Diapositiva 1
Un Enfoque Multidisciplinario en el Estudio de la Epilepsia
Farmacorresistente PeditricaDra. Sandra Orozco Surez Unidad de
Educacin, Investigacin y Polticas de Salud
Coordinacin de Investigacinen SaludUnidad de Educacin,
Investigaciny Polticas de SaludDireccin de Prestaciones Mdicas
Grupo Multidisciplinario Para el Estudio y Tratamiento de la
Epilepsia FrmacorresistenteUnidad de Investigacin Mdica en
Enfermedades Neurolgicas, Unidad de Investigacin Mdica en
Inmunobiologa, Hospital de Especialidades, Centro Mdico Nacional
Siglo XXIDepartamento de Neurociruga, Departamento de Neurologa,
(3).Hospital de Pediatra, CMN. Siglo XXI Departamento de
Neurofisiologa, Hospital de Pediatra, CMN. Siglo XXI(4),
Departamento de Psicologa Hospital de Pediatra. Centro Mdico
Nacional Siglo XXI. Departamento de Neurologa Peditrica, Hospital
General, Centro Mdico Nacional La Raza
Dra. Sandra Orozco- Surez (1), Dario Rayo Mares D, Dr. Gerardo
Snchez Vaca (5) , Dr. Jaime Diegoprez Ramrez (2), Dra. Griselda
Ramrez Reyes (2), (3), Dra. Mara Ins Fraire Martnez (4), Dr.
Rodolfo Cabrera (3). Dra. Justina Sosa Maldonado (6) Dr. Jaime Ruz
Chavez(6), Dr. Jefferson Proao Narvez (1) Dra. Iris Feria Romero
(1), Dra. Lourdes Arriaga(2) Israel Grijalva Otero (1*)
Unidad de Educacin, Investigaciny Polticas de SaludDireccin de
Prestaciones Mdicas
Crisis convulsivas en neonatos e infantes El periodo neonatal es
el periodo ms vulnerable para desarrollar crisis epilpticas. Este
riesgo es debido a la hiperexcitabilidad del cerebro neonato.
Prevalencia 3.8-4.7 /1000Incidencia 1.8 a 3.5 / 1000 HA Etiologa
Encefalopata isqumica o hipxica (40% - 60%)Hemorragia intracraneal
(7% - 18%)Malformaciones del desarrollo cortical (5% -
9%)Neuroinfecciones
Del 20-30% de los pacientes con epilepsia que son refractarios
al tratamiento con frmacos antiepilpticos (FAE) ,generan un costo
Institucional (IMSS) de $ 2700 dlares/paciente Unidad de Educacin,
Investigaciny Polticas de SaludDireccin de Prestaciones
MdicasParticularmente en los primeros dos aos de vida (30%) 3(Semah
1998, Regesta y Tanganelli, 1999, Sisodiya, 2002)EPILEPSIA
REFRACTARIA Inicio temprano de las crisisElevada frecuencia de
crisis antes del inicio del tratamientoHistoria de crisis
febrilesTipo de crisis o epilepsiaLesiones cerebrales estructurales
Reorganizacin anormal de los circuitos neuronalesAlteracin de los
receptores neuronalesPatologas en los canales inicosAutoinmunidad
reactivaPenetracin alterada de los frmacos
antiepilpticosAlteraciones a nivel barrera hematoenceflica
CAUSASUMAE Hospital de Especialidades, C.M.N. Siglo XXI
Unidad de Educacin, Investigaciny Polticas de SaludDireccin de
Prestaciones Mdicas4Epilepsia farmacorresistenteAquella en la que
existe falla a dos regmenes teraputicos (apropiados y bien
tolerados), ya sea como monoterapia o en combinacin para lograr la
libertad de crisis sostenida.ILAE, 2010 (Patrick Kwan y col.
Epilepsia, 2010). Pacientes categora 1. Favorable al tratamiento
actual del FAESiResponde al tratamientoNoPacientes actualmente con
2 FAEs y con categora 2Pacientes categora 2 con 1 FAE (puede tener
otro FAE y ser categora 3), previamente con 1 FAE clasificado como
categora 2Indefinido NoNoPaciente farmacorresistente SiSiALGORITMO
PARA ERUnidad de Educacin, Investigaciny Polticas de SaludDireccin
de Prestaciones Mdicas5Aunque hoy da no se tiene una definicin como
tal de ERTAFAR, la definicin que permiti catalogar al grupo de
estudio es la siguienteFACTORES CLNICOS ASOCIADOSA EPILEPSIAS DE
DIFCIL CONTROL Inicio temprano de las crisis convulsivas (menos de
2,9 aos). Crisis parciales simples. Crisis mioclnicas. Antecedentes
de estados epilpticos. Etiologa sintomtica de las crisis
epilpticas. Resonancia magntica cerebral anormal.
FACTORES ELECTROENCEFALOGRFICOSASOCIADOS A EPILEPSIAS DE DIFCIL
CONTROL Ritmo de fondo anormal (incluye lentificacin difusa,
asimetra y amplitud). Presencia de espigas y ondas de alto voltaje.
Actividad espiga onda focal.
FACTORES ASOCIADOS A LA PROPIA EPILEPSIA PREDETERMINACION
GENETICA
Coordinacin de Investigacinen SaludUnidad de Educacin,
Investigaciny Polticas de SaludDireccin de Prestaciones Mdicas
w
Ionotropic Glutamate ReceptorsNMDA AMPA KAINATONR1 NR2A-D NR3A
GluR1-4 GluR5-7 KA1,2
ENCEFALITIS AUTOINMUNEENCEFALITIS DE TIPO VIRALSINDROME
PARANEOPLASICODIAGNOSTICOCoordinacin de Investigacinen SaludUnidad
de Educacin, Investigaciny Polticas de SaludDireccin de
Prestaciones Mdicas
Lymphocytes
La citometria de flujo ha permitido establecer la respuesta
inmune a nivel del SNC con una mayor sensibilidad, corroborado con
el estudio histopatologicoCoordinacin de Investigacinen SaludUnidad
de Educacin, Investigaciny Polticas de SaludDireccin de
Prestaciones Mdicas
Coordinacin de Investigacinen SaludUnidad de Educacin,
Investigaciny Polticas de SaludDireccin de Prestaciones
MdicasSuerosueroLCRAlbumina-LCR19003425.5555555619002308.2608695719005203.6538461519003505.4285714319006003.1666666719004504.2222222219003205.9375
LCR Coordinacin de Investigacinen SaludUnidad de Educacin,
Investigaciny Polticas de SaludDireccin de Prestaciones Mdicas
C11-2007Coordinacin de Investigacinen SaludUnidad de Educacin,
Investigaciny Polticas de SaludDireccin de Prestaciones Mdicas
Coordinacin de Investigacinen SaludUnidad de Educacin,
Investigaciny Polticas de SaludDireccin de Prestaciones
MdicasEpilepsiaVolume 52, Issue SUPPL. 3, May 2011, Pages 26-32
12
20m
Albumin extravassationCoordinacin de Investigacinen SaludUnidad
de Educacin, Investigaciny Polticas de SaludDireccin de
Prestaciones Mdicas
CD4+
CD8+
MicrogliaRD
Coordinacin de Investigacinen SaludUnidad de Educacin,
Investigaciny Polticas de SaludDireccin de Prestaciones Mdicas
REMOTA6000X
EVRBBB/AD
Coordinacin de Investigacinen SaludUnidad de Educacin,
Investigaciny Polticas de SaludDireccin de Prestaciones Mdicas
*p 70% por UGT1A4, 10% se excreta sin cambiosLEVITERACETAM60% se
excreta sin cambios, 24% hidrlisis de acetamida y 2.5% por la va de
CYP450 Variabilidad gentica y su posible efecto en la respuesta
individual a los frmacos antiepilpticosCoordinacin de
Investigacinen SaludUnidad de Educacin, Investigaciny Polticas de
SaludDireccin de Prestaciones MdicasESTUDIOS GENETICOSEdad de 1 a
l6 aos.Padres biolgicosDiagnstico de epilepsia parcial compleja
refractaria y no refractaria. Con exmenes de laboratorio Que
acepten ingresar al proyecto ambos padres.Pacientes peditricos con
epilepsia parcial compleja Pacientes con patologas sanguneasCon
anticoagulantesCon dao hepticoCon crisis de patrn mixtoTodos
aquellos que no aceptarn ingresar al protocolo.Cuando el paciente
lo solicitePaciente portador de epilepsia parcial
asintomtico.Unidad de Educacin, Investigaciny Polticas de
SaludDireccin de Prestaciones MdicasBasado en Remy S. y Beck H.
Brain 2005CABBlancoFrmacoRefractario a tratamientoNormalTorrente
sanguneoGlaNeuronaMDTsClula endotelialFrmacoReceptorHiptesis de los
mecanismos de farmacorresistencia Hiptesis de los blancos
teraputicosHiptesis de transportadores multifrmacosUnidad de
Educacin, Investigaciny Polticas de SaludDireccin de Prestaciones
Mdicas22Figura 2. Representacin esquemtica de las hiptesis de los
mecanismos de refractoriedad en ELT (basados en Remy S. y Beck H.
2006). A y B) hiptesis de los blancos teraputicas. A) el frmaco
(ligando) es reconocido por su receptor (blanco) permitiendo el
acoplamiento correcto entre ambos. B) el receptor a sufrido
modificaciones estructurales en el sitio de unin del ligando
(frmaco) lo cual a pesar de ser reconocido no se genera el
acoplamiento correcto bloqueando el efecto teraputico esperado. C)
hiptesis del transportador multi-frmacos. La BBB es una barrera
selectiva que solo permite el paso de sustancias altamente
lipoflicas (como muchos antiepilpticos) por difusin simple al
interior del cerebro (flechas continuas). Como un mecanismo de
defensa, la BBB expresa protenas MDTs como son glicoproteina P y
MRPs que se expresan en las clulas endoteliales y actan como bombas
de eflujo, recogiendo el frmaco del espacio intersticial para
introducirlo de nuevo al torrente sanguneo (flechas discontinuas)
controlando as la concentracin de sustancias en el cerebro. En el
cerebro epileptognico con refractoriedad, se observa mayor
presencia de MDTs en las clulas endoteliales lo cual evita que el
frmaco llegue a su blanco terapeutico generando la refractoriedad
en el paciente. BBB: barrera hematoenceflica; MDTs: transportadores
de multi-frmacos; MRPs: protenas asociadas a la resistencia a
multi-frmacos,
Gen con mutacionesGen SimpleSobre-expresin del genSin
enzimaEnzima InestableEnzima normalAlteracin al substrato
especificoAltos niveles de enzimaNo metabolizaReduce su
metabolismoMetabolismo normalPara otros metabolitosIncrementa el
metabolismo(Magnus 1999,Casandra 2006)VARIABILIDAD METABLICAUnidad
de Educacin, Investigaciny Polticas de SaludDireccin de
Prestaciones Mdicas23Datos clnicos de los pacientes con epilepsia
parcial compleja farmacorresistentes y controlados.Datos clnicos
farmacorresistentescontroladosEdad (aos sd), rango10.23 0.78
(1-15)10.53 1.56 (1-15)Gnero (F/M)14:8 *3:4Inicio de las crisis
(aos sd), rango4.38 0.81 (1-14) 4.57 1.43 (2-10)Nmero de
crisis/mes63.45 27.76 (3-450)--------Aos con crisis5.85 0.84
(1-12)-------Tiempo controlados (aos sd) rango-----1.9 0.28
(0.6-2)AVP dosis mg/da598.0 129.7814.3 212.1AVP concentracin/saliva
(mg)0.57 0.121.68 0.59AVP concentracin /plasma (mg)31.62 8.0335.17
18.04CBZ dosis mg/da 900.0 100.0 600.0 200.0CBZ concentracin/saliva
(mg) 0.7244 0.32321.017 0.034CBZ concentracin /plasma (mg)5.900
0.1566.76 0.29 PHT dosis mg/da145.0 55.00PHT concentracin/saliva
(mg)0.9337 0.06814PHT concentracin/plasma (mg)3.150 1.750LEV dosis
mg/da 1250 322.7LEV concentracin/saliva (mg)1.661 0.8825LEV
concentracin/plasma (mg)4.657 0.5897*p= 0.1 F= femenino; M=
masculino; AVP= cido valproco; CBZ= carbamazepina; PHT= fenitona;
LEV= levetiracetam.Unidad de Educacin, Investigaciny Polticas de
SaludDireccin de Prestaciones Mdicas Polimorfismos del gen
ABCB1SNPsReginPresenteAusenters9282564Exn 2Xrs2229109Exn
11Xrs1128503Exn 12Xrs28381209Exn 14Xrs2032582Exn 21Xrs1045642Exn
26Xrs28364274Exn 28Xrs22141025UTR
Xrs2235047IntrnicaXrs2235048Intrnica XUnidad de Educacin,
Investigaciny Polticas de SaludDireccin de Prestaciones
MdicasFrecuencias polimrficas del gen
ABCB1ExnSNPsNucletidoAsociacin protecaFrecuencia (%)
HeterocigotoHomocigotoAminocidoLocalizacinExn 111199GASerAsn400:
sitio de unin;2 dominiocitoplasmtico 9.09100Exn
121236CTSinnimoGlyGly412: 2 dominio Citoplasmtico; cadena beta
59.138.561.5Exn 212677TGSerAla893; 3er dominio citoplasmtico;
cadena alfa-hlice 59.146.253.8Exn 263435CTSinnimoIleIle1145; 4
dominio citoplasmtico 48.646.253.8Intrn 26-exn
27rs2235047TGIntrnicaIntrn entre el exn 25 y 26 18.18100Intrn
26-exn 27rs2235048CTintrnica Intrn entre el exn 25 y 26
40.944.555.5Unidad de Educacin, Investigaciny Polticas de
SaludDireccin de Prestaciones MdicasPolimorfismos del gen
ABCC2SNPsReginPositivoNegativors2273697Exn 10Xrs8187692Exn
25Xrs17222723Exn 25Xrs3740066Exn 28Xrs7899457Exn 2966744 T>G Exn
28X (no reportado)68049 T>AExn 29X (no reportado)67967C>AExn
29X (no reportado)68072C>AExn 29X (no reportado)68088
G>CIntrn entre el exn 29 y 30X (no reportado)Unidad de Educacin,
Investigaciny Polticas de SaludDireccin de Prestaciones
MdicasCromatogramas que muestran los cambios encontrados en el gen
ABCC2 en pacientes peditricos mexicanos con epilepsia
farmacorresistente.
A) Cambio 66744T>G localizado en el exn 28. B) Cambio 67967
C>A localizado en el exn 29. Unidad de Educacin, Investigaciny
Polticas de SaludDireccin de Prestaciones MdicasFrecuencias
polimrficas del gen ABCC2ExnSNPsNucletidoAsociacin
proteicaFrecuencia(%) HeterocigotoHomocigotoAminocidoLocalizacinExn
2866744TGIle Ser 1324; 4 dominio; regin citoplasmtica22.71000Exn
2866745CTIle Ile1324; 4 dominio; regin citoplasmtica4166.733.3Exn
2967967CASerSer1342; 4 dominio; regin citoplasmtica9.11000Exn29
68049 TALeu His 1373; 4 dominio; regin citoplasmtica0.01000Exn29
68072CAProThr1381; 4 dominio regin citoplasmtica22.71000Intrn entre
el exn 29 y 3068088GCintrnicaRegin intrnica entre el exn 29 y
304.5100Unidad de Educacin, Investigaciny Polticas de SaludDireccin
de Prestaciones MdicasGENEXNSNP POSICINSECUENCIAREGINNO
REP/REPCAMBIOrs ACTIVIDAD ENZIMATICACYP2D61C INS
1551GCCTGCGTCCTINTRNNO
REPORTADO?--------------------------------------C1719
TGCTACCCACCAEXNREPORTADOP 34 Srs1065852NULIFICAC INS
1854CAGAACGCAAAINTRNNO
REPORTADO?--------------------------------------3T INS
6605CTGCGTCGGAGINTRNNO
REPORTADO?---------------------------------------C INS
6606TGCGTCGGAGAINTRNNO
REPORTADO?---------------------------------------C INS
6634GGAGTCGGGTGINTRNNO
REPORTADO?---------------------------------------G/C
6752TCCGTGTCCACEXNREPORTADOVALrs1058164DISMINUYEC/G
6752TCCGTCTCCACEXNREPORTADOVALrs1058164DISMINUYEG/A
6937CCCCAGGAGGCINT-EXNO
REPORTADO?---------------------------------------A/G
6937CCCCAAGAGGCEXN 4NO
REPORTADO?---------------------------------------5C INS
7528CTGGTCGTAGGINTRNNO
REPORTADO?---------------------------------------A/G
7560CCTGCATATCCEXNNO
REPORTADO?---------------------------------------G/A
7560CCTGCGTATCCEXNNO
REPORTADO?--------------------------------------G/C
7641GCACAGGATGAEXNNO REP Y DEL
A?---------------------------------------C/G 7641GCACACGATGAEXNNO
REP Y DEL A?---------------------------------------A/C
7656CACCCAGCCCAEXNNO
REPORTADO?---------------------------------------C/A
7657CACCCCGCCCAEXNNO
REPORTADO?---------------------------------------6C INS
7837GTGCACGAATTINTRNNO
REPORTADO?---------------------------------------C 7941
TACCTGCGCATAEXNREPORTADOR 296
C-------------------------------------G 8041
CGCAGCGTGAGCEXNREPORTADO325 Hrs030418DISMINUYE G/A
8079GGGAGGAAGGGINTRNREPORTADO?rs28371725DISMINUYEA/G
8079GGGAGAAAGGGINTRNREPORTADO?rs28371725DISMINUYECYP2C95A DEL
24080TATTAAATGCTINTRNNO
REPORTADO?--------------------------------------C INS
24091TTTTACTTTAAINTRNNO
REPORTADO?---------------------------------------A INS
24153TTCCCAGGGAAEXNNO
REPORTADO?---------------------------------------SNIPs
IDENTIFICADOS EN CYPsCoordinacin de Investigacinen SaludUnidad de
Educacin, Investigaciny Polticas de SaludDireccin de Prestaciones
MdicasLa identificacin de biomarcadores genticos permitir
individualizar a aquellos casos de farmacorresistencia, mediada por
la sobreexpresin de transportadores de eflujo. Algunos de los
marcadores tienen su base en el genotipo de los pacientes, mientras
que otros en sus fenotipos, principalmente condicionados por
fenmenos cinticos sistmicos.
Proporcionar un mejor seguimiento farmacoteraputico de los
pacientes en las concentraciones de frmaco en saliva, mtodos
utilizados desde hace muy largo tiempo (1991), y que recientemente
fue estandarizado en nuestro laboratorio para pacientes
mexicanos.
Identificar en la poblacin mexicana y latina las principales
causas que generan la resistencia a tratamiento farmacolgico,
apoyado en las teoras: La farmacodinmica que describe la
resistencia a frmacos por la modificacin de molculas blanco como
canal de sodio SCN1A y GABABBR1 Y GABRB3; y La farmacocintica que
se inclina por la sobreexpresin de molculas transportadoras
asociadas a la farmacorresistencia como las protena PgP y MRP2.
MetasCoordinacin de Investigacinen SaludUnidad de Educacin,
Investigaciny Polticas de SaludDireccin de Prestaciones
MdicasConocer la variabilidad metablica de las drogas por su
relacin con los alelos de los citocromos P450 (CYP-450); CYP3A4,
CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6.
Mejorar la infraestructura Institucional en lo que respecta a:
implementar y fortalecer los laboratorios de la Unidad de
investigacin, as como los servicio de neurofisiologa, neurociruga y
neurologa, con tecnologa de punta enfocada al servicio de la
salud.
Consolidar a jvenes investigadores; seguir formando estudiantes
a nivel de Maestra y Doctorado; e involucrar a estudiantes de la
subespecialidad en neurologa.
MEJORAR LA CALIDAD DE LA ATENCIN Y LA CALIDAD DE VIDA DE LOS
PACIENTES Y AHORRAR RECURSOS A LARGO PLAZO PARA LA INSTITUCIN.
Coordinacin de Investigacinen SaludUnidad de Educacin,
Investigaciny Polticas de SaludDireccin de Prestaciones Mdicas
Epilepsy
Original Research ARTICLEFront. Neurol., 09 October 2014 | doi:
10.3389/fneur.2014.00184
MDR-1 and MRP2 gene polymorphisms in Mexican epileptic pediatric
patients with complex partial
Genetic polymorphisms associated with antiepileptic metabolism.
Frontiers in Bioscience E6, 377-386, June 1, 2014]
Genetic variants of CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 and CYP3A4 and their
relationship to antiepileptic drug concentrations in
pharmacoresistant Mexican pediatric epilepsy patients. frontiers in
Molecular and cellular neuroscience
Expression of ABC transporter proteins and their relation with
inflamatory processes in rasmussen encephalitis. 1Orozco-Surez S,
1Prez-Camargo A., 1Alanis-Olvera Ma. 1Feria-Romero I.,2Diego-Prez
J.,3Rayo D., 4Fraire-Martinez Ma.I.,3 Snchez-Vaca G., 1Grijalva
Expression of cation-chloride co-transporters, NKCC1 and KCC2 in
biopsies from patients with intractable epilepsy associated with
malformations of cortical development.1Orozco-Surez S,
1Prez-Camargo A., 1Alanis-Olvera Ma. 1Feria-Romero I.,2Diego-Prez
J.,3Rayo D., 4Fraire-Martinez Ma.I.,3 Snchez-Vaca G., 1Grijalva
I.
PRODUCTOSCoordinacin de Investigacinen SaludUnidad de Educacin,
Investigaciny Polticas de SaludDireccin de Prestaciones Mdicas
ESTUDIANTES, RESIDENTES, PERSONAL TECNICO Y ADMINISTRATIVO DE LA
UIEM Y DE LOS SERVICIOS DE NEUROLOGIA, NEUROFISIOLOGIA,
NEUROCIRUGIA, SALUD MENTAL, E IMAGEN DEL HOSPITAL DE PEDIATRIA,
INSTITUTO NACIONAL DE NEUROLOGIA, CINVESTAV, CENTRO DE MOMNITOREO
DE FARMACOS. URUGUAY
GRACIAS
Coordinacin de Investigacinen SaludUnidad de Educacin,
Investigaciny Polticas de SaludDireccin de Prestaciones Mdicas
Coordinacin de Investigacinen SaludUnidad de Educacin,
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