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UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

FACULTAD DE MEDICINA

CURSO: BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULAR

Prof. M. CRUZ BRICEÑO

DPTO DE MORFOLOGIA HUMANA

TRUJILLO - 2010

COMUNICACIÓN CELULAR I

1.- Un teléfono convierte una señal

eléctrica en una señal sonora.

2.- Una célula blanco convierte una

señal extracelular (molécula A) en

una señal intracelular (molécula B).

COMUNICACIÓN CELULAR

COMUNICACION

El proceso de transmisión de señal afecta a

una secuencia de reacciones bioquímicas

dentro de la célula que se lleva a cabo a

través de enzimas unidas a otras

sustancias llamadas segundo mensajero.

TIPOS:

• LOCAL

• A DISTANCIA

a) S. AUTOCRINA

EJEMPLO:

A. CELULAS EMBRIONARIAS: liberan sustancia que refuerzan su desarrollo.

B. CELULAS DIFERENCIADAS.

Fosfolípido acido Eicosanoide Tromboxano Contracción

Araquidónico músculo liso

C. CELULAS T

D. CELULAS CANCEROSAS

FLC

COMUNICACION LOCAL

b) S. PARACRINAMolécula señal:

No difunde

Son captadas

metabolizadas

Inmovilizadas

c) S. YUXTACRINA

O DEPENDIENTE DE

CONTACTO

d)S. MEDIANTE DE UNIONES TIPO GAP

Permite el intercambio de pequeñas moléculas:

Segundos mensajeros: AMPc

Ca++

COMUNICACIÓN A DISTANCIA

a)S. ENDOCRINA

b)NEURONAL O SINAPTICA

CONTRASTE ENTRE SEÑALIZACION

ENDOCRINA Y SINAPTICA

c. SECRECIÓN NEUROENDOCRINA

Célula

neurosecretora

Célula blanco

distante

II. ELEMENTOS1. Moléculas señal extracelulares

2. Sistema de proteínas que

permiten responder a señales

Proteínas receptoras

Proteínas Señalizadoras

intracelulares

Proteínas diana

3. Respuesta celular

Se mantiene viva o muere

Se diferencia

Se multiplica

Degrada o sintetiza sustancias

Secreta o Incorpora sustancias

Se moviliza / se contrae

Conduce estímulos

1. MOLECULAS SEÑAL

• Hidrofílicos:

• Ejm. Insulina. FC,

glucagón,

adrenalina,etc

• Se elimina o

degradan en minutos

después de entrar a

la sangre

• Median respuesta de

duración corta

• Hidrofóbicos

• Ejm:Cortisol,Tireoidea

s, esteroides

• Permanecen por

horas (esteroideas) o

días (tiroideas)

• Median respuesta

mas duraderas

De acuerdo a su solubilidad, pueden ser:

Moléculas señal Hidrofóbicas

Afecta el

metabolismo

de muchas

células

Incrementan el

metabolismo

de muchas

células

Regula

metabolismo del

Ca++, favorece

absorción

intestinal, reduce

excreción en

riñón

Mediador

local en el

desarrollo de

vertebrados

Responsable

s de los

caracteres

sexuales

secundarios

Proteína

Peptidos

Aminoacídicos

Nucleotidos

Esteroides

Retinoides

Derivados Ac. Grasos

Gases: Oxido nitrico

CO

Las moléculas señal extracelular también se clasifican de acuerdo a la

naturaleza química, en:

a. Producen una respuesta específica

b. Son liberadas por exocitosis o por difusion a

través de la membrana

c. Pueden estar expuestas al espacio extracelular

pero dispuestas en la membrana

d. Actúan a diferentes distancias

e. Tienen efectos: duraderos o transitorios

f. Actúan en receptores intracelulares o

receptores de membrana

CARACTERISTICAS DE LA MOLECULA SEÑAL

g. Las moléculas señal actúan en forma

combinada y ejercen respuestas diferentes

Existen distintos receptores en una

misma célula.

Las células son sensibles en forma

simultánea a muchas señales

extracelulares.

Las señales al actuar en conjunto,

pueden sumarse e inducir a

respuestas mayores.

La presencia de una señal puede

modificar las respuestas a otras

señales.

En ausencia de señales la mayoría

de las células están programadas

para autodestruirse.

h. Una molécula señal puede pueden inducir

diferentes respuestas en células diana diferentes

Factores que determinan la respuesta celular

•PROTEINAS RECEPTORAS

• MAQUINARIA INTRACELULAR

EJEMPLO: ACETILCOLINA

I. Moléculas señal diferentes pueden

inducir respuestas similares en células

diana diferentes

j. La Molécula señal ejerce efectos de diferente duración

• Permanentes o duraderos: memoria celular

• Transitorios: moléculas inestables (recambios y borrado )

k. La Molécula señal ejerce respuestas celulares

Primarias Secundarias:

j. La Molécula señal ejerce respuestas rápidas y

lentas

GMP

Fosfodiesterasa Viagra vasodilatación

B. ACTIVA RECEPTORES INTRACELULARES: Hormonas esteroideas

C. ACTIVA RECEPTORES DE SUPERFICIE:

Hormonas peptídicas

moléculas cargadas (adrenalina)

NIVELES DE ACCION DE LA MOLECULA SEÑAL

A. DIRECTAMENTE EN UNA PROTEINA INTRACELULAR

PROPIEDADES DEL COMPLEJO LIGANDO-RECEPTOR

• ESPECIFICIDAD

• ADAPTACIÓN INDUCIDA

• SATURABILIDAD

• REVERSIBILIDAD

2. RECEPTORES

Citoplasmaticos: Cortisol

Nucleares: H. tiroideas, retinoides

Las moléculas señalizadoras son Hidrofílicas y no tienen la habilidad de difundir a través

de la membrana. Necesitan de un receptor de superficie celular que genera una señal

intracelular en la célula diana.

Algunas moléculas señalizadoras Hidrofóbica (hormonas) pueden difundir a través de la

membrana y unirse a receptores intracelulares localizados en el núcleo o en elcitoplásma

de la célula diana.

A. ESTRUCTURA DEL RECEPTOR INTRACELULAR

Estructura tridimensional del dominio de

unión al ligando

Secuencias de concenso en DNA para la unión de receptores

(Response elements)

GRE: 5’ GGTACA(N)3 TGTTCT 3’ Glucocorticoides

3’ CCATGT(N)3 ACAAGA 5’

ERE: 5’ AGGTCA(N)3 TGACCT 3’ Estrógenos

3’ TCCAGT(N)3 ACTGGA 5’

VDRE : 5’AGGTCA(N)3 AGGTCA 3’ Vitamina D3

3’ TCCAGT(N)3 TCCAGT 5’

TRE: 5’TCAGGTCA(N)4 AGGTCA 3’ Hormona tiroidea

3’ AGTCCAGT(N)4 AGGTCA 3’

RARE: 5’ AGGTCA(N)5 AGGTCA 3’ Acido retinoico

3’ TCCAGT(N)5 TCCAGT 5’

B. RECEPTORES DE SUPERFICIE

Presentan 7 dominios

transmembrana

Activan, mediante proteínas

G a:

-Enzimas o

-Canales iónicos

Presentan varios dominios

transmembrana y son homólogos

entre si

Heterogéneos

> Son proteínas kinasas o

están asociados a proteínas

quinasas

d) Receptores diversos

3. MOLECULAS SEÑALIZADORAS INTRACELULARESA.Tipos:

a. PEQUEÑAS O SEGUNDOS MENSAJEROS

- Se producen en respuesta a la activación del receptor

- Se fijan y modifican el comportamiento de proteínas diana

ejemplo: AMPc, Ca++, DAG, IP3, etc.

b. GRAN TAMAÑO O PROTEINAS SEÑALIZADORAS INTRACELULARES

- Activan proteínas señalizadoras

- Generan medidores intracelulares

- De acuerdo a la función existen diferentes categoría

1. Proteína agregación

2. P. transmisora

3. P. adaptadora

4. P. de bifurcación

5. P. amplificador

6. P. transductora

7. P. integradora

8. P. reguladora

9. P. de anclaje

10.P. mensajera

11.P. diana

2

3

5,6

7

8

9

10

11

1

4

Tipos de Proteínas señalizadoras intracelulares

B. Características de la moléculas señalizadoras

intracelulares

a. Actúan como Interruptores Moleculares

PQ.- serina-treonina- quinasa

Tirosina quinasa

Fosfatasas

GTPasas trimerica

GTPasas monomericas

b. Actúan en complejas combinaciones que la

célula integra y genera una repuesta adecuada

b.1. Formas de integración de señales

b.2.Tipos de complejos de moléculas señal intracelulares

C. Las moléculas señalizadoras intracelulares presentan dominios de interacción:

MECANISMO DE REGULACION DE LA RESPUESTA CELULAR

CONCENTRACION DE SUSTRATO RETROALIMENTACION POSITIVA

MECANISMO QUE PERMITEN LA DESENSIBILIZACION

SEÑALIZACION MEDIADA POR

RECEPTORES INTRACELULARES

SEÑALIZACION MEDIADA POR

RECEPTORES CANALES IÓNICOS

• Presentes en la señalización

sináptica

• Activados x neurotransmisores

• Alteran la permeabilidad de la

membrana

• Modifican la excitabilidad de la

membrana postsinaptica

• Presentan varios dominios

transmembrana

SEÑALIZACION MEDIANTE RECEPTORES

DE SUPERFICIE CELULAR ASOCIADOS A

ENZIMAS

CLASE

1. RECEPTORES GUANILATO CICLASA

2. RECEPTORES TIROSINA QUINASA

3. RECEPTORES ASOCIADOS A TIROSINA QUINASA

4. RECEPTORES TIROSINA FOSFATASA

5. RECEPTORES SERINA TREONINA QUINASA

6. RECEPTORES ASOCIADOS A HISTIDINA QUINASA

1. RECEPTORES GUANILATO CICLASA

PNAGTP

GMPc PQ

vasodilatación

Canal

iónico

Célula diana: músculo liso : relajación

Cel. Renal : Secreta Na+ y agua

Disminución

de Presión

samguinea

2. RECEPTORES TIROSINA QUINASA

A. TIPOS

Ligandos:

• EGF, PDGF, FGF, HGF, IGF-1, VEGF, M-CSF, NEUROTROFINAS:NGF

• Efrinas: Eph Regulan la adhesión y migración celular, actúan como ligando y

como receptor señalización reciproca bidireccional

B. ACTIVACION Oligomerización

Autofosforilación

Tres mecanismos de oligomerización mediada por ligandos:

Forma dímerica del ligando Monomeros forman complejos + proteoglucanos Forman conjuntos en la célula señalizadora

Inhibición de la señalización a través de

receptores TK mediante exceso de receptores

mutados La Autofosforilación activa el

proceso porque:

- Tyr- P incrementa la actividad

de la enzima

- Tyr-P genera lugares de unión

para proteína señalizadora

intracelulares

Receptores de forma tetraméricaLigando induce reordenamiento de los dominios transmembranas

Permitiendo que estén muy juntos autofosforilanfosforilan a IRS-1

en el que se generan lugares de alta afinidad

C. INTERACCIÓN CON PROTEINAS SEÑALIZADORAS INTRACELULARES La autofosforilación actúa como un

interruptor que desencadena el

ensamblaje transitorio de un

complejo señalizador intracelular

•Proteínas de unión específicas:

IRS-1, Tk-Src, PI-3Q, Gbr-2, Src

•Enzimas : PLC-γ

Características

Estructura variada

Dominios de unión a Tyr-P

comunes:

-SH2, PTB reconocen Tyr-P de

• Receptores activados

• Proteína señalizadoras intra

celulares activadas de forma

transitoria

- SH3 reconocen otras proteínas

del proceso de señalización

• Son adaptadores de proteínas

que no tiene dominio SH2

•Ricos en prolina

Unión del receptor de PDGF(a) a proteínas señalizadoras intracelulares

•5 lugares de fosforilación

•Las proteínas señalizadoras

presentan dominios SH2 y SH3

• PI3-Q, GAP, PLCy

• Gbr-2, Shc

•La unión del SH2 no altera

- plegamiento

-ni la función

•Cada dominio reconoce Tyr-P y

determinadas cadenas laterales

de aminoácidos

Los diferentes SH2 reconocen

Tyr-P en el contexto de

diferentes secuencias de

aminoácidos flanqueantes

Sitio de

unión a la

TYr-P

Dominio de

unión a la

cadena lateral

aminoácido

D. MECANISMO DE ACCION(SOS)

(SOS)

Activación de proteína Ras:

Vía directa: Unión de receptor a Gbr-2 y

Vía indirecta: proteína adaptadora Shc une al receptor y al Gbr-2- Sos

Otras vías: Ca2+. DAG y por receptores asociado a proteínas G

D. Mecanismo de acción vía las MAP-quinasas

La proteína Ras( a), activa

varias proteínas

señalizadoras a través de

distintas vías

•Cascada de fosforilaciones

serina/treonina de MAP-

quinasas

Rpta: proliferación

celular

Receptor Tirosina Quinasa vía proteínas ras

Genes de tempranos inmediatos;ciclina G1

Genes de respuesta tardía

Receptor Tirosina Quinasa vía fosfatidilinositol 3-quinasa

(PI 3- quinasa)

Rpta: supervivencia celularSitios de unión para

proteínas señalizadoras

con dominio PH

(d. Plecstrina)

Fosfatasa e inactivación

3. RECEPTORES ASOCIADOS A TIROSINA

QUINASA

Mol. Señal

•Citoquinas

• HG

•Prolactina

•GM-CSF

•Interferon α

•Interferon γ

•IL3

•Eritropoyetina

Proteína TK citoplasmaticas

Src: Src, Yes. Fyn, Lck, Lyn, Hck,

Blk, etc

FAK: Quinasa de adhesión focal

Janus (Jak): Jak1, Jak2, Jak3, Tyk2

Receptores

•Receptores

asociados a

integrinas

•Receptores de

Citoquinas

Vía de Señalización FAK (tirosina quinasa adhesión focal)

La unión de las integrinas a la

matriz extracelular estimula la

actividad de FAK, que lleva a su

autofosforilación. Src se une al

sitio de autofosforilación FAK y

fosforila residuos de tirosina en

la FAK adicionales. Estos

phosphotyrosinas sirven como

sitios de unión para una variedad

de moleculas señalizadoras,

incluyendo el complejo Grb2-

Sos, que dan lugar a la

activación de Ras y la cascada

de la MAP quinasa, así como por

moléculas adicionales que aguas

abajo de señalización, incluida la

PI 3-quinasa

La célula Sobrevive, Crece,

Divide, migra, etc

Vía Señalización Jak-STAT

M. Señal: Interferon α/ Interferon γ / Eritropoyetina, Prolactina, HG, IL3 / GM-CSF

MS.Intracel: Jak1,Tyk1/ Jak1,Jak2 / Jak2 / Jak1,JAk2 / Jak2 / Jak2

STAT: STAT1 / STAT1, STAT2 / STAT5 / STAT5 / STAT 1,STAT5 / STAT5

Receptor:

2 o + cad. Peptídicas

oligomerización

Autofosforilación por

JaK / TyK

Fosforilación Tyr de

receptor

Genera sitios de

unión para SH2 de

STAT

Dimerización STAT

Estimulación de la

transcripción:

Genes de proteínas

de leche

4. RECEPTORES TIROSINA FOSFATASA

Linfocito B y T

LCK-P LCK

Inactiva activa

PQ PQ-p

Rpta cel.

CD45

Ag exogeno

Estructura

D. extracelular

D. Transmembrana

D. Tirosian fosfatasa (2) similar a SH2: SHP

5. RECEPTORES SERINA TREONINA QUINASA

Mol. Señal: TGF-β / BMP / Activinas

Receptor: tipo I y tipo II

M. Señal intracel.: Smad2, Smad3 / Smad1, Smad5, Smad8 /

RPTA:

-Proliferación

-Diferenciación,

-Prod matriz extracelular, etc

-Reparación tisular

-Regulación de la respuesta

inmune

También

Genes de Smad inhibidoras

Samad6, Smad7

Retroalimentación (- )

Retinoblastoma

Cáncer al colón

Cáncer gastrico

Hepatomas

Células T y B malignas

Cáncer de pancreas

Sintesis de P15--detiene G1

Inhiben gen Myc-no crecimiento

6. RECEPTORES ASOCIADOS A

HISTIDINA QUINASAQuinasa se autofosforila en sus residuos de Histidina, luego

activa a proteínas de señalizaciòn intracelulares

Receptores asociados a Histidina kinasas

Proteína adaptadora

Histidina quinasa

Proteína mensajera