Hussain MA, Sherlock S, Hoffbrand AV . Binding of serum ferritin to concanavelin A in patients with iron overload and with chronic liver disease. J Clin Pathol 1982; 35 : 481-6.
420. Cook JD, Finch CA. Assessing iron status of a population. Amer J Clin Nutr 1979; 32: 2115-9.
421. Batey RG, Hussein S, Sherlock S. The role of serum ferritin in the management of idiopathic haemochromatosis. Scand J Gastroenterol 1978; 13: 953-7.
422. Bassett ML, Halliday JW, Ferris RA, Powell LW. Diagnosis of hemochromatosis in young subjects: Predictive accuracy of biochemica! screening tests. Gastroenterology 1984; 87:628-33.
423. Bernard AM, Lauwerys RR. Significanc of ferritinuria. Clin Chem 1983; 29 : 2121-2.
424. Pauler PE, Jordal R, Strandberg Pedersen N. Dermal excretion of iron in intensely training athletes . Clin Chim Acta 1983; 127 : 19-29.
425. Zuyderhoudt FMJ, Vos P, Jörning GGA, van Gool J. Ferritin in liver, plasma and bile of the iron- loaded rat. Biochim Biophys Acta 1985; 838: 381-6.
-170-
426. LeSage GD, Kost Ll, Barham SS, La Russo NF. Biliary excretion of iron from hepatocyte lysosomes in the rat. A major excretory pathway in experimental iron overload . J Clin Invest 1986:77 : 90-7.
427. Van der Weyden MB. Vitamin C, desferrioxamine and iron loading anemias. Austral N Z J Med 1984;14:593-4.
428. Simon M, Pawlotsky Y, Bourel M, e. a. Hémochromatose idiopathique . Maladie associée à l'antigène tissulaire HL-A3. Nouv Press Med 1975;4:1432.
429. Kühnl P, Kaltwasser JP , Seidl S. HLA antigens in patients with idiopathic hemochromatosis. Tissue Antigens 1984;24: 67-9.
430. Scurley RE, Mark EJ, McNeely BU, eds. Case records of the Massachusetts General Hospital. Case 45-1985. N Engl J Med 1985;313:1211-9.
-171-
NASCHRIFT
Voor familieleden, vrienden en bekenden
NASCHRIFT
NEDERLANDS
IJzer is o.a. nodig om bloed aan te kunnen maken, bij een tekort ontstaat
bloedarmoede. Er komt ook een aantal ziekten voor waarbij er een teveel aan
ijzer is, zoals bij 'Idiopathische Hemochromatose'(IH), een erfelijke
afwijking in het systeem dat de ijzeropname in de dunne darm regelt.
Daardoor wordt voortdurend (iets) meer ijzer opgenomen dan nodig is. Dit
ijzer komt dan terecht in de lever, zodat uiteindelijk een 'levercirrose'
ontstaat, dwz. een beschadiging van de lever met littekenvorming.
Meestal zijn bij IH gedurende vele jaren maar weinig opvallende
ziekteverschijnselen aanwezig en verloopt de ziekte nog al sluipend; soms
bestaan er gewrichtsklachten of is suikerziekte aanwezig. Een vroege
ontdekking is belangrijk omdat behandeling goed mogelijk is en zo verdere
schade kan worden voorkomen. Men neemt hiertoe regelmatig bloed af ( 500 ml.
per week), zodat een (lichte) bloedarmoede ontstaat en het overtollige
leverijzer gebruikt gaat worden om nieuw bloed aan te maken.
Dit proefschrift handelt over de bruikbaarheid van verschillende methoden om
in een vroeg stadium een ijzerovermaat op te sporen. In het bloed vinden we
meestal een verhoogd ijzergehalte , 'serumijzer', en de transportcapaciteit
voor ijzer wordt (bijna) volledig benut, de 'transferrinesaturatie' is sterk
toegenomen.
Omdat dit
Tevens is in het bloed een ander eiwit, 'ferritine', verhoogd.
ook bij andere ziekten het geval kan zijn is bij het vinden van
deze afwijkingen een uitgebreider onderzoek nodig.
Dit kan bv. door in de urine te meten hoeveel ijzer uitgescheiden wordt na
een injectie met desferrioxamine (DFO), een medicament dat ijzer uit het
lichaam vrij kan maken. Uit ons onderzoek bleek dat deze test betere
resultaten oplevert als het DFO over een periode van 12 uren met behulp van
een draagbaar pompje onderhuids wordt toegediend.
Om de 'diagnose' IH met zekerheid vast te kunnen stellen is onderzoek van
een klein stukje lever, met een naald uit de lever genomen, noodzakelijk.
Met een microscoop kan men dan het 'leverbiopt' op ijzer onderzoeken, maar
uit ons onderzoek bleek dat de nauwkeurigheid aanzienlijk vergroot kan
worden als het ijzer hierin tevens op 'chemische' wijze bepaald werd.
Als de diagnose IH zeker is moet vervolgens de familie worden onderzocht, in
eerste instantie vooral de broers en zusters van de patiënt . De 'HIA
typering', dwz. een onderzoek naar bepaalde bijzondere bloedgroepen, kan
-175-
hierbij de voorspelling van het hebben of krijgen van de ziekte aanzienlijk
vergemakkelijken. Verder bleek dat bij de door ons onderzochte patiënten met
IH bepaalde ' HLA antigenen' (aparte bloedgroepen), zoals HLA-A3 en HLA- Bw22,
meer voorkwamen dan bij de bevolking als geheel, terwijl HLA- B8 juist minder
vaak dan normaal voorkwam.
* ACHTERHOEKS
lezer is neudeg urn bloed te können maken, a' j te weineg hebt ontsteet-er
bloedarmoede. Nów bunt-er ók ziekten met een tevölle an iezer, zo as
'Idiopathische Hemochromatose' (IH), waor-t een erfelijke afwieking besteet
van ' t systeem dat ' t ópnemmen van iezer uut den dunnen darm regelt.
Heeltied wördt d' r dan (een klein betjen) meer lezer óp-enommen dan neudeg
is. Dat kömp dan in de laever terechte en gef uut-entelek ' laevercirrose' ,
een beschadiging van de laever met ' t óntstaon van littekens.
De luu met IH vuult zich meestentieds helemaal niet krank en daorumme verlöp
de ziekte nogal slupend. Bi' j sómmegen zie' j wel dat ze piene in de
gewrichten hebt of sukerziekte. Wichtig is urn in een vróg stadium d' r achter
te kommen dat-er ene IH hef, umda' j de ziekte goed könt behandeln en zo
wietere schade veurkomt. Deur regelmaotig bloed af te nemmen (500 ml. in de
waeke), krig de patiënt een lichte bloedarmoede en ' t te-völle an iezer in
de laever wördt dan gebruukt um ni' j bloed te maken .
Dit proefschrift geet aover ' t nut van verschillende methoden um in een vróg
stadium een te-völle an lezer óp te spoorn. In ' t bloed vinne wi' j meestal
een te hoog iezergehalte , ' serumiezer' , en de transportmögelijkheden veur
iezer wordt bi' jnao volledig gebruukt, de ' transferrinesaturatie' is stark
toe-enommen. Wieters is nog een ander eiwit in ' t bloed, ' ferritine' , te
hoge . Umdat dat ók bi'j andere ziekten veur kan kommen mót bi' j ' t vinnen
van afwiekingen uutgebreider ónderzuuk edaon worden, b. v. deur in ' t water
te maeten hoevölle lezer uut-escheiden wördt nao een spuite van
desferrioxamine (DFO), een millesien wat lezer vri' j mek uut ' t lichaam. Uut
óns ónderzuuk blek dat dizzen test verbaeterd kón worden at DFO ónder de
hoed egeven wier in een tied van 12 uur met een draagbaor pumpken.
Urn zeker te wae' n van de ' diagnose' IH mót-er een klein stuksken uut de
laever enommen worden met een naolde. Dat kan dan bekekken worden óp lezer
met een microscoop, maor wi' j hebt evonnen da' j d' r baeter an doet ' t iezer
ók ' chemisch' te bepaolen.
*)WALD-spelling (Staring Instituut) -176-
At de diagnose IH vaste steet mót ók de familie ónderzocht worden, in de
eerste plaatse veural de bruurs en zusters. Bepaalde bloedgroepen uut de
'HLA-typering' könt 't veurspellen van 't hemmen of kriegen van de ziekte
órunundeg makkelijker maken. Wieter hae'w bi'j de IH patiënten die-de-wi'j
ónderzocht hebt nog evonnen dat bepaolde bezundere bloedgroepen as HLA-A3 en
HLA-Bw22 meer veurkwammen dan bi'j andere mensen en dat HLA-BB deur óns
juust minder vake ezien wier dan normaal.
* FRYSK
In minske hat izer fanneden om bloed oaruneitsje te kinnen , by in tekoart
ûnstiet bloedearmoed. Der binne ek in stikmannich sykten, wêrby der tefolle
izer oanwêzich is, lyk as 'Idiopathische Hemochromatose'(IH), in erflike
êfwiking yn it systeem dat it opnimmen fan izer ut de kliene terms regelt.
Stadichoan wurdt oan ien wei troch (in lyts bytsje) mear izer opnommen as
nedich is. Dit komt dan yn 'e lever teläne en lang om let ûnstiet
'levercirrose', dws. skea oan 'e lever mei groeden as gefolch.
Meastentiids hat de pasjint mei IH gjin opfallende ferskynsels en de sykte
ferrint sûnder dat men earne erch yn hat; somtiids kinne der
gewrichtsêfwikings of sûkersykte oanwêzich wêze. Yntiids ûntdekke fan de
sykte is wichtich, benammen omdat in goede behanneling mooglik is en sa
fierdere skea foarkommen wurde kin. Troch regelmjittich bloed êf te nimmen
(500 ml. yn 'e wike) ûntstiet in lichte bloedearmoed en de oermjitte oan
izer yn 'e lever kin brûkt wurde foar it oaruneitsjen fan nij bloed.
Dit proefskrift is in ferhanneling oer de brûkberens fan de ûnderskate
metoaden om yntiids in tefolle oan izer te ûntdekken. Yn it bloed is it
izergehalte, 'serumizer', te heech en de izerferfiersmooglikheden wurde
folslein benutte, dws. de 'transferrinesaturatie' is tige woeksen. Tagelyk
is yn it bloed in oar aaiwyt, 'ferritine', ferhege. Omreden dat it ek by
oare sykten foarkomme kin, moat, as men êfwikings fynt, fierder ûndersiik
dien wurde, bygelyks troch yn it wetter nei te gean hoefolle izer utskieden
wurdt nei in spuitsje mei desferrioxamine (DFO), in medisyn dat izer
frijmeitsje kin ut it lichem. Neffens us ûndersiik kin dizze proef
ferbettere wurde troch DFO 12 oeren lang ûnder de hûd te jaan mei in
draachber pompke.
*)Nije stavering - 177-
Om wissichheid te hawwen oer de 'diagnose ' IH, moat in lyts stikje mei in
nulle ut de lever helle wurde . Dit ' leverbiopt ' kin dan mei in microscoop op
izer besjoen wurde, mar ut us ûndersiik die bliken dat 'chemisch ' bepalen
fan izer yn dit stikje mear presiis is.
Stiet de diagnose IH fêst, dan moatte ek de sibben ûndersocht wurde, yn
earste ynstAnsje de bruorren en susters fan de pasjint. Ûndersiik nei
bepaalde bloedsoarten, saneamde HLA-typearring, kin it foarsizzen fan it
hawwen of krijen fan de sykte in stik makliker meitsje. Fierders die it
bliken dat by de troch us ûndersochte pasjinten mei IH ûnderskate
bloedsoarten, lyk as HLA-A3 en HLA-Bw22 mear foarkamen as trochstrings wylst