UNIVERSITE DE SHERBROOKE Signalisation en amont de la voie NF-KB et son impact sur la production de cytokines chez les neutrophiles humains Par Thornin Ear Sous la direction du Dr. Patrick P. McDonald, Ph.D. Programme d'Etudes Superieures en Immunologie Faculte de Medecine et des Sciences de la Sante Universite de Sherbrooke These presentee a la Faculte de Medecine en vue de l'obtention du grade de Philosophiae Doctor (Ph.D.) en Immunologie Decembre 2008
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UNIVERSITE DE SHERBROOKE
Signalisation en amont de la voie NF-KB et son impact sur la production de
cytokines chez les neutrophiles humains
Par Thornin Ear
Sous la direction du Dr. Patrick P. McDonald, Ph.D.
Programme d'Etudes Superieures en Immunologie Faculte de Medecine et des Sciences de la Sante
Universite de Sherbrooke
These presentee a la Faculte de Medecine en vue de l'obtention du grade de
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1*1
Canada
II
AVANT-PROPOS
Avant de debuter ma these, il convient de mentionner que celle-ci ne fera etat que d'une
partie des travaux realises au cours de mon doctorat. La liste exhaustive de mes
publications apparait ci-dessous :
Ear T, Fortin C, McDonald PP. Involvement of TAK1 in the activation of nuclear IKK, NF-KB, and inflammatory cytokine generation in human neutrophils. 2008. Soumis prochainement.
Ear T, McDonald PP. Cytokine generation, promoter activation, and oxidant-independent NF-kappaB activation in a transfectable human neutrophilic cellular model. BMC Immunol. 2008 Apr 11; 9:14.
Tamassia N, Calzetti F, Ear T, Cloutier A, Gasperini S, Bazzoni F, McDonald PP, Cassatella MA. Molecular mechanisms underlying the synergistic induction of CXCL10 by LPS and IFN-y in human neutrophils. Eur J Immunol. 2007 Sep; 37 (9): 2627-34.
Tamassia N, Le Moigne V, Calzetti F, Donini M, Gasperini S, Ear T, Cloutier A, Martinez FO, Fabbri M, Locati M, Mantovani A, McDonald PP, Cassatella MA. The MyD88-independent pathway is not mobilized in human neutrophils stimulated via TLR4. J Immunol. 2007 Jun 1; 178 (11): 7344-56.
Cloutier A, Ear T, Blais-Charron E, Dubois CM, McDonald PP. Differential involvement of NF-kappaB and MAP kinase pathways in the generation of inflammatory cytokines by human neutrophils. J Leukoc Biol. 2007 Feb; 81(2): 567-77.
Ear T, Cloutier A, McDonald PP. Constitutive nuclear expression of the I kappa B kinase complex and its activation in human neutrophils. J Immunol. 2005 Aug 1; 175 (3): 1834-42.
Cassatella MA, Tamassia N, Crepaldi L, McDonald PP, Ear T, Calzetti F, Gasperini S, Zanderigo F, Bazzoni F. Lipopolysaccharide primes neutrophils for a rapid response to IL-10. Eur J Immunol. 2005 Jun; 35 (6): 1877-85.
Cloutier A, Ear T, Borissevitch O, Larivee P, McDonald PP. Inflammatory cytokine expression is independent of the c-Jun N-terminal kinase/AP-1 signaling cascade in human neutrophils. J Immunol. 2003 Oct 1; 171 (7): 3751-61.
Ill
Les membres du jury, durant leur lecture, doivent cependant prendre en consideration
que les resultats que j 'ai choisi de presenter dans cette these sont imputables a mon seul
travail, et ne sont tires que des publications ou je suis le premier auteur (ou co-premier
auteur).
TABLE DES MATIERES
AVANT-PROPOS II
TABLE DES MATIERES IV
LISTE DES ILLUSTRATIONS X
LISTE DES ABREVIATIONS XIV
RESUME
CHAPITRE I-INTRODUCTION 1
1.1 Generalites 1
1.2 Neutrophiles humains et lews fonctions 3
1.2.1 Phagocytose 5
1.2.2 Degranulation 6
1.2.3 Formation des especes reactives oxygenees (ROS) 12
1.2.4 Formation de NETs (neutrophil extracellular traps) 14
TNF-cc: Facteur de la necrose tumorale- a {tumor necrosis factor-a)
RESUME
Les neutrophiles constituent une des premieres lignes de defense contre les micro-organismes, et produisent plusieurs mediateurs inflammatoires. La plupart de ces derniers sont encodes par des genes precoces, qui sont generalement sous controle transcriptionnel. Dans ce contexte, les facteurs de transcription jouent un role preeminent, et l'activation de ces facteurs est elle-meme regulee par diverses proteines kinases et leurs cascades de signalisation. Or, bien que ses diverses composantes, NF-KB/Rel et IKB-OI, soient exprimees et activables chez les neutrophiles, un lien avec la production de cytokines et chimiokines inflammatoires reste a etablir. Une propriete singuliere des neutrophiles est qu'ils expriment de maniere constitutive une quantite importante de proteines NF-KB/Rel et IKB-O: dans le noyau en plus du cytoplasme, et en reponse au TNF-a ou au LPS, la proteine iKB-a est degradee dans les deux compartiments cellulaires. Par ailleurs, selon le type cellulaire, l'activation du NF-KB
par divers stimuli est modulee par des especes reactives oxygenees (ROS) endogenes. Ceci nous a conduit a caracteriser les composantes importantes dans la cascade de signalisation du NF-KB des neutrophiles, leur impact sur la production des cytokines/chimiokines, et a determiner si l'activation du NF-KB est dependante des ROS endogenes chez ces cellules.
En premier lieu, en utilisant des inhibiteurs pharmacologiques du NF-KB, nous avons constate que l'inhibition du facteur de transcription NF-KB chez ces cellules diminue de beaucoup l'expression genique et la secretion de diverses cytokines et chimiokines (TNF-a, IL-8 ou CXCL8, Mip-la/p) induites par des stimuli tels que TNF-a ou LPS. Nous montrons ensuite que le complexe IKK (IKKa, IKK|3, et IKKy) est aussi partiellement localise dans le noyau, alors que les kinases reliees a IKK (IKKe et TBK-1) sont cytoplasmiques; la kinase NIK, quant a elle, est strictement nucleaire. Suite a une activation des neutrophiles, IKK|3 et IKKy deviennent transitoirement phosphorylees dans le cytoplasme et le noyau, alors qu'IKKa disparait temporairement de ces deux compartiments cellulaires d'une maniere qui semble dependante de IKK(3. Ces reponses s'accompagnent, dans les deux compartiments, de la degradation d'lKBa et de la phosphorylation du RelA sur la serine 536. Bien que les deux proteines puissent etre des substrats de IKK, l'inhibition de ce dernier empeche la degradation d'lKBa, tandis que le niveau de phosphorylation du RelA est essentiellement inchange. Nous apportons enfin une preuve que des isoformes de IKK nucleaires s'associent a la chromatine suivant l'activation des neutrophiles, ce qui suggere un role potentiel dans la regulation de genes.
Deuxiemement, nous rapportons que les neutrophiles expriment la MAP3K, TAK1, ainsi que ses partenaires associes, TAB1/2, dans le cytoplasme et le noyau. La kinase TAK1 est associee de facon constitutive aux proteines TAB1 et TAB2, ainsi qu'au complexe IKKa/(3 dans les neutrophiles au repos. Le niveau d'interaction de ces complexes demeure inchange suite au traitement des neutrophiles avec le TNF-a ou le
LPS. La kinase TAK1 devient rapidement et transitoirement activee suite a une stimulation des cellules avec le TNF-a ou le LPS. L'inhibition de l'activite kinase de TAK1 avec un inhibiteur hautement selectif (5z-7-oxozeaenol) a empeche la phosphorylation d'IKKa/|3, de RelA, et la degradation de IKBCX dans les fractions cytoplasmiques et nucleaires, ainsi que la liaison a l'ADN du NF-KB dans des neutrophiles actives. En consequence, l'expression et la secretion de cytokines inflammatoires induites par le TNF-a ou le LPS ont ete profondement alterees suivant une inhibition de TAK1. En revanche, la phosphorylation de IKKy induite par le LPS n'a pas ete affectee par l'inhibition de TAK1.
Finalement, nos resultats indiquent que l'activation du NF-KB et les reponses cellulaires dependantes du NF-KB sont independantes des ROS endogenes dans les neutrophiles humains primaires ou dans la lignee promyelocytaire PLB-985, qui peut etre differenciee en granulocytes et se comporte comme les neutrophiles. Parallelement, nous avons optimise les conditions de transfection des PLB-985 differenciees, ce qui nous a permis de montrer pour la premiere fois l'activation de promoteurs KB-dependants chez des granulocytes humains. Ces travaux rendent par ailleurs possibles les etudes portant sur l'activation des promoteurs chez les granulocytes.
Dans leur ensemble, ces observations demontrent 1'importance du NF-KB dans la generation inductible de cytokines et chimiokines par les neutrophiles. II s'agit de la premiere etude qui montre la presence et l'activation (phosphorylation) du complexe IKK et la phosphorylation des proteines NF-KB/Rel dans les neutrophiles humains. Plus important encore, nos resultats devoilent un mode d'activation de la cascade de signalisation IKK/IKB/NF-KB dans le noyau de cellules primaires. Nos donnees etablissent egalement le role central de TAK1 dans le controle de la cascade de signalisation IKK/IKB/NF-KB cytoplasmique et nucleaire dans les neutrophiles primaires humains, ce qui pourrait representer une cible prometteuse pour une intervention therapeutique considerant le role critique des neutrophiles dans plusieurs conditions inflammatoires.
Mots cles : Neutrophiles humains Proteine kinase TAK1 Cascade de signalisation IKK/IKB/NF-KB nucleaire Facteurs de transcription NF-KB
Generation de cytokines et chimiokines
1
CHAPITREI- INTRODUCTION
1.1 Generalites
Le systeme immunitaire agit non seulement contre les agents agresseurs exterieurs
(les bacteries, les virus, les champignons pathogenes et les parasites), mais aussi contre
des cellules endogenes transformers, comme les cellules tumorales. Ce systeme de
defense implique l'etroite collaboration de deux types de reponses: l'immunite naturelle
(ou innee) et l'immunite adaptative (ou acquise). Les phagocytes (neutrophiles,
macrophages) impliques dans l'immunite naturelle constituent une premiere ligne de
defense contre beaucoup de micro-organismes et sont essentiels pour le controle des
infections bacteriennes courantes (Kindt et al, 2008). Cependant, ils ne parviennent pas
toujours a eliminer les agents infectieux. Les lymphocytes, impliques dans l'immunite
adaptative, represented alors un moyen de defense plus elabore qui, en outre, apporte
une protection accrue lors d'une reinfection ulterieure par un meme pathogene (Kindt et
al, 2008). Les cellules de l'immunite naturelle jouent un role crucial dans l'initiation et
le controle ulterieur de la reponse immune adaptative. De plus, etant donne le delai de
quatre a cinq jours avant que la reponse immune adaptative ne commence a etre efficace,
la reponse immune naturelle est essentielle pour controler les infections durant cette
periode (Kindt et al, 2008).
Les neutrophiles et les macrophages utilisent generalement des outils efficaces
comme la phagocytose pour eliminer les micro-organismes. De plus, lors de leur
2
activation, les phagocytes produisent plusieurs mediateurs inflammatoires comme les
mediateurs lipidiques, les cytokines et les chimiokines. Ces molecules liberees exercent
leurs effets sur les vaisseaux sanguins locaux et sur les cellules avoisinantes.
L'augmentation de la permeabilite et la dilatation de ces vaisseaux entrainent un afflux
sanguin et la fuite de liquide, ce qui provoque la chaleur, la rougeur et le gonflement
(Celsus, 1478; Delves et Roitt, 2000; Tracy, 2006; Kindt et ai, 2008). Le changement de
propriete adhesive de 1'endothelium amene les leucocytes circulants a se coller sur les
cellules endotheliales de la paroi vasculaire et a migrer a travers celle-ci pour atteindre le
site d'infection vers lequel ils sont attires par des chimiokines (IL-8, Gro-a, Nap2) ou
des agents chimiotactiques (fMLP, LTB4, PAF, C5a). La migration des
leucocytes/phagocytes dans les tissus leses et leurs effets locaux sont responsables de la
douleur (Celsus, 1478; Delves et Roitt, 2000; Tracy, 2006). L'ensemble de ces processus
est globalement appele inflammation. Les cellules les plus abondantes dans la phase
initiate d'un site inflammatoire sont generalement les neutrophiles.
Les neutrophiles ont ete historiquement considered comme des phagocytes
professionals terminalement differencies et se distinguant par leurs fonctions classiques
(la migration transendotheliale, la chimiotaxie, la phagocytose, la degranulation et
l'explosion oxydative), done incapables d'exercer une activite transcriptionnelle ou
traductionnelle. II est maintenant evident que les neutrophiles peuvent, en plus de se
comporter dans certaines conditions particulieres comme des cellules presentatrices
d'antigene (Ashtekar AR et Saha B, 2003), synthetiser et secreter plusieurs mediateurs
inflammatoires pouvant agir sur les neutrophiles eux-memes, les monocytes, les
3
macrophages, les lymphocytes B et T, les plaquettes, les cellules endothelials, les
fibroblastes, les chondrocytes et d'autres types cellulaires (Lloyd et Oppenheim 1992;
Cassatella, 1995 et 1999; Bennouna et al, 2003; Wittamer et al, 2005; Scapini et al,
2005; van Gisbergen et al, 2005; Nathan, 2006).
Tout bien considere, les neutrophiles jouent un role non seulement dans la
premiere ligne de defense faisant partie de l'immunite naturelle, mais ils sont egalement
impliques d'une facon active dans le declenchement et l'etablissement de la reponse
immunitaire adaptative (Nathan, 2006); voire meme dans plusieurs pathologies
inflammatoires comme 1'arthrite rhumatoide et la goutte (Malech et Gallin, 1987; Weiss,
1989). En tenant compte de leurs roles si importants, il est done d'interet d'approfondir
les etudes portant sur les mecanismes intracellulars (cascades de signalisations,
proteines kinases/phosphatases, regulateurs transcriptionnels etc.) impliques non
seulement dans les fonctions primaires, mais aussi dans la generation des mediateurs
inflammatoires. Dans le present projet de recherche, nous avons mis l'accent
principalement sur la cascade de signalisation du facteur de transcription NF-KB et
son impact sur la production des cytokines/chimiokines par les neutrophiles
humains.
1.2 Neutrophiles humains et leurs fonctions
Les neutrophiles comme decrits pour la premiere fois par Paul Ehrlich (Ehrlich et
al, 1900; Wilkinson, 1974; Hallett, 1989) sont des cellules de 12 a 15 xm de diametre
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dont le cytoplasme contient de nombreux granules et dont le noyau possede un aspect
polylobe caracteristique de 3 a 5 lobes avec une chromatine dense. Comme les autres
cellules du systeme immunitaire, les neutrophiles sont formes dans la moelle osseuse a
paftir de cellules souches hematopoietiques (Bainton, 1977; Witko-Sarsat et al, 2000;
Zychlinsky et al, 2003). Les facteurs de croissance hematopoietiques comme le GM-
CSF, le G-CSF et l'IL-3 sont essentiels pour le processus de differenciation et de
maturation qui comportent differentes etapes: myeloblaste, promyelocyte, myelocyte,
cellules non segmentees, cellules segmentees et polynucleaires neutrophiles (Bainton,
1977; Skubitz, 2003; Theilgaard-Monch et al, 2005). Au cours de ces diverses etapes de
differenciation, les neutrophiles acquierent sequentiellement les organites, les
constituants cytoplasmiques et les structures membranaires indispensables a leurs
fonctions effectrices phagocytique et bactericides. Les personnes presentant une
neutropenie, congenitale ou acquise, souffrent de pathologies infectieuses recurrentes, ce
qui temoigne bien du role primordial des neutrophiles dans la defense contre les micro-
organismes pathogenes. Au terme de leur maturation, les neutrophiles sont liberes dans
le sang et circulent pendant 7 a 12 heures avant de passer dans les tissus ou ils meurent
par apoptose spontanee (Savill, 1997; Akgul et al., 2001). Cette elimination naturelle est
compensee par un grand nombre de neutrophiles produits quotidiennement, soit environ
10n cellules (Dancey et al., 1976). Les neutrophiles peuvent cependant survivre plus
longtemps lors d'une inflammation pendant laquelle ils sont recrutes via differentes
etapes comprenant generalement le roulement sur 1'endothelium, 1'activation et
l'adhesion ferme aux cellules endotheliales et la transmigration a travers l'endothelium
(Del Maschio et al, 1996; Feng et al, 1998; Theilgaard-Monch et al, 2006). Ils se
5
dirigent ensuite vers le site inflamme en remontant un gradient de concentration de
chimioattractants tel que l'IL-8, le C5a, le LTB4, le PAF, ou le fMLP (Murphy, 1994;
Crooks et Stockley, 1998). En arrivant de facon precoce et massive aux sites
inflammatoires, les neutrophiles exercent leurs roles (Figure 1.1) dans les reponses
inflammatoires et immunitaires incluant la phagocytose, la degranulation, 1'explosion
oxidative, la formation de NETs (neutrophil extracellular traps) (Brinkmann et ah, 2004,
Urban et ah, 2006) et la production des mediateurs lipidiques et peptidiques. Dans
certaines conditions particulieres, les neutrophiles peuvent se comporter comme des
cellules presentatrices d'antigenes. Ces fonctions sont decrites dans les paragraphes
suivants.
1.2.1 Phagocytose
La phagocytose a ete decrite pour la premiere fois a la fin du XIXeme siecle par le
zoologiste Elie Metchnikoff comme etant le principal mecanisme de defense et
d'elimination des agents pathogenes ou des corps apoptotiques de l'organisme
(Metchinkoff, 1883 et 1891; Kaufmann, 2008). C'est un phenomene qui debute
normalement par une etape d'adhesion, au cours de laquelle la membrane de la cellule
phagocytaire adhere a la particule qu'elle va ingerer et une etape d'ingestion proprement
dite, qui se produit par invagination de la membrane autour de la particule et la
formation secondaire d'une vacuole de phagocytose ou phagosome (Vieira et ah, 2002;
Lee et ah, 2003). La phagocytose effectuee par les neutrophiles implique deux classes de
recepteurs, soit les recepteurs reconnaissant la partie Fc des immunoglobulines (FcyRIIa
6
ou CD32a, FcyRIIIb ou CD 16b) et les recepteurs des proteines clivees du complement
(CR1 et CR3) (Aderem et Underbill, 1999; Cox et Greenberg, 2001; Lee et al, 2003).
Les micro-organismes ingeres sont initialement enserres par des pseudopodes, qui
lorsqu'ils se rejoignent, forment le phagosome, qui fusionne ensuite avec les granules
cytoplasmiques pour former un phagolysosome dans lequel les microorganismes seront
digeres par les enzymes de degradation contenues dans les granules et par les radicaux
libres oxygenes produits par la NADPH oxydase (Castellano et al, 2001; Vieira et al,
2002; Lee et al, 2003). Lorsque les micro-organismes sont trop gros ou trop nombreux
pour etre phagocytes, la liberation extracellulaire de derives oxygenes et du contenu
granulaire se produit.
1.2.2 Degranulation
La degranulation est Taction de liberer des enzymes lytiques, des peptides anti-
microbiens et des mediateurs inflammatoires qui sont contenus dans les granules intra-
cytoplasmiques. C'est un autre mecanisme de defense qui participe a Pactivite anti-
microbienne et pro-inflammatoire des neutrophiles lors d'une attaque externe (Witko-
Sarsat et al, 2000). La degranulation peut etre egalement engendree par la stimulation
des neutrophiles par une multitude de stimuli comme l'IL-8 (Willems et al, 1989), l'IL-
l a (Ferrante et al, 1988), le PAF (O'Flaherty et al, 1981) ou le LTB4 (Feinmark et al,
1981).
7
Selon leur contenu, les granules des neutrophiles sont divises en differents types:
azurophiles ou primaires, specifiques ou secondaires, a gelatinases ou tertiaires,
secretaires ou quarternaires (Tableau 1.1) (Borregaard et al., 1993; Borregaard et
Cowland, 1997; Gullberg et al, 1997; Bainton, 1999; Faurschou et Borregaard, 2003;
Lominadze et al., 2005; Borregaard et al., 2007). Les granules azurophiles ou
primaires qui apparaissent lors du stade promyelocyte du neutrophile en maturation
contiennent une grande variete d'enzymes et de proteines anti-microbiennes comme la
myeloperoxidase, les hydrolases acides, le lysozyme, le BPI (bactericidal permeability
increasing protein), l'elastase, l'al-antitrypsine, les cathepsines et les defensines. La
myeloperoxidase peut transformer le peroxyde d'hydrogene (H2O2) en acide
hypochloreux (HOC1), qui a divers effets cytotoxiques comme la peroxydation des
membranes bacteriennes qui mene a la lyse de plusieurs microorganismes (Miller et
Britigan, 1997; Babior, 2000). Les defensines sont des peptides cationiques qui peuvent
former des pores multimeriques menant a la lyse des micro-organismes (Wimley et al.,
1994).
Les granules specifiques ou secondaires depourvus de myeloperoxydase,
contiennent du lysozyme, des metalloproteases, de la ^-hexosaminidase, de la P2-
microglobuline, de la lactoferrine, et expriment le recepteur du fMLP et du
CD lib/CD 18. Les metalloproteinases (principalement la collagenase, la gelatinase et la
leucolysine) sont necessaires a 1'extravasation et a la migration des neutrophiles dans les
tissus. La lactoferrine est une substance bacteriostatique qui sequestre les ions de fer et
empeche la survie et la multiplication de plusieurs pathogenes (Yamauchi et al., 1993).
8
Les granules a gelatinase ou tertiaires sont semblables aux granules specifiques,
mais sont depourvues des substances bactericides. Ces granules contiennent une grande
quantite de gelatinase et de CDllb/CD18 (Kjeldsen et al., 1992). La gelatinase est
presente sous forme inactive a l'interieur des granules et subit une activation
proteolytique lors de l'exocytose de ces granules. La gelatinase peut degrader les
composantes de la matrice extracellulaire comme le collagene, la fibronectine, la
laminine et la gelatine. Les granules a gelatinases pourraient aider les neutrophiles a
traverser l'endothelium et a migrer a travers les tissus, et sont done impliques dans la
destruction tissulaire lors d'une agression inflammatoire.
Enfin, les granules secretaires ou quarternaires contiennent des recepteurs
membranaires comme le recepteur pour le fMLP, les integrines CD1 lb/CD 18, le
recepteur du complement CR1, le CD14 (Sengelov et al., 1993 et 1994) et le recepteur
Fcglllb (Detmers et al., 1995). Les granules secretaires pourraient fusionner avec la
membrane plasmique pour permettre 1'expression plus rapidement des recepteurs a la
surface des neutrophiles lorsque ces cellules roulent sur l'endothelium durant les
premieres etapes de leur activation. Un autre marqueur des granules secretaires est la
phosphatase alcaline qui se presente presque exclusivement a l'interieur de ce type de
granule.
9
Rolling
iapeuesis
1. f*hagocytosis, killing and degradation of microorganisms
in phagolysosomes (antimicrobial and proleolytic prolans,
reactive oxygen species).
2. Exocytosts of granule proteins
(amimicrobial and proteolytic proteins, reactsve oxygen species)
* Killing and degradation oi microorganisms, tissue
break flown arid remodelling.
4. Apoptosis and . phagocytosis by macrophage \ ^Resolution of inflammation.
, C — 3, Proinflammatory response
(cytokines, chomokinos) ^•Support of wound healing, recruiimgnE and immunoroguiaiory modulation ol macrophage, T-celis. DCs and PMNs.
> Macrophage
CurNff.! Olsmlcn in Immurtflotiy
(Extrait de Theilgaard-Monch et ah, 2006)
Figure 1.1 Defense immunitaire de neutrophiles.
En reponse a une infection ou a une blessure, les neutrophiles s'attachent a
1'endothelium active par l'intermediaire d'une serie d'interactions entre les molecules
d'adhesion et leurs recepteurs. L'attachement, en combinaison avec les chimiokines
localement secretees, dirige la migration des neutrophiles vers le site d'infection ou de
blessure ou ils deviennent actives et executent une cascade de mecanismes de defense
(annotations 1-3) afin de proteger l'hote contre les infections. A la fin de la reponse
inflammatoire normale, les neutrophiles entrent en apoptose entrainant ainsi leur
phagocytose par des macrophages et la resolution de l'inflammation (annotation 4).
mais transitoire, de l'activite du NF-KB. En effet, la stimulation du NF-KB induit une
augmentation de 1'expression du represseur IKBO: dont le promoteur du gene possede des
sites KB (Sun et al., 1993; Chiao et ah, 1994). Le represseur IKBO: neo-synthetise est
alors capable de Her les dimeres NF-KB directement dans le noyau (Zabel et Baeuerle,
1990; Brown et al, 1993; Sun et al, 1993; Arenzana-Seisdedos et al, 1995). Ce
mecanisme semble necessaire a la restauration de 1'inhibition lorsque la stimulation
prend fin, et assurerait une reponse transitoire. A ce propos, Beg et al, 1995 a montre
que les cellules fibroblastiques qui sont deficientes en IKBO: n'arrivent pas a debarrasser
le NF-KB du noyau apres une stimulation avec le TNF-a.
La proteine IKB{5 (43-45 kDa) est analogue a iKBa d'un point de vue structural.
Cette proteine inhibe preferentiellement les dimeres NF-KB contenant RelA ou c-Rel
(Thompson, 1995; Baldwin, 1996). A la difference d'lKBa, la proteine IKB(3 est
degradee seulement quand les cellules sont stimulees avec un certain type de stimulus,
tels que le LPS ou l'IL-1, qui cause une activation prolongee du NF-KB. La cinetique de
degradation d'lKB(3 est relativement plus longue (Thompson et ah, 1995; Suyang et al.,
1996; Tran K et al., 1997). La proteine IKB(3 nouvellement synthetisee s'accumule sous
forme de proteine non-phosphorylee qui peut former un complexe stable avec le NF-KB
et empeche ce dernier de se lier avec la proteine IKBO: neo-synthetisee. La proteine IKB|3
non-phosphorylee peut lier le NF-KB, mais les sequences NLS et TAD de ce dernier ne
sont pas masquees. Le complexe NF-KB/IKB(3 peut alors entrer dans le noyau et exercer
son activite transcriptionnelle. Ce phenomene a ete propose comme un mecanisme
47
responsable de 1'activation prolongee du NF-KB (Thompson et al, 1995; Attar et al,
1998; DeLuca et al, 1999; Suyang et al, 1996; Johnson et al, 1996).
La proteine IK Be (45-51 kDa) est presque exclusivement associee au dimere
RelA/RelA ou RelA/c-Rel (Whiteside et al, 1997; Li et Nabel, 1997). II semblerait
qu'elle regule l'expression de certains genes specifiques (ex IL-8) dont les promoteurs
se lient preferentiellement au complexe RelA et c-Rel (Kunsch et al, 1993). A la
difference d'lKBa et IKB(3, la proteine IKBE ne contient pas le domaine PEST. Dans les
cellules au repos, la proteine IKBE presente plusieurs formes phosphorylees et est
degradee en reponse aux inducteurs du NF-KB avec une cinetique plus lente que celle
d'lKBa, mais neo-synthetisee peu de temps apres (Whiteside et al, 1997). Bien que
moins active qu'lKBa, la proteine IKBE presente quand meme une activite de type
« aller-retour » entre le cytoplasme et le noyau (Lee et Hannink, 2002).
La proteine Bcl-3 (60 kDa), quant a elle, presente des caracteristiques differentes
d'lKBa et (3. II s'agit d'une proteine nucleaire qui interagit avec les homodimeres p50 et
p52 et les deplace du site KB, ce qui enleve les effets repressifs des dimeres depourvus
de domaine TADs (Hatada et al, 1992; Kerr et al, 1992; Wulczyn et al, 1992; Franzoso
et al, 1993; Naumann et al, 1993). D'autres donnees suggerent que la proteine Bcl-3
puisse former des complexes transcriptionnellement actifs avec les homodimeres p50 et
p52 (Bours et al, 1993; Fujita et al, 1993; Dechend et al, 1999). Par contre, certaines
etudes montrent que la proteine Bcl-3 reprime la transcription (Richard et al, 1999;
Wessellse?fl/.,2004).
48
La proteine IK By est une proteine 70 kDa dont la distribution cellulaire est
limitee presque exclusivement aux lymphocytes (Ghosh et al, 1990; Inoue et al, 1992).
Sa sequence est identique a la region C-terminale de la proteine pi05, un precurseur de
la proteine p50 de la famille Rel/NF-KB (Inoue et al, 1992; Gerondakis et al, 1993).
Certaines donnees suggerent que la proteine iKBy fonctionne comme les autres IKBS,
alors que d'autres donnees montrent qu'elle joue un role plus limite, probablement dans
l'inhibition des homodimeres p50 ou p52 (Liou et al, 1992).
Finalement, une proteine portant le nom IKBC, (aussi appelee MAIL : molecule
possessing ankyrin-repeats induced by LPS) ou INAP (IL-1-inducible nuclear ankyrin-
repeat protein) est egalement connue. Cette proteine (79-82 kDa) est nucleaire et
faiblement exprimee dans les cellules au repos. Cependant, son expression est fortement
induite par une stimulation avec l'IL-1 ou le LPS (Kitamura et al, 2000; Haruta et al,
2001; Yamazaki et al, 2001; Eto et al, 2003; Muta et al, 2003). La proteine IKB£ lie
preferentiellement p50, plutot que RelA, et peut former un complexe qui active la
transcription de certains promoteurs, dont celui de l'IL-6 (Yamazaki et al, 2001;
Yamamoto et al, 2004).
1.4.2.1 Degradation des IKBS
L'activation du facteur NF-KB coincide temporellement avec la degradation
proteolytique des represseurs IKB (Henkel et al, 1993; Sun et al, 1993). Quoique les
proteines IKBS possedent des caracteristiques et des fonctions relativement distinctes,
49
leur degradation semble proceder de facon semblable, en trois etapes : phosphorylation,
ubiquitinylation et degradation. La phosphorylation est necessaire au processus
d'ubiquination qui permet la proteolyse. La premiere etape du processus aboutissant a la
degradation d'lKB passe par la phosphorylation de residus serine N-terminaux situes
respectivement en position 32 et 36 pour IKBO: et 19 et 23 pour IKB(3 (Traenckner et ah,
1995; Verma et ah, 1995). La phosphorylation d'lKB semble done regulee de maniere
complexe et pourrait constituer le point de convergence de toutes les stimulations
conduisant a la degradation d'lKBa et IKB|3. Toutefois, la phosphorylation des residus
serine est necessaire mais non suffisante au processus de degradation. En effet, la
proteine IKBO: doit d'abord etre ubiquitinylee. L' ubiquitinylation implique deux residus
lysine (principalement Lys 21 et Lys 22 pour IKBO:) qui sont demasques suite a la
phosphorylation des serines 32 et 36 (Scherer et ah, 1995; Baldi et ah, 1996). La
proteine IKBO: ubiquitinylee est alors degradee par le proteasome 26S (Palombella et ah,
1994).
L'identification des proteines kinases impliquees dans la phosphorylation des
residus serines d'lKBa et IKB(3 a ete mise en evidence dans des modeles d'activation par
le TNF-a et l'IL-1. La phosphorylation en serine des proteines IKB ne semble pas mettre
en jeu les proteines kinases C, ni Raf-1 (Janosch et ah, 1996) mais est plutot liee a
l'activite serine kinase d'un complexe nomme IKK (IKB kinase), mis en evidence dans
les cellules HeLa (Mercurio et ah, 1997) et compose de deux proteines, IKKa et IKK(3
(Mercurio et ah, 1997; Woronicz et ah, 1997; Zandi et ah, 1997). L'activite catalytique
50
d'IKK vis-a-vis d'lKBa est directe, et necessite que le represseur soit complexe a un
dimereNF-KB (Zandi etal, 1998).
1.4.3 La famille IKK (IKB Kinase)
Le complexe IKK est compose de trois proteines majeures comprenant IKKa,
IKKp et IKKy (ou NEMO) qui forment un complexe de 700 a 900 kDa avec,
probablement, d'autres proteines (Bonizzi et Karin, 2004; Hayden et Ghosh, 2004).
IKKa et IKKp sont responsables de l'activite catalytique alors qu'IKKy est une sous-
unite regulatrice (Chen et ah, 1996; Zandi et ah, 1997; Didonato et ah, 1997; Mercurio
et ah, 1997p860; Woronicz et ah, 1997, Rothwarf et ah, 1998; Rothwarf et Karin, 1999).
IKKa et IKKP presentent une forte homologie structurale et sont constitutes toutes les
deux d'un domaine kinase du cote N-terminal, d'un domaine leucine zipper qui participe
a leur homo- ou hetero-dimerisation; d'un domaine helice-boucle-helice qui est requis
pour une activite complete et aussi implique dans la regulation a la baisse de l'activite
kinase (Delhase et ah, 1999); et, a l'extremite C-terminale, d'un motif NBD (NEMO
binding domain) qui est implique dans 1'interaction avec NEMO. Recemment, une
sequence NLS a ete identified dans le domaine kinase d'IKKa (Sil et ah, 2004). Ces
deux kinases sont capables de phosphoryler les differents membres de la famille IKB,
notamment IKBOI sur la Ser32 et la Ser36 et IKBP sur la Serl9 et la Ser23 (DiDonato et
ah, 1996). Elles peuvent aussi phosphoryler d'autres substrats, notamment RelA
(Sakurai et ah, 1999; Buss et ah, 2004). IKKa et IKKp sont des kinases qui
phosphorylent preferentiellement IKBOI, ce qui explique une cinetique de degradation
51
retardee de IKB(3 en reponse au TNF-a (Wu et Ghosh, 2003). IKBCX lie au NF-KB est un
meilleur substrat pour IKK(3 que IKB a OU |3 libre. Pour sa part, NEMO/IKKy est une
sous-unite regulatrice qui contient deux domaines a-helices, deux domaines « coiled-
coil», un domaine leucine zipper, et un domaine ZF (zinc finger-like domain).
NEMO/IKKy interagit avec IKKa et IKKp via le domaine NBD, qui est compose d'une
sequence hexa-peptidique (Leu-Asp-Trp-Ser-Trp-Leu) (May et al., 2002). Cette
association avec NEMO/IKKy est requise pour l'activite inductible du complexe kinase
IKK. La structure stoechiometrique des sous-unites du complexe IKK semble etre un
heterodimere de IKKa et IKK(3 associe a deux molecules NEMO/IKKy (Miller et ah,
2001).
Du fait de cette forte homologie structurale, nous avons longtemps considere que
IKKa et IKK(3 ne jouent qu'un role catalytique quelque peu redondant. Des donnees
subsequentes montrent toutefois que chacune d'entre elles accomplit une tache distincte.
En effet, l'inactivation des genes IKKa et IKK/3 chez la souris entraine deux phenotypes
distincts. Les souris deficientes en IKKfi ne survivent pas au-dela du stade
embryonnaire (a 14,5 jour de gestation) en raison d'une apoptose massive au niveau du
foie (Li et al., 1999; Tanaka et al, 1999; Li et al., 1999). Ce phenotype est egalement
observe avec des souris deficientes en NEMO/IKKy. De plus, on observe un defaut
severe de 1'activation du NF-KB en reponse aux cytokines pro-inflammatoires comme
l'IL-1 ou le TNF-a, ce qui suggere qu'IKK(3 joue un role crucial dans l'activation de
NF-KB. En effet, en absence dTKKp et malgre son association avec NEMO/IKKy,
IKKa ne repond pas aux activateurs des IKKs en termes de la phosphorylation d'lKBa.
52
Les souris deficientes en IKKa, quant a dies, presentent un phenotype tout a fait
different. Elles survivent jusqu'a la naissance, mais souffrent d'une alteration majeure au
niveau de l'epiderme. Une hyperproliferation incontrolee des keratinocytes donne aux
souris un aspect engonce, et c'est a peine si Ton peut distinguer leurs membres tant la
peau est epaisse. Par contre, le NF-KB est normalement active en reponse aux cytokines
pro-inflammatoires (Hu et ah, 1999; Takeda etal, 1999; Li eta!., 1999).
Tout dependant du type de stimuli, des composants du complexe IKK impliques
et des sous-unites de NF-KB ciblees, on distingue deux principales voies d'activation de
NF-KB: la voie classique et la voie alternative (Figure 1.5). La premiere est activee par
tous les inducteurs de NF-KB, incluant les cytokines inflammatoires, les PAMPs
(pathogen-associated molecular patterns) et les recepteurs antigeniques, et implique la
degradation d'lKBs dependante d'IKK(3 et dTKKy, et la translocation nucleaire du
dimere de NF-KB contenant frequemment le RelA (Silverman et Maniatis, 2001; Ghosh
et Karin, 2002). La voie alternative est independante d'IKK(3 et dTKKy. Elle est activee
par un nombre limite de stimuli (comme la lymphotoxine (3, le BAF (B cell-activating
factor) et le CD40L). Cette voie requiert l'activation selective dTKKa par la proteine
kinase NIK (NF-KB inducing kinase) (Hayden et Ghosh 2004). Le pi00 est alors clive
pour dormer la sous-unite effectrice p52, qui forme alors un dimere avec RelB. Ce
complexe peut alors active un groupe de genes cibles implique dans le developpement et
le maintien des organes lymphoi'des secondaires (Senftleben et al., 2001; Xiao et al.,
2001; Dejardin et al, 2002; Hayden et Ghosh 2004).
53
(•> TLRs (*»
PrtimHammatary cystines *
(IL-t(t,TNF-n| X
Aohssio^ moi&ojles G H C S F f l L ^ SL-51 Chemoklnas & K V W * VCAM-1. ICAM-1. QM-CSF (IL-4. SL 5) „ , . I T C ( ; iNOS, COX-2. E-setecttn IL-8, RANTES
MlP- fo . MCP-1
Cyloklmas I T 0 R BAFF,«ys and CO40L
Chsmokines BLC, SLC. SDF-1
OtiwT genes m. flxra Lymphoid
oigs oogenesis genes PWW, fflyCAM-l
TRENOS «irfirhi-cifibgy
(Extrait de Bonizzi et Karin 2004)
Figure 1.5 Voie classique et voie alternative du NF-KB.
(a) La voie classique du NF-KB est activee par une variete de signaux inflammatoires,
aboutissant en expression d'une multitude de genes inflammatoires et possedant un role
dans la reponse immunitaire. Les cytokines proinflammatoires comme l'IL-1 (3 et le
TNF-a activent le NF-KB et leur expression est induite en reponse a l'activation du N F -
KB, formant ainsi une boucle d'amplification. (b) La voie alternative du NF-KB menant
a la translocation nucleaire de dimeres p52-RelB est strictement dependante des
homodimeres IKK et est activee par LT|3R, BAFF et CD40L. De nombreuses donnees
suggerent fortement que la voie alternative joue un role central dans l'expression des
genes impliques dans le developpement et le maintien des organes lymphoides
Figure 3.3.5 Surexpression de la proteine GFP dans les cellules PLB-985 de type
neutrophilique.
A, les cellules PLB-985 differenciees ont ete nucleofectees avec le vecteur pcDNA3.1
contenant le gene de la GFP (pcDNA3.1/GFP) ou avec le vecteur vide (pcDNA3.1). Les
cellules ont ete recoltees 6 h apres la transfection et ont ete analysees par FACScan. Un
minimum de 10 000 cellules a ete analyse dans chaque experience. Les resultats sont
148
representatifs de huit experiences. B, les cellules PLB-985 differenciees ont ete
nucleofectees (carree) ou electroporees (triangle) avec le vecteur pcDNA3.1/GFP et
ensuite cultivees selon les temps indiques. Le pourcentage des cellules transferees a ete
determine par FACScan. Les resultats sont exprimes en pourcentage de cellules
fluorescentes et representent la moyenne ± SEM de cinq experiences. La signification
statistique de chaque point a ete determinee par un test t non-paire (p < 0.01). C, les
cellules PLB-985 differenciees ont ete nucleofectees (carree) ou electroporees (triangle)
avec le vecteur pcDNA3.1/GFP et ensuite cultivees pendant les temps indiques. Le
decompte des cellules viables a ete fait selon la methode d'exclusion au bleu de Trypan.
Les resultats sont exprimes en pourcentage de cellules survivantes par rapport au
nombre initial utilise au depart pour la transfection et representent la moyenne ± SEM de
quatre experiences. La signification statistique de chaque point a ete determinee par un
test t non-paire (p < 0.05).
s
149
4.0-1
c 3.0-o
1 2.0-o * " 1.0-
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parental
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##
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T
Ctrl LPS TNF
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c 4 .5-.o TS
E 3.0-X! o
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0 -
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Ctrl
T
LPS
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TNF
4.0
3.0
2.0 ]
1.0
0 J
6.0
4.5 J
3.0 H
1.5
X-CGD
pNFkB-Luc
** _I_
Ctrl LPS TNF
plL8-Luc T
Ctrl LPS TNF
Figure 3.3.6 Effet des ROS endogenes sur I'activation de genes rapporteurs sous
le controle du NF-KB dans les cellules PLB-985 de type
neutrophilique.
Les cellules PLB-985 parentales differenciees (panneau de gauche) et les cellules PLB-
985 X-CGD differenciees, deficientes en p91phox, (panneau de droit) ont ete
nucleofectees avec des plasmides contenant un gene rapporteur luciferase sous le
controle du NF-KB (PNFKB-LUC) OU sous le controle du promoteur de l'IL-8 (pIL-8-
Luc). Apres une incubation de 6 h en presence ou en absence de LPS (100 ng/ml) ou de
TNF-a (100 U/ml), la capacite d'activation de NF-KB a ete analyse par des essais
luciferase. Les valeurs ont ete representees par un index de stimulation (fold increase)
qui est relatif aux cellules au repos. Les resultats represented la moyenne ± SEM de
trois experiences. La signification statistique a ete determinee par un test t non-paire (**
= p < 0.01 par rapport au controle non stimule; *** = p < 0.001 par rapport au controle
non stimule).
150
CHAPITREIV- DISCUSSION
4.1 EXPRESSION ET ACTIVATION NUCLEAIRE DU COMPLEXE IKK
CHEZ LES NEUTROPHILES HUMAINS
Dans la presente etude, nous avons etudie les evenements de signalisation en
amont de la phosphorylation d'lKBa dans les neutrophiles humains. De plus, nous avons
caracterise le role du facteur NF-KB sur l'expression et la secretion d'IL-8, de TNF-a,
de MlP-la et de MIP-lp\ Les travaux anterieurs de notre laboratoire et d'autres ont
montre qu'environ la moitie du contenu cellulaire des proteines p50, RelA, c-Rel, et
iKBa est localisee dans le noyau des neutrophiles au repos (McDonald et al., 1997;
Vancurova et al., 2001; et nos donnees non publiees). De plus, l'activation des
neutrophiles entraine une degradation d'lKBa a la fois dans le cytoplasme et le noyau
(Vancurova et ah, 2001; et nos donnees non publiees). Nous rapportons maintenant que
les neutrophiles constituent un exemple unique de cellule inflammatoire dans lequel les
principaux evenements lies a l'activation du NF-KB, a savoir, l'activation du complexe
IKK, la phosphorylation et degradation de IKBOI, et la phosphorylation de RelA, peuvent
se produire dans le noyau en plus du cytoplasme. Une autre caracteristique intrigante des
neutrophiles est que leur activation conduit a une disparition rapide et transitoire de la
sous-unite IKKa dans ces deux compartiments cellulaires. Nous presentons egalement
une preuve que les isoformes du complexe IKK nucleaire peuvent s'associer a la
chromatine dans les neutrophiles actives. Enfin, nous rapportons que l'activation de N F -
KB est un evenement central dans l'expression basale et inductible de differentes
151
cytokines et chimiokines inflammatoires, tel que le TNF-cx, l'IL-8, le MlP-la et le MIP-
1 (3 chez les neutrophiles humains. Nos resultats devoilent plusieurs facettes nouvelles et
inattendues dans la voie de signalisation activant le NF-KB. NOS resultats montrent de
nouvelles particularites de la signalisation de NF-KB ainsi que son impact dans la
generation de cytokines et de chimiokines par les neutrophiles humains.
Bien que 1'induction de l'expression de cytokines et de chimiokines
inflammatoires suggere fortement la participation de NF-KB dans les neutrophiles, une
telle demonstration n'etait pas encore formellement rapportee dans la litterature. En
outre, des etudes effectuees dans d'autres types cellulaires ont revele que l'expression de
certains genes de cytokines inflammatoires requiert, en plus de la voie NF-KB, une
participation cooperative avec d'autres facteurs de transcription (Yasumoto et ah, 1992;
Mukaida et ah, 1994). En consequence, l'etendue de la contribution du NF-KB sur la
production de cytokines dans les neutrophiles avait aussi besoin d'une clarification. Pour
aborder cette problematique, nous avons utilise un certain nombre d'inhibiteurs de la
voie de signalisation de NF-KB. Nous avons montre que le pretraitement de neutrophiles
avec ces inhibiteurs du NF-KB bloque significativement l'induction de genes precoces
encodant pour le TNF-a, l'IL-8, le MlP-la, et le MIP-lp\ en empechant non seulement
leur expression mais egalement leur secretion. Ainsi, le NF-KB semble etre un acteur
clef dans l'expression et la secretion de certaines cytokines et chimiokines
inflammatoires par les neutrophiles. Nos donnees sont en accord avec deux autres etudes
effectuees dans les neutrophiles. Dans la premiere etude, la reticulation (« cross-
linking ») des integrines a la surface des neutrophiles stimule plusieurs reponses, dont
152
l'activation de NF-KB et la secretion du TNF-cx et de l"IL-lp\ Cette secretion est
entravee dans des cellules pretraitees a l'aide d'inhibiteurs de NF-KB, dont le MG-132 et
le SN50 (Kim et ah, 2004). Dans la seconde etude, un peptide de fusion fait d'une
sequence de la proteine virale Tat et d'une sequence qui se lie a IKKy, empechant ainsi
son intereaction avec IKKp\ a inhibe l'activation de NF-KB et l'expression du gene IKBCC
en reponse a une stimulation par le LPS. Une acceleration de l'apoptose constitutive des
neutrophiles fut alors observee (Choi et ah, 2003). Ainsi, le facteur de transcription N F -
KB apparait comme un element regulateur cle des reponses fonctionnelles et cellulaires
des neutrophiles humains incluant la generation de cytokines inflammatoires et
l'apoptose spontanee.
Malgre les nombreux aspects de l'activation du NF-KB dans les neutrophiles
soient connus depuis les premieres etudes de notre laboratoire sur ce sujet (McDonald et
Cassatella, 1997; McDonald et ah, 1997 et 1998), la presente etude montre pour la
premiere fois que la proteine RelA peut subir une phosphorylation inductible et que
divers composants en amont d'lkBa, dont les trois isoformes du complexe IKK, les
kinases reliees a IKK (IKKE et TBK-1) ainsi que la kinase NIK, sont exprimes dans ces
cellules. De facon inattendue, l'activation des neutrophiles par des stimuli, comme le
LPS ou le TNF-a, conduit a une perte transitoire d'IKKa, un phenomene qui, a notre
connaissance sans precedent. La finalite de cette perte d'expresssion demeure a ce jour
incertaine. Nous avons montre que la perte d'IKKa pouvait etre en partie evitee par des
inhibiteurs du proteasome, soulevant ainsie la possibilite que cette proteine soit une cible
de la degradation proteolytique. Que cette proteolyse ait eu lieu a la fois dans le
153
cytoplasme et le noyau est en accord avec la presence du proteasome dans ces deux
compartiments (Low et al., 2000; Bahrami et al., 2002). Nous avons egalement constate
que l'inhibition d'IKK(3, par le PGJ2, a effectivement empeche la perte d'expression
d'IKKa dans les neutrophiles actives. De plus, la baisse rapide du niveau d'expression
d'IKKa, observee apres la stimulation des neutrophiles, indique que le complexe IKK
fonctionnel des neutrophiles est essentiellement etre compose des sous-unites IKK(3 et
IKKy. Un tel scenario est en accord avec des donnees de la litterature. En effet, il fut
rapporte que les sous-complexes IKK|3-IKKy endogenes existent dans le cytoplasme de
la lignee monocytaire humaine THP-1 et presentent une activite accrue suite a une
stimulation de ces cellules par le TNF-a (Quirling et al., 2004). De facon similaire, des
etudes d'immunodepletion ont montre la presence de complexes IKK(3-IKKy ayant ete
actives par la stimulation de cellules T humaines par un anti-CD3/CD28 (Khoshnan et
al, 1999).
L'activation des neutrophiles par le LPS et le TNF-a a entraine une forte
activation du complexe IKK, tel que determined par la phosphorylation de ses sous-
unites et d'lKBa, son substrat prototypique. Une particularite de cette etude est l'absence
de phosphorylation sur les serines 176/180 (Figure 3.1.6) sur la sous-unite IKKa. Nous
avons egalement note une absence de phosphorylation sur la threonine 23 (resultats non
montres). A cet egard, la baisse du niveau d'expression d'IKKa qui se produit suite a la
stimulation des neutrophiles pourrait etre l'une des raisons de l'absence de
phosphorylation detectable d'IKKa. Quoi qu'il en soit, la perte d'expression d'IKKa et
l'absence de phosphorylation suggere que la kinase IKKa contribue peu aux reponses
154
suscitees par les stimuli classiques des neutrophiles. Cependant, il ne peut etre exclu que
la kinase IKKa puisse etre phosphorylee dans certaines conditions particulieres. En
revanche, la stimulation des neutrophiles a induit une phosphorylation de IKK(3 sur les
serines 177 et/ou 181, et de IKKy sur la serine 376. Ces resultats sont coherents avec le
fait que la phosphorylation d'IKK(3 permet a cette kinase de phosphoryler ces substrats
tels que IKBO, et RelA. De la meme facon, les etudes realisees a l'aide de mutants de
deletion de IKKy ont montre que la partie C-terminale de la proteine, c'est-a-dire, la
region qui est phosphorylee dans nos experiences, est necessaire a 1'activation du
complexe IKK via les proteines adaptatrices, ainsi que pour l'activation de NF-KB en
aval (Rothwarf et al., 1998; Makris et al., 2002). En consequence, nous avons observe
que l'apparition de la phosphorylation des sous-unites IKK(3 et IKKy a fidelement reflete
les cinetiques de phosphorylation et de degradation d'lKBa, de la phosphorylation de
RelA et de la capacite de liaison de RelA a l'ADN dans les neutrophiles humains (cette
etude; McDonald et al., 1997 et 1998; Vancurova et al., 2001). Cette forte correlation
appuie l'idee que toutes ces reponses sont reliees dans les neutrophiles, comme observe
dans beaucoup d'autres types cellulaires, mais avec cette particularite exceptionnelle que
1'ensemble du processus peut avoir lieu dans le noyau des neutrophiles humains.
Dans le cas particulier de la phosphorylation de RelA sur la serine 536, le lien
avec l'activation du complexe IKK n'est probablement pas direct dans les neutrophiles.
En effet, malgre des similarites en termes de localisation intracellulaire et de cinetique
d'activation entre les deux proteines, l'inhibition specifique de la kinase IKK(3, par le
PGJ2 ou le BAY 117082, n'a eu qu'un effet modeste sur la phosphorylation de RelA
155
dans les neutrophiles traites au LPS. Bien que l'inhibition incomplete de la
phosphorylation de RelA laisse envisager une participation mineure de la kinase IKK(3
dans ce processus, du moins dans les cellules stimulees par le LPS, d'autres kinases
jouent clairement un role plus important. Parmi les kinases qui peuvent potentiellement
phosphoryler RelA, on peut exclure la caseine kinase II et la kinase PKA, puisque leur
inhibition n'a pas altere le niveau de phosphorylation de RelA dans les neutrophiles. De
facon semblable, plusieurs autres inhibiteurs des differentes cascades de signalisation se
sont reveles inefficaces. Ainsi, l'identite d'une kinase, ou des kinases, responsable de la
phosphorylation de RelA reste incertaine a ce stade. Puisque que ce processus se produit
a la fois dans le cytoplasme et le noyau des neutrophiles, la kinase en amont doit,
idealement, etre presente dans ces deux compartiments cellulaires. Alternativement,
differentes kinases peuvent phosphoryler la proteine RelA selon sa localisation. En
accord avec un tel scenario, les neutrophiles expriment les kinases IKKe et TBK-1 dans
le cytoplasme. Ces deux kinases ont ete demontrees comme etant capables de
phosphoryler la proteine RelA sur la serine 536 (Buss et al., 2004; Fujita et ah, 2003). A
ce jour, nos donnees nous laissent suppose qu'un tel lien existe. Cependant, ils ne
fournissent pas d'indications quant a l'identite de kinase qui pourrait phosphoryler la
proteine RelA dans le noyau. Ceci souligne la necessite de poursuivre de plus amples
etudes (voir 4.2).
L'identite de la kinase (ou des kinases) qui pourrait phosphoryler les sous-unites
du complexe IKK que ce soit dans les neutrophiles, ou dans d'autres types cellulaires,
demeure egalement incertaine. A cet egard, un large eventail d'inhibiteurs de diverses
156
cascades de signalisation n'a pas altere de facon significative l'activation du complexe
IKK dans les neutrophiles. Neanmoins, plusieurs kinases en amont ont ete proposees
comme etant des IKK kinases. L'un de ces candidats est la kinase NIK, qui s'associe a
IKKcx et IKK(3 et les phosphoryle (Woronicz et ah, 1997; Regnier et al., 1997; Lin et al.,
1998). L'autre est la TBK-1, qui peut elle aussi phosphoryler la kinase IKK(3 (Tojima et
al., 2000; Fujita et al., 2003). Nous avons constate que les kinases NIK et TBK-1
avaient un profil de distribution intracellulaire bien distinct dans les neutrophiles
humains. La premiere est strictement nucleaire alors que la deuxieme est plutot
cytoplasmique. Toutefois, il n'est pas clair a ce stade si les kinases NIK et TBK-1 sont
activees apres la stimulation des neutrophiles. De plus, il est important d'etablir si la
cinetique d'activation de ces deux kinases correspond a celle de la phosphorylation des
sous-unites du complexe IKK, a la fois, dans le cytoplasme et le noyau. Inversement, il
est egalement concevable que ni la NIK ni la TBK-1 soient impliquees dans l'activation
de IKK. Des etudes d'inactivation de gene ont en effet soul eve des doutes sur la capacite
reelle de NIK et TBK-1 d'agir comme des kinases de IKK (Hemmi et al., 2004;
Shinkura et al., 1999). Par ailleurs, il a ete propose que l'activation du complexe IKK
puisse decouler d'une phosphorylation croisee de ses sous-unites apres leur assemblage
en un complexe nomme signalosome (Hayden et Ghosh, 2004). Cela represente un
concept attrayant en ce qui concerne le complexe IKK cytoplasmique, en particulier
parce que l'inhibition de IKK(3 (avec la PGJ2) a nettement diminue la phosphorylation de
IKKp\ Dans le cas du complexe IKK nucleaire, cependant, l'assemblage d'un
signalosome en absence de proteines adaptatrices associees aux recepteurs est plus
157
difficile a envisager. Par consequent, un role pour une kinase du complexe IKK
nucleaire ne peut etre exclu (voir 4.2).
L'existence d'une cascade IKK/IKB nucleaire suscite un certain nombre
^interrogations, comme celle de savoir si elle favorise une association des isoformes du
complexe IKK a la chromatine suite a une stimulation cellulaire (Anest et ah, 2003) et si
le complexe IKK peut Her de facon constitutive la chromatine dans les cellules au repos.
A cet egard, nous avons presente des evidences indirectes d'une association inductible de
l'ensemble des trois composantes du complexe IKK a la chromatine. Une telle
association requiert toutefois une confirmation par des moyens plus directs, par exemple
des etudes d'immunoprecipitation de la chromatine (ChIP assay). Une autre
interrogation decoulant de la presence constitutive du complexe IKK nucleaire dans les
neutrophiles est de savoir si ses composantes font la navette entre le noyau et le
cytoplasme. A cet effet, des experiences de blocage d'exportation nucleaire, a l'aide de
leptomycine B, ont montre une absence d'activite d'echange des isoformes du complexe
IKK entre le cytoplasme et le noyau, que ce soit dans les neutrophiles au repos ou
actives. L'absence de cette navette montre ainsi que l'activation simultanee du complexe
IKK dans les deux compartiments cellulaires reflete des processus paralleles. Ces
resultats suggerent egalement que l'association des isoformes du complexe IKK a la
chromatine implique essentiellement les IKKs nucleaires. En revanche, nous constatons
une legere accumulation nucleaire des proteines RelA et IKBCI quand les neutrophiles au
repos sont cultives en presence de la leptomycine B pendant 6-8 heures, suggerant ainsi
un faible mouvement entre ces deux compartiments cellulaires. Cette observation est en
158
accord avec celles qui sont faites dans d'autres types cellulaires (Harhaj et Sun, 1999;
Huang et al, 2000; Carlotti et al, 2000; Birbach et al, 2002; Ghosh et Karin, 2002; Le
et Verma, 2002; Buss et al, 2004). Dans les neutrophiles actives, les proteines IKBCI et
RelA se sont egalement accumulees dans le noyau en presence de la leptomycine B.
Cela etait evident aux temps plus precoces (2-4 heures), ce qui supporte la notion que la
navette des proteines IKBO: et RelA est relativement plus prononcee dans les cellules
stimulees, comme c'est le cas d'lKBa dans les neutrophiles (Castro-Alcaraz et al,
2002). Dans les cellules activees, nous avons egalement constate que la leptomycine B
interferait avec la degradation d'lKBa, a la fois dans le cytoplasme et le noyau. La
degradation retardee, ou 1'inhibition partielle de la degradation, d'lKBa observee chez
les neutrophiles traites avec la leptomycine B reflete probablement une interference avec
la proteolyse d'lKBa d'une maniere opposee a sa phosphorylation. En effet, la
phosphorylation d'IKK(3 et d'lKBa n'est pas affectee par la leptomycine B (Figure
3.1.7B et resultats non-montres). A l'appui de cette conclusion, la leptomycine B a ete
decrite pour entraver l'activite catalytique du proteasome (Rodriguez et al., 1999), qui
est responsable de la degradation inductible d'lKBa.
4.2 IMPLICATION DE LA KINASE TAK1 DANS L'ACTIVATION DU
COMPLEXE IKK CHEZ LES NEUTROPHILES HUMAINS
Dans cette section, nous avons investigue la kinase en amont du complexe IKK
qui est potentiellement impliquee dans 1'activation de la cascade de signalisation
IKK/NF-KB et dans certaines reponses fonctionnelles des neutrophiles. En premier lieu,
159
nous avons montre que les neutrophiles expriment la MAP3K, TAK1, ainsi que ses
proteines associees, TAB1 et TAB2. Ces trois proteines sont localisees a la fois dans les
fractions cytoplasmique et nucleaire des neutrophiles humains. Ces proteines sont
typiquement exprimees dans le cytoplasme dans la plupart des autres types cellulaires,
comme nous 1'avons montre ici dans le cas des cellules mononuclees (PBMC). Une
autre particularite de TAK1 dans les neutrophiles est que cette kinase est associee de
facon constitutive aux proteines TAB1 et TAB2, ainsi qu'avec les sous-unites du
complexe IKK. Cette association est invariable et ce suivant la stimulation des cellules.
En reponse a une stimulation avec le TNF-oc ou le LPS, la kinase TAK1 est activee de
facon rapide et transitoire. Cette cinetique d'activation precede la phosphorylation des
sous-unites du complexe IKK et la degradation d'lKBa dans les deux compartiments
cellulaires, suggerant ainsi que la kinase TAK1 cytoplasmique et nucleaire pourrait
fonctionner comme une kinase d'IKK. Afin d'elucider cette possibilite, nous avons
examine les consequences du pretraitement des neutrophiles avec un inhibiteur
hautement selectif de TAK1, le 5z-7-oxozeaenol, sur la voie de signalisation de NF-KB.
L'inhibition pharmacologique de TAK1 a revele que cette kinase est impliquee dans la
plupart des aspects de la voie de signalisation de NF-KB dans les neutrophiles humains.
En effet, le pretraitement des cellules avec le 5z-7-oxozeaenol a empeche la
phosphorylation d'KKa/|3 et de RelA, ainsi que la degradation d'lKBa induite par le
TNF-a ou le LPS. Parallelement, il y a une inhibition prononcee des evenements en aval
d'IKK comme la liaison a l'ADN du NF-KB et la transactivation de promoteur sous le
controle du NF-KB. En consequence, la transcription, 1'expression genique et la
liberation de plusieurs cytokines, tel que le TNF-a, 1TL-8, le MlP-la et le MIP-1|3
160
dependantes du NF-KB, dans les neutrophiles sont aussi profondement inhibees (voir
section 1). De plus, le retardement de l'apoptose spontanee, par le TNF-a ou le LPS, a
egalement ete fortement reduit par l'inhibiteur de TAK1 dans ces cellules. Ces resultats
montrent que 1'activation de TAK1 est un evenement en amont crucial pour une
mobilisation de la cascade de signalisation IKK/NF-KB cytoplasmique et nucleaire, ainsi
que pour les reponses fonctionnelles en aval de celle-ci dans les neutrophiles humains.
Nos resultats ont montre que l'inhibiteur de TAK1 n'avait aucun effet sur
l'activite d'autres MAP3Ks, comme la MEKK1 et la MEKK3, a une concentration qui
abolit l'activite de TAK1. Cela confirme la haute selectivity de l'inhibiteur de TAK1
observee dans d'autres etudes (Ninomiya-Tsuji et al., 2003; Safwat et ah, 2005;
Windheim et al, 2007). Ainsi, les nombreux resultats que nous avons obtenus en
utilisant cet inhibiteur ne peuvent pas etre attribues a une inhibition non selective
d'autres MAP3Ks. Cette specificite est particulierement importante dans le cas de
MEKK1 et MEKK3 car ces deux kinases peuvent agir comme des IKK kinases dans
d'autres cellules (Lee et al., 1998; Yang et al, 2001; Samanta et al., 2004; Huang et al,
2004). Cela dit, il ne peut pas etre exclu que les kinases MEKK1 et MEKK3 participent
a 1'activation du complexe IKK. A cet egard, nos donnees montrent que la TAK1 n'agit
pas en amont des isoformes de MEKKs puisque l'inhibiteur de TAK1 n'a aucun effet
sur l'activite kinase des isoformes de MEKKs. En consequence, ces dernieres pourraient
done agir en amont de TAK1 ou etre actives en parallele et ainsi exercer un impact sur la
cacade d'IKK cytoplasmique et/ou nucleaire des neutrophiles. D'ailleurs, nos resultats
montrent pour la premiere fois que la kinase MEKK3 est exprimee et activable dans les
161
neutrophiles humains, et que l'activite de MEKK1 peut egalement etre induite en
reponse au LPS, en plus de ce qui a precedemment ete rapporte pour le fMLP ou le
TNF-a (Nick et al., 1997; Avdi et al, 2000). Une etude realisee a l'aide d'un systeme de
surexpression, dans les cellules HEK 293, effectuee par Blonska et al. (2005) a montre
que les kinases TAK1 et MEKK3 peuvent former un complexe fonctionnel. En effet,
l'activite de TAK1 pourrait regulariser l'autophosphorylation de MEKK3, en plus de
reguler la phosphorylation de MEKK3. Cette cooperation menerait a 1'activation de NF-
KB. Dans notre etude, l'inhibiteur de TAK1 n'a eu aucune incidence sur l'activite de
MEKK3 (ou de MEKK1), ce qui suggere que l'activite de MEKK3 (ou de MEKK1) est
independante de TAK1. II semblerait done que l'activation de NF-KB se produit sans
avoir besoin d'une cooperation entre TAK1 et MEKK3 (ou MEKK1). Ce qui est en
accord avec une etude de Yao et al. (2007), qui a rapporte une absence d'interaction
endogene entre la TAK1 et la MEKK3 en reponse a une stimulation par l'IL-1.
Bien que la phosphorylation inductible de IKKa/p soit abolie par un inhibiteur
de TAK1, ce dernier n'a aucune incidence sur la phosphorylation de IKKy en reponse au
LPS et tres legerement dans le cas du TNF-a. Ceci suggere d'une part que 1'inhibiteur
de TAK1 ne se comporte pas comme un inhibiteur general de la voie de signalisation
induite par le LPS ou le TNF-a chez les neutrophiles humains. D'autre part, la
phosphorylation dTKKy semble principalement etre mediee par une kinase autre que la
TAK1, comme la MEKK1 ou la MEKK3, ou par un processus different chez les
neutrophiles humains. A cet egard, l'etude effectuee par Yao et al. (2007) dans les
cellules HEK 293 et les MEF deficientes en TAK1, en MEKK3, en IKKa, en IKK(3 et
162
en IKKa/(3, a demontre la participation de deux voies de signalisation parallele menant a
1'activation de NF-KB. La premiere dite "voie dependante de TAK1" mene a la
phosphorylation et l'activation d'IKK(3, resultant a l'activation classique de NF-KB. La
deuxieme voie dite "voie dependante de MEKK3 et independante de TAK1"
implique une phosphorylation d'lKKy et une activation de IKKa, ce qui resulte en une
activation du NF-KB via la phosphorylation d'lKBa et sa dissociation subsequente du
NF-KB mais sans la degradation d'lKBa. Selon ce modele, nos resultats suggerent que
c'est la kinase TAK1, et non pas MEKK3, qui serait impliquee dans l'activation de la
cascade IKK/NF-KB chez les neutrophiles humains puisque qu'on observe la
phosphorylation d'une sous-unite IKK(3 et la degradation de IKBO: en reponse au TNF-a
ou au LPS.
Nos resultats montrent que la phosphorylation de RelA sur la serine 536, induite
par le TNF-a ou le LPS, est abolie par l'inhibiteur de TAK1. Cette inhibition se fait par
l'entrave de la phosphorylation d'IKKa/(3. Ce qui suggere que la kinase TAK1, et/ou le
complexe IKKa/p, serait impliques dans la phosphorylation du RelA (S536) chez les
neutrophiles humains. Ces resultats sont en accord avec une etude de Sakurai et al.
(2003) qui a montre qu'une surexpression de TAK1, de TAB1, de IKKa et de IKK(3
stimule la phosphorylation du RelA (S536). Au contraire, les formes mutantes
dominantes negatives ou les siRNA (small interfering RNAs) de TAK1, de IKKa et de
IKK(3 inhibent la phosphorylation de RelA (S536) en reponse au TNF-a dans les
cellules HeLa et HEK 293. Dans un meme ordre d'idees, une etude de Buss et al.
(2004), egalement realisee dans les cellules HeLa et les HEK 293, a rapporte que la
163
phosphorylation de RelA (S536), en reponse a l'IL-1, etait affectee par au moins cinq
kinases incluant IKKa, IKK|3, IKKE, TBK, et une autre kinase qui est, a ce jour,
inconnue.
L'inhibiteur de TAK1 a renverse l'effet anti-apoptotique associe a une stimulation
des neutrophiles par le TNF-a ou le LPS. A l'oppose, la dexamethasone est sans effet.
Ces resultats indiquent que la dexamethasone emprunte une voie de signalisation
differente de celle du TNF-a ou du LPS, et independante de TAK1, afin de reduire
l'apoptose des neutrophiles humains. Bien que les mecanismes moleculaires sous-
tendant les effets anti-apoptotiques de la dexamethasone chez les neutrophiles humains
ne soient pas bien connus a ce jour, plusieurs aspects sont associes a une prolongation de
la survie des neutrophiles. En particulier, la dexamethasone augmente de l'expession de
l'ARNm et de la proteine FLAP, qui est requise pour 1'activation de la 5-LO et pour la
production de leucotrienes (Pouliot et al., 1994). De plus, elle amene 1'augmentation de
l'expression du recepteur de haute affinite pour le leucotriene B4, le BLT1 (Stankova et
al., 2002), et, une regulation a la hausse de l'expression de la proteine anti-apoptotique,
Mcl-1 (Cox et Austin, 1997 ; Moulding et al, 1998; Akgul et al, 2001; Leuenroth et al.,
2000; Edwards et al., 2004; Saffar et al., 2008). Ceci impliquerait les voies de la
phosphatidylinositol 3-kinases et Src (Petrin, 2004, memoire, M.Sc. en Immunologic,
Universite de Sherbrooke; Saffar AS et al, 2008). Par ailleurs, nos resultats montrent
que l'effet anti-apoptotique de la dexamethasone n'a pas ete affecte par l'inhibition de
TAK-1. Dans notre etude, l'inhibition de TAK1 bloque la phosphorylation de p38
MAPK et de ERK, ce qui suggere que la dexamethasone n'emprunte pas la voie de p38
164
MAPK et/ou de ERK. Ces resultats sont en accord avec les etudes de Petrin (2004,
memoire, M.Sc. en Immunologic, Universite de Sherbrooke) et de Saffar et al. (2008)
qui rapportent que la kinase ERK n'est pas impliquee dans le retardement de l'apoptose
des neutrophiles humains en reponse a la dexamethasone. Dans le cas de la p38 MAPK,
Saffar et al. (2008) a plutot montre son implication dans une prolongation de survie des
neutrophiles humains favorisee par la dexamethasone; par contre, la concentration de
l'inhibiteur de la p38 MAPK (SB203580) utilisee dans son etude etait remarquablement
elevee (10 et 25 fxM). Cette concentration pourrait expliquer un effet non specifique de
l'inhibiteur. En effet, notre groupe de recherche a mesure, par un essai kinase de p38 en
utilisant ATF-2 comme substrat, que 3 u.M de SB203580 est suffisant pour inhiber de
facon significative et specifique 1'active de la p38 MAPK chez les neutrophiles humains
en reponse au LPS ou au TNF-a (Cloutier et al., 2007). Dans le meme ordre d'idees, la
specificite du SB203580 a egalement ete mise en doute dans d'autres etudes. Dans ces
etudes, des concentrations elevees de cet inhibiteur pourraient affecter plusieurs autres
kinases, y compris les kinases JNK/SAPK (Clerk et Sugden, 1998), ERK (Lian et al.,
1999), PDK et PKB (Lali et al, 2000).
4.3 L'ACTIVITE INDUCTIBLE DU NF-KB N'EST PAS MODULABLE PAR
LES ROS ENDOGENES CHEZ LES NEUTROPHILES HUMAINS
Nos resultats dans cette section suggerent que 1'activation du NF-KB et les
reponses cellulaires dependantes du NF-KB sont independantes des ROS endogenes, et
ce aussi bien dans les neutrophiles humains primaires que dans la lignee
165
promyelocytaire PLB-985 differenciee en granulocytes. Parallelement, nous avons
optimise les conditions de transfection des PLB-985 differenciees, ce qui rend possible
des etudes portant sur 1'activation des promoteurs chez les granulocytes.
Nous avons observe que la N-acetyl-cysteine, un puissant antioxydant, n'avait
pas d'effet sur la cascade d'activation de IKK/IKB a differents niveaux. Nous avons
montre que la phosphorylation de IKKa/|3 et de RelA, la degradation de iKBa, ainsi que
la capacite de liaison de NF-KB a l'ADN n'etaient pas affectees par la presence de N-
acetyl-cysteine. Une explication possible pourrait etre que le LPS et le TNFa ne sont pas
des activateurs puissants de la NADPH oxydase des neutrophiles. C'est pourquoi les
ROS endogenes ne joueraient aucun role, ou tres peu, dans ces processus cellulaires.
Une autre raison pourrait etre que la N-acetyl-cysteine n'est pas assez puissante pour
enrayer l'activite de ROS endogenes produites par les neutrophiles vu que ces cellules
en sont des grands producteurs. A cet egard, nous avons utilise les cellules X-CGD/PLB-
985 differenciees en granulocytes, dans lesquelles gp91phox, un composant du
complexe NADPH oxydase responsable de la production des ROS, est inactif (Zhen et
al., 1993; Yu et al., 1999). En consequence, ces cellules ne produisent pas de ROS en
reponse aux activateurs de la NADPH oxidase (Figure 3.3.3, panneau droit). II est a
noter que les cellules PLB-985 differenciees avec le DMSO acquierent non seulement
un phenotype neutrophilique du point de vue de la morphologie, granulosity, et
marqueurs de surface; mais presentent egalement le meme profil d'expression de
certaines cytokines et chimiokines (TNFa, IL-8, MlP-la, MIP-lp\ et 1TP-10) et
d'activation de quelques facteurs de transcription (NF-KB, STAT et AP-1) que les
166
neutrophiles primaires (resultats non-montres). Malgre 1'absence totale de ROS
endogenes (Figure 3.3.3, panneau droit), nous avons observe que'en reponse au TNFa
ou au LPS, les cellules X-CGD/PLB-985 differenciees se comportaient de la meme
fa9on que les cellules parentales. En effet, ces cellules montrent une cinetique
d'activation du facteur de transcription NF-KB (liaison du NF-KB a l'ADN) ou
d'activation des promoteurs (pNF-KB-Luc ou pIL8-Luc) similaire. Ces resultats nous
indiquent que l'activation de NF-KB, ainsi que les reponses en aval de celui-ci, sont
independantes de la production de ROS endogenes chez les granulocytes humains. Nos
resultats sont en accord avec ceux de Vollebregt et al. (1998), qui ont rapporte que les
ROS etaient abondamment produits dans les neutrophiles en phagocytose, et que
l'activation du NF-KB dans ces conditions demeurait inchangee en presence de divers «
oxidant scavengers » (catalase exogene, superoxyde dismutase, ou methionine).
Inversement, le H2O2 exogene n'induisait pas l'activation de NF-KB. En accord avec ces
resultats, nous avons egalement observe que le H2O2 exogene (jusqu'a 1 mM) n'active
pas non plus le NF-KB chez les neutrophiles humains (resultats non montres).
C'est peut-etre justement parce que les neutrophiles sont d'excellents producteurs
de ROS qu'ils sont si bien proteges contre leurs effets nefastes. A cet egard, il a ete
rapporte que l'activite specifique de la catalase est au moins 4 fois plus elevee dans les
neutrophiles que dans les autres phagocytes, et que les fonctions des neutrophiles ne sont
pas affectees par l'addition d'H202 exogene (Vollebregt et al., 1998). De la meme facon,
il a ete rapporte que parmi les cellules du sang humain, les neutrophiles expriment un
niveau eleve d'enzyme methionine-sulfoxyde-reductase qui est implique dans la
167
resistance aux oxydants, en reduisant les methionines sulfoxydes en methionines
(Pietarinen-Runtti et ah, 2000). Quoi qu'il en soit, il est maintenant evident que ni les
ROS endogenes ni les ROS exogenes, comme FH2O2, influencent de facon significative
1'activation de NF-KB et les reponses cellulaires dependantes de celui-ci dans les
neutrophiles humains.
D'un point de vue technique, nos resultats montrent que l'approche de
nucleofection, par opposition a l'electroporation, est particulierement bien adaptee a la
surexpression transitoire de differentes proteines dans les cellules PLB-985 differenciees
en granulocytes. En effet, l'efficacite de transfection elevee et le taux de mortalite
relativement modere nous a permis d'introduire avec succes des plasmides encodant la
proteine GFP (Figures 3.3.5), la P-galactosidase, ou la PKC dans ces cellules (donnees
non-montrees). Alors que notre travail etait presque acheve, Boulven et ah (2006) a
aussi reussi a surexprimer deux sous-unites mutantes de la PI3 kinase dans les cellules
PLB-985 differenciees en utilisant une approche de nucleofection semblable a celle
decrite dans cette etude. Bien que les parametres et le tampon de nucleofection utilises
par Boulven et ah (2006) etaient differents de ceux qui sont utilises dans la presente
etude, l'efficacite de transfection etait comparable (T. Ear, donnees non publiees). Cette
derniere etude de meme que nos resutats sotn venus valide l'approche de la transfection
par nucleofection. Cette approche par nucleofection nous a egalement permit de
transfecter, avec une bonne efficacite, certains autres types cellulaires comme les lignees
U937, THP1, Jurkat, et HeLa (T. Ear, donnees non publiees).
168
D'un point de vue fonctionnel, les resultats des experiences ou nous avons
introduit des constructions de gene rapporteur luciferase dans les cellules PLB-985
differenciees ont aussi confirme plusieurs observations faites chez les neutrophiles
primaires. En particulier, l'induction de l'activite d'un gene rapporteur luciferase sous le
controle du NF-KB est tout a fait semblable a 1'observation que le facteur de
transcription NF-KB peut etre active dans les neutrophiles humains stimules avec le LPS
ou le TNF-a (McDonald et al, 1997 et 1998). A l'oppose, ni le LPS ni le TNF-a active
le gene rapporteur luciferase sous le controle d'AP-1 quand ce dernier est transfecte dans
les cellules PLB-985 differenciees (donnees non montrees). Cette observation est,
encore une fois, en accord avec 1'etude par notre laboratoire montrant que le facteur de
transcription AP-1 n'est pas activable dans les neutrophiles humains (Cloutier et al.,
2003). En somme, il est egalement interessant de mentionner que l'activation du gene
rapporteur sous le controle du NF-KB, observee dans cette etude, constitue une premiere
demonstration directe de la capacite d'un facteur de transcription a transactiver un gene
en aval dans les granulocytes humains. Ceci ouvre la voie a des etudes de promoteurs
plus approfondies avec des promoteurs de genes precoces.
169
CHAPITRE V- CONCLUSION
Les neutrophiles influencent l'immunite innee et adaptative en generant de
nombreux mediateurs inflammatoires, notamment des cytokines et des chimiokines
(Lloyd et Oppenheim 1992; Cassatella, 1995 et 1999; Bennouna et al, 2003; Wittamer
et al., 2005; van Gisbergen et al., 2005; Nathan, 2006; Appelberg, 2007). Bien qu'elle
ne fut pas encore bien caracterisee chez les neutrophiles humains, la regulation de
1'expression de certaines cytokines et chimiokines depend, dans plusieurs types
cellulaires, de l'activation d'un facteur de transcription appartenant a la famille NF-
KB/Rel. Malgre la caracteristique inhabituelle des neutrophiles humains d'exprimer de
facon constitutive une quantite importante des proteines NF-KB et iKBa dans le
cytoplasme et le noyau, nous avons voulu determiner si d'autres elements de la voie de
signalisation du NF-KB pouvaient etres localises et actives dans ces deux compartiments
cellulaires. De plus, nous avons voulu determiner si l'activation de cette voie est requise
pour la production de certaines cytokines et chimiokines par les neutrophiles humains.
Les resultats presentes dans le present projet de recherche montrent que :
- l'activation du NF-KB est requise dans la production du TNF-a, de l'IL-8, du
MlP-la et du MIP-1(3 par des neutrophiles humains.
- IKKa, IKK|3, et IKKy sont constitutivement exprimees a la fois dans le
cytoplasme et le noyau des neutrophiles, alors que les kinases reliees a IKK (IKKE et
TBK-1) et NIK sont strictement cytoplasmiques et nucleaires, respectivement. En
170
reponse au TNF-a ou LPS, IKK(3 et IKKy deviennent transitoirement phosphorylees,
tandis que l'expression d'IKKa disparait temporairement de ces deux compartiments
cellulaires. La phosphorylation de RelA et d'lKBa ainsi que la degradation de cette
derniere induite par le TNF-a ou le LPS peuvent egalement se produire dans les deux
compartiments. Le complexe IKK peut s'associer a la chromatine dans les neutrophiles
actives. Cette association represente probablement une propriete des isoformes
nucleaires d'IKK puisque ces derniers ne semblent pas faire de navette entre le
cytoplasme et le noyau.
- TAK1, TAB1 et TAB2 sont constitutivement exprimees dans le cytoplasme et
le noyau des neutrophiles humains. TAK1 est associee de facon constitutive avec les
proteines TAB1 et TAB2, ainsi qu'avec les sous-unites du complexe IKK. Cette
association est inchangee suivant la stimulation des neutrophiles. En reponse au TNF-a
ou au LPS, TAK1 devient rapidement et transitoirement activee. L'inhibition de
l'activite kinase de TAK1 a empeche la phosphorylation de IKKa/p\ de RelA et la
degradation d'lKBa dans le cytoplasme et le noyau. La capacite de liaison a l'ADN de
NF-KB, ainsi que l'expression et la secretion de certaines cytokines et chimiokines
induites par le TNF-a ou le LPS fut egalement bloques par l'inhibition de TAK1. La
phosphorylation dTKKy, induite par le TNF-a, est partiellement regulee par TAK1,
alors que la phosphorylation dTKKy, induite par le LPS, exige une autre kinase.
- les ROS endogenes, ou exogenes, n'ont pas d'incidence sur l'activation de NF-
KB et sur les reponses cellulaires dependantes de celui-ci dans les neutrophiles humains
171
primaires. Des resultats similaires ont ete obtenus avec la lignee promyelocytaire PLB-
985 differenciee en granulocytes.
Collectivement, l'activation de IKK, la degradation d'lKBa, et la
phosphorylation de RelA sont tous des processus qui peuvent avoir lieu dans le noyau,
en plus du cytoplasme des neutrophiles humains. La TAK1 est une MAP3K en amont
qui est impliquee dans l'activation des cascades IKK/IKB/NF-KB cytoplasmique et
nucleaire dans les neutrophiles humains. L'activation du NF-KB est independante des
ROS endogenes chez ces cellules primaires.
Un important domaine de l'immunologie et de la recherche sur 1'inflammation
s'articule autour de la question de savoir comment les leucocytes regulent les genes des
reponses precoces, tels que ceux qui codent pour les cytokines et les chimiokines, en
reponse a des changements dans les signaux inflammatoires environnementaux.
Cependant, notre comprehension sur la regulation de 1'expression des cytokines par les
neutrophiles demeure, a ce jour, fragmentaire en depit d'un certain nombre de preuves
montrant que les neutrophiles jouent un role dans la production de cytokines des les
premieres etapes des reponses inflammatoires et immunitaires. De plus, les neutrophiles
sont des participants importants dans le developpement plusieurs pathologies. Ainsi, une
meilleure comprehension sur les mecanismes qui regulent cette reponse des neutrophiles
represente une voie d'etudes importante dans le traitement contre ces pathologies. Dans
ce contexte, nos resultats ont apporte la connaissance des principaux elements de la voie
de signalisation qui menent a la secretion de cytokines et de chimiokines chez les
172
neutrophiles humains. lis peuvent done etre exploites comme cibles potentielles dans le
developpement d'une intervention therapeutique dans le cas des conditions
physiopathologiques. En particulier, celles qui sont connues pour etre influencees par les
neutrophiles, y compris, mais sans s'y limiter, l'arthrite, la goutte, le lupus et les maladies
pulmonaires comme l'asthme severe et la fibrose kystique.
173
CHAPITRE VI- PERSPECTIVES
La mise en evidence d'une cascade IKK/IKB/NF-KB nucleaire ajoute une
nouvelle facette a notre comprehension de l'activation de NF-KB, et de la biologie des
neutrophiles. II reste beaucoup a apprendre sur l'activation de NF-KB dans les
neutrophiles. Ce modele cellulaire represente sans aucun doute un modele cellulaire
unique pour etudier ce processus fondamental.
Tout d'abord, la demonstration que la phosphorylation du complexe IKK et de
RelA sur la S536 peut etre induite par le TNF-a ou le LPS laisse la porte ouverte a la
possibilite que d'autres stimuli tels que l'IL-1, LTL-15, 1TL-18, le PAF, le LTB4, le
fMLP ou le GM-CSF amenent aussi cette phosphorylation. Des experiences semblables
pourraient etres effectues afin de determiner si la phosphorylation de RelA peut avoir
lieu sur d'autres acides amines comme la S529. La phosphorylation de ce residu est
connue pour moduler le potentiel de transactivation de NF-KB. Dans le meme ordre
d'idees, la determination de l'etat d'acetylation de RelA, en reponse aux divers stimuli,
serait egalement interessante. En effet, il est connu, qu'en plus de phosphorylation de
RelA, l'acetylation de celui-ci est egalement arrive a une activite transcriptionnelle
accrue (Schmitz et al., 2001; Chen et Greene, 2004; Viatour et al, 2005; Perkins, 2006).
Nous avons presente des preuves indirectes d'une association inductible de
l'ensemble des trois composants du complexe IKK a la chromatine. Des etudes
d'immunoprecipitation de la chromatine (ChIP assay) seront requises pour confirmer
174
une telle association chez les neutrophiles humains. Cette approche va egalement nous
en apprendre davantage dans un contexte in vivo chez les neutrophiles humains quant a
la participation reelle de certains facteurs de transcription dans 1'induction de
1'expression de genes specifiques. Ces donnees viendraient confirmer nos resultats
actuels qui ne presentent qu'une correlation entre l'activation de facteurs de transcription
et l'induction de l'expression genique.
Bien que l'expression de la proteine IKBO: soit connue aussi bien dans les
neutrophiles que dans d'autres types cellulaires, l'expression des autres isoformes (p\ y,
E, et Q de cette famille sont non documented pour les neutrophiles humains. II serait
interessant determiner le profil d'expression de ces isoformes dans les neutrophiles, de
caracteriser les membres de la famille NF-KB/Rel interagissent avec ces isofomes.
Finalement, de determiner leurs roles sur les fonctions des neutrophiles. Par exemple,
Vancurova et al. (2001) a propose une correlation entre la presence nucleaire d'lKBa et
l'apoptose constitutive des neutrophiles. Pourtant, dans des conditions ou la survie des
neutrophiles est prolongee, en autre en presence de GM-CSF ou de dexamethasone, la
proteine IKBCC nucleaire n'est pas degradee. Ces resultats suggerent done que d'autres
elements, tel qu d'autres isoformes de IKB, OU processus sont egalement impliques.
L'etude actuelle pourrait etre complete par utilisation d'inhibiteurs differents
visant d'autres kinases, des formes mutantes dominantes negatives ou des essais
d'interference d'ARN (siRNAs) visant les divers isoformes de MEKKs. Ces etudes nous
permettraient de clarifier si MEKK1 ou MEKK3 ou un autre isoforme est implique dans
175
1'activation de IKK dans les neutrophiles humains. De facon semblable, nos resultats
montrent que la kinase TAK1 est impliquee dans 1'activation de la cascade de
signalisation IKK/IKB/NF-KB. On pourrait eventuellement confirmer ces resultats en
surexprimant un dominant negatif de TAK1, ou en utilisant la technique siRNA ciblant
cette kinase) de TAK1 dans les cellules PLB-985 differenciees en granuclocytes ou,
encore plus interessant, dans les neutrophiles primaires si Ton parvient a les transfecter.
La mise au point des conditions de transfection des neutrophiles humains en utilisant la
technique de nucleofection est envisagee. Des etudes preliminaries sont actuellement en
cours dans le laboratoire pour mettre au point cette technique.
Hierarchiquement, les mecanismes par lesquels la TAK1 est activee chez les
neutrophiles humains sont encore, a ce jour, inconnus. A cet egard, nous envisageons de
caracteriser les molecules connues pour agir en amont de TAK1 comme les proteines
IRAKs, TRAFs, ou PKC. Par ailleurs, il est de plus en plus evident que
l'ubiquitinylation est un processus de modification post-traductionnelle qui joue un role
important dans l'activation des molecules de signalisation. A ce propos, il serait
interessant de determiner quels sont les composantes de la voie de signalisation de NF-
KB qui deviennent ubiquitinyles suite a une activation des neutrophiles humains.
Un autre aspect important dans la regulation du complexe IKK, c'est le
mecanisme qui determine son inactivation rapide suivant sa stimulation initiale. Quoique
quelques candidats comme les phosphatases PP2A et PP2C(3 (DiDonato et ah, 1997;
Prajapati et ah, 2004) ou encore les enzymes de deubiquitinylation CYLD
176
(Cylindromatosis protein) (Brummelkamp et al, 2003; Yoshida et al, 2005; Reiley et
al, 2005; Kray et al, 20005) et A20 (Lee et al, 2000; Boone et al, 2004; Wertz et al,
2004) soient rapportes comme etant impliques dans le controle negatif de 1'activation de
ce complexe, ce champ de recherche n'a pas encore ete explore dans les neutrophiles
humains.
En somme, les suites possibles des projets decrits dans cette these ne manquent
pas, et promettent un avenir excitant.
177
REMERCIEMENTS
Je tiens tout d'abord a remercier mon directeur de recherche, le Dr Patrick McDonald,
pour m'avoir accueilli et permis de faire mon doctorat sous sa direction ainsi que pour
son aide precieuse, sa patience, sa comprehension, et sa grande disponibilite.
Je tiens ensuite a remercier les Drs Abdelaziz Amrani, Fernand-Pierre Gendron et Marc
Pouliot pour avoir accepte de prendre de leur temps afin d'evaluer ma these.
J'aimerais remercier les Drs Jana Stankova, Marek Rola-Pleszczynski, et Gilles Dupuis
pour leur encouragement, leur positivite, leurs conseils et surtout pour leur appui pour
que je puisse obtenir une exemption des frais de scolarite pour les etudiants etrangers.
Sans leur aide, j'aurais du payer des frais de scolarite au montant de 24 000 $ pour mes
deux premieres annees de doctorat; ce qui aurait rendu la poursuite de mes etudes
financierement impossible.
Je remercie sincerement mes collegues de travail Carl Fortin, Marilyn Isabel et Emilie
Bais-Charron pour les discussions, l'aide scientifique, pour les protocoles de toutes
sortes et leur gentillesse. Un merci special a Carl pour son aide, bien appreciee, en
francais. Je veux aussi remercier toute l'equipe du Centre d'excellence en immuno-
dnflammation qui m'ont permis de travailler dans une ambiance agreable et chaleureuse.
178
Enfin, j 'ai une tres grande reconnaissance envers toute ma famille qui, de pres (Borassy
et Roytanak-Veetou) ou de loin (mes parents, Theang Ear et Mathoeurn Leng, au
Cambodge), a eu conflance en moi et qui m'a donne un soutien constant durant toutes
ces annees.
179
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