Universidad Austral de Chile - Tesis Electrónicas UACh

Universidad Austral de Chile Facultad de Ciencias

Escuela de Química y Farmacia

PROFESOR PATROCINANTE: Dr. Salvador Cabrera F. INSTITUTO : Farmacia. FACULTAD : Ciencias.

“EVALUACIÓN DEL PROCESO DE MONITORIZACIÓN FARMACOCINÉTICA EN LAS UNIDADES DE CUIDADOS INTENSIVOS DE ADULTOS DEL HOSPITAL

GUILLERMO GRANT BENAVENTE (HGGB)”

Tesis de Grado presentada como parte de los requisitos para optar al Título de Químico Farmacéutico.

RODRIGO ALBERTO PERALTA MALDONADO

VALDIVIA – CHILE

2015

Dedicado a mi mamá, quien a

pesar de su partida, día a día me

acompaña en mi caminar.

1

AGRADECIMIENTOS

En esta gran etapa universitaria son demasiadas las personas con las que compartes, con

quien ríes, estudias, trabajas, con quienes en definitiva creces. Es una experiencia sumamente

enriquecedora independiente del aspecto académico, en donde en definitiva terminas de generar el

molde de quien serás el día de mañana. Agradezco a Dios de darme la oportunidad de conocer a

gente maravillosa y de poder vivir tamaña experiencia.

A mi mamá, quien a pesar de su inesperada y pronta partida, se sacrificó día y noche para

darme lo mejor que estuviera a su alcance. Por darme su ejemplo de profesional como educadora,

su sencillez, humildad, compromiso y responsabilidad; pero aún más importante por darme su

inmenso amor. Te amo.

A mis abuelos Hector y Juana, quienes me entregaron un inmenso amor mientras estuve a

su lado, regaloneándome siempre y cuidándome incondicionalmente. A “Susi” y mi tío “Salva”,

de quienes siempre estaré agradecido por el enorme cariño y apoyo que me han brindado desde

siempre. A mi “Nino” que nunca me ha dejado de lado, junto con mi primo Francisco, quien más

que un primo, es mi hermano mayor. A mi padre quien me brindó una hermosa niñez. A la familia

Cuitiño, tanto el tío Hugo y la tía Matilde, como a sus dos grandes hijos, Cristian y Loreto. En

especial a mi hermano José Luis, quien junto con mi mamá formamos el mejor trío familiar que la

vida me pudo dar.

Agradecer enormemente a quien hizo posible la realización de esta tesis de pre-grado, el

profesor Salvador Cabrera Figueroa, quien sencillamente es un ejemplo a seguir teniendo en cuenta

su profesionalismo, responsabilidad, desempeño, excelencia y calidad humana. Gracias por los

gratos momentos vividos, por confiar en mí como ayudante de las asignaturas, y como principa l

investigaros de la tesis, por su continua enseñanza y además por impregnar ese amor por la carrera,

que me enorgullece. Le estaré agradecido eternamente.

Al profesor Joel Pardo y don Eduardo con quienes compartí gratos momentos en los

diversos laboratorios, tanto como alumno, como ayudante de las asignaturas.

A los amigos que formé en la universidad: Juan Pablo, Pablo y Francisco, con quienes

aparte de compañeros de carrera conviví durante este proceso en la ciudad de Valdivia, dejando

excelentes recuerdos y anécdotas. A Diego y Ángel, dos personas llenas de bondad y carisma en

sus corazones, quienes siempre tienen una palabra de apoyo, o disponibilidad inmediata para

2

socorrerte cuando lo necesitas. A Daniela y María Francisca, quienes siempre me recibieron de la

mejor manera durante este último período, llenando el día de risas y alegría. Sumamente agradecido

por la oportunidad de conocerlos y compartir con ustedes.

A mis primos, Paola y Gonzalo Gómez, quienes me recibieron cordialmente durante mi

estadía en Concepción.

Agradecer a los Químicos Farmacéuticos pertenecientes a Farmacia Central del “HGGB”,

por su buen recibimiento, en especial a la señorita María Luisa Chamorro y la señora Inés Ruiz.

A todos quienes me brindaron su apoyo durante este período. Gracias totales.

3

ÍNDICE

I. RESUMEN ......................................................................................................................... 6

II. ABSTRACT ...................................................................................................................... 7

III. INTRODUCCIÓN ........................................................................................................... 8

IV. OBJETIVOS .................................................................................................................. 15

V. MATERIALES Y MÉTODOS ....................................................................................... 16

V.I DISEÑO..................................................................................................................... 16

V.II APROBACIÓN PROTOCOLO DE INVESTIGACIÓN......................................... 16

V.III RECURSOS ............................................................................................................ 16

V.IV VARIABLES EVALUADAS................................................................................. 18

V.V DESCRIPCIÓN DEL PROCESO DE MONITORIZACIÓN FARMACOCINÉTICA Y

METODOLOGÍA PARA LA RECOLECCIÓN DE DATOS ........................................ 20

V.V.I Etapa Pre-Analítica............................................................................................. 20

V.V.II Etapa Analítica .................................................................................................. 21

V.V.III Etapa Post-Analítica ........................................................................................ 21

V.VI DEFINICIONES PARA EL ANÁLISIS DE DATOS ........................................... 21

V.VII ANÁLISIS ESTADÍSTICO .................................................................................. 25

VI. RESULTADOS ............................................................................................................. 26

VI.I DESCRIPCIÓN DE LOS SERVICIOS CLÍNICOS Y FÁRMACOS MONITORIZADOS

.......................................................................................................................................... 26

VI.II CARACTERIZACIÓN DE LOS PACIENTES ..................................................... 26

VI.III EXÁMENES ADICIONALES.............................................................................. 27

VI.IV CARACTERIZACIÓN DE LAS MEDICIONES DE FÁRMACO EN SANGRE POR

PACIENTE ...................................................................................................................... 29

4

VI.V DECISIONES TERAPÉUTICAS DETERMINADAS .......................................... 32

VI.VI CORRELACIÓN FARMACOCINÉTICA SEGÚN ESTRATIFICACIÓN DE

RESULTADOS DE CONCENTRACIONES Y FÁRMACOS ...................................... 33

VI.VII CORRELACIÓN CLÍNICA SEGÚN ESTRATIFICACIÓN DE RESULTADOS DE

CONCENTRACIONES Y FÁRMACOS ........................................................................ 35

VI.VIII DETERMINACIÓN DE LA RELACIÓN FARMACOCINÉTICA/CLÍNICA ....

.......................................................................................................................................... 36

VI.IX FRECUENCIA Y CARACTERIZACIÓN DE TIEMPOS DE TOMA DE MUESTRA

PARA LA DETERMINACIÓN DE CONCENTRACIONES DE FÁRMACOS........... 37

VI.IX.I Determinaciones realizadas según fármaco ..................................................... 38

VI.IX.II Determinaciones realizadas según fármaco y su correspondiente estratificación de

resultados de concentraciones obtenidas ...................................................................... 39

VI.IX.III Determinaciones realizadas según servicio clínico y su correspondiente

concentración................................................................................................................ 40

VI.IX.IV Correlación farmacocinética según monitorizaciones realizadas de manera correcta

...................................................................................................................................... 42

VI.IX.V Correlación clínica según monitorizaciones realizadas de manera correcta .. 43

VI.IX.VI Correlación farmacocinética/clínica según monitorizaciones realizadas de manera

correcta ......................................................................................................................... 45

VI.X POSIBLE INTEVENCIÓN FARMACÉUTICA SEGÚN CASOS DE INTERACCIÓN DE

FÁRMACOS.................................................................................................................... 45

VI.XI COSTO EFECTIVIDAD DE LA IMPLEMENTACIÓN DE MONITORIZACIÓN DE

FÁRMACOS EN EL HGGB ........................................................................................... 46

VI.XII EVALUACIÓN DE LAS ETAPAS DE LA TDM .............................................. 47

VII. DISCUSIÓN ................................................................................................................ 48

VIII. CONCLUSIONES ...................................................................................................... 55

IX. REFERENCIAS ............................................................................................................ 57

5

X. ANEXOS ........................................................................................................................ 61

6

I. RESUMEN

La Monitorización Terapéutica de Fármacos (TDM) es una herramienta de la

Farmacocinética Clínica que contribuye a la optimización de la terapia farmacológica en pacientes

seleccionados. Esta incluye la determinación de la concentración de ciertos fármacos, en una matriz

biológica, la cual debe ser interpretada considerando sus características farmacocinéticas y diversos

factores que pueden afectar a su resultado. Debido a la complejidad de este análisis y a la falta de

inversión en los recursos necesarios para este propósito, la mayoría de los hospitales no cuenta con

una Unidad de Farmacocinética Clínica o al menos un equipo de profesionales especializado en

esta área.

Esta investigación tiene como objetivo evaluar las condiciones en el que se realiza el

proceso de monitorización farmacocinética en pacientes hospitalizados en las Unidades de

Cuidados Intensivos (UCI) del Hospital Guillermo Gran Benavente (HGGB), a través de un estudio

retrospectivo observacional, comprendido entre Enero a Diciembre del año 2013. El análisis de los

resultados obtenidos demuestra una subutilización del recurso de monitorización de

concentraciones de fármacos, con solo 162 monitorizaciones a lo largo de este período,

considerando además que al 54,8 % de los pacientes, se le realizó solo una medición de niveles de

fármaco en sangre, es decir, no hubo seguimiento en el tiempo de las concentraciones. Por otra

parte, la inexistencia de un protocolo en el cual se especifiquen los pasos a seguir para una correcta

monitorización, determinó que apenas el 17,3 % de las determinaciones realizadas fueran

susceptibles de interpretación. Al analizar las decisiones llevadas a cabo por parte del médico, solo

en el 24,7 % de los casos, existió correlación farmacocinética y clínica.

Estos resultados evidencian la necesidad de contar con un químico farmacéutico

especialista en Farmacocinética Clínica e idealmente al alero de una Unidad de Farmacocinét ica

Clínica, integrando un equipo multidisciplinar, en donde a través de la correcta interpretación de

los valores de concentraciones de fármaco en sangre, contribuya a la individualización de las

terapias farmacológicas instauradas.

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II. ABSTRACT

Therapeutic Drug Monitoring (TDM) is a tool of the Clinical Pharmacokinetics contributing

to the optimization of drug therapy in selected patients. It includes determining the concentration

of certain drugs, in a biological matrix, which should be interpreted considering their

pharmacokinetic characteristics and various factors that can affect the outcome. Due to the

complexity of the analysis and the lack of investment in the necessary resources for this purpose,

most hospitals do not have a Clinical Pharmacokinetics Unit or at least one specialized team in this

area.

This research aim is to evaluate the conditions in which the process of pharmacokine t ic

monitoring is performed in hospitalized patients in Intensive Care Units (ICU) of the Hospital

Guillermo Great Benavente (HGGB) through a retrospective observational study, between January

and December of 2013. The analysis of the results shows underutilized resource monitoring drug

concentrations, with only 162 monitorings over this period, considering also that 54.8% of patients

underwent only one measurement of blood drug levels, no monitoring over time of the

concentrations. Moreover, the absence of a protocol in which specified the steps for proper

monitoring, found that only 17,3 % of determinations were open to interpretation. When analyzing

the decisions made by the doctor, only 24.7% of cases, there was pharmacokinetics and clin ica l

correlation.

These results suggest the need for a pharmacist specialist in Clinical Pharmacokinetics and

ideally the wing of a Unit of Clinical Pharmacokinetics integrating a multidisciplinary team, where

through the correct interpretation of the values of blood drug concentrations, contribute to put in

place the individualization of drug therapies.

8

III. INTRODUCCIÓN

“Alle Dinge sind ein Gift und nichts ist ohne Gift. Allein die Dosis macht, daß ein Ding kein

Gift ist“, que traducido al español significa: “Todo es veneno, nada es sin veneno. Solo la dosis hace

el veneno”, según afirmó Paracelso (1493-1541) quien, hace casi quinientos años, reconoció la

relación entre la dosis y la toxicidad de una sustancia. En la actualidad se conoce que la toxicidad

también depende de las concentraciones que estas sustancias alcancen en el organismo (ya sea en

el torrente sanguíneo o en un órgano en particular). La Toxicología y la Farmacocinética Clínica

se basan en este fenómeno, sin embargo, esta última se centra en buscar la manera de que un

fármaco alcance cierta concentración en sangre con la cual no sólo se evite la toxicidad, sino que

también aumente la probabilidad de generar eficacia clínica, mediante el ajuste de la dosis e

intervalo posológico de manera individualizada para el paciente (Evans, 1992). Con ello logramos

controlar, en parte, la gran variabilidad interindividual existente en la exposición a los

medicamentos, mejorando así los resultados clínicos observados.

La Farmacocinética Clínica comenzó a desarrollarse a principios de los años ‘70, utilizando

la Monitorización Terapéutica de Fármacos (Therapeutic Drug Monitoring o TDM) para así

determinar la individualización en las terapias farmacológicas (Cáceres, 2007). Según The

International Association for Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology, la TDM se

define como “la medición de un parámetro realizada en un laboratorio que, con una apropiada

interpretación, influiría directamente en el proceso de prescripción” (Watson, 1997). La medición

de la concentración de fármaco se realiza en una matriz biológica, usualmente sangre, siendo esto

solo una parte de los objetivos de la TDM, ya que una interpretación adecuada del resultado es

esencial para obtener beneficio clínico, es por ello que el valor debe de interpretarse en conjunto a

parámetros clínicos y farmacocinéticos de relevancia según cada fármaco, conduciendo así a un

ajuste de dosis óptimo.

Farmacocinética es la ciencia que estudia el movimiento de los fármacos en el organismo a

través del tiempo, estableciendo el comienzo, duración e intensidad del efecto de éste, mediante

procesos como absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME) en los cuales se ve

involucrado.

Farmacodinamia estudia el efecto farmacológico, relativo a la unión fármaco-receptor y los

posteriores efectos bioquímicos que se desencadenan. Ambas ciencias están influenciadas por la

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genética de cada individuo, determinando así el concepto de variabilidad interindividua l,

farmacocinética o farmacodinámica, respectivamente. Esta variabilidad explica por qué, ante una

dosis estándar, los pacientes pueden responder de manera diferente, lo que puede llevar a que un

paciente manifieste signos de toxicidad, y otro no alcance el efecto farmacológicamente esperado

(Levy, 1994).

Los factores que tienen influencia sobre la magnitud de la concentración de fármaco

alcanzada en sangre, pueden clasificarse según la fase de la monitorización, tal como se describe

en la tabla N°1.

Tabla N°1. Factores influyentes en el resultado de concentraciones de fármaco

Fase monitorización Relacionado con Factores

Pre-analítica

El paciente

Adherencia a la terapia, factores fisiopatológicos, factores demográficos, herencia genética, género, estado nutricional/dieta, administración de otros

fármacos.

El fármaco Formulación, vía de administración, grado de unión a

proteínas plasmáticas, interacciones con otros fármacos o sustancias biológicamente activas.

Las condiciones de la muestra de sangre

Momento de muestreo, tubo de recolección, mantención de la muestra.

Analítica Los equipos utilizados para la determinación de fármacos

Método analítico validado, calibraciones adecuadas y frecuencia de controles realizados.

Adaptación del capítulo 2.12 “Farmacocinética Clínica” del libro Farmacia Hospitalaria (S.E.F.H., 2002).

Una elevada variabilidad interindividual en los diversos factores que afectan al resultado de

concentración de fármaco, hace que la dosificación individualizada sea un importante reto, más

aún cuando la mayoría de los factores mencionados varían en el tiempo. Por este motivo, es

necesaria una monitorización periódica para lograr que las dosis administradas sean, y se

mantengan, efectivas y seguras para el paciente.

En la mayoría de los casos, para la toma de decisiones respecto a una terapia farmacológica,

los médicos suelen emplear índices fisiológicos que reflejen la respuesta terapéutica (ej.: presión

arterial, glucosa en sangre, test de coagulación, entre otros). Sin embargo, para algunos fármacos

no hay índice que pueda determinar su efecto, o bien éste es insuficientemente sensible o

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francamente confuso; en otros casos, es difícil distinguir entre el progreso de la enfermedad y el

efecto terapéutico.

Conocer la dosis de un fármaco es insuficiente para predecir la respuesta de un paciente

ante una terapia. Para un número limitado de fármacos, hay una mejor relación entre su

concentración en sangre y la respuesta del paciente, que entre sus dosis y la respuesta. Cuando se

presenta esta condición, la concentración en sangre se vuelve una variable subrogada de la

respuesta al fármaco, haciendo posible aplicar la TDM (Abad, 1995). Otras situaciones en que la

monitorización es útil, comprende aquellas en la que el fármaco posea un margen terapéutico

(rango entre la concentración mínima efectiva y concentración máxima tolerada) estrecho. Lo

mismo ocurre cuando es importante controlar el grado de cumplimiento del paciente con su terapia

y cuando es fundamental asegurar la eficacia, o bien prevenir la toxicidad (Calvo et al., 2002).

Aun cuando para realizar la TDM es esencial que el fármaco tenga un margen terapéutico

establecido, este concepto no es absoluto, es decir, corresponde a un término de tipo probabilíst ico,

obtenido a partir de datos de una amplia población de pacientes, que define un cierto intervalo de

concentraciones donde existe una mayor probabilidad de que los pacientes presenten efecto

terapéutico en ausencia de toxicidad. Por esta razón, el valor de una concentración de fármaco debe

interpretarse siempre junto a la evolución clínica del paciente, información demográfica y

condición fisiopatológica del paciente en particular, así como el régimen posológico, indicación de

monitorización terapéutica previa y características farmacocinéticas del fármaco, entre otros. En

consecuencia, es preferible considerar el margen terapéutico sólo como una referencia, siendo más

correcto el concepto de “concentración diana” a un tiempo determinado dentro de un interva lo

posológico, cuyo valor sería propio de cada paciente (Jelliffe, 2000).

Para que un resultado de concentración de fármaco en sangre sea válido, es necesario que

la extracción se realice de manera correcta y que se tenga conocimiento de los factores

farmacocinéticos y farmacodinámicos que puedan alterar su significado, para luego interpretar el

valor tanto desde el punto de vista farmacocinético como farmacodinámico (Gross, 2001).

Dado todos los requisitos mencionados, el número de fármacos para los que es posible

realizar monitorización farmacocinética es bajo; no obstante, la monitorización de éstos es esencial

para alcanzar el éxito terapéutico. Los fármacos monitorizados usualmente incluyen aquellos que

pertenecen a las siguientes familias: anticonvulsivantes, fármacos cardioactivos,

inmunosupresores, antidepresivos, antineoplásicos, antibióticos y antirretrovirales (Flórez, 2008).

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Cabe destacar a su vez que, si bien se puede cuantificar la concentración de otro tipo de fármacos

no usualmente monitorizados, a través de técnicas más complejas como es el HPLC (cromatogra fía

líquida de alta eficacia), el valor de este proceso y del propio equipo es bastante costoso, por lo que

no es una opción viable para la mayoría de los hospitales públicos desde el punto de vista

económico.

A nivel internacional, existe una Unidad de Farmacocinética Clínica, dependiente del

Servicio de Farmacia, conformada por un equipo de TDM, el cual está constituido por médicos,

enfermeras, farmacéuticos y laboratoristas. La S.E.F.H. (Sociedad Española de Farmacia

Hospitalaria) define la Unidad de Farmacocinética Clínica como “una unidad funciona l

estructurada, bajo la dirección de un profesional cualificado, destinada a optimizar el tratamiento

farmacológico mediante la aplicación de principios y de los métodos de estudios

farmacocinéticos”. La S.E.F.H recomienda que la Unidad de Farmacocinética Clínica sea dirigida

por un farmacéutico especialista, con una formación y experiencia en farmacocinética clínica, con

dedicación a tiempo parcial o total, en función de las características específicas del Servicio y del

Centro (S.E.F.H., 1997). Se ha evidenciado que la intervención del farmacéutico mejora la

apropiada monitorización farmacocinética, reduciendo significativamente los costos asociados al

tratamiento. Los autores del mismo reporte, comentan que el uso de una pauta de cotejo que incluya

la información necesaria, mejora la utilización de la TDM (Ratanajamint, 2009).

La ASHP (American Society of Health-System Pharmacists), describe la monitorizac ión

farmacocinética como un componente integral de la atención farmacéutica para pacientes

seleccionados, basado en su farmacoterapia, patología, factores relacionados y objetivo final del

tratamiento específico. Algunas de las funciones que propone la ASHP para el farmacéutico dentro

del equipo de TDM son (ASHP, 1998):

1. Diseñar un régimen de dosificación basado en características farmacocinéticas y

farmacodinámicas del fármaco.

2. Recomendación de un calendario de mediciones de fármaco para facilitar la evaluación de

los regímenes de dosificación.

3. Evaluar respuestas inusuales del paciente a una terapia, que se deban posiblemente a causas

farmacocinéticas o farmacodinámicas.

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4. Comunicar la información de la terapia específica del paciente monitorizado a los médicos,

enfermeras y al paciente mismo, de manera oral y escrita, incluyendo documentación en la

ficha clínica.

5. Realizar educación al personal clínico respecto de los principios de la farmacocinética e

indicaciones apropiadas para realizar TDM.

6. Promover la colaboración entre el equipo de TDM, alentando al desarrollo y al uso

apropiado de los principios de la farmacocinética en la atención farmacéutica.

La instauración de una Unidad de Farmacocinética Clínica ha demostrado mejorar el

cuidado a los pacientes (Ried, 1989), sin embargo, la implementación de esta Unidad se ha

restringido solo a los grandes hospitales. No obstante, la mayoría de los centros sanitarios no cuenta

con un equipo de TDM establecido como tal y, por lo general, si se miden concentraciones de

fármacos en una matriz biológica, éstas se utilizan sin una interpretación más allá de lo indicado

por el margen terapéutico (Campbell, 1995).

Existen estudios que demuestran que la aplicación de la farmacocinética clínica benefic ia

al paciente y también mejora la relación costo efectividad de la terapia (Whipple, 1991; Tonkin,

1994). Los beneficios de una dosificación individualizada para el paciente, utilizando la TDM,

incluyen una menor mortalidad, prevención de efectos adversos o toxicidad y la identificación del

no cumplimiento de la terapia por parte del paciente. La reducción de los costos para el sistema de

salud, se evidencia en una reducción del tiempo de estadía del paciente en el hospital y en la

prevención de los efectos adversos propios del fármaco (Haen, 2011).

Hoy en día, aun en los hospitales con una Unidad de Farmacocinética Clínica instaurada,

los criterios para una petición de nivel sanguíneo de fármaco de manera racional siguen siendo

motivo de educación continua (Carroll, 1992). Debido a la limitación de los recursos, éstos no

deben malgastarse en mediciones que no puedan ser interpretadas y que, por lo tanto, no aporten

al manejo de la terapia del paciente. Por esta razón, se deben tomar ciertas medidas y registrar

información fundamental, de modo que el resultado sea fidedigno y realmente útil para tomar

decisiones oportunas y eficaces. Unas de las consideraciones relevantes en el proceso, es que la

toma de muestra biológica haya ocurrido tras al menos 5 vidas medias del fármaco, asegurando así

que las concentraciones que se determinen estén en situación de equilibrio. Excepcionalmente se

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justificaría una monitorización temprana, como por ejemplo en casos de insuficiencia renal, donde

existe un elevado riesgo de desarrollar toxicidad.

Otro aspecto fundamental pasa por conocer el tiempo o momento de muestreo (hora de

extracción de la muestra) y el régimen posológico, ya que es necesario conocer la relación entre el

tiempo de la toma de muestra sanguínea y el tiempo en el cual se debe administrar el fármaco.

Además, la extracción de la muestra debe llevarse a cabo una vez terminada la fase de absorción

del fármaco; de hecho, para la mayoría de los fármacos se recomienda recolectar la muestra de

sangre al final del intervalo posológico, cuando las concentraciones en el equilibr io

corresponderían a las mínimas (Cssmin), particularmente antes de la dosis de la mañana (Jiménez,

1997).

Con fines de interpretación de resultados de concentraciones de fármaco en sangre, se han

descrito diferentes modelos en donde se simplifica el organismo y los procesos por los que pasa el

fármaco dentro de él, siendo los modelos compartimentales los más empleados (Godfrey, 2007).

Cada modelo emplea gráficas en donde se describe la evolución de las concentraciones de fármaco

en sangre a través del tiempo y ecuaciones que permiten caracterizar el comportamiento

farmacocinético en los procesos del ADME, con el fin de calcular parámetros farmacocinét icos

como: vida media, volumen de distribución, área bajo la curva, entre otros; para un paciente en

particular y así realizar individualización posológica (S.E.F.H., 2007).

En diversos libros (Bauer, 2001; Shargel, 1999; Winter, 1996) se explica cómo calcular de

manera manual, mediante diferentes métodos, los parámetros farmacocinéticos para cada fármac o,

en base a sus diferentes características farmacocinéticas. Sin embargo, esto puede resultar una tarea

engorrosa y muy propensa a errores debido a la complejidad de los cálculos matemáticos

implicados, la cantidad de factores a considerar y la variabilidad intra e internvididual existente.

La estimación a través de programas computacionales o softwares farmacocinéticos, es mucho más

prolija (Buffington, 1993). El método más utilizado en estos programas es el bayesiano, que

permite describir la relación cuantitativa entre la probabilidad a priori de presentar determinados

valores de parámetros farmacocinéticos y la siguiente probabilidad a posteriori, una vez que las

concentraciones del fármaco son conocidas (Cabrera, 2007). El principio fundamental de la

estimación bayesiana es la combinación de parámetros farmacocinéticos poblacionales y los datos

individuales del paciente, incluyendo las concentraciones de fármaco medidas (Gelman, 2004).

Una vez calculados los parámetros farmacocinéticos individuales, el programa es capaz de predecir

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el comportamiento del fármaco a lo largo del tiempo (expresado en una gráfica de concentraciones

versus tiempo) para una determinada posología, pudiéndose observar cómo se mueven las

concentraciones para el actual régimen posológico y cómo lo harían si éste fuera modificado

(Thomson, 1992).

Es ampliamente conocido que los recursos sanitarios son escasos, y por lo tanto, es de vital

importancia vigilar la correcta utilización de ellos. Por esta razón, un diagnóstico acabado de la

actual monitorización farmacocinética del establecimiento, junto con una propuesta de mejora,

permitiría que los resultados obtenidos cumplan con el objetivo primario con el que se solicitan,

que es dar garantías de la fiabilidad de ellos e incorporarles la interpretación farmacocinét ica,

fundamental para obtener los resultados clínicos esperados. De esta manera podrá contribuirse a la

optimización en la atención a los pacientes, en quienes no solo está en riesgo el fracaso de los

tratamientos farmacológicos, sino que en muchos casos también la vida.

El presente trabajo se llevó a cabo en el Hospital Guillermo Grant Benavente (HGGB), de

la ciudad de Concepción. La medición de concentraciones de fármaco en el establecimiento se lleva

a cabo por parte de Laboratorio Central del mismo hospital. El actual hospital regional, tiene por

nacimiento formal el año 1943, tras la donación de los terrenos por parte de la Universidad de

Concepción. En sus comienzos, era solamente un edificio de 6 pisos, funcionando con 600 camas

y un policlínico, con tan solo 20.000 metros cuadrados. La modificación del nombre ocurre por la

ley 17.222, pasando el 28 de octubre de 1969 a denominarse “Hospital Clínico Regional de

Concepción Dr. Guillermo Grant Benavente”. Debido al gran incremento de la población, en 1987

se construye un edificio en conjunto al ya existente, aumentando la superficie en 11.000 metros

cuadrados. Actualmente es un centro hospitalario de alta complejidad, considerado el hospital más

grande de Chile al poseer una capacidad total de 877 camas.

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IV. OBJETIVOS

Objetivo general

Evaluar la posibilidad de optimizar el proceso de monitorización farmacocinética en

pacientes hospitalizados en Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) de adultos del HGGB.

Objetivos específicos

• Describir las muestras de estudio según variables socio-demográficas, clínicas y fármacos

monitorizados.

• Evaluar las etapas críticas en la metodología de monitorización farmacocinética, realizando

un contraste entre la práctica habitual y las recomendaciones internacionales.

• Caracterizar las decisiones terapéuticas a partir de las determinaciones analíticas de

fármacos.

• Proponer los cambios y estrategias necesarias para optimizar el grado de utilidad de las

mediciones de niveles plasmáticos de fármacos.

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V. MATERIALES Y MÉTODOS

V.I DISEÑO

Para el cumplimiento de los objetivos planteados, se ha realizado un estudio retrospectivo

observacional en las UCI de adultos del HGGB. Los datos han sido recolectados a través de la

revisión de fichas clínicas de pacientes ingresados en los servicios UCI médica (UCIM), UCI

quirúrgica (UCIQ), y UCI Cardioquirúrgica (UCICQ) durante los meses de Enero a Diciembre del

año 2013. El cronograma de trabajo se ha descrito en el Anexo N°1.

V.II APROBACIÓN PROTOCOLO DE INVESTIGACIÓN

La investigación ha sido aprobada por el Comité Ético Científico del HGGB, con fecha 26

Junio 2014 (Anexo N°2).

V.III RECURSOS

Los recursos empleados para realizar la evaluación de la monitorización farmacocinét ica

en pacientes pertenecientes a la UCI del HGGB fueron:

Físicos:

Dependencias de Farmacia Central.

Dependencias de Unidad de Archivos.

Materiales:

Ficha clínica y registros de enfermería de los pacientes monitorizados.

Documentos diseñados para el estudio: Hoja de recolección de datos. (Anexo N°3).

Computador con acceso a los sistemas informáticos ENLIS y Galileo, disponib les

en intranet del HGGB.

Humanos:

Personal de Unidad de Archivos del HGGB.

Personal de Farmacia Central del HGGB.

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Población objetivo

Con el fin de conocer qué fármacos y qué población estaría incluida en el estudio, se solicitó

a Laboratorio Central una estadística global del año 2013, en la cual se detallan todas las

monitorizaciones de fármaco que se han realizado durante ese período, considerando nombre,

RUN, fecha, servicio clínico, resultado, entre otros.

En función de la información recolectada en el punto anterior, y considerando los fármacos

cuya determinación analítica se ha realizado en los servicios de UCI adulto del HGGB, se procedió

a seleccionar los fármacos a estudiar.

Muestra y selección pacientes

Los fármacos seleccionados para el estudio fueron: Ácido valproico (AV), Carbamazepina

(CBZ), Digoxina (DGX), Fenitoína (FNT), Fenobarbital (FB), Litio (LI), Teofilina (TEO) y

Vancomicina (VAN).

De la población total a la cual Laboratorio Central analiza niveles séricos de fármaco, se ha

considerado a los pacientes provenientes de UCI adultos, que corresponde a atención cerrada, y

que han contado con los siguientes criterios:

Criterios de inclusión de los pacientes:

Hospitalizados en alguno de los servicios de UCI adultos durante el año 2013.

En tratamiento con al menos uno de los fármacos incluidos en el estudio.

Que se les haya solicitado la medición de concentración de fármaco en sangre.

Criterio de exclusión o retirada de pacientes:

Solicitudes de medición de concentración de fármaco que no pudieron cursarse por ausencia

del reactivo de parte del Laboratorio Central.

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V.IV VARIABLES EVALUADAS

Para la evaluación de cada concentración de fármaco se ha diseñado una hoja de recolección

de datos, cuya información se obtuvo a través de diferentes medios detallados a continuación:

De la hoja de enfermería:

Peso y talla del paciente.

Dosis, vía, frecuencia y horario de administración del fármaco al que se le solicitó la

determinación de su concentración.

Fecha y hora de extracción de la muestra de sangre.

Resultado del examen de sangre realizado para la determinación del/los fármaco(s) (si

la hubiera).

Medicación concomitante.

De la hoja de exámenes (si es que estuviera presente), se recolecta el valor o resultado de:

Concentración de/los fármaco(s) monitorizado(s).

Exámenes de función hepática.

Niveles de albumina sérica.

Estimación de la velocidad de filtración glomerular (VFG).

Creatinina sérica.

Nitrógeno ureico en sangre (BUN).

Uremia.

De la ficha clínica:

Fecha y motivo de ingreso.

Diagnóstico principal y comorbilidades del paciente

Indicaciones del médico en relación al cambio o permanencia en la terapia del fármaco

analizado, y observaciones respecto al resultado obtenido (si las hubiera).

Fecha y resultado de mediciones anteriores (si las hubiera).

Del computador conectado a la red informática del hospital:

Edad y fecha de nacimiento del paciente.

19

Concentración de/los fármaco(s) monitorizado(s).

Exámenes de función hepática.

Niveles de albumina sérica.

Estimación de la VFG.

Creatinina sérica.

Nitrógeno ureico en sangre.

Uremia.

Para obtener los datos bioquímicos mencionados, se consideró los datos del mismo día de

la medición de concentración de fármaco, con un margen de más menos 24 horas.

En cuanto a la evaluación de la función hepática, se ha considerado suficiente el disponer

al menos con 2 de los 3 exámenes bioquímicos que se realizan a los pacientes para estos efectos,

los cuales son: Transaminasa Glutámico Oxalacética (GOT), Transaminasa Glutámico-Pirúvica

(GTP) y Gamma Glutamil Transpeptidasa (GGT).

Además de los datos especificados anteriormente, se ha recopilado cualquier otra

información que pudiese contribuir al análisis posterior (otros exámenes realizados, factores que

pudieran influir en la concentración del fármaco, efectos secundarios, estado clínico previo del

paciente o durante la indicación del fármaco en cuestión, etc.).

En la tabla N°2 se muestran las variables que se pueden obtener a partir de la hoja de

recolección de datos.

20

Tabla N°2. Variables incluidas en la hoja de recolección de datos y su categorización

Variables Categorías Estratificación de la concentración del fármaco Subterapéutico Terapéutico Supraterapéutico

Registro del tiempo de muestreo Completo Incompleto Sin Registro

Horario de administración de la última dosis (previo a extracción de la muestra de sangre) Determinado Indeterminado

Momento de muestreo Correcto Incorrecto Indeterminable

Decisión terapéutica para el fármaco analizado Se intervino la terapia No se intervino la terapia

Relación farmacocinética de la decisión terapéutica Sí No

Relación clínica de la decisión terapéutica Sí No Indeterminable

V.V DESCRIPCIÓN DEL PROCESO DE MONITORIZACIÓN FARMACOCINÉTICA Y

METODOLOGÍA PARA LA RECOLECCIÓN DE DATOS

Los pasos que se han llevado a cabo durante el proceso de monitorización farmacocinét ica

se subdividen en tres etapas: pre-analítica, analítica y post-analítica. La recolección de datos de

cada concentración de fármaco y del paciente a quien pertenece la muestra de sangre, se ha

realizado en la fase post-analítica, ya que se trata de un estudio de tipo retrospectivo.

V.V.I Etapa Pre-Analítica

Esta etapa comprende los siguientes pasos:

Solicitud del examen

Es realizada por el médico tratante, quien debe rellenar una solicitud de medición

de niveles de fármaco (Anexo N°4). En ella se debe indicar los datos del paciente y los

relacionados con el fármaco a monitorizar.

Toma de muestra

Este procedimiento es realizado por el personal de enfermería correspondiente de la

sala. La toma de muestra usualmente se realiza durante las 06:00 y 08:00 hrs.

El registro de la toma de muestra se lleva a cabo en la hoja de enfermería, donde hay

una sección en que se indica la solicitud del examen realizado, y la hora de toma de la

muestra.

21

La solicitud debidamente cumplimentada, junto con el tubo que contiene la muestra

de sangre, es enviada a Laboratorio Central.

Recepción de la muestra en Laboratorio Central

Una vez que la muestra llega a Laboratorio Central se deja registro de la fecha y

hora de recepción, información que junto con el resultado del análisis, se encuentra

disponible para el equipo clínico a través del intranet del HGGB.

V.V.II Etapa Analítica

Laboratorio Central mediante un protocolo ya establecido, analiza las muestras con los

diferentes kits de determinación cuantitativos disponibles. Los resultados de las muestras

analizadas están disponibles en un tiempo no superior a 3 horas. La información que se puede

obtener a través de la plataforma se detalla a continuación:

Número de serie del examen realizado.

Servicio Clínico solicitante.

Tipo de examen.

Nombre del paciente.

Día y hora de recepción de la muestra.

Resultado obtenido.

Hora de validación del resultado.

V.V.III Etapa Post-Analítica

Corresponde a la decisión terapéutica tomada por el clínico solicitante en base al resultado

analítico obtenido.

V.VI DEFINICIONES PARA EL ANÁLISIS DE DATOS

Para realizar el análisis de datos recolectados y evaluar los resultados, se han definido los

siguientes conceptos:

22

Estratificación de concentraciones sanguíneas de fármacos

Los resultados obtenidos se clasificaron en niveles Subterapéuticos, Terapéuticos o

Supraterapéuticos en relación al margen informado por Laboratorio Central.

Tiempo de muestreo

Fecha y hora de extracción de la muestra de sangre para la determinación analítica de

fármacos.

Registro de la toma de muestra (o del tiempo de muestreo)

Este se clasificó como:

Completo: Cuando estaba presente el nombre del fármaco, fecha y hora a la que se

extrajo la muestra de sangre.

Incompleto: Cuando faltó al menos uno de los datos mencionados en el punto

anterior.

Sin registro: Cuando no existía ninguno de los datos mencionados.

Momento de muestreo

Es el tiempo de la toma de muestra en relación al ADME propio del fármaco en estudio;

por lo tanto es necesario conocer los tiempos exactos de toma de muestra y de la

administración del fármaco previo a la toma de muestra. En función de ello, este ítem fue

clasificado según se detalla a continuación:

Momento de muestreo determinable: Cuando existía el registro completo necesario,

es decir hora de extracción, y el horario de la última administración del fármaco.

Momento de muestreo indeterminable: Cuando no se contó con alguna o bien

ninguna de la información necesaria.

Si el momento de muestreo fue determinable y de acuerdo a la tabla N°3, este se puede

analizar y categorizar como:

Momento de muestreo correcto: Cuando la toma de muestra se corresponde con lo

especificado para el fármaco en cuestión.

Momento de muestreo incorrecto: Cuando la toma de muestra no se corresponde

con lo especificado para el fármaco en cuestión.

23

Tabla N°3. Momento de muestreo especificado para los fármacos del estudio

Fármaco Momento de Muestreo Fenitoína,

Carbamazepina, Ácido valproico

Inmediatamente antes de la siguiente dosis (Css min). Se recomienda antes de la primera dosis de la mañana.

Fenobarbital Debido a su larga vida media, el tiempo de muestreo no es crítico, pero por consistencia se recomienda antes de una concentración valle.

Digoxina Inmediatamente antes de la siguiente dosis (Css min) y siempre después de al menos 6 horas antes tras la última dosis.

Litio Inmediatamente antes de la primera dosis de la mañana (Css min) e idealmente 12 horas tras la última dosis.

Vancomicina Se debe realizar 1-2 horas post-perfusión, hasta incluso momentos antes de la siguiente dosis.

Teofilina Se puede realizar desde 4 horas posterior a la administración, hasta incluso momentos antes de la siguiente dosis.

1Winter M. (1996).

Decisión terapéutica

Contempla la posibilidad de intervenir en la terapia del fármaco analizado o

mantener el esquema posológico instaurado previamente a la determinación analítica del fármaco.

Las opciones de decisión terapéutica para todos los fármacos del estudio son:

No intervenir en la terapia.

Intervenir en la terapia: Incluye los ajustes posológicos (aumento de la dosis de

mantenimiento, disminución de la dosis de mantenimiento, administración de una

dosis de carga, administración de dosis de carga y aumento de dosis de

mantenimiento, aumento de intervalo posológico, disminución de interva lo

posológico, suspensión del tratamiento y reinicio del tratamiento).

Casos de intoxicación: El fármaco sospechoso se ha categorizado según la

concentración sanguínea de fármaco, aun cuando en estas situaciones clínicas se ha

suspendido su administración.

Estudio de correlaciones

De manera general y para efectos del estudio, las decisiones terapéuticas realizadas

pueden estar relacionadas con el valor de concentración sanguínea del fármaco, con la

24

clínica del paciente o bien con ambos criterios. De acuerdo a ello, se establecieron las

siguientes relaciones:

Relación farmacocinética

Se consideró que una decisión terapéutica tuvo relación farmacocinét ica

cuando ésta estuvo basada en el valor de concentración sanguínea del fármaco en

cuestión, independiente o no de la existencia de una relación clínica del paciente.

Cuando no existe una relación farmacocinética, esta puede estar justificada o no,

como se describe a continuación:

Justificado: Existe información clínica del paciente que justifica no

realizar un cambio en el tratamiento, aun cuando las concentraciones de

fármaco estén clasificadas como subterapéuticas o supraterapéuticas.

Además se incluyen en este ítem, aquellos casos en donde a pesar de que

el paciente presente concentraciones terapéuticas, se decide incrementa r

o reducir la dosis en función de la presencia de ineficacia clínica o

toxicidad, respectivamente.

Injustificado: Existe antecedentes clínicos disponibles en la ficha del

paciente para determinar que debió realizarse una intervenc ión

terapéutica y no se hizo (concentraciones subterapéuticas o

supraterapéuticas), o bien se realizó una intervención errónea desde el

punto de vista farmacocinético.

Sin registro: No existe información disponible.

Relación clínica

Se consideró que una decisión terapéutica tuvo relación clínica, cuando ésta

estuvo basada en la evolución clínica del paciente (signos y síntomas),

independientemente del valor de concentración del fármaco. Hubo casos en los

25

cuales no fue posible determinar la presencia o no de relación clínica debido a que

no existía la información necesaria para ello en la ficha clínica del paciente. En estos

casos, se consideró una correlación clínica indeterminable.

Relación farmacocinética/clínica

Esta particularidad ocurrió cuando la decisión tomada es susceptible de

justificarse tanto del punto de vista farmacocinético como clínico.

V.VII ANÁLISIS ESTADÍSTICO

El análisis estadístico descriptivo se realizó mediante el agrupamiento de datos en tablas y

gráficos, junto a medidas de frecuencia obtenidos a través del programa Excel.

26

VI. RESULTADOS

VI.I DESCRIPCIÓN DE LOS SERVICIOS CLÍNICOS Y FÁRMACOS

MONITORIZADOS

En los servicios clínicos existe una capacidad de 28 camas críticas, en UCICQ 6 camas (1

sala), UCIM 14 camas (3 salas) y en UCIQ 8 camas (1 sala).

La totalidad de determinaciones ha sido de 162 monitorizaciones. El detalle de las

solicitudes realizadas según fármaco y servicio clínico se observa en la tabla N°4.

Tabla N°4. Detalle de monitorizaciones por fármaco y servicio clínico

Fármaco monitorizado

Servicio clínico TOTAL F (%)

UCICQ F (%) UCIM F (%) UCIQ F (%) Ácido valproico 1 8,3 11 91,7 0 0,0 12 7,4 Carbamazepina 0 0,0 3 100,0 0 0,0 3 1,9 Digoxina 0 0,0 0 0,0 1 100,0 1 0,6 Fenitoína 6 5,1 80 67,8 32 27,1 118 72,8 Fenobarbital 0 0,0 2 100,0 0 0,0 2 1,2 Litio 0 0,0 16 100,0 0 0,0 16 9,9 Teofilina 0 0,0 4 100,0 0 0,0 4 2,5 Vancomicina 4 66,7 2 33,3 0 0,0 6 3,7

TOTAL 11 6,8 118 72,8 33 20,4 162 100,0 F: Frecuencia; UCICQ: Unidad de Cuidados Intensivos Cardioquirúrgica; UCIM: Unidad de Cuidados Intensivos Médica; UCIQ: Unidad de Cuidados Intensivos Quirúrgica.

Se puede destacar como grupo terapéutico, que los anticonvulsivantes suman 132

determinaciones realizadas, lo cual equivale al 82,3 % del total.

VI.II CARACTERIZACIÓN DE LOS PACIENTES

El total de pacientes a quienes se les ha realizado las monitorizaciones fue de 88.

Edad y género

Este dato al encontrarse en la ficha clínica del paciente (papel y sistema computarizado), se

ha concretado en un 100,0 %. La edad promedio de los pacientes ha sido de 52 años,

27

correspondiendo el 47,7 % de ellos al género femenino. La descripción según grupo etario se detalla

en la tabla N°5.

Tabla N°5. Distribución de pacientes según rango etario y servicio clínico

Rango etario* Servicio clínico

TOTAL F (%) UCICQ F (%) UCIM F (%) UCIQ F (%)

Adolecentes 0 0,0 0 0,0 2 100,0 2 2,3 Adultos 3 5,3 17 29,8 37 64,9 57 64,8 Adultos Mayores 5 17,3 7 24,1 17 58,6 29 32,9

TOTAL 8 9,1 24 27,3 56 63,6 88 100,0 *Adolecentes (13 - 17 años), Adultos (18 - 64 años), Adultos Mayores (≥ 65 años).F: Frecuencia; UCICQ: Unidad de Cuidados Intensivos Cardioquirúrgica; UCIQ: Unidad de Cuidados Intensivos Quirúrgica; UCIM: Unidad de Cuidados Intensivos Médica.

Registro de Peso y Talla

De un total de 88 pacientes a quienes se monitorizó concentraciones de fármaco en sangre,

en 43 ocasiones se ha encontrado disponible el peso en la ficha clínica del paciente, y en 39

oportunidades hubo registro de la talla. Ambos datos han estado presentes solo en 38 pacientes, lo

que implica un cumplimiento del 43,2 %.

VI.III EXÁMENES ADICIONALES

Los exámenes adicionales, necesarios para la correcta interpretación de la monitorizac ión

de los fármacos, se han recolectado con un margen aproximado de 24 horas desde la validación del

resultado de la medición de concentraciones de fármaco. En la tabla N°6, se detalla la frecuencia

de parámetros bioquímicos presentes según determinaciones.

28

Tabla N°6. Frecuencia de parámetros bioquímicos recopilados con un margen de 24 horas, por cada solicitud de determinación de concentraciones sanguíneas de fármaco

Cantidad de parámetros bioquímicos N° pacientes Frecuencia (%) Totalidad 6 parámetros 7 4,3

Parcial

5 parámetros 48 29,6 4 parámetros 71 43,8 3 parámetros 28 17,3 2 parámetros 4 2,5 1 parámetro 4 2,5

Sin parámetros 0 0,0

En la tabla N°7, se observa el número de exámenes disponibles según fármaco monitorizado

en particular para VFG, BUN y Uremia; de igual manera en la tabla N°8 se muestra los exámenes

realizados para Función Hepática, Albúmina y Creatinina.

Tabla N°7. Frecuencia de parámetros bioquímicos recopilados según fármaco monitorizado

Fármaco monitorizado n Examen realizado / Frecuencia

VFG (n)

F (%)

BUN (n)

F (%)

Uremia (n)

F (%)

Ácido valproico 12 0 0,0 12 100,0 12 100,0 Carbamazepina 3 0 0,0 2 66,7 2 66,7 Digoxina 1 1 100,0 1 100,0 1 100,0 Fenitoína 118 30 25,4 110 93,2 110 93,2 Fenobarbital 2 0 0,0 1 50,0 1 50,0 Litio 16 0 0,0 15 93,8 15 93,8 Teofilina 4 4 100,0 4 100,0 4 100,0 Vancomicina 6 0 0,0 6 100,0 6 100,0

TOTAL 162 35 21,6 151 93,2 151 93,2 F: Frecuencia; VFG: Velocidad de filtración glomerular; BUN: Nitrógeno ureico en sangre.

29

Tabla N°8. Frecuencia de parámetros bioquímicos recopilados según fármaco monitorizado

Fármaco monitorizado n

Examen realizado / Frecuencia Función Hepática

(n)

F (%)

Albúmina (n)

F (%)

Creatinina (n)

F (%)

Ácido valproico 12 4 33,3 7 58,3 12 100,0 Carbamazepina 3 1 33,3 2 66,7 3 100,0 Digoxina 1 0 0,0 0 0,0 1 100,0 Fenitoína 118 29 24,6 87 73,7 116 98,3 Fenobarbital 2 1 50,0 1 50,0 2 100,0 Litio 16 4 25,0 15 93,8 16 100,0 Teofilina 4 1 25,0 4 100,0 4 100,0 Vancomicina 6 3 50,0 3 50,0 6 100,0

TOTAL 162 43 26,5 119 73,5 160 98,8 F: Frecuencia.

VI.IV CARACTERIZACIÓN DE LAS MEDICIONES DE FÁRMACO EN SANGRE POR

PACIENTE

Frecuencia de determinaciones realizadas según fármaco y número de pacientes

Se han realizado 162 determinaciones en un total de 88 pacientes. Han existido situaciones

en donde a un paciente se le ha medido más de un fármaco. A continuación en la tabla N°9 se

detalla la frecuencia de determinación de fármacos por paciente.

30

Tabla N°9. Frecuencia de determinaciones de niveles plasmáticos de un mismo fármaco, según cantidad de pacientes

Toma de niveles por paciente N° pacientes Frecuencia (%) 1 medición 51 54,8

2 mediciones 28 30,1 3 mediciones 6 6,5 4 mediciones 4 4,3 5 mediciones 3 3,2 6 mediciones 1 1,1

TOTAL *93 100,0 *El universo fue de 88 pacientes, y 164 solicitudes realizadas, en 4 pacientes se solicitó más de unfármaco (3 pacientes se solicitaron 2 fármacos y un paciente 3 fármacos pertenecientes al estudio).

Registro de resultado obtenido tras análisis de la muestra

En el gráfico N°1 se refleja la fuente de obtención del resultado de la medición de fármaco

en sangre, por cada una de las solicitudes realizadas.

Gráfico N°1. Fuente de obtención del resultado de concentración de fármaco

Estratificación de concentraciones de fármacos en sangre por paciente

En el gráfico N°2 se demuestra la clasificación de las determinaciones realizadas según la

concentración plasmática obtenida.

102

5

33

22

Progama "ENLIS" Hoja de enfermeríaHistoria y evolución clínica Hoja de exámenes

n = 162

31

Gráfico N°2. Estratificación de las concentraciones sanguíneas de fármaco según margen terapéutico

En la tabla N°10 se refleja la misma estratificación, pero según fármaco monitorizado.

Posteriormente en la tabla N°11, se ha realizado la misma categorización pero según el servicio

clínico.

Tabla N°10. Cantidad de mediciones realizadas categorizadas por fármaco y estratificación de la concentración de fármaco según margen terapéutico


Estratificación concentraciones de fármaco TOTAL

Subterapéuticos F (%) Terapéuticos F (%) Supraterapéuticos F (%) Ácido valproico 9 75,0 3 25,0 0 0,0% 12 Carbamazepina 2 66,7 0 0,0 1 33,3% 3 Digoxina 0 0,0 1 100,0 0 0,0% 1 Fenitoína 80 67,8 28 23,7 10 8,5% 118 Fenobarbital 0 0,0 2 100,0 0 0,0% 2 Litio 3 18,8 5 31,2 8 50,0% 16 Teofilina 2 50,0 2 50,0 0 0,0% 4 Vancomicina 3 50,0 3 50,0 0 0,0% 6

TOTAL 99 61,1 44 27,2 19 11,7% 162 F: Frecuencia.

9944

19

Subterapéuticos Terapéuticos Supraterapéuticos

n = 162

32

Tabla N°11. Cantidad de mediciones realizadas categorizadas por servicio clínico y estratificación de la concentración de fármaco según margen terapéutico.



Subterapéuticos F (%) Terapéuticos F (%) Supraterapéuticos F (%) UCICQ 8 72,7 3 27,3 0 0,0 11 UCIM 70 59,3 31 26,3 17 14,4 118 UCIQ 21 63,6 10 30,3 2 6,1 33

TOTAL 99 61,1 44 27,2 19 11,7 162 F: Frecuencia; UCICQ: Unidad de Cuidados Intensivos Cardioquirúrgica; UCIM: Unidad de Cuidados Intensivos Médica; UCIQ: Unidad de Cuidados Intensivos Quirúrgica.

VI.V DECISIONES TERAPÉUTICAS DETERMINADAS

En la tabla N°12 se han representado las decisiones llevadas a cabo tras tener disponible el

resultado de la monitorización. Se ha desglosado según estratificación de la concentración de

fármaco (de acuerdo al margen terapéutico), decisión tomada y su frecuencia.

Los casos de intoxicación corresponden a 17 determinaciones, que han sido incluidas y

desglosadas según la concentración de fármaco obtenida. Estos fármacos corresponden a

carbamazepina en una ocasión y litio en 16 oportunidades.

33

Tabla N°12. Clasificación de la decisión terapéutica según concentración de fármaco obtenida

D: dosis; D*: dosis de carga; Dm: Dosis de mantenimiento; τ: Intervalo posológico; F: Frecuencia.

VI.VI CORRELACIÓN FARMACOCINÉTICA SEGÚN ESTRATIFICACIÓN DE

RESULTADOS DE CONCENTRACIONES Y FÁRMACOS

La existencia de la relación farmacocinética entre las decisiones terapéuticas tomadas y las

concentraciones de cada fármaco han sido detalladas en la tabla N°13.

Decisión Terapéutica Estratificación según concentración TOTAL (n)

F (%) General Detallada Subterapéuticos Terapéuticos Supraterapéuticos

Sin Cambios Se mantiene terapia 46 29 4 79 49

Se Realizan Cambios

Aumento D. mantenimiento

12 2 0 14 9

Disminución D. mantenimiento 0 1 4 5 3

Dosis de Carga y mantenimiento

11 0 0 11 7

Dosis de Carga y aumento

8 0 0 8 5

Aumento τ 5 5 1 11 7

Disminución τ 8 1 0 9 5 Suspensión Tratamiento 6 1 1 8 5

Reinicio Tratamiento 0 0 0 0 0 Intoxicación Suspensión Tratamiento 3 5 9 17 10

TOTAL 99 44 19 162 100

34

Tabla N°13. Estratificación de las concentraciones de fármaco obtenidas según la correlación farmacocinética

F: Frecuencia.; PK: Farmacocinética.

Con respecto a la relación farmacocinética según cada fármaco en particular, se muestran

los resultados en la tabla N°14.

Tabla N°14. Clasificación según fármaco monitorizado y correlación farmacocinética.

Fármaco monitorizado Relación Farmacocinética

Sí No Sin datos Ácido valproico 7 4 1 Carbamazepina 1 1 1 Digoxina 0 1 0 Fenitoína 62 56 0 Fenobarbital 1 1 0 Litio 0 0 16 Teofilina 2 2 0 Vancomicina 3 3 0

TOTAL 76 68 18 Frecuencia (%) 46,9% 42,0% 11,1%

Estratificación de las

concentraciones

Intervención Terapia n

Correlación farmacocinética Cuando no existió correlación PK

Sí No Justificado Injustificado Sin Registro

Subterapéuticos

Sí 53 41 12 3 9 0 No 46 0 46 0 45 1

Total 99 41 58 3 54 1 F (%) 100,0 41,4 58,6 5,2 93,1 1,7

Terapéuticos

Sí 15 0 15 5 10 0 No 29 29 0 0 0 0

Total 44 29 15 5 10 0 F (%) 100,0 65,9 34,1 33,3 66,7 0,0

Supraterapéuticos

Sí 15 6 9 9 0 0 No 4 0 4 0 4 0

Total 19 6 13 9 4 0 F (%) 100,0 31,6 68,4 69,2 30,8 0,0

Total Global 162 76 86 17 68 1 Frecuencia (%) 100,0 46,9 53,1 19,8 79,1 1,1

35

VI.VII CORRELACIÓN CLÍNICA SEGÚN ESTRATIFICACIÓN DE RESULTADOS DE

CONCENTRACIONES Y FÁRMACOS

La relación de las decisiones tomadas por el médico con los antecedentes clínicos del

paciente, se aprecia en la tabla N°15.

Tabla N°15. Clasificación de las concentraciones de fármaco obtenidas según la correlación clínica.

Estratificación de las

concentraciones

Intervención Terapia n

Correlación Clínica Cuando no existió correlación clínica

Sí No Indeterm. Justificado Injustificado Sin Registro

Subterapéuticos

Sí 53 26 22 5 3 22 2 No 46 28 8 10 0 8 10

Total 99 54 30 15 3 30 12 F (%) 100 55 30 15 - - -

Terapéuticos

Sí 15 4 5 6 5 5 1 No 29 16 10 3 0 10 3

Total 44 20 15 9 5 15 4 F (%) 100 45 34 20 - - -

Supraterapéuticos

Sí 15 3 4 9 9 4 0 No 4 2 1 0 0 1 0

Total 19 5 5 9 9 5 0 F (%) 100 26 26 47 - - -

Total Global 162 79 50 33 17 50 16 Frecuencia (%) 100 49 31 20 - - -

F: Frecuencia.; Indetem.: Indeterminable.

En la tabla N°16 se refleja si ha existido relación clínica según el fármaco monitorizado.

36

Tabla N°16. Clasificación según fármaco monitorizado y correlación clínica

Fármaco monitorizado Relación clínica

TOTAL Sí posee F (%) No posee F (%) Sin datos F (%)

Ácido valproico 9 75% 3 25% 0 0% 12 Carbamazepina 2 67% 0 0% 1 1% 3 Digoxina 0 0% 0 0% 1 1% 1 Fenitoína 60 51% 43 36% 15 9% 118 Fenobarbital 1 50% 1 50% 0 0% 2 Litio 0 0% 0 0% 16 10% 16 Teofilina 4 100% 0 0% 0 0% 4 Vancomicina 1 17% 5 83% 0 0% 6

TOTAL 77 48% 52 32% 33 20% 162

VI.VIII DETERMINACIÓN DE LA RELACIÓN FARMACOCINÉTICA/CLÍNICA

La tabla N°17 muestra si es que cumple una relación farmacocinética/clínica. La misma

estimación se representa en la gráfica N°3.

Tabla N°17. Clasificación según fármaco monitorizado y correlación farmacocinética/clínica

Fármaco monitorizado n Relación farmacocinética/Clínica (PK/Clínica)

PK/Clínica Frecuencia (%) Ácido valproico 12 5 41,7% Carbamazepina 3 1 33,3% Digoxina 1 0 0,0% Fenitoína 118 30 25,4% Fenobarbital 2 1 50,0% Litio 16 0 0,0% Teofilina 4 2 50,0% Vancomicina 6 1 16,7%

TOTAL 162 40 24,7%

37

Gráfica N°3. Correlación Farmacocinética/Clínica según fármaco

VI.IX FRECUENCIA Y CARACTERIZACIÓN DE TIEMPOS DE TOMA DE MUESTRA

PARA LA DETERMINACIÓN DE CONCENTRACIONES DE FÁRMACOS

El porcentaje de tiempos de muestreo, que han sido recopilados de manera completa, es

decir ha existido registro en la ficha clínica del paciente de la hora de toma de muestra, se representa

en la gráfica N°4.

Gráfica N°4. Frecuencia de registro de datos de tiempos de muestreo

71 0

62

1 0 2 39

2 0

60

1 04 1

51 0

30

1 0 2 10

10

20

30

40

50

60

70D

eter

min

acio

nes


Correlación Farmacocinética Correlación Clínica Correlación PK/Clínica

58

89 15

Completo Incompleto No se puede determinar

n = 162

38

Analizando en mayor profundidad aquellos datos obtenidos en donde el tiempo de muestreo

ha sido completo, se ha determinado cuántas muestras fueron tomadas de manera correcta según el

tipo de fármaco analizado, ello se muestra en la gráfica N°5.

Gráfica N°5. Frecuencia de tiempos de muestreo tomados de manera correcta

Con estos resultados en donde hubo registro del momento de muestreo, y en donde además

ha sido realizado de manera correcta, se ha generado un nuevo análisis, en donde se compara con

los datos globales obtenidos por parte del laboratorio, con cada uno de los puntos estudiados

anteriormente.

VI.IX.I Determinaciones realizadas según fármaco

En la gráfica N°6, se lleva a cabo la comparación de las determinaciones realizadas de

manera global y aquellas que han sido llevadas a cabo de manera correcta para cada fármaco.

2826

4

Correcto Incorrecto Caso especial

n = 58

39

Gráfica N°6. Comparación entre el total de las monitorizaciones y aquellas realizadas en los tiempos correctos para cada fármaco

VI.IX.II Determinaciones realizadas según fármaco y su correspondiente estratificación de

resultados de concentraciones obtenidas

La categorización según fármaco y concentración obtenida tras el análisis del laboratorio,

se refleja en la tabla N°18.

Tabla N°18. Clasificación según fármaco monitorizado en tiempos correctos de toma de muestra y estratificación del resultado de concentración obtenida.

F: Frecuencia

123 1

118

216

4 61 0 0

25

0 0 0 20

20406080

100120140

Det

erm

inac

ione

s


Determinaciones globales Determinaciones realizadas en tiempos correctos de muestreo

Fármaco monitorizado n Estratificación concentraciones de fármaco TOTAL F (%)

Subterapéuticos Terapéuticos Supraterapéuticos Ácido valproico 12 0 1 0 1 8,3 Carbamazepina 3 0 0 0 0 0,0

Digoxina 1 0 0 0 0 0,0 Fenitoína 118 15 7 3 25 21,2

Fenobarbital 2 0 0 0 0 0,0 Litio 16 0 0 0 0 0,0

Teofilina 4 0 0 0 0 0,0 Vancomicina 6 1 1 0 2 33,3

TOTAL 162 16 9 3 28 17,3

40

La comparación de los resultados globales con los expuestos en la tabla N°18, se presenta

en la gráfica N°7.

Gráfica N°7. Comparación entre las monitorizaciones globales y aquellas realizadas en los tiempos correctos según fármaco y estratificación del resultado de concentración.

VI.IX.III Determinaciones realizadas según servicio clínico y su correspondiente

concentración

Esta determinación genera una relación en cuanto al servicio clínico en donde se solicitó la

medición de niveles de fármaco y la estratificación de la concentración obtenida, teniendo en

cuenta solo las determinaciones que se han llevado a cabo de manera correcta (tiempos correctos

de muestreo), lo que se representa en la tabla N°19.

92 0

80

0 3 2 30 0 0

15

0 0 0 13 0 1

28

2 5 2 31 0 07

0 0 0 10 1 010

08

0 00 0 0 3 0 0 0 00

102030405060708090

Det

erm

inac

ione

s

Fármacos monitorizados

Subterapéuticos (global) Subterapéuticos (determinaciones correctas)

Terapéuticos (global) Terapéuticos (determinaciones correctas)

Supraterapéuticos (global) Supraterapéuticos (determinaciones correctas)

41

Tabla N°19. Clasificación según servicio clínico y estratificación de las concentraciones obtenidas

Unidad de Cuidados Intensivos


Subterapéuticos Terapéuticos Supraterapéuticos

UCI CQ 1 0 0 1 UCI M 9 7 2 18 UCI Q 6 2 1 9

TOTAL 16 9 3 28

En la gráfica N°8, se comparan las determinaciones globales con aquellas monitorizaciones

tomadas de manera correcta.

Gráfica N°8. Comparación entre las monitorizaciones globales y aquellas realizadas en los tiempos correctos de muestreo según servicio clínico y estratificación de

concentraciones

UCIC: Unidad de Cuidados Intensivos Cardioquirúrgica; UCIM: Unidad de Cuidados Intensivos Médica; UCIQ: Unidad de Cuidados Intensivos Quirúrgica.

8

70

21

19 63

31

10

07

20

17

20 2 10

10

20

30

40

50

60

70

80

UCI CQ UCI M UCI Q

Det

erm

inac

ione

s

Servicio clínicoSubterapéuticos (global) Subterapéuticos (determinaciones correctas)

Terapéuticos (global) Terapéuticos (determinaciones correctas)

Supraterapéuticos (global) Supraterapéuticos (determinaciones correctas)

42

VI.IX.IV Correlación farmacocinética según monitorizaciones realizadas de manera correcta

Otro parámetro en donde se ha demarcado una gran diferencia en cuanto a la categorizac ión

global y el filtro realizado con aquellos niveles que han sido tomados de manera correcta, es la

correlación farmacocinética. Esto se observa en la tabla N°19, y en la gráfica N°9, donde se hace

la correspondiente comparación.

Tabla N°19. Clasificación según fármaco monitorizado en tiempos correctos de toma de muestra y relación

farmacocinética

Fármaco monitorizado Relación Farmacocinética TOTAL Sí No Ácido valproico 1 0 1 Carbamazepina 0 0 0 Digoxina 0 0 0 Fenitoína 16 9 25 Fenobarbital 0 0 0 Litio 0 0 0 Teofilina 0 0 0 Vancomicina 1 1 2 TOTAL 18 10 28

43

Gráfica N°9. Comparación entre las monitorizaciones globales y aquellas realizadas en los tiempos correctos según fármaco y relación farmacocinética

*NSPD: No se puede determinar; PK: farmacocinética

VI.IX.V Correlación clínica según monitorizaciones realizadas de manera correcta

Se ha analizado la relación clínica con aquellas monitorizaciones realizadas de manera

correcta, tal como se observa en la tabla N°20, la comparación de estos resultados con aquellos

obtenidos de manera global se muestra en la gráfica N°10.

71 0

62

1 0 2 31 0 0

16

0 0 0 14 1 1

56

1 0 2 30 0 0

9

0 0 0 11 1 0 0 0

16

0 00 0 0 0 0 0 0 00

10

20

30

40

50

60

70

Det

erm

inac

ione

s

Fármacos monitorizadosRelación PK (global) Relación PK (determinaciones correctas)

Sin relación PK (global) Sin relación PK (determinaciones correctas)

*NSPD (global) *NSPD

44

Tabla N°20. Clasificación según fármaco monitorizado en tiempos correctos de toma de muestra y relación clínica

Fármaco monitorizado Relación clínica

TOTAL Sí No *NSPD

Ácido valproico 1 0 0 1 Carbamazepina 0 0 0 0 Digoxina 0 0 0 0 Fenitoína 14 8 3 25 Fenobarbital 0 0 0 0 Litio 0 0 0 0 Teofilina 0 0 0 0 Vancomicina 1 1 0 2 TOTAL 16 9 3 28

NSDP: No se puede determinar.

Gráfica N°10. Comparación entre las monitorizaciones globales y aquellas realizadas en los tiempos correctos según fármaco y relación clínica

*NSDP: No se puede determinar.

92 0

60

1 04 11 0 0

14

0 0 0 13 0 0

43

1 0 05

0 0 08

0 0 0 10 1 1

15

0

16

0 00 0 0 3 0 0 0 00

10

20

30

40

50

60

70

Det

erm

inac

ione

s


Relación clínica (global) Relación clínica (determinaciones correctas)

Sin relación clínica (global) Sin relación clínica (determinaciones correctas)

*NSPD (global) *NSPD (determinaciones correctas)

45

VI.IX.VI Correlación farmacocinética/clínica según monitorizaciones realizadas de manera

correcta

En la gráfica N°11 se compara la relación farmacocinética, clínica y farmacocinética/clínica

para cada fármaco monitorizado, contrastando las determinaciones realizadas a nivel global y

aquellas realizadas en tiempos correctos de toma de muestra.

Gráfica N°11. Comparación entre las monitorizaciones globales y aquellas realizadas en los tiempos correctos según fármaco monitorizado y relación farmacocinética, clínica y

farmacocinética/clínica

PK: farmacocinética; PK/Clínica: farmacocinética/clínica.

VI.X POSIBLE INTERVENCIÓN FARMACÉUTICA SEGÚN CASOS DE

INTERACCIÓN DE FÁRMACOS

Se ha determinado la cantidad de interacciones presentes dentro de la medicación

concomitante de cada tratamiento en donde se solicitó una toma de niveles de fármaco. En la tabla

N°21 se puede establecer la cantidad de interacciones identificadas según servicio clínico.

71 0

62

1 0 2 31 0 0

16

0 0 0 19

2 0

60

1 04 11 0 0

14

0 0 0 15 1 0

30

1 0 2 11 0 0

10

0 0 0 10

10

20

30

40

50

60

70

Det

erm

inac

ione

s

Fármaco monitorizadoRelación PK (global) Relación PK (determinaciones correctas)

Relación clínica (global) Relación clínica (determinaciones correctas)

PK/Clínica (global) PK/Clínica (determinaciones correctas)

46

Tabla N°21. Interacciones medicamentosas encontradas en los tratamientos farmacológicos

Cantidad interacciones UCICQ UCIM UCIQ TOTAL Sin Interacciones 0 8 0 8 1-3 Interacciones 5 55 18 78 4-7 Interacciones 4 48 11 63 >7 Interacciones 2 7 4 13

TOTAL 11 118 33 162 UCIC: Unidad de Cuidados Intensivos Cardioquirúrgica; UCIM: Unidad de Cuidados Intensivos Médica; UCIQ: Unidad de Cuidados Intensivos Quirúrgica.

La evaluación en cuanto a grado de contraindicación que poseía cada interacción registrada

se refleja en la tabla N°22.

Tabla N°22. Interacciones medicamentosas encontradas en los tratamientos analizados

Grado de contraindicación UCICQ UCIM UCIQ TOTAL Contraindicado 3 11 3 17

Mayor 17 161 56 234 Moderada 27 207 41 275

Menor 15 39 30 84 TOTAL 62 418 130 610

UCIC: Unidad de Cuidados Intensivos Cardioquirúrgica; UCIM: Unidad de Cuidados Intensivos Médica; UCIQ: Unidad de Cuidados Intensivos Quirúrgica.

VI.XI COSTO EFECTIVIDAD DE LA IMPLEMENTACIÓN DE MONITORIZACIÓN DE

FÁRMACOS EN EL HGGB

Por cada determinación que ha sido realizada, al paciente se le ha cobrado $3.800. Tomando

en cuenta que 28 de 162 determinaciones llevadas a cabo, se han realizado de manera correcta, las

determinaciones restantes implican un total de $513.000. Este valor se puede ver incrementado

tomando en cuenta el recurso humano implicado en este proceso, la disponibilidad de los equipos,

y la gran demanda que diariamente recibe el Laboratorio Central.

47

VI.XII EVALUACIÓN DE LAS ETAPAS DE LA TDM

Las etapas que se siguen desde la solicitud para la determinación de una concentración de

fármaco hasta la entrega de su resultado, se explican en la tabla N°23.

Tabla N°23. Resumen general de las actividades llevadas a cabo en la monitorización farmacocinética

Fase Actividad Profesional o Personal Encargado

Pre-Analítica

Solicitud de orden de examen Médico tratante Preparación del paciente para toma de la

muestra Personal de Enfermería Registro de la toma de muestra

Transporte de la muestra Personal Paramédico Recepción y revisión de la muestra y su

solicitud Personal del Laboratorio

Analítica Determinación analítica de la muestra Tecnólogo Médico y/o Bioquímico

Clínico Post-Analítica

Validación del resultado Informe del resultado Decisión terapéutica Médico tratante

48

VII. DISCUSIÓN

Según lo mostrado en la Tabla N°3, el servicio que ha presentado mayor cantidad de

monitorizaciones es UCIM, que se corresponde con el hecho de ser el servicio que presenta una

mayor cantidad de salas, así como una mayor cantidad de camas. Durante el año 2013, este servicio

realizó casi el 73 % del total de solicitudes realizadas, correspondientes a 118 determinaciones. A

su vez es importante destacar que UCIM ha solicitado medición de niveles de la totalidad de los

fármacos pertenecientes al estudio, a excepción de Digoxina.

Fenitoína es el fármaco con mayor cantidad de determinaciones analíticas, coincidiendo

con que es un fármaco de comportamiento farmacocinético reconocidamente complejo (Winter M.

et al., 2006). De manera opuesta, de los fármacos captados en el estudio, Digoxina destaca por ser

el de menor tasa de monitorización, lo cual contrasta con su margen terapéutico estrecho y por ende

la necesidad de realizar una monitorización constante para evitar intoxicaciones o ineficacia del

tratamiento (Duhme, 1974; Koch-Wesser, 1974; Horn, 1985;).

En cuanto a la Tabla N°4, se puede determinar que en las Unidades de Cuidados Intensivos

Adulto, se reciben pacientes desde los 16 años en adelante. Durante el período comprendido en el

estudio, hubo un total de 2 adolecentes (pacientes menores de 18 años). El grupo etario con mayor

cantidad de solicitudes corresponde a adultos, con un total de 57 pacientes a quienes se les solicitó

la medición de al menos un fármaco, lo que corresponde a un 64,8 % del total de pacientes.

Si bien la mayor cantidad de solicitudes han sido realizadas por parte de la UCIM (111

determinaciones), la mayor cantidad de pacientes que han sido incluidos en el estudio pertenecen

a UCIQ, ya que de un total de 88 pacientes pertenecientes al estudio, este servicio concentra el 63,6

% de los pacientes, (Tabla N°3).

En cuanto a exámenes adicionales, se puede determinar en la Tabla N°6, que el

cumplimiento con la totalidad de los parámetros establecidos para generar una correcta

interpretación de las concentraciones de fármaco determinadas, ha sido llevado a cabo solo en 7 de

los 88 pacientes incluidos en el estudio. Ello demuestra el escaso conocimiento del equipo de salud

49

en relación a los requisitos mínimos para realizar una correcta interpretación de los niveles de

fármaco.

Exámenes específicos, como aquellos relacionados con la función renal, son fundamenta les

para la correcta interpretación de las concentraciones obtenidas correspondiente a los fármacos

monitorizados, puesto que una función renal disminuida provocaría un aumento de las

concentraciones de fármaco en sangre. Esto es especialmente importante para el litio (National

Patient Safety Agency, 2009), debido a que su principal vía de eliminación es renal. Por otro lado,

para los anticonvulsivantes es tanto o más relevante la función hepática (Lacerda et al., 2006), por

su alta tasa de extracción a este nivel. La determinación de albúmina sérica es particularmente

importante para fenitoína y ácido valproico, puesto que ambos fármacos tienen un alto grado de

unión a proteínas plasmáticas. Los pacientes en estados clínicos que generen hipoalbuminemia

requieren ajustes de dosis que consideren este parámetro (Evans, 1992). Se aprecia que, en

promedio, los exámenes de función hepática y albúmina sérica se solicitaron en 26,5 % y 73,5 %

de las ocasiones para los fármacos que requiere su evaluación, en conjunto al resultado de su

determinación analítica. Del mismo modo, la solicitud de creatinina sérica y tasa de filtrac ión

glomerular, se realizó en aproximadamente 98,8 % y un 21,6 % respectivamente. Probablemente,

la mayoría de estos exámenes se solicitaron por la práctica habitual de evaluar el estado del

paciente, y no particularmente por la necesidad de la TDM. No obstante, la solicitud de estos

parámetros, junto con el nivel sanguíneo del fármaco, es fundamental en aquellos pacientes que se

encuentren en un estado crítico, en donde su función renal, niveles de creatinina sérica, función

hepática y niveles de albúmina sérica pueden variar en cuestión de horas.

En más del 50 % de los pacientes, se realizó la determinación de concentraciones de

fármaco en una sola oportunidad, por lo que en la mayoría de las ocasiones no se realizan

seguimientos de concentraciones de fármaco para confirmar si el cambio o mantención en la terapia

genera concentraciones dentro de niveles terapéuticos, o bien con el fin de confirmar cuando

existan dudas respecto al resultado. La baja fracción de monitorización de concentraciones por

paciente es posiblemente la primera evidencia de que la TDM es una herramienta subutilizada.

50

Para que los resultados de concentraciones de fármacos emitidos por un laboratorio sean

fidedignos y válidos para su interpretación clínica, es necesario garantizar la calidad durante todo

el proceso, desde su solicitud hasta su informe, es decir, las etapas pre-analítica, analítica y post-

analítica. De manera global, se observa que el HGGB cuenta con todos los pasos bien establecidos

a cargo de un profesional perteneciente a cada área, pero tiene una carencia sustancial con respecto

a la realización de una TDM correcta, es decir, disponer de una Unidad de Farmacocinética Clínica,

con profesionales químicos farmacéuticos especializados en el área.

Si bien para la medición de concentraciones de fármacos existe una hoja de solicitud (Anexo

N°4), esta termina su utilidad cuando se entrega junto a la muestra de sangre en el laboratorio. En

este sentido, una nueva hoja específica de monitorización farmacocinética debería ser

confeccionada de tal manera que el registro de ítems sea realizado por personal multidisciplinar a

lo largo del proceso de monitorización, desde la solicitud de la determinación analítica, hasta la

entrega del resultado al médico, incluyendo la recomendación posológica realizada por un

profesional con conocimiento de farmacocinética clínica. Una copia de este documento debería

quedar en la ficha clínica del paciente. La plataforma virtual ENLIS, permite a través del RUN del

paciente, el acceso al valor de concentración de fármaco por parte del personal sanitario del HGGB.

Sin embargo, no cuenta con todos los ítems que tiene una hoja de monitorización farmacocinét ica,

debido a que el programa actual es de uso común para todos los exámenes de laboratorio que se

llevan a cabo en el HGGB y no específicamente para fármacos.

De llevarse a cabo la iniciativa de generar una hoja de solicitud específica para niveles

sanguíneos de fármaco (con una participación interprofesional), se debe considerar como primer

paso la educación al personal involucrado respecto a la importancia de la existencia y correcto

registro de cada uno de los ítems (recomendaciones de la S.E.H.F., 1997).

El registro de resultado obtenido tras el análisis de la muestra demarca una herramienta útil

al momento de realizar un seguimiento de las monitorizaciones. Como se puede apreciar en el

Grafico N°1, el registro en la ficha clínica del paciente fue menor al 40%, ya sea que el resultado

haya sido anotado por la enfermera o bien por el médico tratante. Este bajo porcentaje evidencia la

poca importancia que se le atribuye a este tipo de exámenes.

51

Anteriormente se mencionó que es importante determinar el momento de muestreo y que

este sea el correcto. De la totalidad de determinaciones llevadas a cabo durante el año 2013,

solamente en 28 oportunidades hubo registro de toma de muestra, y este tiempo fue el correcto, por

lo cual el valor de concentración es susceptible de interpretación. En consecuencia la mayoría de

las veces (134), el resultado de concentración no debió ser considerado al momento de realizar una

decisión posológica, a causa de su incertidumbre. Este tipo de error considerando los pacientes

pertenecientes a los servicios clínicos del estudio, es sumamente riesgoso, porque puede determinar

la ineficacia de un tratamiento, intoxicación, falla hepática y/o renal, entre otros.

El hecho de no poseer un protocolo generado respecto a criterios farmacocinéticos según el

momento de muestreo idóneo para extraer cada fármaco en particular, determina una toma de

muestra mal ejecutada y con ello resultados inválidos que confunden al profesional que haya

realizado dicha solicitud (S.E.F.H., 2007).

La información que se solicita en una hoja de monitorización farmacocinética debería poder

extraerse desde la hoja de enfermería y la ficha clínica del paciente (antecedentes demográficos,

clínicos y farmacológicos). No obstante, en la mayoría de los casos esta información fue registrada

de manera parcial o no se registra. En consecuencia, es necesario generar educación al interior del

equipo sanitario con respecto al registro de estos parámetros, algunos tan sencillos como peso y

talla, en donde se obtuvo un registro de ambos solo en un 43,2 % de los casos; a pesar de que estos

dos parámetros son de gran utilidad al momento de analizar el grado de exposición del paciente al

fármaco (Jiménez, 1997).

Contar con un registro completo de la toma de muestra es importante, puesto que uno de

los requerimientos esenciales para hacer una interpretación correcta de un nivel sérico, es tener

registro de dos tiempos: el tiempo de muestreo y los horarios de administración del fármaco

(Jiménez, 1997). Se determinó que el 64 % (Gráfica N°4) de los casos no se hizo un registro

completo. Esta situación deja en evidencia que no se le da la importancia que tiene este requisito

fundamental para la TDM, lo cual es posible atribuir principalmente a la falta de protocolo y/o un

apartado específico en la hoja de enfermería para la toma de muestras de los fármacos.

52

Nuevamente, lo ideal sería contar con una hoja de monitorización farmacocinética donde se

especifique claramente la información necesaria a registrar.

Al utilizar las monitorizaciones con registro del tiempo de toma de muestra (n = 58), se

determinó que solo en el 48 % de los casos el momento de muestreo fue correcto, un 45 %

incorrecto y un 7 % casos especiales de intoxicación en donde si bien se sabe el horario de toma

de muestra, se desconoce el horario de la última dosis ingerida y la cantidad de ésta (Gráfica N°5).

A su vez si se realiza este análisis evaluando fármaco por fármaco, como se observa en la Gráfica

N°6, el 21,2 % de las determinaciones de fenitoína se realizaron de manera correcta, y para los

fármacos carbamazepina, digoxina, fenobarbital y teofilina, no se realizó ninguna de las

monitorizaciones de manera correcta. Por su parte, litio no tiene tiempos correctos de muestreo,

pero los casos incluidos en el estudio corresponden a ingresos por intoxicación, en donde la

medición se realiza para determinar el grado de intoxicación del paciente, para lo cual la medición

se realiza al ingreso del paciente al servicio clínico, sin considerar, en la mayoría de los casos, el

tiempo de administración del fármaco, ni la dosis ingerida.

En la distribución global de los niveles sanguíneos de los fármacos captados (Tabla N° 9 y

10), se puede observar que más de un 70 % se encuentra fuera del margen terapéutico,

predominando los niveles subterapéuticos. Por otra parte cuando se consideran las determinaciones

realizadas en un momento de muestreo correcto, estos porcentajes no varían mucho, ya que sobre

un 30 % de los resultados son concentraciones que se encuentran dentro del margen terapéutico, y

por su parte las monitorizaciones que corresponden a niveles subterapéuticos son las que tienen la

mayor cantidad de determinaciones.

Es importante destacar que existen repercusiones de tipo económicas, teniendo en cuenta

que el costo de un examen innecesario o bien no válido, puede determinar una intervenc ión

terapéutica que genere una posible descompensación del paciente (Evans. 1992). Por otra parte se

olvida el objetivo de la TDM, que es aumentar la probabilidad de generar eficacia clínica en

ausencia de toxicidad, es decir, lograr el éxito terapéutico.

53

Al estudiar la decisión posológica tomada por el médico, se observa una alta incongruenc ia

entre ella y la estratificación de la concentración obtenida, generando una subvaloración del

recurso. Por ejemplo como se muestra en la Tabla N°11, de un total de 99 concentraciones

determinadas como subterapéuticas, en 46 oportunidades se decidió mantener la terapia. Más

contradictorias aún fueron las situaciones en donde las concentraciones estaban dentro del margen

terapéutico, y se decidió realizar un cambio en el esquema posológico. Esto último pudiera tener

una explicación clínica, no obstante su incidencia es demasiado elevada.

Cuando se analizó si hubo correlación entre las decisiones terapéuticas y la evolución

clínica del paciente, o bien el resultado obtenido tras la monitorización, se puede apreciar (Tabla

N° 14 y 15) que los porcentajes de cumplimiento de la condición clínica o bien farmacocinét ica,

bordean apenas el 40 %. Cuando se evalúa la correlación con ambas variables, el porcentaje

disminuye a un 28 % (Tabla N° 16). La baja correlación observada podría estar influenciada por la

ausencia de un profesional capacitado en farmacocinética, quien interpretaría los resultados

obtenidos y recomendaría el esquema posológico más adecuado para cada paciente en particular.

Considerando todos los fármacos incluidos en el estudio, es posible concluir que los errores

(ausencia de registro de toma de muestra, toma de muestra en tiempos incorrectos, ausencia de

parámetros como peso y talla, entre otros) tienen implicancias clínicas para el paciente y

económicas para el hospital. Por esta razón se hace necesario protocolizar el proceso, con la

finalidad de incrementar su eficiencia, optimizando el uso de los recursos implicados en la

monitorización farmacocinética (ASHP, 1998).

Es importante destacar que existen varios estudios (Froscher et al., 1981; Beardsley et al.,

1983; Bussey, 1983; Skene, 1984) que demuestran que el uso de concentraciones de fármacos sin

la interpretación de un experto en farmacocinética, al alero de una Unidad de Farmacocinét ica

Clínica, es a menudo inefectivo. En los estudios anteriormente mencionados, los resultados

indicaron que la mayoría de las muestras se tomaron de manera incorrecta y que aquellas que si se

adecuaron a las recomendaciones de la literatura, fueron en gran parte interpretadas de forma

incorrecta. Por el contrario, cuando los resultados de concentraciones de fármaco son interpretadas

por un experto y utilizando métodos bayesianos en softwares farmacocinéticos, se ha demostrado

54

que el número de pacientes que alcanzan niveles terapéuticos deseados aumenta (Beardsley et al.,

1983; Whiting et al., 1984, Burton et al., 1985; Vozeh et al., 1987), mejorando así la calidad de los

tratamientos farmacológicos instaurados.

Otro de los aspectos a considerar tras un análisis llevado a cabo por parte de un

farmacocinetista clínico, es la evaluación de la terapia concomitante. Existe una cantidad enorme

de interacciones evidenciadas en la literatura que puede generar incrementos o reducciones en las

concentraciones de fármaco en sangre. En este estudio se registró un total de 610 interacciones

(Tabla N° 20), correspondiendo 17 de ellas a contraindicaciones. Si bien es cierto, las potenciales

interacciones en la terapia no necesariamente afectarán la cinética de disposición de fármaco en

estudio, esta es una intervención que el farmacéutico debe realizar en pro del cuidado del paciente.

55

VIII. CONCLUSIONES

La monitorización de niveles plasmáticos se realiza dentro de los tres servicios de UCI

incluidos en el estudio, considerando solo 162 determinaciones durante los 365 días del año,

con una disponibilidad de 28 camas críticas. Además, al 54,8 % de los pacientes se le realizó

solo una medición de niveles de fármaco en sangre, no realizando un seguimiento de las

concentraciones de fármaco en el tiempo, con lo que se demuestra una subutilización de este

recurso. En consecuencia, el médico tratante se guía tradicionalmente por la evolución clínica

del paciente, sin solicitar, la mayoría de las veces, la medición de concentraciones de fármaco

en sangre.

Durante el periodo de estudio, el HGGB no contaba con profesionales especializados en

farmacocinética clínica, o entendidos en el área de manera particular, quienes pudieran realizar

una selección de los pacientes candidatos a monitorización de niveles de fármacos,

fundamentado en criterios farmacocinéticos, lo cual es motivo de educación continua aún en

hospitales con una Unidad Farmacocinética Clínica instaurada. Probablemente por esta misma

razón, la frecuencia de monitorización de niveles sanguíneos de fármacos sea baja.

El fármaco que se monitoriza con mayor frecuencia ha sido fenitoína, y en contraste aquel con

menor tasa de monitorización ha sido digoxina, situación que contrasta con el estrecho margen

terapéutico de este último fármaco, que sugiere la realización de una estrecha monitorizac ión,

con objeto de asegurar el éxito terapéutico.

La inexistencia de un protocolo interno, en donde se especifique la manera de realizar una

monitorización (considerando tiempos correctos de toma de muestra, tiempo necesario para

estar en el equilibrio y que el resultado sea representativo del perfil farmacocinético) es de

suma gravedad, puesto que se generan conclusiones a partir de valores que no son

interpretables. Si a ello se suma la falta de una Unidad de Farmacocinética Clínica, o al menos

de un profesional especializado en el área de la farmacocinética, la situación se vuelve aún más

riesgosa.

56

Al analizar las decisiones llevadas a cabo por parte del médico, en cuanto al grado de

correlación farmacocinética, se determinó una baja relación. Esto ocurre de igual manera

cuando se evaluó la correlación según la relación clínica del paciente, y se observó que el

porcentaje desciende todavía más cuando ambos parámetros se evalúan en conjunto,

obteniendo solo un 24,7 %, aun cuando la presencia de ambas correlaciones sería el ideal al

momento de generar una decisión con respecto a la terapia del paciente.

La evaluación de un valor de concentración de fármaco sin información adicional, proporciona

una monitorización farmacocinética incompleta, capaz de consumir recursos de manera

innecesaria y, en el peor de los casos, inducir a decisiones terapéuticas erróneas.

Los principales aspectos susceptibles de optimizar en el proceso de monitorizac ión

farmacocinética, son el desarrollo de un protocolo específico y la implementación de programas

de educación al personal. De esta manera no sólo se explican los conceptos técnicos de la

monitorización, sino que también se concientiza al personal sanitario, que la Farmacocinét ica

Clínica es una herramienta que puede ser de gran utilidad para la toma de decisiones

farmacoterapéuticas, siempre y cuando sea llevada a cabo con la rigurosidad que precisa.

Sería recomendable demostrar a la administración del hospital, que la inversión de recursos

para el desarrollo de una Unidad de Farmacocinética Clínica, va en beneficio directo de los

pacientes y del propio establecimiento, y que además se alinea con la realidad existente desde

hace un par de décadas en el mundo desarrollado. A su vez, es aconsejable la inclusión paulatina

de nuevos fármacos en el listado de monitorizaciones, promoviendo así un uso creciente de esta

herramienta en la individualización de las terapias farmacológicas instauradas.

57

IX. REFERENCIAS

Abad Santos F, Soto Matos-Pita A, Frías Iniesta J. (1995) Farmacocinética clínica :

monitorización de concentraciones séricas de fármacos. Medicine. 6 (91):4045-53.

American Society of Health-System Pharmacists. (1998) ASHP statement on the

pharmacist’s role in clinical pharmacokinetic monitoring. Am J Health-Syst Pharm.

55:1726–7.

Bauer L A. (2001) Applied clinical pharmacokinetics. New York. McGraw-Hill. 759 p.

Beardsley RS, Freeman JM, Appel FA. (1983) Anticonvulsivant serum level are useful only

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61

X. ANEXOS

Anexo N°1. Cronograma de trabajo estimativo; Carta Gantt del estudio (proyecto de tesis)

ACTIVIDADES Oct. Nov. Dic. Enero Feb. Marzo Abril Mayo 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4

Recolección de Documentación Revisión Bibliográfica Recolección de Datos Análisis e Interpretación de Datos Discusiones y Conclusiones

62

Anexo N°2. Aprobación Comité de Ético Científico

63

Anexo N°3. Aprobación Comité de Ético Científico (aprobación cambio investigador principal)

64

Anexo N°4. Ejemplo de hoja de recolección de datos

Fecha informe Fecha examen N° registro Procedencia Unidad clínica N° de ficha N° cama Edad / Peso Motivo de ingreso o consulta Fármaco Dosis Vía de adm. Frecuencia de adm. Horario de adm. Valor nivel sérico Informe lab. (fecha y hora) Última dosis Muestreo (fecha y hora) Result. mediciones anteriores / Fecha Tiempo de muestreo Motivo de solicitud Clasificación nivel Intervención terap. ¿Correlación PK? ¿Correlación clínica?

Otros medicamentos

Función hepática Función renal Otros exámenes Observaciones (Factores influyentes en el valor del nivel, interacciones, estado del paciente, respuesta al tratamiento, etc.)

65

Anexo N°5. Formulario de monitoreo de fármacos

Universidad Austral de Chile - Tesis Electrónicas UACh

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