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Anuario 2000. Facultad de Ciencias Veterinarias. Universidad
Nacional de la Pampa
HISTOFISIOPATOLOGIA y TRATAMIENTO DE LA ULCERA GASTRICA.USOS DE
DROGAS VEGETALES
Toso, R. s.', Skliar, M. I.2
1Ctedra de Farmacologa, Facultad de Ciencias Veterinarias,
[email protected] de Farmacognosia, Departamento
de Biologa, Bioqumica y Farmacia, [email protected]
Parte I
RESUMEN
En el presente trabajo, se realiza una revisin de las
estructuras histolgicas yfuncionales del estmago. Se hace especial
referencia a la mucosa gstrica y lafisiopatologa de la lcera
gstrica para poder comprender los distintos mecanismos dedefensa
basados en la citoproteccin. Finalmente se mencionan los distintos
frmacosempleados en el tratamiento de las lceras y la utilizacin de
drogas de origen vegetal,temas que sern desarrollados en la Parte
II.
INTRODUCCIN
El complejo mecanismo de funcionamiento del estmago y su
regulacin puedealterarse en determinadas circunstancias dando lugar
a una serie de enfermedades, entreellas la lcera gstrica es una de
las ms comunes.
Esta enfermedad, que afecta tanto al hombre como a los animales,
se producecomo consecuencia del desequilibrio entre los mecanismos
de defensa de la mucosagastroduodenal y ciertos agentes injuriantes
o las propias secreciones gstricas.
Se puede definir a las lceras como una interrupcin en la mucosa
de la paredgstrica, que penetra a travs de la muscularis de la
mucosa hasta el interior de lasubmucosa o ms profundamente.
(Crawford, 1998) .
La lcera gstrica no es un problema en los animales de vida
silvestre. Sinembargo, los modelos productivos intensivos como
criaderos de cerdos, agregan un grannmero de factores que
predisponen a esta enfermedad. Se mencionan con frecuenciacomo
causas predisponentes, la alimentacin con productos preparados como
pellets omaz precalentado, la carga gentica debido a la seleccin
por consanguinidad, el sexo yla estacin del ao (Berruecos et al.,
1986). .
Todas estas etiologas, por ser esta afeccin de origen
circulatorio, tienen undesencadenante en comn, el estrs, el cual en
este tipo de explotaciones se vefavorecido por el hacinamiento o el
confinamiento de los animales en pequeas jaulas ypistas de
engorde.
Los animales que son forzados a permanecer fuera de su hbitat
natural o ingeriralimentos que no son habituales en sus dietas,
pueden desencadenar lceras por estrs.El curso asintomtico de estas
lesiones generalmente impide su diagnstico y sonhalladas en las
necropsias. En los casos ms severos puede diagnosticarse por
lasgastrorragias, las mismas son intermitentes y se exteriorizan en
forma de hematemesis ode melenas. Signos clnicos menos orientadores
resultan en una atona y sobrecarga de
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los reservorios gstricos en los bovinos, as como anemia y
precario estado general enanimales de compaa
En el hombre esta enfermedad posee una importante incidencia y
ms queacortar, empeora su calidad de vida.
FUNCIONES GENERALES DEL CONDUCTO GASTROINTESTINAL
Las funciones principales del conducto gastrointestinal y sus
rganos accesoriosson la digestin y la absorcin de nutrientes
esenciales para los procesos metablicosdel animal. Adems, la mucosa
debe evitar la absorcin de sustancias que seran txicassi entraran
al organismo. Por consiguiente, la luz del conducto
gastrointestinal seconsidera como "externo" al organismo. Las
clulas del epitelio superficial que recubrenla luz son la nica
barrera entre este ambiente externo y la sangre. Por ende,
estasclulas realizan diversas funciones, incluidas digestin,
secrecin y absorcin. Tienenenzimas capaces de digerir azcares y
pptidos y en su interior funcionan sistemas detranspone que
favorecen la incorporacin de contenidos especficos del lumen.
Lasmembranas celulares y los complejos de unin entre ellas
proporcionan una barrera taneficiente, que se requiere un sistema
especifico de transporte para muchas sustanciashidrosolubles.
Antes de que el epitelio absorba muchos de los componentes de la
alimentacinhacia la sangre, stos deben descomponerse, es decir,
digerirse en la luz intestinal ensustancias que puedan reaccionar
con las enzimas de las clulas gastrointestinales o conlas molculas
de transporte. Este proceso, denominado digestin luminal, en
contrastecon la digestin que realiza la clula epitelial, requiere
un ambiente especfico en ellumen. Este ambiente 10 producen las
secreciones de rganos accesorios y de la mucosagastrointestinal.
Las glndulas salivales, el pncreas y el hgado
proporcionansecreciones de electrlitos, agua, enzimas digestivas y
sales biliares, las cuales sonnecesarias para la digestin luminal.
La mucosa gastrointestinal tambin es capaz desecretar cidos o bases
en la luz, de modo que establece un pH ptimo para las
enzimasdigestivas. Esta funcin secretora, que proporciona el
ambiente qumico para ladigestin luminal, es un proceso activo que
necesita energa y est bajo el control delsistema
neuroendocrino.
Otra funcin importante asociada con la digestin y la absorcin es
el trnsito delos contenidos luminales. Este debe regularse para
procesos digestivos especficos y losproductos de la digestin se
deben exponer al mximo a la superficie celular epitelialpara su
absorcin Estas condiciones las produce la funcin motora del
conductogastrointestinal, la cual es tambin un proceso que requiere
energa y est bajo controlneuroendocrino.
Finalmente, los nutrientes digeridos se deben absorber por el
epitelio ytransferirse a la circulacin. La reabsorcin de todas las
secreciones digestivasisotnicas, proporcionadas por las glndulas
accesorias y la mucosa gastrointestinal,tiene igualo mayor
importancia. Debido a los grandes volmenes de electrlitos yaguaque
se secretan allumen, especialmente en herbvoros, la incapacidad
para reabsorberlosresultara en deshidratacin y colapso
circulatorio, que producira la muerte en pocashoras. De este modo,
la funcin de absorcin, que incluye la adsorcin de nutrientes y
lareabsorcin de secreciones endgenas, es el proceso ms
trascendental del conductogastrointestinal.
En resumen, las funciones principales del conducto
gastrointestinal son ladigestin y la absorcin de nutrientes. Las
etapas motora y secretora proporcionan elambiente necesario para
estas dos funciones. Las secreciones digestivas se recuperan
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mediante el proceso de reabsorcin y regresan al lquido
extracelular (Argenzio et al.,1999a).
HISTOLOGA DEL ESTOMAGO
El estmago, parte mas ensanchada del tubo digestivo, comunica el
esfago conel intestino delgado. El alimento ingerido, luego de la
masticacin, toma unaconsistencia blanda y se acumula en el estmago
donde sufre una accin mecnica yqumica, transformndose en el
quimo.
Este rgano, que acta como reservorio y adems digiere y absorbe
ciertassustancias, vaca pequeas cantidades de quimo hacia el
intestino delgado dondecontina el proceso de digestin.
La unin del esfago con el estmago se denomina cardias, mientras
que launin con el intestino ploro.
En la pared del estmago se distinguen la tnica mucosa,
submucosa, ymuscular. Por debajo se encuentra la capa serosa.
De acuerdo a las caractersticas de la mucosa pueden distinguirse
diferentesregiones en el estmago ya que el resto de las tnicas son
esencialmente similares.
Hay diferencias sustanciales en las estructuras de la tnica
mucosa de lasdistintas especies. Nos ocuparemos aqu de describir
las distintas estructuras y susfunciones de la capa mucosa que
resultan de importancia en la fisiopatologa de laformacin de la
lcera gstrica y sus tratamientos.
Tnica mucosa
La mucosa gstrica se divide en dos porciones una no secretora o
aglandular yotra secretora o glandular.
La zona aglandular o esofgica no existe en los carnvoros y es
pequea en elcerdo, mientras es importante en la rata y el ratn. Es
amplia en el equino y ocupa lospreestmagos en los rumiantes. El
epitelio de revestimiento es continuacin delesofgico. Posee un
epitelio plano estratificado u generalmente no existe una zona
detransicin entre la zona aglandular y la glandular, sino que el
cambio es abrupto.
La zona glandular contiene clulas epiteliales superficiales y
glndulas gstricasorganizadas en huecos y tbulos. Esta zona presenta
muchos pliegues y cada uno deellos, a su vez, presentan depresiones
conocidas como criptas gstricas. La mucosa delestmago presenta
pliegues en sentido longitudinal que cuando el estmago esta
lleno,desaparecen. La mucosa es gruesa y posee una superficie
blanda aterciopelada. Lasclulas epiteliales en la superficie de la
mucosa de esta zona, producen moco insoluble yuna solucin salina
basal. ..
Las glndulas, segn su localizacin, se distinguen en corpofndicas
o fndicas,pilricas y del cardias o cardiales.
Glndulas corpofndicas o fndicas
Cada tbulo glandular se compone de tres secciones, una principal
profunda, uncuello medio y un istmo superior.
En cada glndula se encuentran cuatro tipos celulares,
principales que contienengrnulos con pepsingeno, un precursor de la
enzima proteo ltica pepsina, parietales,que producen cido
clorhdrico (HCl), mucosas del cuello que producen mucus y
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endocrinas que sern descritas ms adelante.Mientras que las
clulas principales se encuentran en mayor nmero en la parte
principal de las glndulas, las parietales se localizan a nivel
del cuello.Las clulas mucosas del cuello estn ubicadas entre las
clulas parietales del
cuello de la glndula, son cilndricas bajas con un ncleo algo
aplanado.
Glndulas pilricas
Son, al igual que las anteriores, tubulares simples pero mucho
ms ramificadas ysinuosas. Poseen clulas mucosas y endcrinas.
Las clulas endocrinas, pertenecientes al sistema endocrino
gastroenteroheptico(GEP), se encuentran dispersas, generalmente en
forma aislada y se dividen de acuerdoa su funcin en clulas G
productoras de gastrina y en clulas D productoras
desomatostatina.
La porcin apical de las clulas G posee un penacho de
microvellosidades quellegan hacia la luz por 10 que se denominan
del tipo "abierto". Se postula que estasmicro vellosidades poseen
receptores que reciben estmulos reguladores directamente
delcontenido del estmago.
Las clulas D tambin son del tipo "abierto". La caracterstica
especial de estaclula es la prolongacin citoplasmtica larga y
delgada que se extiende desde laporcin basal de la clula y se
contina a 10 largo de la lmina basal pudiendo hacercontacto con
muchas otras clulas. Actualmente se piensa que esta
prolongacincitoplasmtica est relacionada con funciones de
comunicacin paracrina de las clulasD, donde, a travs de
transmisores qumicos que no pasaran al torrente sanguneo,difunden
al lquido extracelular actuando sobre las clulas vecinas. Es
interesantedestacar que las clulas G, productoras de gastrina, estn
generalmente relacionadas conlas clulas D, productoras de
somatostatina.
Otras clulas denominadas DI' que se encuentran ubicadas en la
mucosa delantro, se supone que posiblemente produzcan el denominado
pptido intestinalvaso activo (VIP).
Las clulas enterocromafines contienen serotonina y se localizan
en el antro.Posiblemente formen parte de varios subgrupos de clulas
con funciones especficas.
Glandulas del cardias o cardiales
Se encuentran alrededor del orificio de comunicacin con el
esfago y songlndulas tubulares muy ramificadas. Poseen clulas
mucosas y algunas endocrinas.
Por debajo de la capa muscular se encuentra la lmina propia que
ocupa elespacio existente entre las glndulas y las criptas y est
formada PQr tejido conectivoreticular laxo muy rico en
fibroblastos, linfocitos pequeos, clulas plasmticas,macrfagos,
leucocitos eosinfilos y mastocitos. El tejido esta ricamente
vascularizadoy posee fibras nerviosas que no llegan a conectarse en
forma directa con las clulasglandulares. Debajo de la lmina propia
se encuentra la lmina muscular de la mucosaformada por dos capas,
una interna circular y otra externa longitudinal.
Finalmente, por debajo de la muscular de la mucosa se encuentra
la tnicasubmucosa, muscular y serosa (Geneser, 1997).
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SECRECIN GASTRICA
El estmago secreta HC1 y pepsingeno hacia el 1umen y la hormona
gastrinahacia la sangre. El control de estas secreciones tiene
regulacin central y refleja dereceptores mecnicos y qumicos en el
estmago y el duodeno.
Estructura funcional
Existen variaciones entre especies en la distribucin y
composicin del epitelioque recubre al estmago. El estmago simple de
los humanos y el perro est recubiertode tres tipos principales de
tejidos: mucosa pilrica, mucosa propia gstrica (oxntica) ymucosa
del cardias. La mucosa pilrica recubre la porcin abora1 del estmago
simple.En posicin oral con respecto a sta, se encuentra un segmento
relativamente grande demucosa propia gstrica, la cual secreta
pepsingeno y HCl. La mucosa propia gstrica sefunde con la mucosa
del cardias cerca de la unin gastroesofgica. El estmago delcerdo es
tambin un rgano sin compartimientos, con la misma progresin oral de
tiposde mucosas, excepto que la mucosa del cardias ocupa un
porcentaje mucho mayor delestmago del cerdo y un rea pequea
adicional de epitelio escamoso estratificado rodeaa la unin
gastroesofgica. El estmago del caballo es simple, pero el epitelio
escamosoestratificado ocupa una zona importante de su extremidad
oral. La distribucin deepitelio gstrico en la rata es similar a la
del caballo, El estmago de la rata est divididoparcialmente en dos
compartimientos por una constriccin en la unin de los
epiteliosglandular del cardias y escamoso estratificado. Los
estmagos de la vaca y la llama sonextremadamente grandes y tienen
compartimientos. En el estmago bovino, tpico de lapcora, la mayor
parte de la superficie adicional est recubierta de epitelio
escamosoestratificado. El estmago de la llama, tpicamente cam1ido,
contiene un gran segmentode mucosa del cardias en su tercer
compartimento, as como islas de este epitelioglandular dentro de
reas de epitelio estratificado que recubren sus primeros
doscompartimentos.
La mucosa propia gstrica contiene las glndulas tubulares
compuestas quesecretan HC1 (clulas parietales u oxnticas) y
pepsingeno de las clulas ppticas oprincipales. Esta rea de mucosa
tiene importancia fundamental en el proceso digestivogstrico y se
ha estudiado extensamente en muchas especies ..Las glndulas de la
reginpilrica secretan moco y un poco de pepsingeno. La regin
pilrica tambin contiene ala clula de gastrina (clula G), la cual,
con estmulo adecuado, libera gastrina hacia lasangre.
Se considera en general que las glndulas del cardias secretan
slo moco. Sinembargo, en el cerdo, esta rea relativamente grande
secreta HCO/ -en lugar de Cl. Haypruebas de un intercambio similar
de aniones en la mucosa del cardias que recubre lasbolsas
glandulares en los compartimientos del rumen de la llama.
La informacin acerca de la funcin del tejido escamoso
estratificado se limitaprincipalmente a estudios en los rumiantes.
En estos animales, el tejido escamosoestratificado funciona como un
sitio importante para la absorcin de cidos grasosvoltiles (AGV),
Na+ y Cl. Adems, puede ayudar a neutralizar a los ACV en
elcontenedor rumina1 mediante la secrecin de HCO/-. Su estructura
escamosaestratificada es probablemente protectora, del mismo modo
que la secrecin mucosa delepitelio que recubre el resto del tracto
gastrointestinal. (Argenzio et al., 1999b).
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Secrecin de HCl
Un hecho realmente notable es la produccin de una solucin de
cidoclorhdrico prcticamente puro a partir de los elementos
aportados por el plasmasanguneo. Las concentraciones de los iones
H+ y Cl se aproximan a 150 mM. Puestoque la concentracin de ion H+
en el jugo gstrico es cerca de 3 a 4 millones de vecesmayor que en
el plasma, se requiere una gran cantidad de energa que
provieneprincipalmente del metabolismo aerobio para transportar
H+hacia el1umen.
La alta concentracin de anhidras a carbnica presente en las
clulas parietales delas glndulas principales que cata1iza la
reaccin:
explicara su capacidad de secrecin.El CO2 se origina en los
tejidos como resultado final de los procesos metablicos
y difunde libremente en las clulas. El cido carbnico formado se
disocia en inbicarbonato e hidrgeno. Estos ltimos son secretados
hacia el lumen gstrico portransporte activo. En forma simultnea
pasa bicarbonato hacia el plasma sanguneo quees responsable de la
llamada marea alcalina que sigue a las comidas.
Los iones cloruro deben vencer el gradiente de concentracin y la
diferencia depotencial elctrico ya que la cara de la mucosa es
negativa respecto de la serosa. Labomba que permite este pasaje
acta acoplada a la bomba de protones.
El cido clorhdrico reduce el pH hasta niveles adecuados para que
se active laenzima pepsina, evita la proliferacin de bacterias y
facilita la absorcin del hierro(Blanco, 1997; Argenzio et al.,
1999b).
MECANISMOS DE DEFENSA DE LA MUCOSA GSTRICA
Hasta aqu, se ha realizado una revisin de las funciones y
estructurashistofunciona1es del estmago.
Los mecanismos de regulacin de la secrecin gstrica pueden
dividirse para suestudio en tres fases, ceflica, gstrica e
intestinal, sin embargo no existe unadesvinculacin entre ellas.
La fase ceflica es el resultado de un estmulo central derivado
de la vista, olfato,sabor, masticacin o deglucin de los alimentos.
En el hombre el mayor estmulo selogra con los estmulos visuales o
el recuerdo de ciertos alimentos. Esta respuestadepende del nervio
vago a partir de una descarga pos ganglionar de aceti1 colina.
Estaprovoca un estmulo directo sobre la clula parietal, mientras
que el nervio vago causala liberacin de gastrina de la clula G. La
bombesina sera el intermediario de esteefecto al liberarse de los
nervios entricos. La gastrina, adems, estimula la clulaparietal
para que segregue cido. Por otro lado, la liberacin de
somatostatina inhibe laliberacin de gastrina de la clula G por un
efecto paracrino, mientras el estmulo vaga1inhibe la liberacin de
somatostatina eliminando el efecto supresor de sta sobre
laliberacin de gastrina.
La fase gstrica incluye reflejos nerviosos vagales y locales que
responden a ladistensin gstrica. Las clulas G poseen
quimioreceptores que responden a pptidos oaminocidos en el1umen
gstrico. El resultado final es que la gastrina y la aceti1
colinaestimulan a la clula parietal para secretar H+.
La fase intestinal de la secrecin comienza cuando el alimento
entra al duodeno.Una o ms hormonas liberadas por la mucosa duodenal
estimulan la secrecin gstrica.
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Una de stas es probablemente la gastrina intestinal, la cual est
presente en la mucosaduodenal, as como en la del antro en ciertas
especies. La fase intestinal tambincontiene un componente
colinrgico para estimular la secrecin gstrica. No obstante,
lamayora de las respuestas intestinales inhiben la secrecin gstrica
(Ruckebusch et al.,1994).
Inhibicin de la secrecin gstrica
La secrecin de cido en el estmago al comer disminuye el pH
lumina1 con eltiempo. Cuando el pH del contenido gstrico se
aproxima a 2,0, la liberacin de gastrinase suprime casi totalmente.
Estos fenmenos impiden la secrecin gstrica continua decido. El
mecanismo que inhibe la liberacin de gastrina es la liberacin
desomatostatina al actuar la acidificacin del antro en las clulas
endocrinas de la mucosaglandular pilrica.
La inhibicin proveniente del intestino ocurre en respuesta a la
presencia decidos, grasas y soluciones hipertnicas. As, los mismos
estmulos que inhiben elvaciamiento gstrico tambin inhiben la
secrecin gstrica. Hay pruebas de inhibicinnerviosa y hormonal. El
vago hace sinapsis con las fibras inhibidoras de la liberacin
degastrina. Segn la especie, la secretina y la colecistocinina
pueden participar en la res-puesta inhibidora y estas dos hormonas
son capaces de potenciar la accin inhibitoria decada una. La
inhibicin hormonal se manifiesta mediante la ocupacin competitiva
dereceptores de gastrina en la clula parietal. Por ejemplo, la
co1ecistocinina es unestimulo dbil de la secrecin de cido en el
perro cuando los niveles de gastrina sonbajos, sin embargo, cuando
el mecanismo de la gastrina funciona completamente, seconvierte la
co1ecistocinina en un inhibidor potente de la respuesta secretora.
(Argenzioet al., 1999b).
Secrecin de pepsingeno y factor intrnseco
El pepsingeno, la forma inactiva de la pepsina, se almacena en
grnulos en lasclulas principales de la mucosa gstrica. El
pepsingeno se convierte en pepsina enpresencia de cido en e11umen
gstrico, a partir aproximadamente de pH 5. La actividadptima ocurre
an a pH 1,8 - 3,5 e inicia la digestin gstrica de protenas.
La secrecin de pepsingeno obedece a los mismos estmulos
generales para elHC1, excepto que la secretina aumenta la secrecin
de pepsingeno. El estmulo msfuerte para la secrecin de pepsina es
la estimu1acin colinrgica.
El factor intrnseco es una mucoprotena que secreta la mucosa
gstrica. Susecrecin se correlaciona estrechamente con la secrecin
de H+ y la secretan las mismasclulas. El factor intrnseco interacta
con la vitamina B12' el factor extrnseco, y forma.. .un complejo
que se une a receptores en el leon y facilita la absorcin de
vitamina B12(Argenzio et al., 1998b).
Barrera mucosa gstrica
El trmino citoproteccin involucra a los mecanismos que
contribuyen a reforzarla barrera mucosa gstrica. Se ha definido la
barrera mucosa como una propiedad de lamucosa gstrica que impide la
difusin de cido desde la luz hasta el interior de lamucosa e impide
la difusin del in sodio desde el espacio intersticial hasta la
luzgstrica.
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Para evitar la difusin retrgrada del ion hacia los tejidos
circundantes estabarrera utiliza varios mecanismos:
La resistencia elctrica de la membrana celular apica1 y de los
complejos deunin del rea de la glndula oxntica es extremadamente
grande. Estaresistencia, junto con el potencial elctrico negativo
del 1umen, restringe elmovimiento pasivo del ion H+. La diferencia
de potencial a travs de lamucosa se toma como un ndice del buen
funcionamiento del complejomucosalbarrera mucosa ya que se 10 ha
relacionado con la capacidadregenerativa de las clulas.
La superficie y las clulas del cuello secretan moco en respuesta
a aceti1colina y estmulo mecnico para formar una capa inmvil
adyacente a lamucosa. Desde un punto de vista qumico estructural,
las glucoprotenas quecomponen el moco gstrico presentan una
estructura tpica con un ncleoproteico unidas por puentes disu1furo,
cadenas laterales constituidas porhidratos de carbono del tipo de
la hexosamina. La polimerizacin de estasmolculas constituyen un gel
viscoso con un 5% de glucoprotenas y un 95%de agua. Un dficit en la
sntesis de glucoprotenas conducira a unadisminucin de la
viscocidad.
El epitelio de la superficie secreta iones bicarbonato y stos
quedanatrapados en el gel mucoso. Los iones H+ que se difunden
de11umen hacia elepitelio, se neutralizan en esta zona y su
concentracin se aproxima a cerocerca del epitelio.
Las prostag1andinas endgenas, que se originan a partir de los
fosfolpidosde la bicapa lipdica de la membrana celular, parecen ser
importantes en ladefensa de la mucosa gstrica. Aunque no se conoce
el mecanismo precisopor el que las prostag1andinas protegen al
epitelio, ciertos efectos, como elaumento del flujo sanguneo de la
mucosa y el estmulo de secrecin debicarbonato por clulas de la
superficie, son probablemente importantes.Adems, estos compuestos
pueden conferir cierto grado de "citoproteccin"directa a la
mucosa.
Aunque estos mecanismos proporcionan normalmente una barrera
eficaz contrael in H+ y la pepsina, hay algunos compuestos capaces
de franquear la barrera, comocidos dbiles (aspirina, cido actico),
medicamentos antiinflamatorios no esteroideosy sales biliares. La
accin de las drogas antiinflamatorias no esteroideas sobre la
mucosagstrica puede deberse a la inhibicin de la sntesis endgena de
prostag1andinas.Cantidades importantes de iones H+ difunden
nuevamente hacia el tejido una vez que labarrera se rompe. Esto
provoca que las clulas cebadas o mastocitos liberen histamina
eincrementen la permeabilidad capilar. El resultado es la formaein
de edema y eldesplazamiento de lquido extrace1u1ar hacia e11umen.
El dao a las clulas causa fugade K+hacia e11umen y si el dao es
grave, se presenta sangrado capilar y aparece sangreen e11umen.
Estudios recientes proporcionan pruebas de un mecanismo
adicional en laproteccin de la mucosa gstrica. Este fenmeno
denominado restitucin, es un procesopor el cual el epitelio
superficial se restablece en minutos despus de denudacincompleta
por diversos agentes agresivos. El proceso incluye mecanismos
migratoriosactivos del epitelio, clulas viables adyacentes a reas
daadas migran a la superficie yse extienden sobre el rea denudada
mediante seudpodos. As, una superficiecompletamente llana se cubre
rpidamente con tales clulas, 10 que proporciona una
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barrera eficaz contra molculas grandes en el lumen. Algunos
consideran este procesocomo la primera lnea de defensa contra el
dao a la mucosa (Argenzio et al., 1999b;Ruz de Aguiar y Orejas,
1992).
FISIOPATOLOGA DE LA LCERA GASTRICA
Las lceras pueden clasificarse como lceras pptidas cromcas o
lcerasgstricas agudas. Las primeras tienen la caracterstica de
estar asociadas con lasalteraciones secretorias del cido y la
pepsina, mientras que las segundas estnrelacionadas con el estrs y
su grado de afeccin se extiende a una lesin erosiva de
lamucosa.
Las lceras pptidas generalmente se localizan en la curvatura
menor delestmago en las proximidades del lmite de la mucosa
corporal y antral. Con menorfrecuencia en las paredes anterior y
posterior. Generalmente se trata de lesiones enforma de
sacabocados, de paredes relativamente rectas, redondeadas y ovales.
El bordemucoso puede sobresalir de la base ligeramente,
especialmente en la regin msproximal de su circunferencia. Los
mrgenes suelen estar al nivel de la mucosacircundante o slo
ligeramente elevados. La profundidad de las lceras vara
desdelesiones superficiales, que slo interesan a la mucosa, a
profundamente excavadas ypenetrantes. Puede ocurrir la perforacin
completa de la pared del estmago pudiendoser sta una perforacin
libre hacia la cavidad peritoneal o su base estar formada porotros
rganos adheridos como el pncreas, hgado o grasa del epipln.
La base de la lcera pptida es lisa y brillante debido a la
digestin peptida detodo el exudado. Suelen observarse vasos
trombosados que pueden ser la fuente degravsimas hemorragias.
La mayora de la lceras sufre una retraccin fibrosa de los
bordes, de tal maneraque la mucosa circundante se contrae en forma
de rayos que se irradian desde el crter.Las zonas adyacentes se
presentan edematosas y enrojecidas debido a la presencia,
casiinvariable, de gastritis.
El aspecto microscpico vara desde necrosis activa, pasando por
inflamacincrnica con cicatrizacin, hasta curacin. En las lceras
activas con necrosis sevisualizan cuatro zonas: 1) la base y los
mrgenes, con una fina capa superficial dedetritus fibronecrticos,
no visibles macroscpicamente; 2) debajo de esta capa est lazona de
inflitracin celular no especfica, con predominio de neutrfilos; 3)
ms abajo,en la base de la lcera existe una zona activa de tejido de
granulacin y 4) el tejido degranulacin est sobre una cicatriz
fibrosa o de colgeno.
La ulceracin gstrica aguda o lcera por estrs puede localizarse
en cualquierparte de la mucosa gstrica, a diferencia de las lceras
pptidas, que tienen predileccinpor determinadas zonas de esa
mucosa. Generalmente se trata de l~sipnes mltiples cuyaprofundidad
va desde una simple erosin que consiste en la descamacin del
epilteliosuperficial, hasta lesiones ms profundas que interesan
todo el espesor de la mucosallamadas ulceraciones.
Las lesiones ms superficiales son, en esencia, una extensin de
la gastritisaguda erosiva mientras que, las ms profundas, son
lceras bien definidas, aunque no setrata de precursores de lceras
pptidas, pues tienen una biopatologa totalmentediferente.
Estas lceras pueden formarse ante cualquier situacin que
provoque estrs, porejemplo, en pacientes con shock, quemaduras
extensas, aumento de la presinintracraneana, trauma posquirrgico o
ante situaciones climticas o de peligro extremo.
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Adems, las lceras agudas pueden provocarse por medio de agentes
farmacuticoscorno los analgsicos no esteroideos.
Morfo1gicamente estas lceras son pequeas y de forma circular.
Raramentepenetran ms all de la mucosa. El fondo de las mismas tiene
un color rojo pardooscuro, debido a la digestin cida de la
hemorragia acompaante. Pueden ser nicas,pero 10 frecuente es que
sean mltiples y se encuentren diseminadas por toda la mucosagstrica
y el duodeno. El patrn de pliegues gstricos es, a diferencia de la
lcerapptida, normal. Microscpicamente son lesiones abruptas, sin
lesiones significativas enla mucosa adyacente. Dependiendo de la
duracin de la ulceracin puede haberinfiltracin de sangre en la
mucosa y submucosa y cierta reaccin inflamatoria. Esdestacable la
ausencia de cicatrizacin y engrosamiento de los vasos
sanguneos.Cuando desaparecen los factores causantes ocurre la
epite1izacin completa, la cualpuede durar desde algunos das a
varias semanas.
FARMACOS PARA EL CONTROL DE LA ACIDEZ GASTRICA y ELTRATAMIENTO
DE LAS LCERAS
Los objetivos del tratamiento de las lceras son alivio del
dolor, promocin de lacicatrizacin y prevencin de la recurrencias.
La teraputica est orientada a equilibrarlos factores agresivos
corno la secrecin de HC1, pepsina e infecciones por
Helicobacterpylori y estimular los factores de defensa o
citoprotectores corno la secrecin debicarbonato, secrecin de moco y
produccin de prostag1andinas.
Los antagonistas de la receptores-H2 de la histarnina e
inhibidores covalentes dela H+, K+-ATPasa de la clula parietal
reducen la secrecin de HC1 y promueven lacicatrizacin de las lceras
con eficacia. Los frmacos citoprotectores corno sucralfato,bismuto
coloidal y agonistas de las prostag1andinas tambin son tiles para
favorecer lacicatrizacin.
La lceras tienen tendencia a la recurrencia 10 que motiva el
empleo profilcticoa largo plazo de antagonistas del receptor-H2 e
inhibidores de la bomba de protones.Las recidivas suelen estar
asociadas con la presencia del Helicobacter pylori por 10 quela
erradicacin de esta bacteria mediante el uso de antibiticos suele
completar eltratamiento preventivo (Brunton, 1996).
Farmacologa celular de la secrecin gstrica
La fisiopatologa de la enfermedad por cido pptico puede
considerarse cornoun desequilibrio entre los factores agresivos y
los mecanismos de defensa locales queutiliza la mucosa gstrica. El
cido gstrico ha dominado las teoras acerca de laenfermedad.
Resumiendo las tres vas principales que regulan la secrecin de
cido gstricotenernos: 1) estimu1acin neuronal a travs del nervio
vago, 2) estimulacin endocrinapor medio de la gastrina descargada
por las clulas G antrales y 3) estimulacinparacrina por la
liberacin local de histamina a partir de clulas de
tipoenterocromafines.
La estimu1acin de las clulas G duodenales y antra1es producen un
reflejo vaga1que libera histamina por parte de las clulas
enterocromafines. La histamina, a su vez,activa los receptores-H2
de la clula parietal que estn relacionados con la estimu1acinde la
adeni1 ciclas a, con activacin de la va del AMPc. La gastrina y los
estmulosmuscarnicos pueden actuar de manera directa en la clula
parietal activando las vassensibles al Ca". Debido a este mecanismo
de accin, los antagonistas de los
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receptores-H2 bloquean los efectos de la histamina en forma
efectiva, mientras queinterfieren los efectos de la acetilacolina y
la gastrina. Se debe observar que tanto lagastrina corno la
acetilcolina estimulan de forma indirecta a las clulas
parietalespromoviendo la liberacin paracrina de histamina por parte
de las clulasenterocromafines.
La bomba de protones puede activarse por la va del AMPc y la
dependiente delCa" o por ambas por medio de la activacin de la
H+,K+-ATPasa en las clulasparietales. Estas clulas secretan H+ a
travs de conductillos con la siguienteacumulacin del protn en la
luz estomacal. A su vez, esta activacin de la bomba deprotones
supone un aumento de la permeabilidad de la membrana apical al K+y
Cl-.
Estos mecanismos explican el moderado efecto que producen los
agentesanticolinrgicos sobre la formacin de cido gstrico, la
eficacia con que losbloqueantes H2 inhiben la secrecin, los efectos
de los anticidos en la neutralizacin yla conservacin de la acidez
gstrica y los inhibidores de la bomba de protones corno
elomeprazol.
Las prostaglandinas (PGs) tienen un importante papel en la
etiopatogenia de laslceras por estrs. La accin de stas est centrada
en inhibir la adenil ciclasa estimuladapor la histamina por medio
de la va del AMPc. Por otro lado, estimulan la produccinde moco y
bicarbonato a travs de las clulas epiteliales superficiales
adyacentes lo queles confieren propiedades citoprotectoras,
especialmente a las pertenecientes a la serie Ey los anlogos de las
El corno el misoprostol.
El efecto citoprotector de las PGs tendra una accin tnica
citoprotectora que sepondra en evidencia por los efectos ulcerosos
de los antiinflarnatorios no esteroides alinhibir la sntesis de las
PGs. La PGE2 y PGI2 son las principales sintetizadas por lamucosa
gstrica
Otras sustancias que propician la citoproteccin son aquellas que
favorecen laaccin del moco. Por ejemplo bismuto, sucralfato y
carbenoxolona.
SNTESIS YMECANISMOS DE ACCIN DE LAS PROSTAGLANDINAS
Los eicosanoides, compuestos activos de manera fisiolgica y
farmacolgica,conocidos corno PGs, tromboxanos (TX), leucotrienos
(LT) Y lipoxinas (LX) seoriginan a partir de cidos grasos de
cadenas de 20 carbonos con enlaces interrumpidospor metilenos.
Desde un punto de vista fisiolgico actan c~mo hormonas locales
quefuncionan a travs de receptores enlazados a protena G para
estimular sus efectosbioqumicos.
El sustrato para la sntesis de los compuestos PG, TX, LT y LX es
elaraquidonato que habitualmente se forma corno resultado de la
actividad de lafosfolipasa A2 a partir de los fosfolpidos de la
membrana plasmtica.
Las vas metablicas de estos compuestos son diferentes,
cpmpitiendo la sntesisde las series llamadas de los prostanoides
que son las PG y TX con la de LT YLX por elsustrato araquidonato.
Estas vas se conocen corno la va de la ciclooxigenasa y la va dela
lipoxigenasa respectivamente.
Hay tres grupos de eicosanoides, cada uno conteniendo PG, TX, LT
Yposiblemente LX que son sintetizados a partir de cidos
eicosanoicos C20 derivados delos cidos grasos esenciales corno el
linoleico y el alfa linoleico o directamente delaraquidonato y
eicosapentaenoato de la dieta.
La sntesis de prostanoides implica el consumo de dos molculas de
02. Estareaccin est catalizada por la prostaglandina-endoperxido
sintasa, la cual posee dosactividades enzimticas separadas,
ciclooxigenasa y peroxidasa. El producto de la va de
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la ciclooxigenasa, un endoperxido (PGH) es convertido en las PGD
y PGF,tromboxano A2 y la prostaciclina PGI2 Cada tipo celular
produce una sola clase deprostanoide. La aspirina, indometacina e
ibuprofeno inhiben a la ciclooxigenasa (Mayes,1997).
Relacin entre la actividad de los cidos grasos esenciales y la
produccin de PGs
Existe una correlacin entre la actividad de los cidos grasos
esenciales y laproduccin de PGs. Adems de contribuir en la formacin
de PGs, los cidos grasosestn involucrados en la formacin de
membranas, sin embargo, estas dos actividadesno se relacionan ya
que las PGs no alivian los sntomas de deficiencia de los
cidosgrasos esenciales.
El aumento de esos cidos grasos esenciales estara relacionado
con el aumentode las PGs y manifiestan una correlacin positiva con
el efecto citoprotector.
Inhibicin de sntesis de eicosanoides
La liberacin inicial de precursores de cidos grasos a partir de
fosfolpidos de lamembrana plasmtica se inhibe por AMPc, el cual
evita la accin de la fofolipasa A2 enla estructura de la membrana
plasmtica y la subsecuente liberacin de cidoaraquidnico libre en
las clulas.
El cortiso1 induce la produccin intracelular de un poliptido
llamado lipocortinael cual inhibe a la fosfolipasa A2 y la
produccin de cido araquidnico.
Mecanismo de accin de la indometacina
La accin principal de la indometacina es bloquear de manera
especfica laactividad de la enzima ciclooxigenasa y la sntesis de
PGs, pero no afecta las vas delipoxigenasas para la sntesis de LT y
LX.
La inhibicin de la sntesis de PGs en el estmago y su importancia
relacionadacon el efecto citoprotector estara dada en particular
por la inhibicin de las PGI2 yPGE
2. Estos eicosanoides inhiben la secrecin cida del estmago,
intensifican la
corriente sangunea por la mucosa y estimulan la secrecin de
moco. Al suprimirse estasfunciones el estmago se tornara ms
sensible a sufrir daos.
Actualmente son dos las ciclooxigenasas identificadas. La COX-1
y la COX-2.La accin de la COX-1 origina prostanoides que
representan un efecto antitrombognicoy la accin citoprotectora
descripta sobre la mucosa gstrica. La COX-2 es inducidapor estmulos
proinflamatorios.
La indometacina, aspirina e ibuprofeno tendran afinidad
preferencial porCOX-1 (Mayes, 1997).
BSQUEDA DE NUEVAS DROGAS CON ACCIN CITOPROTECTORA
Los efectos secundarios de drogas sintticas utilizadas para el
tratamiento de lalcera gstrica son motivo de constantes
investigaciones que llevan a ensayar nuevoscompuestos con acciones
ms especficas o con efectos colaterales ms atenuados.
La industria farmacutica recurre frecuentemente a la
investigacin de productosde origen natural ya que stos, o
estructuras funcionales de sus componentes, han sido
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fuente de inspiracin para lograr sintetizar la mayora de los
productos farmacuticosque hoy se encuentran en el mercado.
Actualmente, muchas compaas farmacuticas estn enviando equipos
decientficos a la mayora de las selvas tropicales del mundo en
busca de nuevas drogas,mientras que en forma paralela hay una
tendencia a utilizar los extractos directamenteobtenidos de las
plantas.
Esta tendencia obedece, en muchos casos, a que el efecto logrado
es ms inocuoque al utilizar una droga sinttica pura. Tal vez esto
se deba, y en muchos casos ocurre,que no existe en una planta un
nico compuesto activo, sino que varios de elloscoadyuvan para
restaurar el equilibrio en el organismo que produjo la
enfermedad.Adems, podran existir compuestos que atenen los efectos
secundarios de losprincipios activos.
Extractos acuosos utilizados por la medicina folclrica para
prevenir y curar laslceras gstricas, generalmente obtenidos por
infusin o decoccin de plantas, han sidoensayados en laboratorios
confirmando sus propiedades. La lista de estas plantas esextensa.
Aqu se har referencia a recientes investigaciones realizadas por
los autoressobre Centaurea solstitialis que ejemplifican la
presencia de ms de un principio activoy distintos efectos que
conllevan a la prevencin de la formacin de lceras
gstricasproducidas por estrs en ratones.
Efecto citoprotector de Centaurea solstitialis
Para determinar el efecto citoprotector se utilizaron extractos
acuosos de es quefueron administrados a ratas sometidas a estrs por
inmersin en agua. Se encontr unaprevencin a la formacin de lceras
en el 100% de los casos. Para elucidar losprincipios responsables
de estos efectos se realizaron ensayos con extractos metan1icosy
clorofrmicos presumiendo, por el sistema de extraccin, la presencia
de flavonoidesy sesquiterpeno 1actonas respectivamente. Ambos
extractos demostraron efectocitoprotector.
Estudios fitoqumicos de la fraccin metan1ica determinaron la
presencia dekaempfero1, quercetina yacido 1ino1eico.
El kaempfero1 es un flavonoide que posee accin promoviendo la
sntesis deprostag1andinas endgenas las cuales favorecen la
integridad de la capa mucosaaumentando la secrecin de mucus y
bicarbonato, reduciendo la exfoliacin celular yaumentando el flujo
sanguneo basal (Goe1 et al., 1996).
La quercetina, otro flavonoide, posee accin antioxidante. La
peroxidacin1ipdica mediada por radicales libres de oxgeno es
considerada como una importantecausa de destruccin y dao de clulas
y est involucrada en la injuria aguda de lamucosa inducida por
etanol (Martn et al, 1998) y probablemente en el dao producidopor
estrs. ... '.
Los extractos clorofrmicos, que contendran sesquiterpeno
1actonas, actuaran atravs de un grupo funcional. El grupo
a-meti1en-y-1actona presente en estoscompuestos, sera un
requerimiento estructural determinante para que se exprese
laactividad citoprotectora gstrica. Algunos compuestos que la
poseen, como ladehidro1eucodina, ejercen su accin citoprotectora
mediada por grupos sulfhidrilos yprostag1andinas. Los resultados
hallados en este ensayo determinan que dicho efectocitoprotector
del extracto es inhibido parcialmente al bloquear la sntesis
deprostag1andinas con indomentacina. Resultados similares fueron
encontrados enfracciones clorofrmicas extradas de Artemisia
douglasiana, pudindose ademsdeterminar la presencia de otro
mecanismo de accin relacionado con una reaccin de
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Michael donde participaran grupos sulfhidrilos de pptidos
propios de la mucosagstrica (Giordano et al., 1997).
Otros ensayos realizados, utilizando medios radiogrficos,
determinaron que losextractos retrasan el vaciado gstrico. Una
disminucin de la motilidad conserva elmoco insoluble y evita la
erosin de la mucosa gstrica. Estos efectos posiblemente sedeban a
la presencia de quercetina (Hammad y Abdalla, 1997).
Un screnning de cidos grasos determin la presencia de cido
linoleico, unprecursor del cido araquidnico a partir del cual se
forman las PGs. Un incremento enla dieta de cido 1ino1eico
determina un aumento en la sntesis de PGs (Grant et al.,1988).
CONCLUSIONES
Es evidente que los remedios naturales ofrecen una solucin
alternativa msracional e inocua al tratamiento de la lcera gstrica,
pudiendo representar un granaporte a la Medicina Humana. Se ha
podido observar que la compleja regulacin de lasecrecin y de la
moti1idad gstrica obedece a varios factores. Es probable que
actuarsobre uno de ellos sea la causa de las recidivas de la lcera
gstrica. Un tratamiento conextractos vegetales, tal vez resulte en
una solucin ms racional, ya que como puedeobservarse en el caso de
la Cs, varios y distintos efectos tienen un denominador comn,actuar
sobre distintos factores que contribuyen a la curacin y prevencin
de la lceragstrica. Por otra parte, el consumo de infusiones puede
realizarse durante largosperodos de tiempo con fines profilcticos,
sin provocar efectos adversos.
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