Université d’Oran Es-Sénia Faculté des Sciences Département de Chimie MEMOIRE Présenté par Amina CHENNI Pour obtenir le diplôme de Magister Spécialité : Chimie Moléculaire : Analyse, Modélisation, Synthèse Soutenu le 2009 devant la commission d’examen : Mr. S. HACINI Pr. Université d’Oran Es-Sénia Président Mr. S. OULDKADA Pr. Université d’Oran Es-Sénia Examinateur M elle F. BENACHENHOU M.C. Université d’Oran Es-Sénia Examinateur M me D. El ABED Pr. Université d’Oran Es-Sénia Rapporteur Mr. M. HAMADOUCHE Dr. Université d’Oran Es-Sénia Co-Rapporteur ADDITION D’AZIDES ORGANIQUES VARIES À DES 1-MORPHOLINOCYCLOALCENES ET À DES -ENAMINOESTERS
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Ce sont des composés très importants par leurs applications d’une part dans l’industrie
et d’autre part en biologie. Leurs dérivés ont été utilisés dans la vulcanisation du
caoutchouc, la réticulation des polymères, les teintures, les médicaments, …les pesticides
et les herbicides1. De nombreux azides montrent des activités mutagéniques
2.
De même les ènamines, jouent un rôle important en synthèse organique. Ce sont de
remarquables intermédiaires réactionnels. Grâce à leurs sites de réactivité, elles subissent
un grand nombre de transformations conduisant à des composés doués d’activité
pharmaceutique très diversifiée (analgésique, cardiotonique, antibiotique,…)3.
Par ailleurs, les noyaux hétérocycliques se retrouvent incorporés dans de nombreuses
molécules naturelles. Ils ont un grand intérêt économique par leurs applications dans
divers domaines : médecine, biologie, agronomie…Ils possèdent de multiples et de
nombreuses activités biologiques4 : anti-fongiques, antibactériens,…et autres.
1 a) E.F.V.Scriven, Azides and nitrènes, Reactivity and Utility, Academic Press, New-York, 1984.
2 a) R. A. Nilan, E. G. Sideris, A. Kleinhofs, Mut. Res., 1973, 17, 142; b) C. Sander, F. J. Muehlbour, Enviromental
Exp. Bot. 1977, 17, 43; c) W. Owais, J. L. Rosichan, R. C. Roland, A. Kleinhofs, R. N. Nilan, Mut. Res., 1983, 118, 299. 3 M. Hamadouche, M. Belkheira et D. El Abed, Phys. Chem. News, 2007, 37, 83-106.
4 a) M. J. Genin, D. A. Allwin, D. J. Anderson, M. R. Barbachyn et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 953; b) V. S.
Pore, N. G. Aher, M. Kumar et P. K. Shukla, Tetrahedron, 2006, 62, 11178.
Introduction Générale
3
Dans le cadre de notre axe de recherche relatif à la synthèse de composés azotés
divers et compte tenu des travaux antérieurs de notre équipe de recherche5, nous nous
sommes intéressés à la préparation d’azides de structure variée et à leur comportement
vis-à-vis d’amino-oléfines à chaîne aliphatique et cyclique.
Notre objectif est de tester ces azides à des fins de synthèse et de préparer des
composés azotés et particulièrement des triazolines pouvant évoluer dans le milieu
réactionnel vers la formation de triazoles ou d’amidines par perte d’une molécule
d’amine ou d’azote.
Notre exposé est divisé en trois (03) chapitres.
Le premier chapitre regroupe les modes d’accès aux azides tout en révélant leur
diversité structurale.
Le chapitre suivant est consacré à la préparation de différents azides organiques et à
deux séries d’ènamines, les unes cycliques, les autres acycliques.
Dans le dernier chapitre sera reportée l’étude de la réactivité des azides organiques
variés sur les deux séries d’ènamines.
Les modes opératoires et les données spectroscopiques (IR, RMN du 1H et du
13C) des
produits synthétisés sont décrits dans la partie expérimentale.
Enfin, en annexe sont reproduits quelques spectres de RMN des molécules
synthétisées au cours de notre travail.
5 a) M. Hamadouche et D. El Abed, J. Soc. Chim. Tun., 1999, 4, N°5, 337 ; b) M. Hamadouche et D. El Abed,
J. Soc. Chim. Tun., 2004, 2, N°1, 6, 147; c) M. Hamadouche, M., Belkheira et D. El Abed, Annales de la
Faculté des Sciences et Sciences de l’Ingénieur, Univ. de Ouargla, 2006, 1, N°1, 20 ; d) M. Hamadouche,
Thèse de Doctorat, Université d’Oran Es-sénia, 2009.
Chapitre1 Modes d’obtention des azides
5
Ι. INTRODUCTION
Les azides organiques sont une classe de composés chimiques contenant trois
atomes d’azote. Ils sont considérés comme dérivant d’un sel inorganique tel que
l’azoture de sodium (NaN3) ou de l’acide hydrazoïque (HN3) dans lequel l'hydrogène
acide est remplacé par un groupe hydrocarboné de structure variée. Ce sont donc des
substances triazotées qui répondent à la formule générale suivante :
R-N3 Avec R = Aryle, Alkyle, …ou Acyle
La chimie des azides a été largement développée depuis la découverte du premier
azide le phénylazide par Griess en 18646. Leur préparation et leur utilisation comme
intermédiaires réactionnels en synthèse organique ont été décrites dans divers articles7,
livres1,8
et mises au point9.
Les azides présentent un intérêt considérable en chimie pharmaceutique et plus
particulièrement les azidonucléotides qui ont reçu une attention internationale pour le
traitement du SIDA (Syndrome Immunodéficience Acquise)10
.
II. MODE DE PREPARATION
En principe les azides organiques (RN3) peuvent être préparés par différentes
méthodes qui se caractérisent par des réactions d’insertion ou de réarrangement9b
.
6 a) P. Griess, Philos. Trans. R. Soc. London, 1864, 13, 377; b) Idem, Ann. Chem., 1865,135, 131; c) Idem,
7a) J. H. Boyer, F.C.Cauter, Chem.Rev.,1954, 54,1; b) G. L’abbé, Chem.Rev.,1969, 69, 345; c) Idem,
Belg.Chem. Inl., 1969, 34,519; d) Idem, Ibid,1968,33,543. 8a) S. Patai, Z. Rappoport, Ed. The chemistry of Halides, Pseudo-Halides and Azides,Wiley, New-York,
1983; b) S. Patai, Ed., chemistry of Halide and Azides, PartI, Wiley, 1995; c) Idem, PartII, Ibid. 9a) E. F.V. Scriven, F.Turubull, Chem. Rev., 1988, 88, 297; b) S. Bräse, K.Gil, K. Knepper et V. Zimmerman,
Angew. Chem., 2005, 44, 5188-5240. 10
a) T. S. Lin,W. H. Prusoff, J. Med.Chem., 1978, 21, 109; b) R. F. Robins, Chem.Eng.News, 1986, 27, 28.
Chapitre1 Modes d’obtention des azides
6
R N N N
c dba
a) Insertion du groupe N3 par substitution ou addition.
b) Insertion d’un groupe N2 par transfert diazo.
c) Insertion d’un atome d’azote par diazotation.
d) Clivage de triazines et de composés analogues.
e) Réarrangement d’azides.
Selon la structure du groupement R, on distingue trois (03) classes d’azides : les
arylazides, les alkylazides et les acylazides.
II.1. Les aryl azides
Les arylazides (ArN3) sont les plus nombreux et les plus importants à cause de leur
forte stabilité. Ils peuvent être formés à partir de systèmes aromatiques de structures
variées faisant intervenir des réactions de diazotation, de transfert diazo, de
dégradation,… et de substitution aromatique nucléophile.
II.1.1. Par substitution aromatique nucléophile
La substitution nucléophile constitue l’une des voies les plus courantes d’obtention
d’arylazides. Ainsi, le tosylazide est obtenu par substitution nucléophile du dérivé
halogéné correspondant à l’aide de l’azoture de sodium11
.
TsCl NaN3 TsN3 NaCl
Les azides issus de dérivés pyridiniques sont obtenus, avec de bons rendements, par
action d’azoture de sodium sur des chloronitropyridines12
.
11
Mc Elwce-White et Dougherty, J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 12, 3472. 12
a) C. K. Lowe-Ma, R. A. Nissan, W. S. Wilson, J. Org. Chem., 1990, 55, 3755-3761; b) W. Stadlbauer,
W.Fiala, M. Fischer, G. Hojas, J. Heterocycl. Chem., 2000, 37, 1253-1256.
Chapitre1 Modes d’obtention des azides
7
N
Cl
NO2 NaN3
N
N3
NO2
R R
+
R = H, NO2
De la même manière, le dérivé chloré du nitrobenzène subit une réaction de
substitution nucléophile avec l’azoture de sodium pour fournir l’azide correspondant13
.
NO2
CHCl
NaN3
NO2
CHN3
NaCl
-t-Bu -t-Bu
L’iodure du 2,6 dimésitylphényl traité par le n-butyllithium à 0°C conduit à un sel
de lithium ; ce dernier réagit avec le p-toluène sulfonylazide pour former le 2,6
dimésitylphénylazide avec un rendement de 96%14
.
I
MesMes1)
2)
nBuLi, 0 °C
TsN3
96%
N3
MesMes
II.1.2. Par diazotation
Les sels de diazonium aromatiques (Ar-N2+
X -
), composés très réactifs, sont des
précurseurs d’un très grand nombre de dérivés aromatiques. Leur conversion en
arylazides représente une des réactions les plus importantes de cette classe de
composés.
La réaction consiste à traiter un perbromure d’aryldiazonium par de l’ammoniac
dilué :
C6H5 N2 Br3 NH3 C6H5 N3 HBr
13
S. D. Barker, R.K. Norris, Aust. J. Chem., 1983, 36, 81. 14
J. Gavenonis, T. D. Tilley, Organometallics, 2002, 21, 5549-5563.
Chapitre1 Modes d’obtention des azides
8
Griess6 a réalisé la première synthèse d’azide organique, le phénylazide, par ce type
de réaction.
Noelting et Michel15
, eux aussi, ont préparé des arylazides à partir de sels de
diazonium comme le montre le schéma réactionnel suivant :
NaNO2 , HClC6H5
NaN3 C6H5-N3 N2
Z = NO2, MeO, X...
C6H5 NH2 N2 ,ClpZ- pZ-pZ-
Depuis, cette méthode a été améliorée par Ranu et al.16
.
Le p-nitrophénylazide a été préparé par Kim et al.17
par conversion de
la p-nitrophénylhydrazine par N2O4 (précurseur d’ions nitrosyle) dans l’acétonitrile
avec un faible rendement.
25%
O2N N3
N2O4
CH3CN
O2N NH NH2
II.1.3. Par transfert diazo
La réaction transfert diazo est l’une des méthodes la moins usitée. Néanmoins les
conditions de réaction douces et les hauts rendements obtenus font de ces
transformations une voie de choix pour l’élaboration d’un grand nombre d’arylazides.
Un exemple assez récent de la décomposition des sels de diazonium en arylazides
correspondants est illustré par la synthèse de l’azidothalidomide, obtenu avec un
rendement de 36%18
.
15
E. Noelting, et , O. Michel, Ber., 1893, 26, 86. 16
B. C. Ranu, A. Sarkar et R. Chakraborty, J. Org. Chem, 1994, 59, 15, 4114. 17
a) Y. H. Kim, K. Kim, S. B. Shim, Tetrahedron Lett., 1986, 27, 4749-4752; b) V. Pozsgay, H. Jennings,
Tetrahedron Lett., 1987, 28, 5091-5092. 18
S. M. Capitosti, T.P. Hansen, M.L. Brown, Org. Lett., 2003, 5, 2865-2867.
Chapitre1 Modes d’obtention des azides
9
O
O
O
O2N
N
O
O
H2N NH
O
O
N
O
O
N3 NH
O
O
NaNO3, HCl , 0 °C1.
2. NaN3
36%
Cet azide de structure complexe présente une action inhibitrice supérieure à celle de
la thalidomide contre la prolifération des cellules endothéliales humaines.
Tor et al.19
ont montré que la 8-aminoquinoline réagit avec le trifluorométhyl
sulfonylazide, à température ambiante, pour former l’azide correspondant.
N
NH2
CF3SO2N3
N
N3
CuSO4 , Et3N
CH2Cl2 / MeOH
95%
La réaction s’opère en présence de triéthylamine et de sulfate de cuivre avec des
rendements satisfaisants.
II.1.4. Par dégradation
La dégradation des triazènes et des composés apparentés est l’une des méthodes les
plus anciennes de préparation des azides.
Le clivage des triazènes aryliques liés à un polymère constitue une méthode efficace
pour la préparation d’arylazides20
.
19
Q. Liu, Y. Tor, Org. Lett., 2003, 5, 2571-2572. 20
a) K. Knepper , M. E. P . Lormann, S. Bryse, J. Comb. Chem. , 2004 , 6 , 460-463; b) F.
Avemaria, V. Zimmermann, S. Bryse, Synlett., 2004, 1163-1166; c) M. E. P. Lormann, C. H. Walker,
M. Es-Sayed, S.Bryse, Chem. Commun. 2002, 1296-1297; d) S. Bryse, Acc.Chem. Res., 2004, 37, 804-815.
Chapitre1 Modes d’obtention des azides
10
O
NN
N Ph
R1R2
Me3SiN3
TFA
O
R1R2
N3
La réaction s’effectue en présence de triméthylsilane avec de bons rendements.
Les sels d’aryldiazonium réagissent avec l’aziridine pour conduire à un triazène
intermédiaire qui expulse une molécule d’éthylène pour former l’arylazide21
.
Ar N2 + HN Ar N3 CH2H2C
Ar = C6H5 , p-Me-C6H5 , p-MeO-C6H5 , p-NO2-C6H5
NN
NAr
De même, la conversion de semicarbazones de structure complexe en arylazides se
fait, en milieu basique, par coupure de la liaison entre l’atome d’azote et celui du
carbone22
.
NO2
NN
HN
O
NH
NC
R1
R2
NaOH, H2O
N3
NO2+ C N
R2
R1
NH C
O
H
II.2. Les alkylazides
Les alkylazides (RN3) ou R est un groupement alkyle sont de moindre importance
par rapport aux arylazides. Ils ont été découverts, pour la première fois, par Curtius et,
après les arylazides. Ils peuvent être préparés à partir de composés de structures les
plus variées : alcènes, halogénures, amines, …et alcools par différentes méthodes.
21
C. S. Rondesvedt, Jr. et S. J. Davis, J. Org. Chem., 1957, 22, 200. 22
M. O. Forster, J. Chem. Soc. 1906, 233.
Chapitre1 Modes d’obtention des azides
11
II.2.1. Par substitution nucléophile
Dans la plupart des cas, la substitution nucléophile classique est la méthode de
choix. Le premier exemple connu qu’on peut citer est celui de la formation du 1,1
diphényléthylazide à partir du 1,1 diphényléthanol et de l’acide hydrazoïque en
présence d’acide trifluoroacétique23
.
C OH
C6H5
Me
C6H5 HN3
F3CCO2H
T.A , 24hC N3
C6H5
Me
C6H5
De même les alcools secondaires réagissent avec l’acide hydrazoïque, le
triphénylphosphore et le diéthylazodicarboxylate (DEAD). L’azoture du dérivé de
l’acide 3-amino, 3-phénylpropanoïque est obtenu dans ce cas avec un rendement de
90%24
.
OMe
O
OH
NH
Boc
PPh3, HN3
DEAD,CH2Cl2
90%
OMe
O
N3
NH
Boc
Il est à noter que l’emploi des alcools secondaires comme substrats est d’un intérêt
considérable puisqu’ils réagissent avec une inversion de configuration.
Les diamines obtenues par le biais de ces azides sont des éléments structuraux
importants de plusieurs composés biologiquement actifs tels que les antibiotiques25
.
L’ouverture des époxydes par les ions azoture constitue une nouvelle voie d’accès
aux alkylazides hydroxylés. Jacobsen et al.26
ont décrit la préparation d’α-azidoalcool
par traitement de l’époxyde par le triméthylsilylazide dans le diéthyléther pendant
24heures.
23
S. N. Ege et K. W. Sherk, J. Am. Chem. Soc., 1953, 75, 354. 24
D. L. Hughes, Org. React., 1992, 42, 335-656. 25
S.H. Lee, J. Yoon, S. H. Chung, Y. S. Lee, Tetrahedron, 2001, 57, 2139-2145. 26
L. E. Martiez, J. L. Leighton, D. H. Carsten, E. N. Jacobsen, J. Am. Chem.Soc., 1995, 117, 5897-5898.
Chapitre1 Modes d’obtention des azides
12
O
Me3SiN3 (20équiv.)
Et2O, 24hA(0,2équiv.),
OHN3
NCr
N
OOCl
HH
tBu A :
tButBu
tBu
La réaction est catalysée par le complexe A à base de chrome.
La substitution par l’ion azoture d’un α, β dihydroxyester aliphatique s’effectue en
position α par rapport à la fonction ester. La réaction s’effectue à 0°C dans le chlorure
de méthylène en présence de la 4-diméthyl amino pyridine (DMAP) pour conduire à
un intermédiaire cyclique.
Cl2C=S , py.
DMAP(cat.)
CH2Cl2, 0°C
OH
OH
CO2Et
11CO2Et
11
O
O
S
NaN3 , DMF
PPTS , 0°C
87%
OH
N3
CO2Et
11
Ce dernier, sous l’action de l’azoture de sodium et en présence du p-toluène
sulfonate de pyridinium (PPTS) fournit l’azidoester avec un rendement de 87%27
.
Le traitement d’esters α, γ halogénés tel que le 2,4-dibromobutanoate de méthyle
par un léger excès d’azoture de sodium dans le DMF, à basse température, donne
l’azidoester avec un rendement appréciable (85%)28
.
Br CO2CH3
Br
Br CO2CH3
N3
1,1 équiv. de NaN3
DMF 5-25°C/
27
a) L. He. H. S. Byun, R. Bittman, J. Org. Chem., 2000, 65, 7625-7633 ; b) L. Alvarez de Cienfuegos, C.
Rodriguez, A. J. Mota, R. Robles, Org.Lett., 2003, 5, 2743-2745. 28
G. E. Dubois, G. A.Crosby, G.V. McGrraugh, R. A. Stephenson, P. C. Wang, R. E.Wingard, J. Org.
Chem.,1982, 47, 1319.
Chapitre1 Modes d’obtention des azides
13
II.2.2. Par addition
La réaction d’addition représente une voie d’accès peu courante d’obtention
d’alkylazides.
Un mélange équimolaire de triméthylsilylazide et d’acide acétique comme source
d’anions azoture sont ajoutés à la cyclohexènone en présence d’amines tertiaires
comme catalyseur :
O O
25°C, 20 h
90%
N3
Me3SiN3 AcOHNR3 (cat.)
/ CH2Cl2
Dans cette réaction de type Michael l’azide est obtenu avec un rendement de 90%29
.
Par ailleurs, l’action du diphénylsélénium, du diacétoxyiodobenzène et d’azoture de
sodium sur des oléfines tel que l’octène par exemple, conduit au séléniumazide par une
azidosélénation radicalaire30
.
N3
SePh
PhI(OAc)2
(PhSe)2, NaN3
78%
Cette réaction d’azidosélénation a trouvé des applications intéressantes dans la
chimie des carbohydrates31
.
II. 2.3. Par transfert diazo
Les amines primaires peuvent être converties en azides correspondants par une
réaction de transfert diazo.
Les réactifs de choix de cette transformation sont le tosylazide ou le triflylazide.
Ainsi, l’acide 2-amino,4-méthylpentanoïque réagit avec le triflylazide formé in situ à
29
D. J. Guerin, T. E. Horstmann, S. J. Miller, Org. Lett., 1999, 1, 1107-1109. 30
a) P.Renaud, Top. Curr. Chem. 2000, 208, 81-112; b) M.Tingoli,M. Tiecco, D. Chianelli, R. Balducci, A.
Temperini, J. Org. Chem., 1991, 56, 6809-6813; c) Y.V. Mironov, A.A. Scherman, N. E. Nifantiev,
Tetrahedron Lett., 2004, 45, 9107 -9110. 31
S. Czernecki, E. Ayadi, D. Randriamandimby, J. Org. Chem., 1994, 59, 8256-8260.
Chapitre1 Modes d’obtention des azides
14
partir de l’anhydride du trifluorométhane sulfonique et l’azoture de sodium, en
présence de sulfate de cuivre, pour conduire à l’acide α azido,4-méthyl pentanoïque
avec un bon rendement32
.
H2N CO2H N3 CO2H
Tf2O, NaN3
CuSO4, K2CO3
84%
Le 1-azidobicyclo[2,2,2] octane est préparé avec un rendement de 83% à partir de
l’amine correspondante par action de l’hydrure de sodium et du tosylate33
en suivant la
procédure de Quast et Echert34
.
NH2 N3
NaH , TsN3
83%
II.3. Les acylazides
Les acylazides sont des intermédiaires réactionnels de grande valeur en chimie
organique. Ils sont largement répandus et sont très réactifs. Ils servent à préparer
particulièrement des amides par N-acylation, …des composés hétérocycliques.
Ils se réarrangent également en isocyanates. Ces derniers se transforment facilement
en amines, urées, uréthanes,…et autres dérivés35
.
32
a) P. B. Alper, S.C. Hung, C.H. Wong, Tetrahedron Lett., 1996, 37, 6029-6032; b) W. S. Horne, C. S.
Stout, M. R. Ghadiri, J. Chem. soc., 2003, 125, 9372-9376. 33
T. Sasaki, S. Eguchi, T. Okano, y. Wakata, J. Org. Chem., 1983, 48, 4067. 34
H.Quast, P. Eckert , Liebings Ann. Chem., 1974, 1727. 35
a) S. Patai, the chemistry of the azidogroup; Chichester Interscience; New York, 1971, 397; b) H.W.
Moore, D. M. Goldish, In Chem.Halides, Pseudo-Halides and Azides S. Patai, Z. Rappoport, Eds. ,Wiley,
Cichester,UK, 1983, 1, 321; c) W. Lwowski, Azides and Nitrenes, Reactivity and Utility, Academic
Press, New York, 1984, 205.
Chapitre1 Modes d’obtention des azides
15
Il existe plusieurs voies d’accès aux acylazides. Les azotures d’acyle sont
habituellement préparés à partir des dérivés d’acide tel que les chlorures d’acide, les
anhydrides mixtes, les hydrazides, les acides eux- mêmes et les aldéhydes.
Les différentes voies d’accès aux acylazides sont regroupées dans le schéma suivant :
R OH
OR N3
O
R H
O
R NH-NH2
O
R Cl
ODMP, NaN3NaN3
NaNO2ADPP, NaN3
Schéma : Modes d’obtention des acylazides
La préparation des acylazides à partir des aldéhydes, des hydrazides et des acides ou
de leurs dérivés met en jeu des réactions d’oxydation, de diazotation et de
substitution nucléophile.
II. 3.1. Par substitution nucléophile
La conversion directe des acides carboxyliques en acylazides utilise de nombreux
acides activateurs tels que le chloroformiate d’éthyle36
, l’azoture de diphényle
phosphoryle (ADPP)37
, le dichlorophényl phosphate38
, SOCl2-DMF39
, et NCS-
triphénylphosphine40
.
Les acides (RCOOH) de structure variée en réaction avec la 2,4,6-trichloro-1,3,5
triazine, en présence d’azoture de sodium et de la N-méthylmorpholine, subissent une
conversion douce en acylazides correspondants avec d’excellents rendements41
.
36
a) S. Kobyashi, K. Kamiyama, T. Iimoi, M. Ohno, Tetrahedron Lett., 1984, 25, 2557-2560;b) P. Canone,
M. Akssira, A. Dahouh, H. Kasmi, M. Boumzebrra, Heterocycles, 1993, 36, 1305-1314. 37
H. Shao, M. Colucci, S. Tong, H. Zhang, A. L. Castelhano, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7235-7238. 38
M. J. Lago, A. Arrieta, C. Palomo, Synth. Commun., 1983, 13, 289-296. 39
A. Arrieta, M. J. Aizpurua, C. Palomo, Tetrahedron Lett., 1984, 25, 3365-3368. 40 P. Froeyen, Phosphorous, Sulfur Silicon Relat. Elem., 1994, 89, 57-61. 41
B. P. Bandgar et S. S. Pandit, Tetrahedron Lett., 2002, 43, 3413-3414.
Chapitre1 Modes d’obtention des azides
16
N
N
N
Cl
ClCl
ON
CH2Cl2 , 0°- 5°C
N
N
N
N
NN
Cl
ClCl
N
N
N
OCOR
OCORROCO
NaN3
25 °C
R N3
O
R OH
O
De même, l’action du triphosgène-bis (trichlorométhyl) carbonate sur des acides
carboxyliques variés, en présence d’azoture de sodium, donne des acylazides avec des
rendements satisfaisants42
.
R OH
O
Cl3CO OCCl3
O
R O
O
OCCl3
O
R O
O
Cl
O
ouNaN3
R N3
O
R = Aryle, alkyle
Tale et Patil ont montré que différents acides carboxyliques, en présence d’azoture
de sodium utilisant l’acide 3,4,5 trifluorophényl boronique comme catalyseur,
fournissent des azotures d’acyle avec des rendements convenables43
.
R OH
O
R N3
OAr-BH(OH)2cat. (1mol%), NaN3
MeCN , Na2SO4 , T.A ,10h
Il est à noter que cette voie, facile à mettre en œuvre et s’effectuant dans des
conditions douces, est plus simple et moins toxique que les deux exemples précédents.
Par ailleurs, Kangani a décrit une synthèse d’acylazide, en une seule étape à partir
d’acide carboxylique, par action de l’azoture de sodium en présence d’un agent
42
V. K. Gumaste, B. M. Bhwal et A. R. A. S. Deshmukh, Tetrahedron Lett., 2002, 43, 1345-1346. 43
R. H. Tale et K. M. Patil, Tetrahedron Lett., 2002, 43, 9715-9716.
Chapitre1 Modes d’obtention des azides
17
fluorant le bis (2-méthoxyéthyl) aminosulfurtrifluoride, connu par son nom
commercial Deoxo-Fluor dans des conditions douces et avec de bons rendements44
.
R OH
O
R N3
O
+ NaN3
(0,5M , DMSO)
DIPEA , CH2Cl2
Deoxo-Fluor, 0°C - TA
Le traitement de différents N-acylbenzotriazoles, obtenus à partir d’acide
carboxylique et de chlorure de thionyle, par l’azoture de sodium dans l’acétonitrile et,
à température ambiante, conduit aux acylazides correspondants avec un rendement de
80%45
.
R OH
O
+ BtHSOCl2
R Bt
O
R N3
O
NaN3
CH3CN , T.A
Bt = Benzotriazole
80%
L’introduction du groupement Fmoc (fluoren-9-yl méthoxy) carbonyle a été d’une
grande utilité dans la synthèse de peptides. Ainsi, les chlorures des acides aminés
protégés et générés in situ par le chlorure de thionyle dans le dichlorométhane sont
traités directement par l’azoture du sodium à 0°C. Les acylazides obtenus sont isolés
avec de bons rendements et une grande pureté46
.
RH
FmocHN
OHR
H
FmocHN
ClR
H
FmocHN
N3NaN3 aq.
OO OSOCl2, T.A
CH2Cl2
0°C
Le chlorure issu de l’acide 2-méthoxycarbonyl-3-nitrobenzoïque est converti en
azide correspondant par action d’azoture de sodium dans un mélange eau/acétone avec
un rendement de 84%47
.
44
O. Cyrous Kangani, W. Billy Day, et E. David Kelley, Tetrahedron Lett., 2007, 48, 5933-5937. 45
R. Alan Katritzky, Khlid Widyan, et Kostyantyn Kirichenko, J. Org. Chem., 2007. 72, 5802-5804. 46
V.Vommina Suresh Babu, Kuppanna Ananda et Ganga-Ramu Vasanthakumar, J. Chem. Soc., 2000, 1, 4328-4331. 47
G. W. Rewcastle et W. A. Denny, Synthesis, 1985, 220-221.
Chapitre1 Modes d’obtention des azides
18
NO2
COOCH3
COOHSOCl2
NO2
COOCH3
C
O
Cl
NO2
COOCH3
C
O
N3
NaN3 , H2O
Acétone
L’addition de la pyridine à une solution d’acide hydrazoïque est une source
d’anions azoture N3ֿqui a permis de transformer facilement différents chlorures en
acylazides48
.
R C
O
Cl
+N + HN3 R C
O
N3
+N H Cl
R = Ph, ph-CH2, ph-CH=CH, nC11H23, ClCO-(CH2)4
Les chlorures d’acide aryliques réagissent avec l’azoture de triméthylsilyle, à
température ambiante dans le dichlorométhane, par catalyse avec l’iodure de zinc,
produisant ainsi des acylazides avec d’excellents rendements49
.
Ar-C-Cl
O
+ZnI2
CH2Cl2
Ar-C -N3
O
(CH3)3Si-Cl+(CH3)3Si-N3
II. 3.2. Par réaction de diazotation
Les acylazides peuvent être formés par réaction des sels d’aryldiazonium avec des
hydrazides. Par exemple la phénylhydrazide par action du sel de diazonium de
l’aniline conduit à un tétrazène qui se décompose en benzoylazide et phénylazide50
.
CONH-NH2 CONH-NH-N=NN2
CON3 N3+
+
48
J. W. Van Reijendam et F. Baardman, Synthesis, 1973, 413-414. 49
G. K. Surya Prakash, S. Pradeep Iyer, M. Arvanaghi et A. George Olah, J. Org. Chem., 1983, 48, 3358. 50
T. Curtius, Ber., 1893, 26, 2741.
Chapitre1 Modes d’obtention des azides
19
Le nicotinoylazide (NCA) a été facilement préparé à partir d’hydrazide
correspondant avec un rendement de 58%51
.
N
NH-NH2
O
N
N3
OHCl aq., NaNO2,
H2O, 0°C, 30 min
58%
De la même manière, Tarabara et al. ont synthétisé l’acylazide issu du dérivé du
bicyclo[2.2.1] hept-2ène avec un rendement de 83%52
.
N
O
CH2
HCl aq.
NaNO2
N
O
O
CH2
83%
-CON3-CONH-NH2
O
II. 3.3. Par réaction d’oxydation
L’oxydation de composés carbonylés en acylazides est une procédure synthétique
efficace et douce. De nombreux acylazides ont été obtenus, en une seule étape avec de
bons rendements, à partir d’aldéhydes utilisant le réactif de Dess-Martin périodinane
(DMP) et l’azoture de sodium53
.
RH
O OI
OAc
OAcAcO
O
NaN3 , CH2Cl2 , 0°CR
N3
O
R = H, p-CH3, p-OCH3, o-Cl, p-NO2
51
D. S. Breslow, J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 4244. 52
I. N. Tarbara, M. Yu. Yarovoi, et L. I. Kas’yan, Russian. J. Org. Chem., 2003, 39, 1676-1678. 53 D. Subhas Bose et A. V. Narsimha Reddy , Tetrahedron Lett., 2003, 44, 3543-3545.
Chapitre1 Modes d’obtention des azides
20
Un mélange d’arylaldéhydes, de diacétoxyiodo benzène (DIB) et d’azoture de
sodium sous atmosphère d’azote et par simple agitation à température ambiante
fournit des aroylazides avec de bons rendements54
.
RH
O
RN3
O
DIB , NaN3
CH2Cl2 , T.A
R = H, p-OCH3, p-CH3, p-t-Bu, p-Cl, p-Br, m-Br, p-NO2
Des aldéhydes aliphatiques et aromatiques sont convertis en acylazides par action
de l’azoture d’iode (IN3) dans l’acétonitrile à température ambiante55
.
R
O
H MeCN, 25 °C , 2,5hR
O
N3
R = PhCH2CH2, CH3(CH2)8, CH3(CH2)6
IN3
II.4. Autres azides
Il existe des azides autres que ceux exposés et qui ne peuvent être inclus dans
aucune des catégories mentionnées. On peut citer par exemple les sulfonylazides, les
azides silylés,…et le benzylazide qui peut lui aussi être préparé par substitution
II. PREPARATION D’AZIDES .............................................................................. 23
II.1. Obtention des arylazides ................................................................... 23
II. 2. Obtention du benzylazide ................................................................. 24
II.3. Obtention du silylazide ...................................................................... 24
II.4. Obtention des acylazides ................................................................. 24
II.4. 1. À partir d’aldéhydes .................................................................. 24
II.4. 2. À partir de chlorure d’acides ....................................................... 25
II.4. 3. À partir d’acide ........................................................................... 25
II.5. Identification structurale des azides .................................................. 27
III. PREPARATION D’AMINO-OLEFINES ......................................................... 35
III.1. Aperçu bibliographique sur les modes d’accès aux énamines ......... 35
III.1.1. Par réaction de condensation .................................................... 36
III. 1.2. Par réaction de Substitution ...................................................... 36
III.1.3. Par réaction d’addition ................................................................ 37
III.2. Synthèse des énamines cycliques et acycliques ............................. 39
III.2.1. Synthèse des ènamines cycliques ............................................. 39
III.2.2. Synthèse des ènamines acycliques ........................................... 40
III.2.3. Identification structurale des énamines ...................................... 41
IV. CONCLUSION .................................................................................................. 46
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
49
I. INTRODUCTION
La réaction de cycloaddition dipolaire-1,3, connue sous le nom de réaction de Huigen,
représente en synthèse organique l’une des méthodes des plus fructueuses pour la
synthèse des hétérocycles pentagonaux70
. Cette réaction donne particulièrement accès à
plusieurs substances douées d’activités biologiques 71
et pharmaceutiques72
.
Elle conduit à une grande diversité d’hétérocycles pentagonaux hautement
fonctionnalisés par addition de différents dipôles73
: nitrones, diazoalcanes, ylures
d’azométhine,….et azotures ou azides.
Les azides sont des dipôles-1,3 de type propargyl-allényle et peuvent exister sous
trois formes mésomères A, B et C représentées sur le Schéma III-1.
RN3 = R N N N
A
R N N
B
R N NN
C
N
E R N N N1 32
Nu
Schéma III-1: Réactivité des azides organiques
Les azides sont des entités qui peuvent réagir très différemment selon les conditions
réactionnelles. En principe, ils réagissent avec les oléfines pauvres en électrons
(électrophiles) par leur atome d’azote N°1 ou avec des oléfines riches en électrons
(nucléophiles) par leur atome d’azote N°3 9a
.
70 a) R. Huisgen, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1963, 2, 565; b) R. Huisgen, J. Org. Chem., 1968, 33, 2291;
c)R. Huisgen, R. Grashey et J. Sauer, in "The Chemistry of the alkenes" S. Patai, Ed. Engl.,1963, 2, 565, 633. 71
a) R. M. Paton et A. A. Young, J. Chem. Soc, Perkin Trans., 1997, 1, 629 ; b) R. M. Paton et K.
Jpenmann, Tetrahedron Lett., 1994, 35, 3163. 72
a)C. Rubat, P. Coudert, P. Bastide, A. M. Privat, Chem. Pharm. Bull., 1989, 37(10),2832; b) D. M.
Hodgson , J. M. Bailey, T. Harison , Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4623. 73
Pour une revue détaillée, voir : W. Lwowski, «1,3-dipolar cycloaddition chemistry», Ed. A. Padwa,
Wiley- Interscience, New York, vol 1, 1984. Chapitre 5.
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
50
A partir de l’expérience acquise par notre groupe de recherche5, il nous a paru donc
intéressant d’étudier la réactivité des azides organiques afin de synthétiser de nouveaux
hétérocycles pentagonaux triazotés de structure diversifiée et de type triazolines pouvant
conduire à des triazoles ou à des amidines par perte d’une molécule d’amine ou d’azote.
Il faut souligner que les motifs triazolines ou triazoles, hétérocycles pentagonaux
triazotés, incorporés à d’autres structures forment une classe de composés aux propriétés
médicamenteuses (antibiotiques, antihistaminiques, … et anticonvulsants).
Avant d’aborder nos résultats expérimentaux, il nous a semblé judicieux de faire un
rappel succinct sur la réaction de cycloaddition dipolaire-1,3.
II. REACTION DE CYCLOADDITION DIPOLAIRE-1,3
La cycloaddition dipolaire-1,3 résulte de l’addition d’un dipôle-1,3 (système à quatre
électrons délocalisés sur trois centres) sur un dipolarophile (système à deux électrons
sur deux centres) par formation de deux nouvelles liaisons . Les cycles triazotés
(triazoles et triazolines) sont obtenues généralement par addition d’un azide (dipôle 1,3)
sur une oléfine (dipolarophile). La réaction est réalisée thermiquement avec ou sans
solvant74
.
R1
R3 R4
R2
NN
NR
R1
R2
R3
R4+
12
3
45
R-N3
R = Alkyle, Aryle
74 a) N. Grassivaro, E. Rossi et R. Stadir, Synthesis, 1986, 12, 1010-1012; b) A. Derdour, T. Benabdellah,
B. Merah et F. Texier, Bull. Soc. Chim. Fr., 1990, 127, 69-79; c) G. T.Anderson, J. R. Henry et S.M.
Weinreb, J. Org. Chem., 1991, 56, 6946-6948; d) E. Stephan, Bull. Soc. Chim. Fr., 1978, 7-8,II365-368.
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
51
Les réactions de cycloaddition dipolaire-1,3 étant sous contrôle orbitaire les
interactions de charge peuvent être négligées. Il s’agit de l’addition de l’azide sur
l’oléfine selon les orbitales frontières75
.
N
N
N
a b
12
3
Dipolarophile
Dipôle
Lorsque l’oléfine est substitué par un groupement électrodonneur D, l’interaction I privilégiée est
celle de HO (oléfine) - BV (azide). Plus la différence HO (oléfine) - BV (azide) est
faible, plus la réactivité est accrue.
D
X
N , OR
D
XB.V.
H.O.
Azide(Dipôle) Oléfine
(Dipolarophile)D =
E
0
I II
L’énergie d’interaction ∆E (l’énergie de perturbation) du second ordre, entre les B.V.
de l’azide et les H.O. de l’oléfine substitué par un groupement D s’écrit 76
:
75
a) K. Fukui, “Theory of Orientation and Stereoselection”, Springer verlag Heidelberg, 1970; b) K. Fukui,
Forschg. Chem. Forschg, 1971, 23,1. 76
R. Sustman, Tetrahedron Lett., 1974, 963.
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
52
CCa,Cb : Coefficients atomiques des orbitales moléculaires des atomes Ca et Cb
CN1,N3 : Coefficient atomique des orbitales moléculaires des atomes N1 et N3 BCaN1 : Intégrale de résonance entre les orbitales frontières des atomes Ca et N1
Le sens d’addition est celui pour lequel, ∆E est plus grande en valeur absolue, c’est-à-dire que le
numérateur dans l’expression de l’énergie d’interaction doit être maximum77
.
En conséquence, les deux nouvelles liaisons se forment d’une part entre les atomes
qui ont les plus gros coefficients et d’autre part, entre ceux qui ont les coefficients les
plus petits78
.
Dans tous les cas la réaction est régiosélective. Les groupements électrodonneurs
D que ce soit un groupement amine ou alkoxyde….substituent toujours l’atome de
carbone 5 de la triazoline. Elle est souvent stéréospécifique par la conservation de la
configuration de l’oléfine lors de l’addition.
77
J. Bastide, N. ElGhandour, O. Henry-Rousseau, Tetrahedron Lett., 1972, 2290. 78
K. Bast, M. Christl et R. Huisgen, Chem, Ber., 1973, 106, .334.
2[CCaHO
. CN1BV
BCa.N1+
EazideHO_
EoléfineBV
=CCb
HO . CN3
BVBCb.N3 ]
2
D
N
NN
R
H.O.
B.V.
CC
N
N
N
D = OR , N
R2
1 3
45
R1
R2
R3
D
C
R1
C
R2
R3
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
53
III. RESULTATS ET DISCUSSION
La méthode de synthèse que nous avons choisie consiste à faire réagir des azides
organiques variés avec les ènamines cycliques 5 et les ènamines acycliques 6, dont la
préparation a été décrite dans le chapitre II, pour conduire à des triazolines susceptibles de
s’aromatiser en triazoles par perte d’une molécule d’amine ou fournir des amidines par perte
d’une molécule d’azote.
III.1. Addition d’azides organiques aux ènamines cycliques 5
Pour les morpholinocycloalcènes 5 la réaction a été menée à température ambiante et
sans solvant :
( )n
N
O ( )n
NN
NR
HNO+
sans solvant
5
R-N3
T. A
3 ou 4b
( )n
NN
NR
n = 1, 2,3,4
R = (Me)3Si, p-MeO-Ph-CO
O N H +
7
L’addition des azides organiques aux ènamines 5 en quantités équimolaires à
température ambiante et sans solvant conduit aux triazoles bicycliques 7.
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
54
Les rendements et les points de fusion des triazoles bicycliques 7a, 7b, et 7c sont
consignés dans les tableaux III.1.
Tableau III.1 : Rendements des triazoles bicycliques 7 (a-c) issus du silylazide : (Me)3SiN3
( )n
NN
N(Me)3Si
7a, 7b, 7c
III. 1. 1. Identification structurale des triazoles 7a-e
Les triazoles bicycliques ont été caractérisés par les techniques spectroscopiques
usuelles : RMN 1H et du
13C.
Composés 7a, 7b, 7c
Les spectres de RMN 1H des composés 7a, 7b, 7c révèlent la présence d’un singulet à
2,45ppm pour le cycle à 5 et 6 chaînons et 2,38ppm pour le cycle à 7 chaînons
correspondant aux trois méthyles liés au silicium et la disparition des signaux relatifs aux
protons du groupement morpholino ; ce qui prouve la formation du triazole. Les protons
des méthylènes des cycles apparaissent sous forme soit de triplet ou de multiplet.
Le spectre de RMN1H du composé 7b indique :
-L’apparition d’un signal à 2,45ppm sous forme de singulet attribuable aux trois méthyles.
-La disparition des signaux relatifs aux protons du groupement morpholino.
-La présence de signaux sous forme de multiplets et de triplets correspondants aux
protons des méthylènes du cycle.
N° n Rdt(%)
7a 1 79
7b 2 64
7c 3 60
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
55
Sur le spectre de RMN du 13
C les carbones des méthyles apparaissent à 40,40 ppm, et
ceux des carbones 4 et 5 à 161,93ppm ; ce qui nous confirme la formation du triazole.
Nous donnons à titre d’exemple dans le schéma III-2 les différents déplacements
chimiques du composé 7b.
RMN1H
NN
NSi
Me
Me
Me
1,65-1,73ppm (m)
2,16ppm (t)
1,85-1,91ppm (m)
2,70ppm (t)
2,45ppm (s)1
23
45
10
6
7 8
9
10
10
RMN13C
NN
NSi
Me
Me
Me
161,93ppm
45,85ppm 43,25ppm
40,40ppm
29,78ppm 23,71ppm
12
3
45
10
6
7 8
9
10
10
Schéma III-2: Déplacements chimiques du composé 7b
Les caractéristiques physiques des structures bicycliques 7d et 7e issus du
p-méthoxybenzoylazide sont reportées sur les tableaux III.2.
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
56
Tableau III.2 : Rendements et points de fusion des triazoles bicycliques 7d et 7e
issus du p-méthoxybenzoylazide
( )n
NN
NC
O
Php-MeO-
7d, 7e
Composés 7d, 7e
On note sur le spectre de RMN des composés 7d et 7e l’apparition d’un signal sous
forme de singulet à 3,88 ppm relatif aux protons du groupement méthoxy et la disparition
des protons de l’amine. Le schéma III-3 illustre les déplacements chimiques du triazole 7e.
RMN1H
NN
NC
O
H3CO
1,22-1,24 ppm (m)
2,15-2,18 ppm (m)
3,88 ppm (s)
6,97 ppm (d)
7,94 ppm (d)
12
3
4514 12
13
10
6
7 8
11
9
15
16
17
1,41-1,44ppm (m)
RMN13C
12
3
45
14
1213
10
6
7 8
11
9
1516
17
NN
NC
O
H3CO132,37 ppm
30,31 ppm
29,82 ppm
164,84 ppm
55,62 ppm
126,31 ppm
114,29 ppm
Schéma III-3: Déplacements chimiques du composé 7e
N° n Pf.°C Rdt(%)
7d 1 103-105 48
7e 2 133-134 26
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
57
L’addition du benzoylazide aux ènamines 5 en quantités équimolaires à température
ambiante et sans solvant conduit aux triazolines bicycliques 7(f-i).
( )n
N
O ( )n
NN
NR
HNO+
sans solvant
5
R-N3
T. A
4a
n = 1, 2,3,4
R = Ph-CO
7(f-i)
Les rendements et les points de fusion des triazoles bicycliques 7(f-i) sont rassemblés
dans le tableau III.3
Tableau III.3 : Rendements et points de fusion des triazolines bicycliques 7(f-i )
issues du benzoylazide
( )n
N
NN
C
H
Ph
O
O N
7f, 7g, 7h, 7i
III. 1. 2. Identification structurale des triazolines 7f-7i
On observe sur les spectres de RMN 1H des composés 7f à 7i la présence des signaux
de la morpholine et celui du proton H4.
Le spectre de RMN 1H du composé 7f révèle la présence des signaux correspondants
aux protons de la morpholine (sous forme de multiplet et celui du proton H4 ce qui
N° n Pf.°C Rdt(%)
7f 1 130-131 57
7g 2 Liq. 60
7h 3 137-138 74
7i 4 145-146 79
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
58
prouve la formation de la triazoline,deux multiplets, l’un entre 1,18-1,35ppm et l’autre
entre 2,06-2,18ppm correspondants respectivement à H7 et H8,deux doublets dédoublés
l’un centré à 3,03ppm relatif au proton H6 et l’autre à 4,64ppm attribuable au proton H4.
On note sur son spectre de RMN du 13
C : Un pic à 169,20ppm correspondant au
carbone de la fonction carbonyle, deux pics l’un à 134,72ppm et l’autre à 131,53ppm
attribuables au carbone du cycle benzénique, deux pics l’un à 67,26ppm et l’autre à
48,77ppm attribuables aux carbones de la morpholine.
Nous indiquons sur le schéma. III-4 les différentes attributions des déplacements
chimiques en RMN 1H et du
13C pour le composé triazolinique 7f.
RMN1H
NO
NN
N
H
C
O
3,03ppm (dd)
1,18-1,35ppm (m)
2,06-2,18ppm (m)
4,64ppm (dd)
2,60-2,80ppm (m)
3,60-3,74ppm (m)
7,42-7,54ppm (m)
7,77ppm (d)
12
312
9
45
1913
18
16
1711
14
106
7
8
15
RMN13C
NO
NN
N
H
C
O
169,20ppm
134,72ppm
131,53ppm
129,65ppm
127,89ppm
89,84ppm
88,46ppm
67,26ppm
48,77ppm
31,54ppm
24,23ppm
33,91ppm
12
312
9
45
1913
18
16
17
11
14
10
6
7
8
15
Schéma III-4: Déplacements chimiques du composé 7f
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
59
III. 2. Addition d’azides organiques aux ènamines acycliques 6
Nous avons opéré pour les ènaminoesters 6 par chauffage à la température de 70°C
et sans solvant.
Les arylazides 1 réagissent avec les énaminoesters donnant directement les triazoles 8.
Dans tous les cas, les triazolines formées ne sont pas isolées. Elles éliminent
spontanément une molécule d’amine comme le montre le schéma suivant :
N
H CO2Me
H
+
NN
N
H CO2Me
6 1
8
N = Morpholino, pipéridino
R = H, m-NO2, p-NO2, 2,4-diCl, 2,4,5-triCl.
N3
RN
NN
CO2MeN
+ NH
R
R
Les rendements et les points de fusion des triazoles 8 figurent sur le tableau III.4.
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
60
Tableau III.4 : Rendements et points de fusion des triazoles 8
NN
N
H CO2Me
R 8
III. 2. 1. Identification structurale des composés 8
Les différentes structures 8 ont été établies par une étude spectroscopique RMN 1H et
RMN 13
C. L’analyse des spectres de RMN 1H des triazoles 8 révèle les signaux
suivants : un singulet à 8,53 ppm pour 8a, à 8,96 ppm pour le composé 8b, 8,52ppm pour
8c, à 9,72ppm pour 8d, à 8,55 ppm pour le composé 8e correspondants au proton
éthylénique. On observe également les signaux des protons du cycle benzénique sous
forme soit de singulet, de doublet, de triplet ou de multiplet selon la substitution au
niveau du cycle benzénique.
L’interprétation du spectre de RMN 1H du composé 8a met en évidence :
-Un signal sous forme de singulet à 3,87ppm correspondant aux protons du groupement méthoxy
-Des signaux sous forme de multiplets attribuables aux protons du cycle benzénique
N° R Amine Pf (°C) Rdt(%)
8a H
O N
89-90 67
8b p-NO2 256-257 68
8c 2,4-diCl 133-135 82
8d m-NO2 O N
ouN
138-140 88 73
8e 2,4,5-triClC6H2 148-150 81 87
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
61
Son spectre de RMN 13
C se caractérise par un pic à 160,83ppm relatif au carbone du
carbonyle, deux pics à 140,28ppm et 136,12ppm attribuables aux carbones quaternaire
qui disparaissent sur le spectre de RMN DEPT, un pic à 52,12ppm correspondant au
carbone du groupement méthoxy et les pics relatifs aux carbones du cycle benzénique.
Sur le schéma III-5 nous indiquons à titre représentatif les caractéristiques spectrales
RMN 1H et RMN
13C du composé 8a.
RMN1H
CO2-CH3H
NN
N
3,87ppm (s)
8,53ppm (s)
7,35-7,47ppm (m)
7,68ppm (d)
12
3
45 6 7
8
910
11
12
13
RMN13C
12
45
6 7
8
9
10
11
12
13
CO2-CH3H
NN
N
160,83ppm
140,28ppm
136,12ppm
129,76ppm
129,35ppm
125,48ppm
120,58ppm
52,12ppm
3
Schéma III-5 : Déplacements chimiques du composé 8a
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
62
La réaction du benzylazide avec les énaminoesters 6 a également fournit des triazoles.
N
H CO2Me
H
+N
NN
PhCH2
H CO2Me
6 29
N = Morpholino, pipéridino
N3Ph CH2
Le point de fusion et les rendements d’obtention du triazole issu du benzylazide sont
reportés sur le tableau III.5.
Tableau III.5 : Point de fusion et rendements d’obtention du triazoles 9 issus du
benzylazide
NN
NPhCH2
H CO2Me
9
III. 2. 2. Identification structurale du composé 9
La structure du triazole obtenu a été déterminée sur la base de ses données spectrales
RMN 1H et du
13C. Le spectre de RMN
1H du composé 9 se traduit par la présence d’un
signal à 7,97 ppm sous forme de singulet relatif au proton éthylénique et un multiplet
dans l’intervalle 7,28 ppm et 7,39 ppm correspondant aux protons du phényle. Le proton
du groupement méthoxy apparaît à 3,89 ppm sous forme de singulet et les protons du
méthylène à 5,55 ppm sous forme de singulet.
Sur son spectre de carbone 13, le carbone du carbonyle apparaît à 170,28 ppm, le
carbone du groupement méthoxy à 52,56ppm, les carbones 4 et 5 à 129,71ppm et 152,22 ppm,
le carbone du méthylène à 54,86ppm et les autres carbones entre 128,67ppm et
140,67ppm.
N° Amine Pf (°C) Rdt(%)
9
O N
73-74
53
N
73
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
63
Le schéma III-6 indique les attributions spectrales en RMN 1H et 13
C observés pour le
composé 9.
RMN1H
NN
N
H C
CH2
O
OCH3
7,28-7,39 ppm (m)
7,97 ppm (s)
5,55 ppm (s)
3,89 ppm (s)1
23
45 6 7
8
9
1011
12
13
14
RMN13C
12
3
45
6 7
8
9
1011
12
13
14
NN
N
H C
CH2
O
OCH3
140,67 ppm
129,71 ppm
129,56 ppm
128,67 ppm
170,28 ppm
152,22 ppm
129,71 ppm
54,86 ppm
52,56 ppm
Schéma III-6 : Déplacements chimiques du composé 9
Remarques : L’addition du silylazide, du benzoylazide et du p-méthoxy benzoylazide
aux -énaminoesters 6 n’a pas conduit à des résultats exploitables dans les conditions
expérimentales effectuées.
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
64
IV. INTERPRETATION THEORIQUE DES RESULTATS
Pour expliquer la formation du triazole, obtenu par addition de l’acylazide sur
le 1-morpholinocycloalcène 5, nous avons tenté de déterminer les profils réactionnels des
différents produits susceptibles de se former à partir de la triazoline obtenue par addition
des acylazides au 1-morpholinocyclohexène 5b en utilisant la méthode de calcul AM179
avec AMPAC 9.1.
Il est à noter que la triazoline formée in situ lors de la réaction peut évoluer dans le
milieu réactionnel en :
Triazole par élimination d’une molécule de morpholine
Aziridine par perte d’une molécule d’azote
Amidine par contraction de cycle, qui se tautomérise en une énamide comme il
est indiqué sur la figure III-1.
Pour chaque transformation un profil réactionnel sera proposé.
Les différents chemins réactionnels pour la formation de la triazoline, le triazole,
l’aziridine et l’amidine sont représentés sur les figures III-2-5.
79
a) M.J.S. Dewar, C. Jie, G. Yu, Tetrahedron, 1993, 49, 5003-5038; b) A. J. Holder, R.D.Dennington,
C. Jie, Tetrahedron, 1994, 50, 627-638. Semichem, Inc (USA).
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
65
O
N3
X
N
O
Mor
NN
N
H
O
X
N
O
H
N
O
X
- N2
- N2
NN
N
O
X
N
O
N
O
H
X
Mor
N
H
O
X
N OH
X = H, NO2, OCH
3
+
Triazoline
Amidine
Triazole
-
Aziridine
Enamide
Figure III-1 : Structure des molécules obtenues par dégradation de la triazoline
Les différents états de transition correspondant à l’addition de l’acylazide sur le
1-morpholinocyclohexène conduisant selon un mécanisme asynchrone, à la triazoline, sont
décrits ci-après :
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
66
Tableau III.6 : Energies d’activation et enthalpies de formation des états de
transition localisés en utilisant le calcul AM1
X H NO2 OCH3
Ea a 27,05 24,99 27,37
Hf b 60,34 64,05 22,14
C4 – N3 c 1,95 1,97 1,95
C5 – N1 c 2,89 2,92 2,89
N1 N2 N3 d
141,12 141,96 141,01
a : Energie d’activation exprimée en Kcal/mol
b : Enthalpie de formation exprimée en Kcal/mol
c : Distance de liaison exprimée en Angstrœm
d : Angle de liaison exprime en degré
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
67
Le profil réactionnel pour la formation de la triazoline est représenté sur la figure III-2.
Figure III-2 : Chemin réactionnel pour la formation de la triazoline obtenue par
addition du benzoylazide sur le 1-morpholinocyclohexène
Dans ce cas, la formation de la triazoline est une réaction exothermique
(H = - 8,9 Kcal), et son énergie d’activation vaut 27,05 Kcal/mol.
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
68
La géométrie optimisée des différentes triazolines en utilisant la méthode AM1est
donnée par le tableau III.7 :
Tableau III.7 : Données théoriques des triazolines calculées par calcul AM1.
X H NO2 OCH3
Hf a 24,39 29,33 - 13,9
H b - 8,9 - 9,7 -8,7
C4 – C5 c 1,61 1,61 1,61
C4 – N3 c 1,49 1,49 1,49
C5 – N1 c 1,53 1,53 1,53
N1 – N2 c 1,36 1,36 1,36
N2 – N3 c 1,22 1,22 1,22
N1 N2 N3 d
114,01 113,89 114,03
a : Enthalpie de formation exprimée en Kcal/mol
b : Enthalpie de la réaction exprimée en Kcal/mol
c : Distance de liaison exprimée en Angstrœm
d : Angle de liaison exprime en degré
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
69
La formation du triazole provient de la rupture des liaisons C4-H, et C5-N de la
morpholine.
Les différents états de transition correspondant à la perte d’une molécule de
morpholine à partir de la triazoline sont décrits ci-dessous.
Tableau III.8 : Energies d’activation et enthalpies de formation des états de
transition localisés en utilisant le calcul AM1
X H NO2 OCH3
Ea a 54,71 54,46 54,75
Hf b 79,10 83,79 40,67
C4 – H4 c 1,57 1,56 1,57
C5 – N5 c 1,54 1,54 1,54
N5 – H4 c 1,25 1,26 1,25
N1 N2 N3 d
112,68 112,57 112,72
a : Energie d’activation exprimée en Kcal/mol
b : Enthalpie de formation exprimée en Kcal/mol
c : Distance de liaison exprimée en Angstrœm
d : Angle de liaison exprimé en degré
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
70
Le profil réactionnel pour la formation du triazole à partir de la triazoline est
représenté sur la figure III-3.
Figure III-3 : Chemin réactionnel pour la formation du triazole
L’aromatisation de la triazoline en triazole est endothermique (H = 46,5 Kcal), son
énergie d’activation vaut 54,71 Kcal/mol.
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
71
La géométrie optimisée des différents triazoles est donnée par le tableau III.9.
Tableau III.9 : Données théoriques des triazoles calculées par la méthode AM1
X H NO2 OCH3
Hf a 70,89 76,75 32,32
H b 46,5 47,42 46,22
C4 – C5 c 1,40 1,40 1,40
C4 – N3 c 1,41 1,42 1,41
C5 – N1 c 1,41 1,41 1,41
N1 – N2 c 1,37 1,37 1,37
N2 – N3 c 1,26 1,26 1,26
N1 N2 N3 d
110,83 110,74 110,86
a : Enthalpie de formation exprimée en Kcal/mol
b : Enthalpie de la réaction exprimée en Kcal/mol
c : Distance de liaison exprimée en Angstrœm
d : Angle de liaison exprimé en degré
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
72
La formation de l’aziridine provient de la rupture des liaisons C4-N3 et N1-N2.
Les différents états de transition correspondant à la perte d’une molécule d’azote à
partir de la triazoline sont décrits dans le tableau III.10 :
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
73
Tableau III.10 : Energies d’activation et enthalpies de formation des états de
transition localisés en utilisant le calcul AM1
X H NO2 OCH3
Ea a 68,67 65,92 68,83
Hf b 93,06 95,25 54,93
C4 – C5 c 1,50 1,50 1,50
C4 – N1 c 2,41 2,41 2,41
C5 – N1 c 1,46 1,46 1,46
C4 N1 C5 d 36,15 36,21 36,16
a : Energie d’activation exprimée en Kcal/mol
b : Enthalpie de formation exprimée en Kcal/mol
c : Distance de liaison exprimée en Angstrœm
d : Angle de liaison exprimé en degré
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
74
Le profil réactionnel, pour la formation de l’aziridine à partir de la triazoline, est
représenté sur la figure III-4.
Figure III-4 : Chemin réactionnel pour la formation de l’aziridine
L’obtention de l’aziridine est une réaction exothermique (H = - 28,51 Kcal), son énergie
d’activation vaut 58,67 Kcal/mol.
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
75
La géométrie optimisée des aziridines est donnée par le tableau III.11.
Tableau III.11 : Données théoriques de l’aziridine calculées par la méthode AM1
X H NO2 OCH3
Hf a - 14,17 - 9,35 - 52,56
H b - 28,51 - 28,6 - 28,59
C4 – C5 c 1,52 1,52 1,52
C4 – N1 c 1,44 1,44 1,44
C5 – N1 c 1,47 1,47 1,47
C4 N1 C5 d 63,03 62,98 63,01
a : Enthalpie de formation exprimée en Kcal/mol
b : Enthalpie de la réaction exprimée en Kcal/mol
c : Distance de liaison exprimée en Angstrœm
d : Angle de liaison exprimé en degré
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
76
La formation de l’amidine provient de la rupture des liaisons C5-C6, C4-C5, C4-N3 et
N1-N2.
Le premier état de transition correspondant à la perte d’une molécule d’azote et la
contraction de la triazoline est décrit sur le tableau III.12.
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
77
Tableau III.12 : Energies d’activation et enthalpies de formation des états de
transition localisés en utilisant le calcul AM1
X H NO2 OCH3
Ea a 68,67 65,92 68,83
Hf b 93,06 95,25 54,93
N1 – N2 c 1,85 1,83 1,85
C4 – N3 c 2,47 2,47 2,41
a : Energie d’activation exprimée en Kcal/mol
b : Enthalpie de formation exprimée en Kcal/mol
c : Distance de liaison exprimée en Angstrœm
Le deuxième état de transition correspondant à l’équilibre tautomère de l’amidine vers
l’ènamide est représenté sur le tableau III.13.
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
78
Tableau III.13 : Energies d’activation et enthalpies de formation des états de
transition localisés en utilisant le calcul AM1
X H NO2 OCH3
Ea a 101,07 98,73 101,16
Hf b 62,88 65,43 24,71
N1 – H4 c 1,59 1,58 1,59
C5 – H4 c 1,26 1,26 1,26
C4 C5 N5 d 121,39 121,12 121,40
a : Energie d’activation exprimée en Kcal/mol
b : Enthalpie de formation exprimée en Kcal/mol
c : Distance de liaison exprimée en Angstrœm
d : Angle de liaison exprimé en degré
Le profil réactionnel, pour la formation de l’amidine et l’ènamide, est représenté sur la
figure III-5.
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
79
24,39 Kcal
93,06 Kcal
- 25,39 Kcal
NN
N
Mor H
O
C
N
N
H
O
O
- 31,49 Kcal
62,88 Kcal
C
N
N
O
O
H
ET1
ET1
ET2
ET2
- N2
Figure III-5 : Chemin réactionnel pour la formation de l’amidine et l’ènamide
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
80
La formation de l’amidine est une réaction exothermique (H = - 49,0 Kcal), son
énergie d’activation vaut 68,67 Kcal/mol.
La géométrie optimisée des amidines et des ènamides est donnée par les tableaux III.14-15.
Tableau III.14 : Données théoriques de l’amidine calculées par la méthode AM1
X H NO2 OCH3
Hf a - 25,39 - 22,09 - 64,9
H b - 49,78 - 47,08 - 51,0
N1 – C5 c 1,30 1,30 1,30
C4 – C5 c 1,54 1,54 1,54
C4 C5 C5 d 114,66 115,23 114,62
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
81
Tableau III.15 : Données théoriques de l’ènamide calculées par la méthode AM1.
X H NO2 OCH3
Hf a - 38,19 - 33,3 - 76,45
H b - 6,1 - 1,15 - 1,53
N1 – H4 c 0,99 0,99 0,99
N1 – C5 c 1,43 1,43 1,43
C4 – C5 c 1,35 1,35 1,35
C4 C5 N5 d 114,48 114,52 126,49
a : Enthalpie de formation exprimée en Kcal/mol
b : Enthalpie de la réaction exprimée en Kcal/mol
c : Distance de liaison exprimée en Angstrœm
d : Angle de liaison exprimé en degré
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
82
Le tableau III.16 regroupe les énergies d’activation des différents états de transition
calculées à partir des chemins réactionnels.
Tableau III.16 : Energie d’activation des différents états de transition calculée par AM1
Energie d’activation (Kcal/mol)
X Triazoline Triazole Aziridine Amidine Enamide
H 27,05 54,71 68,67 68,67 101,07
NO2 24,99 54,46 65,92 65,92 98,73
OCH3 27,37 54,75 68,83 68,83 101,16
L’analyse de ces résultats nous incite à penser que la formation de la triazoline suit un
mécanisme asynchrone (non concerté) dans lequel la liaison C 4–N3 se forme en
premier lieu.
On note que l’énergie d’activation de l’état de transition est plus basse lorsque X est
un groupement nitro et l’état de transition le plus stable correspond par conséquent
lorsque X est un groupement méthoxy.
Dans tous les cas seul le triazole possède la plus basse énergie d’activation, ce qui
explique l’aromatisation de la triazoline dans le cas du p-méthoxybenzoylazide observé
expérimentalement.
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
83
V. CONCLUSION
L’étude de la réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines cycliques a
permis de synthétiser, à température ambiante et sans solvant, des triazoles bicycliques
avec des rendements qui dépendent de la structure de l’azide. Le silylazide a conduit à
un rendement satisfaisant par rapport au p-méthoxybenzoylazide.
Par contre des triazolines bicycliques ont été obtenues avec des rendements
appréciables avec le benzoylazide.
La cycloaddition des azides organiques aux énamines acycliques, menée également
sans solvant mais à la température de 70°C, a permis d’aboutir uniquement à des
triazoles avec de bons rendements.
En outre, l’étude théorique de la formation du triazole par réaction des acylazides au
1-morpholinocyclohexène a permis d’établir les profils réactionnels des produits
susceptibles de se former à partir de la triazoline.
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
84
I. INTRODUCTION ...................................................................................................... 49
II. REACTION DE CYCLOADDITION DIPOLAIRE-1,3 ......................................... 50
III. RESULTATS ET DISCUSSION ............................................................................ 53
III.1. Addition d’azides organiques aux ènamines cycliques 5 .................... 53
III. 1. 1. Identification structurale des triazoles 7a-e .................................. 54
III. 1. 2. Identification structurale des triazolines 7f-7i .............................. 57
III. 2. Addition d’azides organiques aux ènamines acycliques 6 ................. 59
III. 2. 1. Identification structurale des composés 8 ................................... 60
III. 2. 2. Identification structurale du composé 9 ........................................ 62
IV. INTERPRETATION THEORIQUE DES RESULTATS ....................................... 64
V. CONCLUSION ........................................................................................................ 83
Partie Expérimentale
88
I. GENERALITES
Réactifs
Les produits chimiques utilisés au cours de ce travail sont des produits
commerciaux disponibles au niveau du Laboratoire.
Chromatographie
Chromatographie sur couches minces (CCM)
Le déroulement des réactions a été suivi par chromatographie sur couche mince
(C.C.M.) sur des plaques de silice Merck 60 F254. Les révélations sont faites par une
lampe Ultra-violet ou une solution de p-anisaldéhyde [(p-anisaldéhyde (5 mL),
éthanol (90 mL), acide acétique (30 gouttes)], ou par le permanganate de potassium
[KMnO4 3g, K2CO3 20g, H2O 300 mL, NaOH 5% 5 mL] ou d’une solution d’acide
phosphomolybdique [3g d’acide dans 100mL d’éthanol].
Chromatographie sur colonne (CC)
Les chromatographies flash sur colonne de silice ont été effectuées sur gel de
silice 60Merck (granulométrie 230-400 mesh). Les solvants d’élution varient selon les
produits à séparer et sont indiqués pour chaque composé.
Spectroscopie
Spectroscopie Infra-rouge (IR)
Les spectres d’absorption Infra-Rouge ont été enregistrés en solution dans le
chloroforme sur un spectromètre Perkin-Elmer-1600.ou en pastille de KBr. Les
fréquences d’absorption sont données en cm-1
à leur maximum d’intensité.
Dans certains cas La technique ATR (Réflexion Totale Atténuée) a été utilisée.
Cette méthode permet l’analyse IRTF en réflexion et ne nécessite plus l’utilisation de
solvants ce qui permet de réaliser des préparations par dépôt de l’échantillon
directement sur un cristal de diamant.
Partie Expérimentale
89
Spectroscopie de Résonance Magnétique (RMN)
La structure précise des composés synthétisés a été déterminée à l’aide de la
mesure des déplacements chimiques et de la multiplicité des signaux de résonance.
Les spectres de Résonance Magnétique Nucléaire 1 H ont été enregistrés à
300MHz à l’aide d’un appareil BRUKER AC-300. ) dans un solvant deutérié.
Les déplacements chimiques δ (10-6
) sont exprimés en ppm par rapport au CHCl3
pris comme référence interne à 7,26 en RMN du proton et 77,00 ppm en RMN du
carbone.
Les constantes de couplage (J) sont exprimées en Hertz (Hz). Les attributions de
signaux pour les spectres de carbone ont été enregistrées par DEPT (Distorsion Less
Enhancement by polarisation Transfert), qui en différenciant les CH et les CH3 des
CH2, permet l’attribution des signaux.
Les abréviations suivantes ont été utilisées : s, se,d, dd, dt, t, td, tt et m signifient
respectivement singulet, singulet élargi doublet, doublet dédoublé, doublet de triplet,
triplet, triplet dédoublé, triplet de triplet et multiplet.
Points de fusion
Les points de fusion des produits obtenus ont été mesurés sur un banc chauffant
KOFLER, ou sur un appareil Büchi à bain d’huile melting point et sont donnés sans
correction
Partie Expérimentale
90
II. PREPARATION DES AZIDES
II. 1. Préparation des arylazides
NH2
X
N3
X
HCl, NaNO2, NaN3
X : H, 4-NO2, 2,4-diCl, 2,4,5-triCl
Une solution de (1,03g, 15mmol) de NaNO2 dissout dans 15mL d’eau distillée est
doucement ajoutée à une solution d’aniline substituée (10mmol) dans 10mL d’HCl (6N)
contenue dans un ballon monocol refroidi à (-5°C) et surmonté d’une ampoule à brome.
En fin d’addition, la solution est maintenue agitée pendant 30 minutes, puis une solution
aqueuse de NaN3 (2,6g, 40mmol) dans 50 mL d’eau est ajoutée goutte à goutte.
Après une (01) heure d’agitation, le mélange réactionnel est extrait avec l’éther
(3x50mL). Les phases organiques combinées sont lavées respectivement avec une
solution de Brine (solution aqueuse de NaCl), une solution d’eau, et une solution de
Brine, puis séchées sur MgSO4. Après évaporation de l’éther les azides correspondants
1(a-e) sont obtenus. Le phénylazide étant liquide a été purifié par flash