Universidade da Beira Interior Faculdade de Ciências da Saúde Doença de Machado-Joseph: da teoria à prática clínica A propósito de um caso clínico. Dissertação para a obtenção do grau de mestre em Medicina Mestrado Integrado em Medicina Joana Cristina Ruivo Rodrigues Orientada por Dra. Cristina Sequeira Co-orientada por Prof.ª Dra. Luíza Rosado Covilhã, Março 2012
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Universidade da Beira Interior
Faculdade de Ciências da Saúde
Doença de Machado-Joseph: da teoria à prática
clínica
A propósito de um caso clínico.
Dissertação para a obtenção do grau de mestre em Medicina
Mestrado Integrado em Medicina
Joana Cristina Ruivo Rodrigues
Orientada por
Dra. Cristina Sequeira
Co-orientada por
Prof.ª Dra. Luíza Rosado
Covilhã, Março 2012
Universidade da Beira Interior
Faculdade de Ciências da Saúde
Doença de Machado-Joseph: da teoria à prática
clínica
A propósito de um caso clínico.
Joana Cristina Ruivo Rodrigues
2012
issertação apresentada para cumprimento dos requisitos necessários à
obtenção do grau de Mestre em Medicina, realizada sob a orientação
científica da Dra. Cristina Sequeira, Especialista e Assistente Graduada em
Medicina Interna na Unidade Local de Saúde da Guarda e Professora Associada
Convidada da Faculdade de Ciências da Saúde e sob a Co-orientação da
Professora Dra. Luíza Rosado, Neurologista do CHCB e Professora Auxiliar da
Faculdade de Ciências da Saúde.
D
I
AGRADECIMENTOS
Quero expressar aqui os meus sinceros agradecimentos a todos aqueles
que, direta ou indiretamente, contribuíram para a concretização desta
Dissertação de Mestrado.
À Dra. Cristina Fidalgo Sequeira e à Professora Dra. Luíza Rosado,
minhas professoras, médicas e mentoras da dissertação, agradeço a amizade,
o apoio, os conselhos, todas as oportunidades que me têm proporcionado e
toda a disponibilidade e paciência que sempre me dedicaram. Acima de tudo,
bem-haja por me acompanharem nesta jornada e por estimularem o meu
interesse e gosto pelo exercício da Medicina.
À sobrinha da doente estudada, expresso os meus mais sinceros
agradecimentos, por me ter facultado o contato com a doente e dos
familiares mais próximos.
À doente e aos seus restantes familiares, sem os quais a realização
desta dissertação não seria possível. Bem-haja pela disponibilidade, por toda
a ajuda prestada, pelo encorajamento e motivação.
À Professora Dra. Manuela Lima da Universidade dos Açores, pela
disponibilização dos seus artigos e trabalhos pessoais.
À Associação Atlântica de apoio ao Doente Machado de Joseph, pelas
informações e contatos disponibilizadas.
Ao Dr. António Mestre, Neurologista do Hospital Universidade de
Coimbra e ao Dr. João Correia, Internista no Hospital Sousa Martins pelo
tempo e interesse disponibilizado.
À Magda Rodrigues e à Catarina Moura, pelo seu inestimável contributo
para a realização deste trabalho, o meu sentido agradecimento.
Agradeço a toda a minha família e ao Hugo, pelo seu apoio
incondicional, por acreditarem sempre nas minhas potencialidades e por todas
as oportunidades que me proporcionaram.
Gostaria ainda de agradecer à Faculdade de Ciências da Saúde da Beira
Interior pela formação que me foi proporcionada ao longo destes seis anos.
II
RESUMO
A Doença de Machado-Joseph, ou ataxia espinocerebelosa tipo 3, é uma
doença neurodegenerativa autossómica dominante, com uma expressão
clínica e idade de início variáveis, o que torna o diagnóstico difícil e
raramente precoce.
A doença de Machado-Joseph, afeta maioritariamente descendentes de
Açorianos, e está dispersa a nível mundial.
Esta dissertação parte da investigação alargada da literatura científica
acerca da Doença de Machado-Joseph e do relato de um caso clínico
exemplificativo da clínica da doença, revendo e salientando as novas
descobertas nas caraterísticas clínicas, genéticas e patogenia da doença. São,
também, referidas as terapias atuais e, possivelmente, futuras para os
doentes com Doença de Machado-Joseph.
Palavras-Chave: Doença de Machado-Joseph, Ataxia espinocerebelosa tipo 3,
Diagnóstico, Tratamento, Evolução Clínica.
III
ABSTRACT
The Machado-Joseph disease, also known as spinocerebellar ataxia type
3 is an autosomal dominant neurodegenerative disorder, with a clinical
expression and age of onset variable, which makes the diagnosis difficult and
rarely early.
The Machado-Joseph disease, affects mostly the descendants of
Azorean, and is spread all over the world.
This dissertation consists in an extended investigation of the scientific
literature about the Machado-Joseph disease and reports a clinical case
example of the disease, reviewing and highlighting new findings on the
clinical features, genetics and pathogenesis of the disease. They are also
referred current therapies, and possibly future, for patients with Machado-
Joseph disease.
Keywords: Machado-Joseph disease, spinocerebellar ataxia type 3, Diagnosis,
Treatment, Clinical Outcome.
IV
LISTA DE SIGLAS
AEC: ataxias espinocerebelosas
ACA: Adenina-Citosina-Adenina
AChE: acetylcholinesterase
atx-3: ataxina-3
CAG: Citosina-Adenina-Guanina
Cho: Choline
Cr: Creatine
DAT: Dopamine transporter
DGP: Diagnóstico genético de pré-implantação
DMJ: Doença de Machado-Joseph
DNA: Deoxyribonucleic acid
DPN: Diagnóstico pré-natal
DUB: Deubiquitinating enzyme
ECG: Eletrocardiogram
EMG: Eletromiograma
EUA: Estados Unidos da América
Flair: Fluid acquisition inversion recovery
GC: Guanina-Citosina
GGC: Guanina-Guanina-Citosina
HSP: Heat shock protein
HUGO: Human Genome Organization
ICARS: International Cooperative Ataxia Rating Scale
IIN: Inclusões intranucleares
MEEM: Mini Exame do Estado Mental
NAA: N-acetyl-aspartate
NESSCA: Neurological Examination Score for Spinocerebellar Ataxia
OEP: Oftalmoplegia externa progressiva
PADHAUC: Portuguese Autosomal Dominant Hereditary Ataxia of
Unknown Cause
PAG: Programa de aconselhamento genético
PCR: Polymerase chain reaction
V
PET: Positron Emission Tomography
polyQ: Poliglutamínicas
Rept.: Repetição
RMN: Ressonância Magnética Nuclear
ROI: Regions of interest
SARA: Scale for the Assessment and Rating of Ataxia
(12%), Austrália (12%), Índia (5-14%), África do Sul (4%) e Itália (1%)[2].
Em Portugal continental, a DMJ tem uma prevalência de 1:100.000,
sendo considerada uma doença rara, excetuando a zona do Vale do Tejo
(1:1.000)[2].
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Nos Açores a prevalência da doença é de cerca de 1:2.402 e afeta um
conjunto de 34 famílias[3,20]. É na ilha das Flores (Açores) que a doença tem
maior prevalência a nível mundial (1:239)[1].
Coutinho em 1992, num estudo, realça a ideia de que a disseminação
da DMJ, pelo seu padrão de distribuição geográfica, está relacionada com os
Descobrimentos[5,21,22] e apoia-se na teoria de uma mutação única ocorrida há
séculos atrás[21]. Assim, cada foco da doença estaria relacionado com a
distribuição portuguesa no mundo[21]. A autora explica a origem da doença
mediante duas hipóteses[21]. A primeira defende que a doença radica num gene
mutante da população de judeus sefarditas das regiões do nordeste
Transmontano e das Beiras Interiores, que a espalhou pelo mundo através das
viagens da Diáspora, sendo que muitos deles se fixaram nos Açores[21]. Esta
hipótese é sustentada pelo facto da família Joseph ser de possível origem
transmontana (Bastião), pela descoberta de uma deficiência de
hexosaminidase A (o gene da doença Tay Sachs é frequente em judeus e raro
em negros) numa família negra norte-americana com DMJ e pelo
aparecimento de uma família brasileira sefardita com DMJ[21]. A segunda
hipótese explica a origem da mutação como sendo açoriana, uma vez que,
apesar da condição de insulares, os açorianos se distribuíram por todo o
mundo[21]. Esta ideia foi posta de parte com o aparecimento do teste
molecular genético que permite a identificação precisa e minuciosa dos casos,
alterando-se assim a ideia de um padrão de distribuição geográfico inicial
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para a DMJ, já que esta doença está presente nos mais variados grupos étnicos
e com uma ampla variação geográfica[18,22].
Com base nos estudos genealógicos feitos às famílias de fundadores
açorianos (muito possivelmente colonos do século XVII ou anteriores,
originários da região centro de Portugal) e de doentes com a DMJ foi possível
verificar a existência de locais específicos para a introdução da doença nos
Açores, sendo que, tal como concluíram Lima et al. com as pesquisas
históricas genéticas, nenhuma ligação pode ser estabelecida entre as famílias
afetadas originárias das Flores e de São Miguel[3]. Assim sendo, os mesmos
autores descobriram, através da distribuição cronológica e geográfica dos
portadores da DMJ, que mais de uma mutação teria sido introduzida no
arquipélago dos Açores[3]. A corroborar esta hipótese apareceu a investigação
genética desenvolvida por Gaspar et al. que mostrou a presença de dois
haplótipos distintos nos Açores: um com origem em São Miguel e outro com
origem nas Flores[22].
4. Tipos e Manifestações Clínicas da DMJ
A DMJ é uma doença neurodegenerativa autossómica dominante, de
aparecimento tardio, que envolve os sistemas cerebeloso, óculo-motor,
piramidal, extrapiramidal e motor periférico[23].
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A idade média de início desta doença é aos 40,2 anos, com extremos de
idade a variar entre os sete e os 70 anos[23]. O tempo médio de sobrevida é
cerca de 20 anos[23].
Através de uma investigação clínica detalhada da variabilidade da DMJ,
levada a cabo por Coutinho et al., foi criada a classificação da doença em três
fenótipos diferentes, que podem estar presentes numa família e constituem
três tipos clínicos[23]. Ataxia cerebelosa e a oftalmoplegia são comuns aos três
tipos clínicos[23].
4.1 Tipos Clínicos da DMJ
O tipo 1 carateriza-se pela síndrome atáxica cerebelosa ligeira, pela
oftalmoplegia externa progressiva (OEP) e por sinais piramidais e
extrapiramidais (sobretudo distonia), predominantes[19,23]. Neste tipo clínico a
doença manifesta-se precocemente[24].
O tipo 2 é o tipo clínico mais frequente[25], carateriza-se por uma
síndrome cerebelosa associada a OEP, com ou sem sinais piramidais e os sinais
extrapiramidais ou periféricos, quando estão presentes, são leves[2,23,25,26].
O tipo 3 carateriza-se por um quadro de ataxia cerebelosa, OEP,
disartria, associadas a alterações do sistema nervoso periférico, com ou sem
manifestações piramidais ou extrapiramidais[2,23].
O tipo 4 apresenta manifestações clínicas parkinsónicas[27-32] associadas
à amiotrofia e a um défice cerebeloso moderado[29].
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O tipo 5, que ainda não é geralmente aceite[25], foi proposto no ano de
1996 por Sakai e Kawakami[33]. Este fenótipo é muito raro e partilha
caraterísticas clínicas com os outros tipos da DMJ, sendo caraterizado por um
quadro de paraplegia espástica progressiva[27] (Anexo I, Tabela 1-4).
4.2 Manifestações Clínicas da DMJ
4.2.1 Manifestações Neurológicas
Síndrome cerebelosa: tem uma frequência de 98,6%[23], caraterizando-se por
ser a mais constante, por dominar o quadro clínico na maioria dos doentes,
por ser responsável pelos primeiros sintomas, e ainda por apresentar uma
progressão que estagna aos 15 anos de evolução da doença[23]. Os doentes
cujas estruturas cerebelosas são atingidas com maior suscetibilidade,
traduzindo assim uma maior intensidade da doença, são sobretudo doentes do
tipo 1 e 3[23]. Esta manifestação implica a falta de coordenação nos
movimentos voluntários[34]. A ataxia manifesta-se primeiro na marcha[23], a
chamada marcha atáxica[35]1. O movimento atáxico associa-se à espasticidade
dos membros inferiores e à hipotonia dos membros superiores, aumentando a
incapacidade do doente e consequentes quedas, sendo que, por vezes, os
doentes recorrem a auxiliadores de marcha[23]. Com a evolução da doença
aparece incoordenação nos membros superiores, que dificulta os movimentos
1 Esta marcha carateriza-se por ser titubeante, insegura e a amplitude e a direção de cada passo é
irregular. Os pés estão afastados e os membros superiores estão em abdução. Há também assinergia do tronco, não acompanhado o movimento dos membros inferiores. Com os olhos fechados ou abertos a
incoordenação do movimento não se altera[35].
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finos das mãos[23]. Em caso de exacerbação da síndrome cerebelosa verifica-se
aparecimento de tremor intencional, o que é raro[23]. A ataxia claramente
cerebelosa é também responsável pela disartria tão caraterística na doença
(fala escandida)[23].
Manifestações oculares: a OEP tem uma frequência de 93,1%[23] é pouco
incapacitante, e acaba por passar despercebida nas primeiras fases da doença
uma vez que os doentes não apresentam queixas, ressalvando-se ainda o facto
de a intensidade da oftalmoplegia não sofrer variações significativas em
relação à idade do doente[23]. Por ter uma elevada prevalência nos doentes
afetados pela DMJ, esta manifestação reveste-se de maior importância, por
permitir o diagnóstico diferencial com outras ataxias cerebelosas
hereditárias[23]. A OEP é caraterizada pela limitação precoce do olhar vertical
para cima, limitação da convergência[23,36] e limitação mais tardia do olhar
lateral[23]. O olhar vertical para baixo está conservado até às fases mais tardias
da doença[23]. A OEP coexiste com a diplopia[23].
Figura 1: Imagem representativa da sequência de movimentos oculares, ilustrando a limitação completa
do olhar vertical para cima e parcial do olhar lateral e a integridade do olhar vertical para baixo[23].
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O nistagmo, que ocorre maioritariamente em movimentos oculares
laterais do que em verticais, pode ser rítmico, bem organizado, com fases
rotatórias, pendular ou rápidas com decomposição dos movimentos oculares e
tende a desaparecer à medida que a oftalmoplegia aumenta[23]. Estes doentes
exibem movimentos oculares sacádicos anormais, diminuição ou ausência do
reflexo oculo-vestibular e paralisia do olhar supranuclear vertical[37]. Os olhos
encontram-se numa posição caraterística, vulgarmente chamada de
“aparência de olhos esbugalhados”, por causa da retração palpebral[23].
Síndrome piramidal: surge em 84,6%[23] dos doentes DMJ, regredindo à medida
que o doente envelhece, extinguindo-se numa idade avançada do doente[23].
Afeta sobretudo os membros inferiores e a espasticidade é a manifestação
mais incapacitante da síndrome piramidal[23]. A hiperreflexia osteotendinosa
tem uma frequência de 67,9%, apresentando-se primeiro do que muitas
queixas subjetivas[23]. O reflexo masseterino, que pode ser vivo ou mesmo
policinético, está presente em metade dos doentes[23]. O clonus dos pés e das
rótulas são manifestações mais caraterísticas quando a síndrome piramidal
está mais marcada[23]. O sinal de Babinski (reflexo cutâneo plantar em
extensão) pode ser uni ou bilateral, e difícil de avaliar por causa das posições
distónicas dos dedos dos pés[23]. Os sinais pseudobulbares, presentes em 15%
dos doentes, aparecem mais frequentemente associados a doentes do tipo
1[23].
Síndrome periférica: surge em 59,7% de indivíduos afetados[23]. É uma
síndrome de manifestação tardia[23], determinada pela duração da doença, e
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que afeta indivíduos mais velhos[38]. A síndrome periférica progride à medida
que o doente envelhece, começando a aparecer por volta dos 40 anos de
idade, atingindo um pico depois dos 60 anos[23]. Esta síndrome envolve
variados tipos de apresentações clínicas, tais como perda dos reflexos
aquilianos, atrofia muscular distal, fasciculações (envolvendo músculos das
pernas e coxas) e paresia distal associada à arreflexia osteotendinosa
generalizada[23]. As fibras sensoriais são as mais afetadas[27]. Na maioria dos
casos os doentes têm áreas de hipoestesia táctil espalhadas pelo corpo, não
seguindo um padrão típico de meia e luva como na maioria das neuropatias[27].
A dor neuropática é rara[27]. Se ocorrer lesão das fibras motoras os doentes
ficam com atrofias marcadas nos músculos, fraqueza distal e fasciculações[27].
Síndrome extrapiramidal: surge em 35%[23] dos doentes e tem um padrão
regressivo em relação ao envelhecimento dos doentes, diminuindo à medida
que os doentes envelhecem[23]. Esta síndrome tem duas expressões clínicas
distintas. Uma delas é a distonia (23%)[23], que pode ser focal, segmentar ou
generalizada[39], sendo caraterizada por uma postura distónica dos últimos
dedos da mão e do hallux, sobretudo em extensão[23]. O movimento agrava a
distonia, alterando o quotidiano do doente na realização de tarefas e atos
simples[23]. Com a evolução da doença a distonia agrava-se, com distorções e
crispações da face, principalmente da parte inferior, à volta da boca e mento,
afetando os movimentos da língua[23]. A distonia é sobretudo encontrada em
pacientes com início precoce da doença[39] e com grandes repetições CAG[38].
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A rigidez e a bradicinesia são muito menos frequentes que a distonia,
mas respondem aos agonistas dopaminérgicos[32].
4.2.2 Outras manifestações clínicas
Para a DMJ foram descritas manifestações clínicas diferentes das
anteriormente mencionadas, tais como: disfagia[7,23,27]; nictúria[40],
incontinência urinária[40], hipohidrose[40] e intolerância ao frio[40]; perturbações
do sono[23,41,42]; alterações de peso[23]; depressão[23,43,44]; dor crónica[23,45];
cãibras[46]; fadiga[47]; escoliose[23]; sialorreia[25]. A demência não é uma
manifestação comum da DMJ[23].
A morte habitualmente surge de complicações pulmonares e pela
caquexia que estes doentes desenvolvem, podendo ocorrer entre os seis e os
29 anos após o início da doença[48,49].
5. Histopatologia
Tendo em conta que o estudo das alterações neuroanatómicas isolado,
não permite o diagnóstico definitivo da doença, certas combinações de lesões
podem ser sugestivas da mesma[50]. Assim, Coutinho, após revisão de 18
estudos anátomo-patológicos, sugeriu critérios de diagnóstico patológico da
DMJ, tendo por base estruturas sistematicamente atingidas: núcleos dos
Doença de Machado-Joseph: da teoria à prática clínica
Tabela 1: Descrição das caraterísticas clínicas e epidemiológicas do Tipo Clínico 1 da Doença de Machado-Joseph.
Página | 53
Tabela 2: Descrição das caraterísticas clínicas e epidemiológicas do Tipo Clínico 2 da Doença de Machado-Joseph.
Página | 54
Tabela 3: Descrição das caraterísticas clínicas e epidemiológicas do Tipo Clínico 3 da Doença de Machado-Joseph.
Página | 55
Tabela 4: Descrição das caraterísticas clínicas e epidemiológicas do Tipo Clínico 4 da Doença de Machado-Joseph.
ANEXO II
Página | 57
Figura 2: Representação esquemática da estrutura do gene ATXN3.
Os exões estão numerados e representados como caixas, do um ao 11. As caixas azuis representam as regiões codificantes, a caixa com riscas horizontais
representa a região 5’ não traduzida (RNT) e caixas com riscas diagonais correspondem à região 3’RNT. A localização da região polimórfica (CAG)n está
indicada. As sequências de poliadenilação estão marcadas desde A1 até A8[2].
ANEXO III
Página | 59
Tabela 5: Descrição das vantagens, desvantagens e limitações da realização do Teste Pré-sintomático para a Doença de Machado-Joseph.
ANEXO IV
Página | 61
ANEXO V
Página | 63
ANEXO VI
Página | 65
1) Gait
Proband is asked (1) to walk at a safe distance parallel to a wall including a half-turn (turn around to face the opposite direction of gait) and (2) to walk in tandem (heels to toes) without support.
0 Normal, no difficulties in walking, turning and walking tandem (up to one misstep allowed)
1 Slight difficulties, only visible when walking 10 consecutive steps in tandem 2 Clearly abnormal, tandem walking >10 steps not possible 3 Considerable staggering, difficulties in half-turn, but without support 4 Marked staggering, intermittent support of the wall required 5 Severe staggering, permanent support of one stick or light support by one arm required
6 Walking > 10 m only with strong support (two special sticks or stroller or accompanying person) 7 Walking < 10 m only with strong support (two special sticks or stroller or accompanying person)
8 Unable to walk, even supported
2) Stance
Proband is asked to stand (1) in natural position, (2) with feet together in parallel (big toes touching each other) and (3) in tandem (both feet on one line, no space between heel and toe). Proband does not wear shoes, eyes are open. For each condition, three trials are allowed. Best trial is rated. 0 Normal, able to stand in tandem for > 10 s 1 Able to stand with feet together without sway, but not in tandem for > 10s 2 Able to stand with feet together for > 10 s, but only with sway 3 Able to stand for > 10 s without support in natural position, but not with feet together 4 Able to stand for >10 s in natural position only with intermittent support 5 Able to stand > 10 s in natural position only with constant support of one arm 6 Unable to stand for > 10 s even with constant support of one arm
Score
Score
3) Sitting
Proband is asked to sit on an examination bed without support of feet, eyes open and arms outstretched to the front. 0 Normal, no difficulties sitting > 10 sec 1 Slight difficulties, intermittent sway
2 Constant sway, but able to sit > 10 s without support 3 Able to sit for > 10 s only with intermittent support 4 Unable to sit for >10 s without continuous support
4) Speech disturbance Speech is assessed during normal conversation. 0 Normal 1 Suggestion of speech disturbance 2 Impaired speech, but easy to understand 3 Occasional words difficult to understand 4 Many words difficult to understand 5 Only single words understandable 6 Speech unintelligible / anarthria
Score
Score
5) Finger chase
Rated separately for each side Proband sits comfortably. If necessary, support of feet and trunk is allowed. Examiner sits in front of proband and performs 5 consecutive sudden and fast pointing movements in unpredictable directions in a frontal plane, at about 50 % of proband´s reach. Movements have an amplitude of 30 cm and a frequency of 1 movement every 2 s. Proband is asked to follow the movements with his index finger, as fast and precisely as possible. Average performance of last 3 movements is rated. 0 No dysmetria 1 Dysmetria, under/ overshooting target <5 cm 2 Dysmetria, under/ overshooting target < 15 cm 3 Dysmetria, under/ overshooting target > 15 cm 4 Unable to perform 5 pointing movements
6) Nose-finger test Rated separately for each side Proband sits comfortably. If necessary, support of feet and trunk is allowed. Proband is asked to point repeatedly with his index finger from his nose to examiner’s finger which is in front of the proband at about 90 % of proband’s reach. Movements are performed at moderate speed. Average performance of movements is rated according to the amplitude of the kinetic tremor. 0 No tremor 1 Tremor with an amplitude < 2 cm 2 Tremor with an amplitude < 5 cm 3 Tremor with an amplitude > 5 cm 4 Unable to perform 5 pointing movements
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Score
Right
Left
Score
Right
Left
mean of both sides (R+L)/2
mean of both sides (R+L)/2
7) Fast alternating hand movements Rated separately for each side Proband sits comfortably. If necessary, support of feet and trunk is allowed. Proband is asked to perform 10 cycles of repetitive alternation of pro- and supinations of the hand on his/her thigh as fast and as precise as possible. Movement is demonstrated by examiner at a speed of approx. 10 cycles within 7 s. Exact times for movement execution have to be taken. 0 Normal, no irregularities (performs <10s) 1 Slightly irregular (performs <10s) 2 Clearly irregular, single movements difficult to distinguish or relevant interruptions, but performs <10s 3 Very irregular, single movements difficult to distinguish or relevant interruptions, performs >10s 4 Unable to complete 10 cycles
8) Heel-shin slide Rated separately for each side Proband lies on examination bed, without sight of his legs. Proband is asked to lift one leg, point with the heel to the opposite knee, slide down along the shin to the ankle, and lay the leg back on the examination bed. The task is performed 3 times. Slide-down movements should be performed within 1 s. If proband slides down without contact to shin in all three trials, rate 4. 0 Normal 1 Slightly abnormal, contact to shin maintained
2 Clearly abnormal, goes off shin up to 3 times during 3 cycles 3 Severely abnormal, goes off shin 4 or more times during 3 cycles