Università degli Studi “Magna Graecia” di Catanzaro Facoltà di Farmacia Scuola di Specializzazione in Farmacia Ospedaliera Cattedra di Chimica Farmaceutica Tossicologica I __________________________________ _______ Tesi Lincosamidi Candidato: Relatore: 1 1
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Università degli Studi “Magna Graecia” di Catanzaro
Facoltà di FarmaciaScuola di Specializzazione in Farmacia
Ospedaliera
Cattedra di Chimica Farmaceutica Tossicologica I_________________________________________
Tesi
Lincosamidi
Candidato:Alfonso Carlo Antonio TesoroneMatr. N°
Relatore:Chiar.mo Prof.Stefano Alcaro
Anno Accademico 2005 – 2006ORIGINE E PROPRIETA' CHIMICO-FISICHE
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Le lincosamidi sono rappresentate dalla lincomicina, antibiotico
naturale, dalla clindamicina, derivato semisintetico della lincomicina, e
dalla pirlimicina, derivato della clindamicina.
La lincomicina è stata isolata da un ceppo di Streptomyces
lincolnensis nei laboratori della Upjohn Research dal gruppo di Lewis
Presso Lincoln nel Nebraska nel 1962 (Bassetti, 1994).
Il farmaco non è chimicamente correlato alla eritromicina, ma
presenta molte similitudini con il gruppo dei macrolidi, rispetto ai quali
non presenta il nucleo macrolattone (Bassetti, 1994; Neuman, 2000).
Le lincosamidi sono antibiotici lipofili a carattere basico (pKa 8 -
9) ed esplicano la loro massima attività antibatterica a pH alcalino.
Per la sua associazione con diarrea grave e colite potenzialmente
fatale, la lincomicina non è più utilizzata.
La lincomicina è composta da un aminoacido (N-metil-prolina) ed
uno zucchero (piranosio) (Goodman e Gilman, 1997).
E' molto idrosolubile (Neuman, 2000).
La clindamicina è un prodotto di semisintesi ottenuto partendo
dalla lincomicina e sostituendo il gruppo 7-OH con il 7-cloro, per
formare così la 7-cloro-7-desossilincomicina.
La clindamicina è un derivato dell'aminoacido trans L-4-n-
propiligrinico, legato a uno zucchero a 8 atomi di carbonio (octosio)
contenente zolfo (Goodman e Gilman, 1997).
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La clindamicina sostituisce, attualmente, la lincomicina nella maggior
parte delle indicazioni, perché presenta i seguenti vantaggi:
- maggiore attività antibatterica;
- migliore biodisponibilità orale grazie ad una maggiore lipofilia
(Neuman, 2000).
Le lincosamidi vengono utilizzate poco per le seguenti motivazioni:
- rischio di colite acuta pseudomembranosa;
- possibilità di utilizzare in alternativa altre famiglie di antibiotici attive
sulla flora anaerobica: nitroimidazoli, cefamicine, latamoixef,
ureidopenicilline ed imipenem (Neuman, 2000).
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N
C3H7
NH
OOH
O
OH
OH
OH
S
N
C3H7
NH
OCl
O
OH
OH
OH
S
LINCOMICINA
CLINDAMICINA
PIRLIMICINA
Derivato amidico dell'acido pipecolico della clindamicina: 4 - cis -
etil - L - pipecolicamide - 7 deossi - 7 (S) clorometiltiolincosamide
cloridrato (Neuman, 1996).
Attività rafforzata sugli anaerobi (MIC più basse di quelle della
clindamicina) (Neuman, 1996).
Non è attiva sugli stafilicocchi meticillino-resistenti (Neuman,
1996).
Struttura cristallizzata della clindamicina legata alla subunità ribosomiale 50S mutata G2099A
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HN
O
NH
O
Cl
HO
OH
OH
S
C2H5 PIRLIMICINA
MECCANISMO D'AZIONE
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La clindamicina inibisce la sintesi proteica batterica agendo
specificamente e legandosi alla subunità ribosomiale 50S batterica,
molto probabilmente influenzando l'allungamento iniziale della catena
peptidica ed interferendo con la reazione di translocazione aminoacidica
(Goodman e Gilman, 1997).
Clindamicina, eritromicina e cloramfenicolo, pur non avendo
strutture correlate, presentano un unico sito d'azione; pertanto, il legame
di uno di questi antibiotici al ribosoma può interferire con l'attività di uno
degli altri. Comunque, non esistono dati clinici che giustifichino la
somministrazione combinata di questi antibiotici (Goodman e Gilman,
1997; Katzung, 2000 ).
RESISTENZA
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La resistenza alla clindamicina, che generalmente conferisce
resistenza anche verso i macrolidi, può essere dovuta a (1) mutazioni del
sito recettoriale sul ribosoma; (2) modificazioni del recettore dovute ad
una metilasi costitutivamente espressa; (3) inattivazione enzimatica della
clindamicina.
Specie di aerobi gram-negativi sono intrinsecamente resistenti, a
causa della scarsa permeabilità della membrana esterna (Katzung, 2000).
Somministra-zione per via parenterale (lincosamide) o peritoneale
Monitorare la riduzione della curarizzazione alla fine dell'anestesia
Associazione da usare con cautela
MODALITA' DI SOMMINISTRAZIONE E POSOLOGIA
Lincomicina:
Per via orale: adulti 500 mg ogni 6 -8 ore.
Per via parenterale:
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i.m.: adulti 600 mg ogni 12-24 ore ;
bambini 10 mg/kg ogni 12/24 ore.
e.v.: adulti 600 mg ogni 8-12 ore in 100 ml di soluzione glucosata o
fisiologica al 5% per fleboclisi ogni 8-12 ore.
In caso di insufficienza renale deve essere somministrata a dosaggio
dimezzato (Neuman, 2000).
Clindamicina:
Posologia media per via orale: adulti 600-2400 mg/die in 3-4 assunzioni;
bambini 10-25 mg/kg/die.
La somministrazione per via endovenosa deve essere effettuata in
perfusione lenta (non in bolo): adulti 600-2400 mg/die suddivisi in 1-4
perfusioni al giorno;
bambini 15-40 mg/kg/die ripartiti in 3-4
perfusioni.
Per uso topico: soluzione alcolica all'1%, due applicazioni al giorno.
E' necessario ridurre la posologia della clindamicina in caso di
insufficienza epatica (Neuman, 2000).
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