Toxicología, Q. F. B. Facultad de Química, Departamento de Farmacia, UNAM Prof. Francisco Hernández Luis 1 Unidad 6. Toxicidad de las sustancias de abuso En todas las sociedades se han consumido drogas desde la antigüedad, pero con el tiempo han cambiado las características del consumo. Esta situación es debida a la confluencia de factores sociales y sanitarios. Entre los factores sociales se pueden mencionar los siguientes: a) consumo de drogas en sociedades y contextos culturales que antes no las conocían b) consumo por los miembros más jóvenes de la sociedad c) consumo de drogas nuevas como los derivados anfetamínicos d) consumo de preparados más potentes y por vías de administración más directas (heroína intravenosa en lugar de opio fumado; bebidas destiladas en vez de fermentadas) e) incremento de la delincuencia para conseguir el dinero preciso para comprarlas. En el ámbito sanitario los cambios se pueden observar en a) la aparición nuevas patologías b) la reaparición de algunos trastornos que habían sido erradicados o disminuidos como problemas de salud pública. Por ejemplo, en la última década se presenta un incremento de la tuberculosis asociada a portadores del virus de inmunodeficiencia humana (SIDA), en adictos a drogas por vía parenteral y en alcohólicos marginales. La droga y el fármaco psicoactivo La Organización Mundial de la Salud define una droga como una sustancia (química o natural) que introducida en un organismo vivo por cualquier vía (inhalación, ingestión, intramuscular, endovenosa), es capaz de actuar sobre el sistema nervioso central, provocando una alteración física y/o psicológica, la experimentación de nuevas sensaciones o la modificación de un estado psíquico, es decir, capaz de cambiar el comportamiento de la persona. Desde el punto de vista de la ciencia, fármaco es toda sustancia química de origen natural o sintético que afecta las funciones de los organismos vivos. Los fármacos que afectan específicamente las funciones del Sistema Nervioso Central (SNC), compuesto por el cerebro y la médula espinal, se denominan psicoactivos. Estas sustancias son capaces de inhibir el dolor, modificar el estado anímico o alterar las percepciones, Se considera que una sustancia psicoactiva genera dependencia en su consumidor cuando cumple al menos tres de cuatro requisitos: Síndrome de abstinencia: Genera efectos negativos al dejarse de consumir. Llevan al consumidor a la reincidencia Es utilizada con fines recreativos, no terapéuticos Tiene la capacidad de influir cambios sobre las funciones normales del Sistema nervioso central (SNC) de quien las consume. Clasificación de las sustancias de abuso. Existen varias formas para clasificar a las drogas * . Sin embargo, en todas ellas se presentan inconsistencias, ya que algunas drogas no pueden ser ubicadas en un sólo grupo. Una forma tradicional es clasificar este tipo de sustancias las divide en drogas legales y drogas ilegales. El grupo de las drogas legales comprende tres subgrupos: a) medicamentos no prescritos (over-the-counter, OTC): antitusivos (codeína). b) medicamentos prescritos: barbitúricos, benzodiazepinas. c) drogas socialmente aceptadas :nicotina, cafeína, y etanol. Las drogas ilegales por su parte, se dividen en dos subgrupos: * Droga = Sustancia de abuso = Fármaco psicoactivo. Sustancia que altera los sentidos, la percepción , el estado de ánimo y comportamiento.
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Toxicología, Q. F. B. Facultad de Química, Departamento de Farmacia, UNAM
Prof. Francisco Hernández Luis 1
Unidad 6. Toxicidad de las sustancias de abuso
En todas las sociedades se han consumido drogas desde la
antigüedad, pero con el tiempo han cambiado las características del consumo.
Esta situación es debida a la confluencia de factores sociales y sanitarios.
Entre los factores sociales se pueden mencionar los siguientes:
a) consumo de drogas en sociedades y contextos culturales que antes no las
conocían
b) consumo por los miembros más jóvenes de la sociedad
c) consumo de drogas nuevas como los derivados anfetamínicos
d) consumo de preparados más potentes y por vías de administración más
directas (heroína intravenosa en lugar de opio fumado; bebidas destiladas
en vez de fermentadas)
e) incremento de la delincuencia para conseguir el dinero preciso para
comprarlas.
En el ámbito sanitario los cambios se pueden observar en
a) la aparición nuevas patologías
b) la reaparición de algunos trastornos que habían sido erradicados o
disminuidos como problemas de salud pública. Por ejemplo, en la última
década se presenta un incremento de la tuberculosis asociada a
portadores del virus de inmunodeficiencia humana (SIDA), en adictos a
drogas por vía parenteral y en alcohólicos marginales.
La droga y el fármaco psicoactivo
La Organización Mundial de la Salud define una droga como una sustancia
(química o natural) que introducida en un organismo vivo por cualquier vía
(inhalación, ingestión, intramuscular, endovenosa), es capaz de actuar sobre el
sistema nervioso central, provocando una alteración física y/o psicológica, la
experimentación de nuevas sensaciones o la modificación de un estado
psíquico, es decir, capaz de cambiar el comportamiento de la persona.
Desde el punto de vista de la ciencia, fármaco es toda sustancia química de
origen natural o sintético que afecta las funciones de los organismos vivos. Los
fármacos que afectan específicamente las funciones del Sistema Nervioso
Central (SNC), compuesto por el cerebro y la médula espinal, se denominan
psicoactivos. Estas sustancias son capaces de inhibir el dolor, modificar el
estado anímico o alterar las percepciones,
Se considera que una sustancia psicoactiva genera dependencia en su
consumidor cuando cumple al menos tres de cuatro requisitos:
Síndrome de abstinencia: Genera efectos negativos al dejarse de consumir.
Llevan al consumidor a la reincidencia
Es utilizada con fines recreativos, no terapéuticos
Tiene la capacidad de influir cambios sobre las funciones normales del Sistema
nervioso central (SNC) de quien las consume.
Clasificación de las sustancias de abuso.
Existen varias formas para clasificar a las drogas*. Sin embargo, en
todas ellas se presentan inconsistencias, ya que algunas drogas no pueden ser
ubicadas en un sólo grupo. Una forma tradicional es clasificar este tipo de
sustancias las divide en drogas legales y drogas ilegales. El grupo de las drogas
legales comprende tres subgrupos:
a) medicamentos no prescritos (over-the-counter, OTC): antitusivos (codeína).
b) medicamentos prescritos: barbitúricos, benzodiazepinas.
c) drogas socialmente aceptadas :nicotina, cafeína, y etanol.
Las drogas ilegales por su parte, se dividen en dos subgrupos:
* Droga = Sustancia de abuso = Fármaco psicoactivo. Sustancia que altera los sentidos, la percepción , el estado de ánimo y comportamiento.
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a) drogas que presentan un alto potencial para provocar dependencia
(anfetamina, cocaína, narcóticos y depresores del sistema nervioso central
(SNC).
b) drogas con un menor potencial de producir dependencia: marihuana y
alucinógenos.
Otra forma de clasificación, toma como criterio el efecto, que sobre el
sistema nervioso, provocan las sustancias de abuso.
Estimulantes del sistema nervioso: aumentan la actividad del sistema nervioso central.
El etanol es uno de los primeros ejemplos de una sustancia
utilizada con fines no médicos. Su uso implica problemas de
dependencia física y sicológica, así como la causa de problemas
sociales o económicos en aquellas culturas que aceptan su consumo.
6.5.1. Factores exposición. Las bebidas alcohólicas constituyen la
mayor fuente de ingreso de etanol al organismo. La cantidad de etanol
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en una bebida se mide en porcentaje volumen/volumen, término
manejado como grados Gay Lussac según NOM-076-SSA1-2002. Hay
que considerar que el parámetro internacional es el proof, (100 proof
indica una concentración de 50% de etanol por volumen) y una
densidad de 0.78 g/mL.
Los limites legales para el manejo de vehículos de motor se toma como
300 mg/L, 30 mg/dL o 0.03% (estos valores se establecen de acuerdo a
las legislaciones locales; en algunos estados de EUA llegan a permitir
hasta 0.08% (80 mg/dL) como límite máximo de etanol en sangre.
6.5.2. Absorción y Distribución.
Los parámetros toxocinéticos para el etanol son resumidos en la
siguiente tabla.
Parámetro Características
Absorción Ligera de la administración tópica. Completa de la administración oral desde el estómago y principalmente del intestino por difusión simple. Rápida desde los pulmones.
Eliminación Aproximadamente del 90% metabolizado a CO2 y H2O por el
hígado y otros tejidos. Excretado por la orina, aliento, sudor.
Velocidad del metabolismo Normalmente 15-20 mg/ dL/ h. Mayor o menor en inducción de enzimas hepáticas o en enfermedades hepáticas. Presenta una cinética de orden cero.
Distribución Como el agua corporal por su volumen de distribución. El factor de Widmark para el volumen de distribución es de 69% del peso corporal para el hombre y 55% del peso corporal de la mujer.
El etanol ingerido oralmente se absorbe principalmente desde
los intestinos por difusión simple gobernado por gradiente de
concentración y el área disponible para que se realice este evento.
Varios factores van a influir sobre la absorción, el más importante es la
presencia de alimentos en el estómago. Éste tiende a diluir al etanol y
retrasa el vaciamiento gástrico, con la consecuente dilación en la
absorción del alcohol en el intestino delgado. Altas concentraciones de
etanol en el tracto gastrointestinal provoca una mayor gradiente de
concentración y por lo tanto acelera su velocidad de ingreso al
organismo. La absorción del etanol continúa hasta que su concentración
entre la sangre y el tracto gastrointestinal se equilibran. En vista de que
el etanol es rápidamente metabolizado y distribuido por todo el cuerpo,
se logra mantener el gradiente que permite que todo el alcohol sea
eventualmente absorbido desde los intestinos.
La cantidad de etanol en sangre (etanolemia) cambia según diferentes
factores dietéticos, genéticos, hormonales y farmacológicos. Aumentan
la absorción y su nivel sanguíneo: el mayor flujo sanguíneo a nivel
intestinal, la motilidad intestinal aumentada, el ayuno, la ingestión de
poca cantidad de alimentos, consumo de carbohidratos. Por otro lado,
disminuyen la absorción: el aumento del pH gástrico, la ingestión de
grandes comidas, algunos aminoácidos (asparagina, alanina,
fenilalanina, glutamina), el aumento de la diuresis.
6.5.3. Eliminación: Metabolismo y Excreción.
La ruta primordial para la eliminación del etanol,
aproximadamente el 90%, es por el metabolismo hepático. El aire
expirado contiene etanol en proporción a la presión de vapor de esta
sustancia ( 43.9 mmHg a 20 °C) y que correlaciona con el contenido a
nivel pulmonar. La relación del alcohol exhalado y el que se encuentra
en la sangre es de 1/2100, esto constituye la base de la prueba del
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aliento, en ella la concentración sanguínea es determinada por
extrapolación de la cantidad de etanol determinada en el aire expirado.
Una vez que el etanol llega a la sangre, es distribuido a otros
compartimentos del cuerpo a una velocidad proporcional al flujo
sanguíneo y de manera semejante al agua corporal. Debido a que el
cerebro recibe una gran cantidad del flujo sanguíneo, fuertes
concentraciones de etanol llegan rápidamente a este órgano.
Sistemas enzimáticos que metabolizan al etanol.
La mayor parte del metabolismo del etanol tiene lugar en el hígado, y
es catalizado por la enzima denominada alcohol deshidrogenasa (ADH). La
secuencia metabólica se inicia con la transformación del etanol a acetaldehído
por la ADH, el cual en turno, es oxidado a acetato por otra enzima denominada
aldehído deshidrogenasa (ALDH). El acetato es entonces oxidado a CO2 y H2O
primordialmente en tejidos periféricos.
La alcohol deshidrogenasa (ADH) se encuentra en el citoplasma,
requiere de zinc y se presenta en forma dimérica hecha de 6 subunidades
separadas que son α, β1,, β2, β3,γ1, γ2. Estas subunidades son codificadas por
tres genes, ADH1, ADH2, ADH3, y sus respectivos alelos. Debido a que existen
homodímeros y heterodímeros, un número de combinaciones de isoenzimas es
posible. Los caucásicos, los orientales y los de raza negra presentan
porcentajes diferentes de isoenzimas, lo cual contribuye a diferencias en el
metabolismo del etanol entre estas razas.
Diferentes tipos de isoenzimas de ADH para metabolizar al etanol
Raza ADH21 ADH2
2 ADH23 ADH3
1 ADH32
Blancos americanos >95% <5% <5% 50% 50%
Blancos europeos 85 15 <5 60 40
Orientales 15 85 <5 95 5
Africanos y americanos 85 <5 15 85 15
Las diferentes isoenzimas presentan diferentes valores de Km. Muchas
de estas isoenzimas se saturan entre 20 a 30 nM de etanol.
El otro sistema que cataliza al etanol en el hígado aunque de forma
secundaria es el citocromo P-450. Este sistema ha sido llamado sistema
microsomico oxidante del etanol (MEOS) y convierte al etanol el acetaldehído.
La Km para el sistema es relativamente alta ( aprox. 30 mM) y normalmente no
es responsable para una transformación significativa del etanol. Este sistema
enzimático, sin embargo es inducido por prolongados periodos de exposición al
etanol y puede ser importante en bebedores crónicos de este alcohol. Durante
la oxidación de etanol por este sistema la relación NADH/NAD+ no se
incrementa.
Tanto la alcohol deshidrogenasa (ADH) como la aldehído
deshidrogenasa (ALDH) son enzimas NAD+ dependientes; con la producción de
cada mol de etanol a ácido acético (acetato) se producen dos moles de NADH.
Entonces, para que pueda continuar la oxidación del etanol, se debe remover el
acetaldehído así como un reciclaje de NAD+ a partir de NADH. Las
mitocondrias del hígado poseen una forma eficiente de ALDH, con un valor bajo
de Km* que remueve el acetaldehído. El NADH es re-oxidado a NAD+ por la
intervención de NADP+ y FAD+ que son coenzimas que hacen participar a otros
dos sistemas enzimáticos que son el sistema microsómico oxidante del etanol y
* Km: constante de Michaelis. A valores pequeños de Km, mayor afinidad de la enzima por su sustrato.
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la aldehído oxidasa mostrado anteriormente. Una forma más integrada de las
consecuencias que provoca el metabolismo del etanol en otros sistemas
enzimáticos y rutas bioquímicas en el hepatocito se presenta a continuación.
El promedio de la velocidad del metabolismo del etanol por individuos
no adictos es de 100 mg/Kg de peso/ h o 7 g/h en una persona de 70 Kg de
peso. Los alcohólicos metabolizan el etanol a mayores velocidades debido a la
inducción que ya presenta el citocromo P-450. En el ejemplo anterior, el
individuo que tomó 14.4 g de etanol podría metabolizarlo totalmente en 2 h.
Durante la oxidación del etanol la concentración de NADH se eleva
considerablemente y funciona como regulador al inhibir que dicha oxidación
prosiga. Otro paso que limita la velocidad del proceso puede ser la cantidad de
enzima del hígado. Durante el ayuno, el metabolismo del etanol disminuye, un
efecto que puede ser relacionado a una menor cantidad de ADH. Por lo anterior
el metabolismo del etanol va a presentar una cinética de orden cero.
H2O
2H2O
O2
O2
2H2O
(EC. 1.2.3.1)
Aldehído oxidasa
Sistema microsomal
(CYP 450)
H+
H+
FAD+
FADH2
NADH
NADPH
NADP+
NAD+
NADH
NAD+
(EC. 1.2.1.3.)
Aldehido
deshidrogenasa
(EC. 1.1.1.1.)
Alcohol
deshidrogenasa
CH3COH
O
CH3CH
O
CH3CH2OH
Participación de la alcohol deshidrogenasa con el metanol y etilenglicol
La segunda enzima, aldehído deshidrogenasa (ALDH), se encuentra
en las mitocondrias presentando un Km de 1µM, tal que gran cantidad del
acetaldehído generado, es rápidamente procesado de manera eficiente,
logrando con esto disminuir su toxicidad. En relación a esta enzima, se
presentan diferencias genéticas significativas que influyen en su capacidad
metabólica. Los orientales presentan distintas ALDH que los caucásicos. Se ha
encontrado que el 15% de los orientales tienen una ALDH inactiva, causada por
un simple cambio de una base nitrogenada en el gen que la codifica. Es por ello
que estos individuos son incapaces de metabolizar al acetaldehído
eficientemente, por lo que al consumir una pequeña porción de etanol, se
provocan primeramente rubor marcado y otros efectos desagradables.
Existe una sustancia, llamada disulfuram (antabuse), que inhibe a la
aldehído deshidrogenasa, dando lugar a que se presenten los efectos
indeseables por el acetaldehído acumulado. Los síntomas son: dolor de cabeza,
vómitos, hipotensión. Otros agentes tales como el metronidazol, sulfonilureas,
griseofulvina, algunas cefalosporinas y cloranfenicol, pueden desencadenar los
mismos síntomas antes indicados.
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Tanto la alcohol deshidrogenasa como la aldehído deshidrogenasa
son enzimas NAD+ dependientes; con la transformación de cada mol de etanol
a ácido acético (acetato) se producen dos moles de NADH. Entonces, para que
pueda continuar la oxidación del etanol, se debe remover el acetaldehído así
como un reciclaje de NAD+ a partir de NADH. Las mitocondrias del hígado
poseen una forma eficiente de ALDH, con un valor bajo de Km* que remueve el
acetaldehído. El NADH es re-oxidado a NAD+ por la intervención de NADP+ y
FAD+ que son coenzimas que hacen participar a sistemas enzimáticos
microsomales del etanol y la aldehído oxidasa mostrado anteriormente
Etanol
Acetaldehído
NAD+
NADH
XH
X
Piruvato
Lactato
Oxalacetato
p-EnolpiruvatoAspartato
Glucosa
Glicolisis Gluconeogénesis
NADH
NAD+
Acetoacetato
β-Hidroxibutirato
CITOPLASMA MITOCONDRIA
Transporte de
electronesO2
Ciclo de
KrebsOxaloacetato
ADP ATP
HEPATOCITO
lactato Acetoacetato
Glucosa
Durante la oxidación del etanol la concentración de NADH se eleva
considerablemente y funciona como regulador al inhibir que dicha oxidación
prosiga. Otro paso que limita la velocidad del proceso puede ser la cantidad de
enzima del hígado. Durante el ayuno, el metabolismo del etanol disminuye, un
* Km: constante de Michaelis. A valores pequeños de Km, mayor afinidad de la enzima por su sustrato.
efecto que puede ser relacionado a una menor cantidad de ADH. Por lo anterior
el metabolismo del etanol va a presentar una cinética de orden cero.
6.5.3. Factores farmacodinámicos
Valores de etanol en sangre pueden indicar:
Concentración (mg/dL) Síntoma
30-50 Sedación
51-100 Incoordinación en los movimientos,
trastornos del habla
101-200 Intoxicación evidente
300 Sudoración, vómitos, inconsciencia
400 Coma profundo puede ser irreversible
500 muerte
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