UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL FACULTAD CIENCIAS QUÍMICAS MODALIDAD: INVESTIGACIÓN TEMA: COMPARACIÓN DE LAS CARACTERÍSTICAS FISICOQUÍMICAS DE TABLETAS DE LOSARTÁN DE 100 mg ELABORADO POR DOS LABORATORIOS DEL ECUADOR. TRABAJO DE TITULACIÓN PRESENTADO COMO REQUISITO PREVIO PARA OPTAR AL GRADO DE QUÍMICO Y FARMACÉUTICO. AUTORES: KARLA GABRIELA ANDRADE MENDEZ ERICK ROLANDO PIONCE DELGADO TUTOR: MSc. DENISSE ROXANA CAGUANA BAQUERIZO COTUTOR: PhD. MIGDALIA MIRANDA MARTÍNEZ GUAYAQUIL – ECUADOR 2018
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UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL FACULTAD CIENCIAS QUÍMICAS
MODALIDAD: INVESTIGACIÓN
TEMA:
COMPARACIÓN DE LAS CARACTERÍSTICAS FISICOQUÍMICAS DE
TABLETAS DE LOSARTÁN DE 100 mg ELABORADO POR DOS
LABORATORIOS DEL ECUADOR.
TRABAJO DE TITULACIÓN PRESENTADO COMO REQUISITO PREVIO
PARA OPTAR AL GRADO DE QUÍMICO Y FARMACÉUTICO.
AUTORES:
KARLA GABRIELA ANDRADE MENDEZ ERICK ROLANDO PIONCE DELGADO
TUTOR:
MSc. DENISSE ROXANA CAGUANA BAQUERIZO
COTUTOR:
PhD. MIGDALIA MIRANDA MARTÍNEZ
GUAYAQUIL – ECUADOR
2018
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FICHA DE REGISTRO DE TESIS/TRABAJO DE GRADUACIÓN
TÍTULO Y SUBTÍTULO: COMPARACIÓN DE LAS CARACTERÍSTICAS FISICOQUÍMICAS DE TABLETAS DE LOSARTÁN DE 100 mg ELABORADO POR DOS LABORATORIOS DEL ECUADOR.
AUTOR(ES) (apellidos/nombres): Erick Rolando Pionce Delgado Karla Gabriela Andrade Mendez
REVISOR(ES)/TUTOR(ES)
(apellidos/nombres):
INSTITUCIÓN: Universidad de Guayaquil
UNIDAD/FACULTAD: Ciencias Químicas
MAESTRÍA/ESPECIALIDAD: Química y Farmacia
GRADO OBTENIDO: Tercer Nivel - Químico y Farmacéutico
Me gustaría agradecerle primero a Dios por haberme acompañado y guiado a lo largo de toda mi carrera, por ser mi fortaleza, por brindarme una vida llena de aprendizajes y experiencias, y sobre todo porque hiciste realidad este sueño anhelado.
A mi familia, por los valores que me han inculcado y por haberme dado la oportunidad de tener una excelente educación en el transcurso de mi vida, ellos son un ejemplo de desarrollo profesional a seguir.
Son muchas las personas a las que me gustaría agradecerles su amistad, consejos, apoyo, ánimo y compañía.
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RESUMEN
La Organización Mundial de la Salud (OMS) promueve la accesibilidad de los
medicamentos esenciales a todos los países en especial a los que están en proceso
de desarrollo. Por lo que los medicamentos de marca tienen un coste elevado a
diferencia de los medicamentos genéricos que tienen un coste menor, poseen el
mismo principio activo y las mismas características físicas y químicas que el
medicamento de marca. Por eso el Ministerio de Salud Pública promueve el uso de
medicamentos genérico para satisfacer las necesidades de la población, aunque se
ha demostrado que algunos de estos medicamentos no cumplen con los parámetros
dados por la United States Pharmacopeial (USP) por lo cual puede administrarse
medicamentos ineficaces. Este trabajo consiste en la comparación de las
características fisicoquímicas de tabletas de LOSARTÀN de 100 mg elaborado por
laboratorios del Ecuador con el medicamento de marca por lo cual se debe realizar
las siguientes pruebas como peso, dureza, espesor, desintegración, friabilidad,
valoración y disolución. En el cual encontramos una diferencia significativa entre los
lotes la LOSARTÀN de 100 mg a comparación con el medicamento innovador por lo
cual no poseen las mismas características fisicoquímicas. Las diferencias
encontradas se deben al uso de materias primas y excipientes en cada uno de los
laboratorios ya que cada cual posee su fórmula de fabricación por lo cual se generan
variaciones en el producto. También se debe realizar el mantenimiento de las
máquinas que intervienen en el procedimiento de manufactura, o en su defecto
realizar la adquisición de nueva maquinaria para evitar descalibraciones de la
máquina debido al tiempo de vida útil de la misma que, esto también puede afectar a
la calidad del producto analizado. Aunque el medicamento si cumple los parámetros
establecidos por la USP los resultados obtenidos están dentro del rango permitido por
lo cual el lote de la LOSARTÀN 100mg si puede ser liberado para su comercialización.
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ABSTRACT
The World Health Organization (WHO) promotes the access to essential medicines
worldwide, specially those consider as 3rd world countries. Due to the excessive cost
of medicine of well-reknown brands, the option of acquiring generics is more viable,
it's not only more affordable but its chemical components and characteristics are the
same as the expensive brands. The Ministry of Health is encouraging the use of
generic medicine in order to fulfill population needs, though it has been proven that
generics haven't reached United States Pharmacopeial (USP) standards and because
of this, the results may be ineffective. This investigation has the purpose to compare
biochemical components of Losartan 100mg elaborated by Ecuadorian's Laboratory
brand versus branded medicine, in order to validate the results, we'll take into
consideration variables such as weight, thickness, desintegration and disolution in
order to demonstrate that there's a remarcable difference among them on their
composition. The most visible contrast between both products start with the raw
material and the excipients use in each laboratory due to the fact that the formula
varies, so does the outcome of the final product. Is important to mention that another
factor that influences the results is the machinery maintenance which intervenes in the
manufacturing process, for that matter the upholding of the machines and its correct
calibration is a key factor, otherwise to buy new equipment is the best choice to avoid
affecting the product nor its quality. Even though the USP standard is not entirely
complete, it has been found to be within the range of acceptance, which makes
Losartan 100mg fit to be commercialized in the market.
Anexo 9.- Vernier para medir diámetro y espesor de tabletas 40
Anexo 10.- Molienda de Tabletas para Valoración 40
Anexo 11.- Análisis: Dilución de cada lote en estudio. 41
Anexo 12.- Disolución de cada lote en estudio. 41
Anexo 13.- Datos Peso promedio de tabletas de Losartán 42
Anexo 14.- Datos Dureza de tabletas de Losartán 43
Anexo 15.- Datos Espesor y Diámetro de las tabletas de Losartán 44
Anexo 16.- Datos desintegración de las Tabletas de Losartán 45
Anexo 17.- Datos friabilidad de las Tabletas de Losartán 45
Anexo 18.- Datos valoración del principio activo de las Tabletas de Losartán 46
Anexo 19.- Datos disolución de las Tabletas de Losartán 46
Anexo 20.- Prueba ANOVA 47
Anexo 21.- Prueba de Tukey: Análisis por pares de las diferencias entre lotes. 47
Contenido. Pág. Tabla 1.- Código de Lotes 23
Tabla 2.- Datos de peso promedio, espesor de tabletas de Losartán con su variación estándar
media. 24
Tabla 3.- Dureza de tabletas de Losartán 25 Tabla 4.- Friabilidad de las Tabletas de Losartán 25 Tabla 5.- Desintegración de las tabletas de Losartán 26 Tabla 6. - Valoración de tabletas de Losartán 26 Tabla 7.- Disolución de tabletas de Losartán 27 Tabla 8.- Uniformidad de dosis tabletas C 27 Tabla 9.- Uniformidad de dosis producto L1 28 Tabla 10.- Uniformidad de dosis producto L2 29 Tabla 11.- Uniformidad de dosis producto L3 30
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Introducción
La manufactura de medicamentos genéricos crece cada vez más debido a la
demanda del paciente por consumir medicamentos a un menor costo, con lo cual se
crea la exigencia de que éstos sean bioequivalentes a los medicamentos de patente,
y deben cumplir con las exigencias de calidad establecidas por las normativas, para
asegurar la eficacia del mismo en comparación con el de marca. Esta comparación
fisicoquímica nos permitirá verificar si el medicamento genérico posee las
características necesarias para ser suministrado en pacientes.
Los controles de calidad aplicado a los productos farmacéuticos garantizan la eficacia
y seguridad de estos, los parámetros de calidad se encuentran en la USP-NF, la
farmacopea estadounidense y el formulario nacional de medicamentos, que contienen
las monografías oficiales de cada medicamento, en las que se dan los procedimientos
a seguir para realizar las diferentes pruebas de calidad, así como también los
parámetros de aceptación que deben cumplirse para ser comercializados.
La importancia de que exista esta bioequivalencia radica en que el paciente podrá
consumir libremente medicamentos genéricos al ser estos similares al innovador, por
lo cual podrá seguir tratamientos médicos a un menor costo con la seguridad de que
el medicamento administrado tendrá características de calidad aprobadas.
La mayoría de los medicamentos genéricos manufacturados en la ciudad de
Guayaquil no han sido sometidos a ensayos de comparación para determinar su
eficacia. Se busca comprobar que los medicamentos genéricos cumplan con los
parámetros de calidad establecidos, frente al medicamento innovador, mediante la
comparación de características fisicoquímicas en tabletas para el tratamiento de la
hipertensión, por lo cual surge la necesidad de plantearse el siguiente problema.
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Problema
¿Tendrá el medicamento genérico características fisicoquímicas equivalentes al
innovador?
Hipótesis
Las tabletas de LOSARTÁN genéricas poseen características fisicoquímicas
equivalentes al producto Innovador, según los parámetros establecidos por la USP
39-NF 34.
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Objetivos
Comprobar que el medicamento genérico posee características fisicoquímicas
similares al medicamento innovador.
Objetivos Específicos
Realizar el análisis de potencia del medicamento genérico frente al innovador.
Comparar los parámetros de Dureza, Friabilidad, desintegración y variación
de peso entre ambos medicamentos.
Establecer las diferencias entre ambos medicamentos.
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Capítulo I. Marco Teórico
I.1 Generalidades
La hipertensión arterial (HTA) es el aumento de la presión arterial de forma crónica.
Es una enfermedad que no da síntomas durante mucho tiempo y, si no se trata, puede
desencadenar complicaciones severas como un infarto de miocardio, una hemorragia
o trombosis cerebral, lo que se puede evitar si se controla adecuadamente. Las
primeras consecuencias de la hipertensión las sufren las arterias, que se endurecen
a medida que soportan la presión arterial alta de forma continua, se hacen más
gruesas y puede verse dificultado al paso de sangre a su vez esto se conoce con el
nombre de arterosclerosis. (Chacón, et al., 2016)
Entre los factores que se han identificado y que contribuyen a la aparición de HTA,
diversos estudios citan la edad, una alta ingesta de sodio, dietas elevadas en grasas
saturadas, tabaquismo, inactividad física y presencia de enfermedades crónicas como
obesidad, dislipidemia y diabetes. (Campos, et al., 2013). En los últimos años hemos
asistido a grandes avances en el tratamiento farmacológico de la insuficiencia
cardıaca por disfunción sistólica tanto con el uso de betabloqueantes como de los
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o los inhibidores de la
aldosterona.
En la línea del bloqueo del eje renina-angiotensina-aldosterona, los fármacos
bloqueantes del receptor de la angiotensina también han demostrado reducir la
morbilidad y la mortalidad de los pacientes con insuficiencia cardıaca por disfunción
sistólica, ya sea frente a los bloqueantes de la enzima convertidora de angiotensina
o sumados a estos. Sin embargo, los bloqueantes del receptor de angiotensina no
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han mostrado reducir la mortalidad al compararse con los inhibidores de la enzima
convertidora. (Domínguez, Antonio, & Peña, 2012)
I.2 Definición de medicamento genérico
Un medicamento genérico es presentado como: “todo medicamento que tenga la
misma composición cualitativa y cuantitativa en principios activos y la misma forma
farmacéutica y cuya bioequivalencia con el medicamento de referencia haya sido
demostrada por estudios adecuados de biodisponibilidad”.
Se trata de un medicamento con las mismas características farmacocinéticas,
farmacodinámicas y terapéuticas que otro medicamento cuya patente ha caducado y
a este último se le denomina “medicamento de referencia o innovador. (Delgado &
Bernard, 2016)
Medicamento genérico, es el producto farmacéutico cuyo nombre corresponde a la
Denominación Común Internacional (DCI) del principio activo, recomendada por la
Organización Mundial de la Salud y no es identificado con un nombre de marca.
(Delgado & Bernard, 2016).
La Organización Mundial de la Salud (OMS) alienta el uso de las DCI en todas las
etiquetas de los productos farmacéuticos y en las recetas médicas. Esto asegura que
todos, desde el fabricante hasta el paciente, distingan claramente el producto en
cuestión. (OMS, 2013), Esta organización en coordinación con países de todos los
continentes viene aplicando políticas de inclusión de normas en el ámbito
gubernamental para facilitar el acceso: de la población a los medicamentos genéricos,
brindando asistencia técnica en materia de reglamentación a países en vía de
desarrollo. (Delgado & Bernard, 2016)
I.3 LOSARTÁN
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Losartán es un agente activo por vía oral que experimenta un importante metabolismo
de primer paso por las enzimas del citocromo, es una molécula no peptídica y es
libremente soluble en agua, soluble en alcoholes y ligeramente soluble en solventes
orgánicos comunes, como acetonitrilo y metiletil cetona. (Vademécum, 2015)
I.3.1 Propiedades Farmacológicas
Antagonista competitivo selectivo de los receptores AT1 para angiotensina.
Antagoniza las acciones periféricas de la angiotensina II, que incluyen
vasoconstricción directa, facilitación de la transmisión noradrenérgica, aumento del
tono simpático central, liberación de catecolaminas de la médula suprarrenal y de
aldosterona de la corteza suprarrenal, aumento de la reabsorción tubular renal de
sodio, e hipertrofia y remodelación vascular y cardiaca.
Además, este antagonismo se traduce en una reducción de la resistencia periférica
total y de la presión arterial, efectos que no se acompañan de cambios en otros
parámetros hemodinámicos, como frecuencia cardiaca, gasto cardiaco o fracción del
ventrículo izquierdo. Su administración repetida reduce la hipertrofia cardiaca que
acompaña a la hipertensión arterial experimental, y es posible que este efecto
protector se presente también en pacientes hipertensos (Vademécum, 2015).
El fármaco no modifica la velocidad de filtración glomerular, el flujo sanguíneo renal,
el volumen urinario o la excreción de electrólitos; aumenta la excreción de ácido úrico
y disminuye la proteinuria, cuando está presente. Aunque el LOSARTÁN se absorbe
en el intestino, su biodisponibilidad oral es de sólo 25 a 35% debido a metabolismo
de primer paso. Su concentración plasmática máxima se alcanza en 1 h y es
indetectable a las 10 h. Alrededor de 14% de una dosis oral se biotransforma en el
hígado a su derivado activo, el cual también antagoniza a los receptores AT1 con una
afinidad 10 veces mayor que el compuesto original. (Vademécum, 2015)
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La vida media de eliminación del LOSARTÁN es de 2 h y la del metabolito activo de
4 a 5 h; se cree que la respuesta hipotensora prolongada al LOSARTÁN hasta de 24
h se debe a la acción del E3174. Ambos compuestos se unen a las proteínas
plasmáticas en más de 98%, no atraviesan la barrera hematoencefálica y se excretan
por el riñón. (Vademécum, 2015)
I.3.2 Estructura química del Losartán
LOSARTÁN es el nombre comercial del compuesto 2-n-butil-4-cloro-5-hidroximetil-1-