TAIANA FERNANDES PINHEIRO NEVES DISLIPIDEMIA E LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO: ÍNDICES ATEROGÊNICOS DE RISCO CARDIOVASCULAR, ANTICORPOS ANTI- SACCHAROMYCES CEREVISAE E IgA ANTI-β2 GLICOPROTEÍNA I Salvador 2017 UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA INSTITUTO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM IMUNOLOGIA P P G I m
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TAIANA FERNANDES PINHEIRO NEVES
DISLIPIDEMIA E LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO: ÍNDICES ATEROGÊNICOS DE RISCO
CARDIOVASCULAR, ANTICORPOS ANTI-SACCHAROMYCES CEREVISAE E IgA ANTI-β2
GLICOPROTEÍNA I
Salvador 2017
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA INSTITUTO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM IMUNOLOGIA
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA INSTITUTO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM IMUNOLOGIA
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA INSTITUTO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM IMUNOLOGIA
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA INSTITUTO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM IMUNOLOGIA
PPGIm
TAIANA FERNANDES PINHEIRO NEVES
DISLIPIDEMIA E LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO:
ÍNDICES ATEROGÊNICOS DE RISCO
CARDIOVASCULAR, ANTICORPOS ANTI-
SACCHAROMYCES CEREVISAE E IgA ANTI-β2
GLICOPROTEÍNA I
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-graduação em Imunologia, da Universidade Federal da Bahia, como requisito parcial para obtenção do título de Mestre em Imunologia.
Orientador: Prof. Dr. Ajax Mercês Atta
Salvador 2017
AGRADECIMENTOS
Aos meus pais Nandy Fernandes e Weliton Neves por sempre me apoiarem e
por estarem ao meu lado em todos os momentos de minha vida. Por serem meus
maiores referenciais e meu maior alicerce.
Ao meu irmão Arthur Neves pelo companheirismo de sempre.
À Hugo Amorim pela parceria, paciência, amor e apoio indiscutíveis.
Ao meu orientador, professor Dr. Ajax Mercês Atta, pelo grande conhecimento,
pela competência, generosidade e por ter me proporcionado essa oportunidade.
À professora Dra. Maria Luiza Brito de Sousa Atta, por todos os ensinamentos e
conselhos.
A equipe clínica do Serviço de Reumatologia do Hospital Santa Izabel pela
seleção dos pacientes contidos no estudo.
Aos colegas do DILDA pelo apoio e carinho.
À João Paulo Cotrim, Milena Cabral, Mariana Menezes, Taciana Santana pela
amizade, disponibilidade constante e estarem sempre dispostos a oferecer ajuda
e apoio.
À Monica Rebouças pela amizade desde o princípio e por ter sido o meu maior
referencial esses anos.
Aos colegas do LABAC, em especial a Dr. Gildásio Carvalho, pela colaboração
e infinita compreensão.
Aos professores e funcionários do Programa de Pós-graduação em Imunologia
da UFBA.
Aos colegas do Programa de Pós-Graduação em Imunologia da UFBA.
“A verdadeira viagem de descobrimento não consiste
em procurar novas paisagens, mas em ter novos olhos. ”
(Marcel Proust)
NEVES, Taiana Fernandes Pinheiro. Dislipidemia e lúpus eritematoso sistêmico:
índices aterogênicos de risco cardiovascular, anticorpos anti-Saccharomyces
cerevisae e IgA anti-β2 glicoproteína I. 2016. 61 f. Dissertação (Mestrado em
Imunologia) – Instituto de Ciências da Saúde, Universidade Federal da Bahia,
Salvador.
RESUMO
INTRODUÇÃO: O lúpus eritematoso sistêmico é uma doença reumática
autoimune caracterizada por múltiplas manifestações clínicas e laboratoriais,
entre estas, a dislipidemia. Contudo, a imunopatogenia desta alteração
metabólica no LES ainda não é bem conhecida. OBJETIVO: O presente estudo
investigou o envolvimento de anticorpos na patogênese da doença obstrutiva
coronária crônica de pacientes portadores de LES de um serviço de reumatologia
de Salvador-Bahia. Especificamente, investigou a presença de anticorpos IgA
anti-β2GPI e IgG anti-Saccharomyces cerevisiae em pacientes lúpicos e buscou
associar a soropositividade para estes anticorpos com achados clínicos e
laboratoriais indicadores de doença obstrutiva coronária crônica e história de
acidente cardiovascular. MATERIAL E MÉTODOS: Cento e cinquenta mulheres
portadoras de LES foram incluídas no estudo e classificadas para dislipidemia a
partir dos seus lipidogramas. A atividade do LES foi avaliada com o SLEDAI-2K.
Foram determinados os seguintes índices aterogênicos de risco cardiovascular:
razão apoB/apoA, índices I e II de Castelli (CT/HDL-C e LDL-C/HDL-C,
respectivamente) e a razão TG/HDL-C. Anticorpos antinucleares foram
detectados por IFI, enquanto anticorpos contra autoantígenos, anti-S. cerevisiae
(ASCA) e IgA anti-β2GPI foram detectados por testes de ELISA indiretos.
RESULTADOS: Cento e dezesseis de 151 pacientes (76,8%) eram
dislipidêmicas. Destas, 13 tinham relato de evento cardiovascular (AVC = 12 e
IAM = 01). Uma importante proporção dessas pacientes tinha atividade lúpica
moderada a alta (69/116, 59,5%), observando-se nas mesmas, níveis baixos de
HDL-C e índices aterogênicos de risco cardiovascular mais elevados. Os títulos
de ANA foram mais altos nos pacientes dislipidêmicos, enquanto a prevalência
e os níveis dos autoanticorpos contra autoantígenos, de C3, C4 e PCR foram
semelhantes entre pacientes sem dislipidemia e dislipidêmicas. Existiu uma
maior prevalência de ASCA nas pacientes lúpicas em relação às mulheres sem
LES, mas não foram observadas diferenças na prevalência e níveis destes
anticorpos nos dois grupos de lúpus. Anticorpos IgA anti-β2GPI foram também
detectados de forma similar nestes grupos. Não existiram correlações entre
ASCA e anticorpos IgA anti-β2GPI e SLEDAI, índices aterogênicos e níveis de
PCR. CONCLUSÕES: A maioria das pacientes lúpicas dislipidêmicas apresenta
índices aterogênicos de risco cardiometabólico elevados, sugerindo alta
predisposição aos eventos cardiovasculares. Existe uma importante produção
de anticorpos IgG anti-S. cerevisiae no LES, mas sem relação com dislipidemia
ou atividade da doença, sugerindo uma homologia estrutural entre a manana da
aterogênicos de risco cardiovascular. ASCA. IgA anti-β2GPI.
NEVES, Taiana Fernandes Pinheiro. Dyslipidemia and systemic lupus
erythematosus: atherogenic indexes of cardiovascular risk, anti-Saccharomyces
cerevisiae and IgA anti-β2 Glycoprotein I antibodies. 2016. 61 f. Dissertation
(Master in Immunology) – Institute of Health Sciences, Federal University of
Bahia, Salvador.
ABSTRACT
INTRODUCTION: Systemic lupus erythematosus is an autoimmune rheumatic disease characterized by multiple clinical manifestations, among them, dyslipidemia. However, the immunopathogenesis of this metabolic alteration in SLE is still not well known. OBJECTIVE: The present study investigated the involvement of antibodies in the pathogenesis of chronic obstructive coronary disease in female patients with SLE from a rheumatology service in Salvador-Bahia. Specifically, it examined the presence of anti-β2GPI IgA and anti-Saccharomyces cerevisiae IgG antibodies (ASCA) in lupus patients and sought to associate seropositivity to these antibodies with clinical and laboratory findings indicative of chronic obstructive coronary disease and history of a cardiovascular event. MATERIAL AND METHODS: One hundred and fifty-one women with SLE were included in the study and classified for dyslipidemia from their blood lipid profile. The SLEDAI-2K protocol measured the SLE activity. The following atherogenic indexes of cardiovascular risk were determined: apoB / apoA ratio, Castelli indexes I and II (CT / HDL-C and LDL-C / HDL-C, respectively) and TG / HDL-C ratio. Antinuclear antibodies were detected by an indirect fluorescent antibody test. Indirect ELISAs detected autoantigen antibodies, ASCA and anti-β2GPI IgA antibodies. RESULTS: One hundred and sixteen patients (76.8%) were dyslipidemic. Of these, 13 had a previous cardiovascular event (stroke = 12 and AMI = 01). A significant proportion of these patients had moderate to high lupus activity (69/116, 59.5%), with high levels of non-HDL-C and higher atherogenic cardiovascular risk rates. ANA titers were higher in dyslipidemic patients, while the prevalence and levels of autoantibodies against autoantigens and of C3, C4, and C-reactive protein were similar among patients with and without dyslipidemia. There was a higher prevalence of ASCA in lupus patients compared to women without SLE, but both lupus patients had similar prevalence and levels of these antibodies. Anti-β2GPI IgA antibodies were also detected similarly in these SLE groups. There was no correlation between SLEDAI and either ASCA and IgA anti-β2GPI antibodies, atherogenic indexes and CRP levels. CONCLUSIONS: The majority of dyslipidemic lupus patients present elevated atherogenic cardiometabolic risk, suggesting a high predisposition to cardiovascular events. There is a significant production of ASCA in SLE, but it is unrelated to dyslipidemia or disease activity, suggesting a structural homology between S. cerevisiae mannan and autoantigens.
BANK1 Proteína adaptadora de célula B com repetições de anquirina 1
BILAG Grupo de Avaliação do Lúpus das Ilhas Britânicas
BLK Linfócito B tirosina quinasse
C2 Complemento C2
C3 Complemento 3
C3bi Fragmento de C3b inativado
C4 Complemento C4
CEP Comitê de Ética em Pesquisa
CH50 Atividade hemolítica 50% do Complemento
CT Colesterol Total
DAC Doença Arterial Coronariana
DCV Doença Cardiovascular
DP Desvio Padrão
dsDNA Ácido Desoxirribonucleico de fita dupla
ELISA Ensaio Imunoenzimático Ligado à Enzima
ENA Antígeno Nuclear Extraível
FcγRIIa Receptor de Fc de IgG tipo IIa
GWAS Estudo da Associação do Genoma Inteiro
HDL Lipoproteína de Alta Densidade
HIV Vírus da Imunodeficiência Humana
HLA Antígeno Leucocitário Humano
HVB Vírus da Hepatite B
HVC Vírus da Hepatite C
IAM Infarto Agudo do Miocárdio
IDL Lipoproteína de Densidade Intermediária
IFN-alfa Interferon tipo I alfa
IL Interleucina
IQR Intervalo interquartílico
IRAK1 Receptor de Interleucina 1 associado quinase 1
IRF5 Fator regulador da produção de Interferon
LDL Lipoproteína de Baixa Densidade
LES Lúpus Eritematoso Sistêmico
LT-β Linfotoxina-β
MCP-1 Proteína quimiotática de monócitos-1
M-CSF Fator estimulador de colônia de macrófago
NK Célula Natural Killer
OX40L Ligante de CD134
PCR Proteína C Reativa
PTPN22 Proteína tirosina-fosfatase não receptor tipo 22
PX4 Domínio PX contendo serina/cianose de trepanação
Rib-P Proteína Ribossomal P
RNP Ribonucleoproteína
SAF Síndrome de anticorpos antifosfolípides
SFT Soro fetal bovino
SLAM Medida da Atividade do Lúpus Sistêmico
SLEDAI-2K Índice de Atividade de Doença do Lúpus Eritematoso
Sistêmico
SLICC Grupo de Colaboração Internacional em Lúpus Sistêmico
snRNPs Pequenas ribonucleoproteínas
SPP1 Fosfoproteína 1 secretada
SSF-T Solução salina fosfatada com Tween 20
STAT4 Transdutor de sinal e ativador da transcrição 4
TG Triglicérides
TGF-β Fator transformador de crescimento-beta
Th Linfócito T auxiliador (T helper)
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO GERAL 1
2 REVISÃO DE LITERATURA 3
2.1 EPIDEMIOLOGIA DO LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO 3
2.2 PATOGENIA DO LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO 5
2.3 ATIVIDADE DO LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO 8
2.4 ATEROSCLEROSE 8
2.4.1 Imunopatogenia na Aterosclerose 11
2.5 DOENÇA CARDIOVASCULAR ATEROSCLERÓTICA NO LES 12
2.6 ANTICORPOS ANTI-SACCHAROMYCES CEREVISIAE 12
3 HIPÓTESES 14
4 OBJETIVOS 15
5 CAPÍTULO 1 Artigo Científico 1: Aspectos bioquímicos e imunológicos do Lupus Eritematoso Sistêmico em pacientes residentes na Bahia: Anticorpos Anti-Saccharomyces Cerevisae, IgA Anti-β2 glicoproteína I e índices aterogênicos de risco
16
5.1 INTRODUÇÃO 16
5.2 MATERIAL E MÉTODOS 17
5.2.1 Pacientes e controles 17
5.2.2 Avaliação clínica dos pacientes 18
5.2.3 Amostras biológicas 19
5.2.4 Autoanticorpos contra antígenos celulares 19
5.2.5 Anticorpos anti-β2glicoproteína I e ASCA IgG 20
5.2.6 Determinação dos níveis séricos de C3, C4 e proteína C-
reativa
21
5.2.7 Outras determinações laboratoriais 21
5.2.8 Análise estatística 22
5.3 RESULTADOS 22
12
5.3.1 Características demográficas e clínicas das pacientes 22
5.3.2 Classificação dos grupos estudados quanto ao tipo de
dislipidemia
23
5.3.3 Perfil lipídico 24
5.3.4 Escore SLEDAI e índices aterogênicos preditores de risco
cardiovascular
26
5.3.5 Caracterização imunológica dos grupos 27
5.3.6 Anticorpos anti-s.cerevisiae 28
5.3.7 Correlação do escore SLEDAI com ASCA e IgA anti- ß2GPI 29
5.3.8 Correlação de anticorpos ASCA e IgA anti-ß2GPI com índices
aterogênicos
29
5.4 DISCUSSÃO 30
5.5 REFERENCIAS 32
6 CONCLUSÃO GERAL 35
7 REFERÊNCIAS 36
1
1 INTRODUÇÃO GERAL
O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença reumática, autoimune e
sistêmica que tem o envolvimento de diversos órgãos e tecidos. O LES apresenta
como principal característica a inflamação crônica que progride por vários órgãos e
sistemas do organismo. (KRISHNAN et al., 2007; TSOKOS, 2011). A doença ocorre
em indivíduos de ambos os sexos, de diversas etnias e diferentes faixas etárias.
Entretanto, o LES acomete nove mulheres para cada homem portador da doença,
ocasionando a sua maior prevalência no sexo feminino. (MOK & LAU, 2003;
EDWARDS, 2005).
Existe uma faixa etária de maior prevalência para a manifestação do LES em
mulheres, variando entre o final da adolescência até os 40 anos. Existem relatos que
o LES está associado com algumas etnias, uma vez que, africanos e asiáticos
possuem maior risco de desenvolver a doença e apresentam formas mais graves
quando comparados, em mesmas condições, aos acometimentos em caucasianos.
Algumas observações demonstram a contribuição dos hormônios sexuais femininos
na patologia, como por exemplo, a baixa prevalência de LES em mulheres na
menopausa, o efeito prejudicial da reposição hormonal com estrógenos e do uso de
contraceptivos hormonais. (D'CRUZ et al., 2007; TAVARES et al., 2006).
O LES é uma doença que apresenta períodos de atividade e períodos de
remissão. As principais manifestações clínicas apresentadas são a artrite,
fotossensibilidade, alterações hematológicas dentre elas a anemia, a leucopenia e a
plaquetopenia. Ocorre também, a nefrite lúpica, que normalmente vem acompanhada
pela deposição glomerular de complexos imunes formados por autoanticorpos anti-
dsDNA. A doença renal é a principal comorbidade associada ao LES e a principal
causa de óbito nos pacientes portadores desta doença (FONT et al., 2004; DOOLEY,
2007).
O LES pode progredir com uma diversidade de manifestações clínicas, onde o
paciente cursa com sintomas de fadiga, febre, linfadenopatia e perda de peso,
podendo apresentar manifestações cardíacas, pulmonares e gastrointestinais.
Apresentam como manifestações clínicas mais recorrentes a artrite,
fotossensibilidade, alterações hematológicas (leucopenia, trombocitopenia e anemia),
disfunção renal, manifestações cardíacas, pulmonares, neuropsiquiátricas e
gastrointestinais. (SMITH & GORDON, 2010). Adicionalmente, existe consistente
2
demonstração da presença de dislipidemia e ocorrência de eventos cardiovasculares
de IAM e AVC em pacientes lúpicos, sugerindo tratar-se de uma importante
manifestação clínica desta doença autoimune (MANZI et al., 1997; BRUCE et al.,
2000).
As doenças cardiovasculares (DCVs) estão entre as principais causas de
morbidade e mortalidade mundiais (AUTIERI, 2012) Estas enfermidades contribuem
com cerca de um terço das causas de óbito no Brasil, ou seja, são responsáveis por
34% dos óbitos e justificam 16,2% do investimento total no Sistema Único de Saúde
(SUS), situando-se entre as três mais importantes causas de internação hospitalar no
Pais de acordo com a Sociedade Brasileira de Cardiologia. Entretanto, os estudos
sobre a patogenia da aterosclerose no Brasil, particularmente envolvendo a resposta
imune, ainda não são regularmente realizados.
Recentemente, alguns grupos de pesquisa têm se dedicado ao estudo do
envolvimento de anticorpos na patogenia da aterosclerose, entre estes anticorpos
contra a manana de S. cerevisiae (ASCA) e anticorpos antifosfolípides. Também, tais
anticorpos têm sido investigados em diferentes doenças autoimunes como a artrite,
diabetes tipo 1A, hepatite autoimune e LES (RINALDI et al., 2013). Assim, o presente
estudo visa conhecer o envolvimento da resposta imune de anticorpos anti- S.
cerevisiae e IgA anti-β2 glicoproteína I na dislipidemia observada em pacientes com
LES.
3
2 REVISÃO DE LITERATURA
2.1 EPIDEMIOLOGIA DO LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO
A Sociedade Brasileira de Reumatologia avalia que uma em cada 1.700
mulheres no Brasil seja portadora do LES. Os pacientes portadores de LES no País
apresentam forte ancestralidade africana. Além disso, em todo o mundo, observa-se
que a prevalência do LES em não-caucasianos é de três a quatro vezes maiores do
que a encontrada em caucasianos. Adicionalmente, pode-se verificar a importância
dos hormônios sexuais femininos na etiopatogênese dessa enfermidade. Assim,
existem evidências que associam a atividade da doença com a idade reprodutiva das
mulheres com LES e diminuição dos acometimentos durante a menopausa. A
influência hormonal dos estrógenos no curso do LES pode ser demonstrada através
dos efeitos prejudiciais uso de contraceptivos nas mulheres acometidas e da
reposição hormonal com estrógenos. Outras associações têm sido descritas com
fatores ambientais, entre estes infecções, dietas e tabagismo (MOK & LAU, 2003;
EDWARDS, 2005).
O Brasil não possui muitos estudos que estejam focados na epidemiologia do
LES e os países que mais investem nesse tipo de pesquisa são os Estados Unidos e
aqueles da Europa. Os estudos já realizados demonstram que a doença ocorre em
todas as partes do planeta e acomete as pessoas independente da classe social das
mesmas. A incidência estimada do LES é de 2 a 8 pessoas a cada 100.000 habitantes
nos Estados Unidos, enquanto têm sido relatados 20 a 60 novos casos por 100.000
habitantes na Europa. A tamanha discrepância de acometimentos entre as regiões
citadas pode estar relacionada com diferentes épocas em que os estudos foram feitos
em cada uma dessas regiões. (NAKASHIMA et al., 2011; TAVARES et al., 2006) .
O Brasil, apresenta uma prevalência que varia de 14,6 a 122 casos por 100.000
habitantes. Contudo, como já citado anteriormente, a falta de precisão nos dados
ocorre pela falta de estudos com esse foco no País, e uma vez que o Brasil possui um
imenso território de proporções continentais que apresentam diferenças
populacionais, climáticas e culturais, fica ainda mais difícil tal informação
(NAKASHIMA et al., 2011; TAVARES et al., 2006).
4
No ano de 2000, foi realizado um estudo em Natal, Rio Grande do Norte, onde
foram analisados todos os novos casos diagnosticados de LES entre o primeiro e o
último dia do ano, naquela cidade, de acordo com os critérios de classificação do
Colégio Americano de Reumatologia (ACR). Foram relatados 43 novos casos, sendo
5 homens e 38 mulheres, numa incidência de 8,7 por 100.000/ano para a população
estudada, sendo 2,2 por 100.000/ano para homens e 14,1 por 100.000/ano para
mulheres, tendo uma média de idade, dos casos diagnosticados, de 31,8 anos. Esse
estudo pode traduzir um pouco melhor a realidade brasileira, apesar de considerar
apenas uma cidade, levando-se em consideração que a maioria da população é
descendente da miscigenação entre negros, índios e europeus como ocorre na maior
parte do País. (VILAR et al., 2003).
Nos Estados Unidos, estima-se que a incidência anual do LES é de 27,5/milhão
para mulheres brancas e 75,4/milhão para mulheres negras. (NAKASHIMA et al.,
2011) . Diferente do que ocorre em países da Europa e Estados Unidos, o LES
apresenta pequena incidência na África. Alguns pesquisadores sugerem que a
exposição às infecções parasitárias como a malária, comuns no continente Africano,
levariam a uma mudança na resposta imune e posterior proteção quanto a essa
resposta no LES (BAE et al., 1998).
Na maioria dos estudos relacionados à epidemiologia do LES, as mulheres são
as mais acometidas pela doença. O LES é raro no continente Africano, mas comum
entre os afrodescendentes que habitam diferentes regiões geográficas, com taxas de
incidência e prevalência 2 a 3 vezes maiores do que observado na população
caucasiana. (NAKASHIMA, GALHARDO e SILVA, 2011; PONS-ESTEL, ALARCÓN,
SCOFIELD et al., 2008).
Alguns estudos têm evidenciado a presença de formas mais brandas de lúpus,
atribuindo-se às mesmas o aumento de números de casos. A descoberta dessas
novas formas de LES aliado ao diagnóstico cada vez mais precoce da doença permite
hoje aos pacientes maiores chances de sobrevivência e tratamento do que os
portadores da patologia em décadas passadas. (D'CRUZ et al., 2007).
Um ponto interessante na epidemiologia, e já citado anteriormente, é que a
maior prevalência de LES se dá em pacientes não-caucasianos, sendo as maiores
incidências na Itália, Espanha, Martinica e nos afro-caribenhos do Reino Unido. Nos
demais países do mundo, existe uma ampla maioria de casos em mulheres afro
5
descendentes, em comparação às outras etnias. Entretanto, os
casos de LES no oeste da África são raros, indicando assim que fatores ambientais
contribuem para o desenvolvimento dos critérios clínicos e do acometimento da
doença nos habitantes desta região. (D'CRUZ et al., 2007; NAKASHIMA et al., 2011).
Outro indicio da influência dos fatores ambientais na manifestação de LES é o registro
da doença em imigrantes do oeste da África, que vivem na França e Reino Unido,
contrariando a baixa prevalência no continente africano. (PETRI, 2002).
2.2 PATOGENIA DO LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO
Estudos têm demonstrado a susceptibilidade genética de pacientes lúpicos,
citando como exemplo a relação entre o braço longo do cromossoma 1, 1q23-24, com
a prevalência de lúpus em algumas populações. (D'CRUZ et al., 2007). Outros estudos
evidenciam o risco aumentado de lúpus entre irmãos, sem excluir a importância dos
fatores ambientais. Tais observações são confirmadas com estudos de associação
ampla do genoma (GWAS) que apontam para a participação de genes na resposta
imunológica e inflamatória ao LES. Alguns genes estão possivelmente relacionados a
U: unidades; U/mL: unidades por mililitro; mg/dL: miligramas por decilitro; mg/L: miligramas por litro.
5.3.6 Anticorpos anti-s.cerevisiae
Anticorpos IgG anti - S. cerevisiae foram investigados nos151 pacientes, cujo
cutoff foi determinado estatisticamente utilizando o nível de confiança de 99,0% e
correspondeu à absorbância de 0,125 a 450-620 nm. A mediana e intervalo interquartil
de valores de ASCA dos controles foi igual a 0,032 (IQR = 0,021-0,042), enquanto nas
pacientes não dislipidêmicas foi 0,164 (0,088 – 0,439) e 0,203 (0,106-0,325), não
existindo desta forma diferença nos níveis destes anticorpos comparando-se os dois
grupos de pacientes lúpicas (P= 0,5584). Contudo, os dois grupos de pacientes
30
diferiram significativamente do grupo de controles saudáveis (P < 0,0001), figura 2. A
proporção de pacientes positivas para ASCA-IgG no grupo controle foi pequena (5%,
3/60), enquanto no grupo não dislipidêmico (20/35, 57,1%) e dislipidêmico (81/116,
69,8%) foram semelhantes (P = 0,1531).
C o n tro le s N -d is lip id ê m ic o D is lip id ê m ic o
0 .0
0 .1
0 .2
0 .2 5
0 .5 0
0 .7 5
1 .0 0
1 .0
1 .5
2 .0
2 .5
AS
CA
(A
45
0-6
00
nm
)
c u t-o ff = 0 ,1 2 5
P < 0 ,0 0 0 1
Figura 3: Anticorpos IgG anti-Sacharomyces cerevisiae em controles saudáveis, pacientes lúpicos
dislipidêmicos e pacientes não dislipidêmicos. As medianas dos três grupos foram comparadas pelo
teste de Kruskal-Wallis.
5.3.7 Correlação do escore SLEDAI com ASCA e IgA anti- ß2GPI
Não houve correlação entre os níveis de SLEDAI e os títulos de ASCA positivo
nos pacientes lúpicos (P = 0,7712), ou avaliando-se os dois grupos, não-dislipidêmicos
ou dislipidêmicos, respectivamente (P= 0,6226 e P = 0,7198). Também não existiu
correlação entre os escores do SLEDAI e os níveis de IgA anti-ß2GPI nestes dois
grupos (P= 0,9905 e P= 0,1261, respectivamente).
5.3.8 Correlação de anticorpos ASCA e IgA anti-ß2GPI com índices aterogênicos
Os níveis de ASCA não se correlacionaram com os índices aterogênicos
apoB/apoA, CT/HDL-C, LDL-C/HDL-C ou TG/HDL-C (P > 0,05). Da mesma forma, não
existiu correlação entre os níveis de anticorpos IgA anti-ß2GPI e estes índices (P >
31
0,05). Adicionalmente, os níveis desses dois anticorpos não se correlacionaram com
os níveis de PCR (P > 0.05).
5.4 DISCUSSÃO
No presente estudo, foi investigado a presença de dislipidemia e de anticorpos
IgG anti - S.cerevisiae e IgA ß2GPI em mulheres portadoras de lúpus de um serviço
de reumatologia da cidade de Salvador (Bahia, Brasil). Adicionalmente, foram
buscadas relações entre a presença destes anticorpos com achados clínicos e
laboratoriais) usados como indicadores risco de doença obstrutiva coronária crônica
e de acidente cardiovascular (lipidograma, índices aterogênicos e níveis de PCR).
As pacientes participantes do estudo eram adultas, em idade reprodutiva, e
apresentavam quatro ou mais critérios para LES preconizados pelo Colégio
Americano de Reumatologia (1997). A presença de dislipidemia nestas pacientes foi
diagnosticada de acordo com a V Diretriz Brasileira de Dislipidemia e Prevenção de
Aterosclerose (2013) e classificada em um dos quatro tipos estabelecidos por esta
Diretriz.
Confirmando estudos prévios (CARVALHO, et al., 2008; PARRA, et al., 2012),
cerca de dois terços das pacientes eram dislipidêmicas, predominando o tipo de
dislipidemia caracterizado bioquimicamente por nível baixo de HDL-C, isolado ou
associado com níveis aumentados de LDL-C ou de TG. Quase todos os pacientes dos
dois grupos faziam uso de prednisona, excluindo, portanto, a participação desta
terapia na etiologia da dislipidemia observada. A atividade do lúpus nestas pacientes,
medida através do SLEDAI-2K foi variada, predominando as atividades modera e alta.
Interessante, foi a observação de que níveis mais altos de colesterol não-HDL
e aumento nos índices aterogênicos preditores de risco cardiometabólico apoB/apoA,
CT/HDL-C, LDL-C/HDL-C e TG/HDL-C foram demonstrados em maior proporção nos
pacientes com dislipidemia e com atividade de doença mais intensa. Tal achado,
demonstra uma relação íntima entre a atividade do LES e o alto risco de doenças
cardiovasculares nos pacientes lúpicos. Não obstante, 13 das 14 pacientes com relato
prévio de doença vascular (AVC = 12 e IMA = 01) pertenciam ao grupo dislipidêmico,
mostrando uma estreita associação entre dislipidemia e risco cardiovascular. No
estudo Framingham, que há 60 anos investiga doenças cardiovasculares na
32
população da cidade de Framingham em Massachusetts, verificou-se que mulheres
portadoras de lúpus com idade entre 35-44 anos apresentam um risco cinquenta
vezes maior de infarto do miocárdio em comparação com mulheres sem lúpus da
população geral que estão na mesma faixa etária. Como já descrito anteriormente,
esses eventos cardiovasculares ocorrem principalmente em mulheres antes da
menopausa. (MANZI et al., 1997; BRUCE et al., 2000).
Exceto a observação de títulos mais altos de anticorpos antinucleares nas
pacientes dislipidêmicas, os dois grupos de pacientes lúpicas, com e sem dislipidemia,
apresentaram perfis semelhantes no que se refere à frequência e níveis de
autoanticorpos, revelando que a presença de dislipidemia não tem nenhuma influência
sobre a produção de autoanticorpos do perfil ENA (Sm, RNP, SSA/Ro e SSB/La),
autoanticorpos antiproteína ribossomal P ou anticorpos anti-dsDNA e
antinucleossoma. De forma semelhante, os níveis dos componentes C3 e C4 do
complemento e de proteína C-reativa não diferiram quando foram comparadas as
pacientes não dislipidêmicas com aquelas dislipidêmicas. Aparentemente, tal efeito
da dislipidemia sobre os títulos de ANA é uma característica do LES, pois pacientes
dislipidêmicos sem lúpus da população geral baiana não apresenta tal alteração
imunológica (Batista, em preparação). Assim, o aumento nos títulos de anticorpos
antinucleares em pacientes lúpicas dislipidêmicas, um achado previamente observado
no nosso laboratório, ainda necessita de uma investigação mais aprofundada, uma
vez que não parece estar associada com alterações na produção dos autoanticorpos
contra antígenos celulares individuais aqui investigados.
Confirmando o estudo de MANKAI, (2013), existiu uma maior prevalência de
anticorpos IgG anti-S. cerevisiae nas pacientes portadoras de LES quando
comparadas às mulheres saudáveis, sem lúpus, usadas como controles. Entretanto,
não existiram diferenças entre os grupos não-dislipidêmico e dislipidêmico de LES,
quando analisada a prevalência e os níveis deste anticorpos. Assim, existe no LES
uma produção aumentada de anticorpos IgG anti-S. cerevisiae, sem relação com
dislipidemia, provavelmente causada por uma resposta autoimune que envolve
reações cruzadas entre epítopos de autoantígenos e estruturas químicas da manana
de S. cerevisiae. Talvez, a homologia estrutural da manana, principalmente com a
ribonucleoproteína U2 snRNP B que exibe 83% de homologia com este componente
do S. cerevisiae, seja uma forte candidata neste mecanismo (RINALDI et al 2013).
33
Fortalece tal possibilidade, a inexistência de correlação entre os níveis de ASCA e os
índices aterogênicos de risco cardiovascular aqui investigados.
A proporção de pacientes soropositivos para anticorpos IgA anti-β2GPI foram
também semelhantes nos dois grupos de pacientes lúpicas, assim como os níveis
desses anticorpos, indicando uma ausência de relação entre a presença destes
autoanticorpos e dislipidemia. À semelhança do que foi observado com ASCA, os
níveis de IgA anti-β2GPI não se correlacionaram com os índices aterogênicos
preditores de risco cardiovascular. Contudo, embora no presente estudo não tenha
sido encontrada uma possível associação entre anticorpos IgA anti-β2 glicoproteína I
e dislipidemia em pacientes lúpicas, a associação destas imunoglobulinas com
eventos trombóticos tem sido investigada por vários grupos de pesquisadores,
existindo relatos da associação destes anticorpos com o acidente vascular cerebral,
favorecendo a possibilidade de que estes anticorpos sejam fatores de risco
independentes de IAM, tromboses, doença arterial periférica e síndrome metabólica,
como tem sido defendido por diferentes grupos (KHALES et al. 2005; STAUB et al.,
2003; RANZOLIN et al. 2004; SHEN et al. 2008).
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36
7 CONCLUSÃO GERAL
1. Existe uma alta prevalência de dislipidemia em pacientes portadoras de
lúpus eritematoso sistêmico residentes no Estado da Bahia, envolvendo
principalmente baixo nível de colesterol HDL, isolado ou associado ao
aumento no nível de LDL-C ou de triglicérides.
2. A maioria das pacientes lúpicas dislipidemicas apresentam índices
aterogenicos de risco cardiometabólico elevados, sugerindo alta
predisposição aos eventos cardiovasculares.
3. A dislipidemia nas pacientes lúpicas cursa com aumento nos títulos de
anticorpos antinucleares cujas especificidades antigênicas não são aquelas
rotineiramente detectadas no rotina laboratorial reumatológica.
4. A maior susceptibilidade de pacientes dislipidêmicos aos eventos
cardiovasculares guarda aparente relação com atividade de doença
moderada a alta.
5. Existe uma importante produção de anticorpos IgG anti-S. cerevisiae no
lúpus eritematoso sistêmico, sem qualquer relação com dislipidemia ou
atividade da doença, possivelmente envolvendo homologia estrutural entre
a manana desta levedura e autoantígenos.
6. Anticorpos IgA anti-β2GPI não são aparentemente envolvidos na
dislipidemia observada em pacientes com LES, nem guardam relação com
a atividade desta doença autoimune.
37
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