UJI TOKSISITAS - · PDF fileAnatomi Luas permukaan hewan kecil >>hewan besar PENTING !! Dalam interpolasi dosis aman bagi manusia Anatomi

UJI TOKSISITAS

Uji Toksiksitas

Untuk mengetahui nilai/angka yang menimbulkan efek

merugikan bagi manusia

Paparan populasi hewan uji di Laboratorium terhadap

suatu senyawa spesifik pada dosis terukur pada kondisi

terkendali.

Lama dan mahal

Hasil kebijakan umum untuk: pencemaran, bahaya

terhadap kesehatan lingkungan atau pekerja

Pengukuran Toksisitas

Hal penting: Jumlah/dosis

Bagaimana senyawa tersebut masuk ke dalam tubuh:

laju, portal of entry?, dalam media apa?

Pengukuran dan penentuan toksisitas sulit: sensitivitas

spesies berbeda, respons individu dlm spesies juga

berbeda

Dose - Respons

Letal Dose LD50: 50% hewan uji mati

Spesies berbeda respons berbeda, karena: ukuran tubuh, fisiologis

dan metabolisma

Spesies berhubungan dekat: Hamster 5000 x lebih tidak sensitif thd

dioxin dibandingkan guinea pig

226 senyawa bersifat karsinogenik terhadap tikus dan mencit 95

yang menyebabkan kanker terhadap spesies yang satu tetapi tidak

bagi spesies lainnya

Hewan Uji

Daphnia

Cyprinus carpio

Mencit

Sumber: Cunningham, 2008

9/29/2010 Dwina Roosmini 7

Dosis - Respons

LOAELNOAELRfD

RfD: Reference Dose: Dosis dimana

paparan harian tdk akan menimbulkan

resiko merugikan selama hidup manusia

NOAEL: Non Observed Adverse Efect

Level scr statistik tdk menimbulkan efek

merugikan

LOAEL: Lowest Observed Adverse Effect

Level dosis terendah yg scr statistik

menimbulkan efek

Tingkat Toksisitas dan LD rata2 utk manusia

Tingkat Toksisitas LD50 (mg/kg BB)Dosis letal rata2

(BB 70 kg)Contoh

Super toksik < 0,01 < 1 tetes

Gas (syaraf), toksin

botulism, toksin jamur,

Dioksin

Ekstrim Toksik < 5 < 7 tetes

Potasium Sianida, Heroin,

atropine, parathion,

nicotine

Sangat Toksik 5 – 50 7 tetes – 1 sendok tehGaram merkuri, morfin,

codeine

Toksik 50 – 500 1 sendok teh – 0,03 LGaram Pb, DDT, NaOH,

H2SO4, Kafein

Toksik moderat 500 – 5000 0,03 L – 0,47 L

Metil alkohol kayu, eter,

phenobarbitol,

amphetamin, aspirin

Sedikit toksik 5000 – 15000 0,47 L – 0,95 L Etil alkohol, Lisol, sabun

Tidak toksik > 15000 > 0,95 L Air, gliserin, gula putih

Analisa Resiko Resiko:

probabilitas menderita akibat suatu bahaya

yang dapat menyebabkan kecelakaan,

penyakit, kerugian ekonomi atau kerusakan

lingkungan

Analisa resiko:

proses ilmiah dalam memperkirakan bahaya

tertentu bagi kesehatan manusia.

Proses dalam Analisa Resiko

Identifikasi Resiko

Analisa dosis – respons

Evaluasi paparan

Karakterisasi resiko

Identifikasi Bahaya

Evaluasi seluruh informasi tentang efek

toksin untuk memperkirakan kemungkinan

bahwa senyawa kimia akan menimbulkan

efek pada manusia.

Sumber informasi:

• Studi pada manusia (laporan dokter)

• Studi pada hewan uji

Analisa Paparan Perkiraan atau penentuan:

• besaran, frekuensi, durasi dan rute paparan

Penentuan Kebijakan KesehatanDalam menentukan standard untuk toksin di lingkungan perlu

mempertimbangkan:

Efek kombinasi akibat paparan dari berbagai sumber

Perbedaan sensitivitas dari anggota populasi

Efek kronik atau akut

Efek terhadap tumbuhan, hewan dan organisma lain dalam

lingkungan

Kandungan Pb pada darah

Sumber: Cunningham, 2008

Paracelcus

The dose makes the

poison

Garam meja

• Diperlukan oleh tubuh →

sedikit

• Banyak→sakit

Pendahuluan

Uji toksisitas dapat dilakukan dengan 2 cara :

a) Kualitatif

Biasanya dilakukan atas dasar gejala

penyakit yang timbul

Akibat tidak spesifiknya gejala/penyakit

akibat keracunan (tidak ada/belum

didapat gejala yang khas /

“pathognomonik” bagi setiap keracunan

b) Kuantitatif

Uji toksisitas

2 Cara

Kuantitatif

Kualitatif • Berdasar atas gejala yang

timbul

• Respon tubuh terhadap racun

tidak spesifik karena belum ada

yang khas (Pathognomonik)

• Uji toksisitas terhadap hewan

uji

• Penelitian epidemiologi

Uji Kualitatif

Gejala Keracunan & Penyebabnya

Gejala Penyebab

Fibrosis SiO2, Fe, Asbest, CO, Co, dll

Granuloma Be, Bakteri, Fungi,dll

Demam Mn, Zn, Co, Pb, dll

Alergi Ni, TDI, Cr, berbagai zat organik, dll

Asfiksia CO, H2S, CO2, SO2, NH3, CH4

Mutagenesis Radiasi pengion, benzene, metil Hg

Karsinogenesis Aminodifenil, Asbest, benzidine, vinilkloroda

Teratogenesis As, F, metil Hg, TEL, benzene

Keracunan sistemik* Pb, Cd, Hg, F, Va, P, Bo, Ti, TEL

*) keracunan sistemik, dengan racun yang sengaja dibuat untuk meningkatkan ekonomi,

disebut racun ekonomi (pestisida)

Granuloma (Be)

Fibrosis

Asfiksia

Teratogenesis

Hewan Manusia

Mutagenesis

Analisis Kuantitatif

Sebelum melakukan uji kuantitatif :

Kenali sifat kimia-fisika xenobiotik

Untuk menentukan :

• Portal entri dalam uji toksisitas

• Hewan uji yang akan digunakan

Penting !!!

Dapat berupa :

• Uji toksisitas di laboratorium terhadap hewan uji

• Penelitian epidemiologi

Tujuan :

• Mencari dosis yang aman bagi manusia

• Mencari kriteria untuk standarisasi kualitas lingkungan

• Melakukan pencegahan dan/atau pengobatan dengan

lebih baik lagi

Analisis Kuantitatif

Istilah untuk menyatakan toksisitas suatu zat :

Dosis Letal (LD)• Jumlah zat yang betul – betul masuk ke dalam tubuh organisme uji

yang menyebabkan respons berupa kematian organisme uji

• Untuk mencari dosis aman

menggunakan LD50 (dosis yang mematikan 50% organisme

uji)

Konsentrasi Letal (LC)• Konsentrasi zat yang berada di luar tubuh organisme yang

menyebabkan respons berupa kematian organisme uji

• Mempermudah menentukan konsentrasi zat yang amanyang boleh ada di lingkungan

Analisis Kuantitatif

Istilah toksisitas yang lain

untuk menentukan dosis aman :

NOEL (no observed effect level)

NOAEL (no observed adverse effect level)

Analisis Kuantitatif

Analisis Kuantitatif

Tujuan :

Memprediksi perginya racun apabila racun memasuki lingkungan tertentu

zat yang terakumulasi di dalam organisme tentunya akan terakumulasi pula di organisme dengan tingkat trofis yang lebih tinggi

Uji toksisitas dilakukan berurutan

dengan melihat tingkat trofis organisme uji

Penting untuk mengenal rantai makanan :

Analisis Kuantitatif

Gambar Rantai Makanan, Ukuran dan Tingkat Trofis

Uji Toksisitas

Tujuan :

Menilai efek akut, sub akut & kronis

Uji dilakukan berdasarkan waktu

Merupakan kendala utama

3 (tiga) kelompok uji toksisitas :

1) Uji Akut / Uji Tingkat I Uji jangka pendek

2) Uji Sub kronis / Uji Tingkat II

3) Uji Kronis / Uji Tingkat III

0

1-

2-

3-

4-

5-

6-

LD50, LC50, dermal dan iritasi mata

Uji mutagenisitas/karsinogen tk. 1

Sensitivitas kulit

Uji 90 hari – tikus, mencit

Metabolisma/farmakokinetika pada hewan

Teratologi

Uji mutagenisitas/karsinogen tk. 2

Studi 90-180 hari pada anjing atau monyet

Reproduksi

Uji mutagenitas tk 3

Toksisitas kronis-tikus, mencit

Skema

Uji Toksisitas

Secara lengkap :

Tahun

Uji Tingkat I

Terdiri atas :

• Uji dosis-respons untuk mencari LD/LC dan kemungkinan

kerusakan berbagai organ

• Uji iritasi mata dan kulit

• Screening pertama terhadap mutagenisitu (SAL, MOLY, ABS

dan SCE)

SAL = Ames Salmonella/microsome mutagenesis assay

ABS = Assay for chromosome abberation

SCE = Sister chromated exchange induction

MOLY = Mouse lymphoma L5178Y cell mutagenesis assay

Uji Tingkat I

Uji Dosis – Respons untuk mencari LD/LC :

Dilakukan sesuai :• sifat fisis kimiawi xenobiotik,

• pemilihan organisme (derajat rendah) yang paling relevan berdasarkan portal entri

Lama pengujian : 24 – 96 jam

Tahapan : • Tahap I :

untuk perkiraan kasar letak rentang dosis LD/LC 50/100 yang dicari dengan cara Least Square atau Metode Probit

Uji LD 50

Uji LC50

Uji Tingkat I

Uji Iritasi Mata & Kulit :

Dikenal sebagai : Draize Test

Uji iritasi mata :

zat yang akan diuji dimasukkan pada salah satu matanya, mata yang lain sebagai kontrol

• Jenis hewan uji : kelinci albino

• Waktu pemantauan : setelah 24 jam, 48 jam & 96 jam

• Hasil dinilai dari gejala yang timbul pada mata :

edema, kekeruhan kornea, reaksi terhadap cahaya, pelebaran vaskuler dan kemerahan

Uji Tingkat I

Uji Iritasi Kulit :

Bisa dilakukan langsung pada kulit

Tujuan :

• Untuk mencari iritasi primer, sensitisasi kulit, foto-toksisitas dan foto sensitisasi

A. Uji iritasi primer :

• dilakukan pada kulit punggung, kulit telinga

atau mencelupkan seluruh tubuh hewan ke

dalam cairan uji (2 uji terakhir sudah tidak

digunakan lagi)

• hewan uji : kelinci albino

• evaluasi : setelah 24, 48 & 96 jam

• skor keparahan secara numerik

B. Uji sensitisasi kulit :

• untuk mengetahui apakah xenobiotik

menggangu sistem imunitas

• hewan uji : mencit (guinea pig)

• hewan uji diberi xenobiotik 3 hari sekali

selama 2 minggu, dengan selang

istirahat 2minggu

• evaluasi : setelah 24, 48 & 96 jam

Uji Tingkat I

Uji Iritasi Kulit :

C. Uji Fototoksiti &

Fotosensitisasi:

• untuk melihat efek dari

kombinasi xenobiotik dengan

cahaya, terutama sinar UV

• merupakan modifikasi dari uji

sebelumnya (setelah aplikasi

xenobiotik, dilakukan penyinaran

dengan UV)

• hewan uji : mencit (guinea pig);

kelinci albino

•evaluasi : setelah 24, 48 & 96 jam

D. Uji Mutagenisitas :

• dilakukan dengan uji SAL, ABS, SCE & MOLY

• SAL (Ames test)

bersifat reverse mutation test

hewan uji : Salmonella typhmurium

• Uji essei untuk aberasi kromosom :

Uji ABS, SCE & MOLY

mekanisme aberasi setiap test berbeda

yang dicari : - kromosom terputus (breaks),

- terjadi pertukaran antar bagian

kromosom (sister chromatid)

• hewan uji : sel hidup sel sumsum tulang tikus,

sel limfosit tikus penderita kanker,dsb

Uji Tingkat I

Uji akut dan khronis telah

terlaksana dalam tahun ke-1

uji ini dilakukan pada sel

derajat rendah

tidak dapat mewakili

uji jangka panjang

PENTING !!!

Terutama jika data uji

akan diekstrapolasikan

pada manusia

Mewakili uji subkronis

Waktu essei : • Aplikasi pada kulit : 30 hari

• Studi inhalasi : 30 – 90 hari

• Uji oral : 90 hari

Tujuan : mendapatkan nilai NOEL atau NOAEL, dst

Dosis yang diujikan divariasikan 3-4 variasi :• Dosis tinggi menyebabkan kematian

• Dosis ringan menunjukkan NOEL

Hewan uji : tikus, anjing atau kera ; (jantan : 10-20 ekor & betina : 10-20 ekor pada setiap level dosis yang diberikan)

Observasi yang dilakukan terhadap:

setiap organ tubuh, mortalitas, morbiditas, mata, konsusmsi

makanan, berat badan, respons neurologis, perilaku tidak normal,

respirasi, elektro kardiogram (EKG), elektro-encefalogram (EEG),

hematologi, biokimia darah, analisis urin & tinja, kerusakan orgn

makroskopis

Uji Tingkat II

Uji Tingkat II

Tujuan Observasi yang dilakukan :

Skrining kedua terhadap mutagenisiti

Uji teratologi & uji reproduktif

Uji farmakokinetik

Uji perilaku

Uji interaksi, seperti sinergisme, antagonisme dan

aditivisme

semuanya diselesaikan dalam waktu dua-setengah tahun

Uji Tingkat III/Uji Kronis

Dilakukan dalam jangka panjang

Mewakili separuh usia hidup hewan uji, bahkan lebih dari satugenerasi

Yang dilihat : rentang dosis yang menyebabkan efek ringan danberat

• Bila rentang sempit zat berbahaya

• Bila rentang lebar zat tidak/kurang berbahaya

• Contoh :

- Rentang CO : (100 – 250) mg/m3

- Rentang kafein : (100 mg – 10 gr)/m3

kafein dianggap kurang berbahaya

Uji terpenting : Uji karsinogenitas, teratogenitas & reproduksi

Uji Tingkat III/Uji Kronis

Tujuannya untuk menguji :

Mutagenisiti pada mamalia

Karsinonegisiti pada tikus selama 2 tahun

Farmakokinetika pada manusia bila relevan

Klinis pada manusia

Data epidemiologis untuk efek terhdap eksposur akut dan kronis

Pengujian suatu zat, tergantung pada penggunaannya dan kemungkinan eksposur yang dapat diterima manusia/masyarakat

Uji Tingkat III/Uji Kronis

Dalam uji tingkat III :• Cari spesies yang cukup

sensitif

• Ambil spesies dengan mutasi spontan yang moderat (1,5%)

Uji Mutagenisitas :

Mendasari semua proses perubahan genetik

Hasil akhir : mutasi pada • sel genetik terjadi mutan

• sel somatik terjadi kanker

• Sel embrio terjadi monster atau cacat bawaan

Uji teratogenitas :

pada mamalia & jenis

pakis/ ferns

Uji karsinogenitas : pada mamalia

(jantan & betina)

pada berbagai fase pertumbuhan

dan berbagai portal entri

Organ Diperiksa Secara Patologi

pada Uji Subkhronis& Khronis

Adrenal

Sumsum Tulang,

Tulang

Caecum

Colon

Duodenum

Esofasgus

Mata

Kandung empedu

Ileum/usus halus

Jejunum/usus halus

Ginjal

Laring

Hati

Paru-paru, bronkhi

Kelenjar limfe

Kelenjar susu

Rahang bawah

Ronga hidung

Indung telur

Paratiroid

Pituitari

Prostat

Rektum

Kelenjar ludah

Saraf skiatika

Vesika seminales

Kulit

Limpa

Saraf spinales

Lambung

Testes

Otot paha

Timus

Kandung kencing

Uterus, dll

Uji Toksisitas & Rantai Makanan

Hakekat uji toksisitas : berdasarkan uji pada taraf trofis dari yang terendah sampai yang tertinggi

Hewan uji dari berbagai tingkat trofis berbeda dengan lokasi geografis dipilih atas dasar hewan dan/atau tanaman yang ada

Contoh hewan uji :• Untuk perairan : dapat dilihat di buku Standard Method for the

Examination of Water & Waste Water (APHA, 1975)

• Untuk toksin terestrial : digunakan hewan mulai dari cacing (Eiseina foetida), sampai mamalia seperti tikus, anjing, kera, dll.

Contoh Rantai Makanan

Contoh Rantai Makanan

NIlai LD50 Untuk Cypermetrin Pada

Berbagai Hewan Uji (tidak sama)

Hewan Uji LD50 (mg/kg)

Tikus besar (rat)

Tikus

Hamster Siria

Hamster Cina

Anak Sapi

Anak Babi

Kambing

251

8

400

203

500

142-284

>600

Anatomi

Luas permukaan hewan kecil >>hewan besar

PENTING !!

Dalam

interpolasi

dosis aman

bagi manusia

Anatomi

Metabolisme :

Semakin besar hewan ∑ makanan yang

diperlukan >>>

Karakteristik membran antara otak dan

sirkulasi

Contoh :

- Membran hamster sulit ditembus DDT

LD50 oral : 5000 mg/kg BB

- Membran mencit mudah ditembus DDT

- LD50 oral : 100-200 mg/kg BB

Fisiologi / Faal

Tumbuhan hijau :

dapat berfotosintesa & tidak mempunyai syaraf

Hewan petelur (itik) :

biasa mengerami telurnya dalam keadaan relatif puasa

dalam fungsinya : berat badan itik betina akan turun dengan 25 – 30%

lemak yang ada digunakan untuk keperluan energinya

terjadi pelepasan insektisida dari lemak, masuk sirkulasi dan

kemungkinan itik akan keracunan dan mati

Hewan berdarah dingin :

enzim biotransformasinya mempunyai aktivasi yang rendah

sehingga insidensi kanker pada ikan rendah (karsinogen perlu enzim

biotransformasi untuk membentuk metabolit yang karsinogenik)

Kelinci :

mempunyai enzim atropin esterase tidak peka terhadap atropin

jika dipakai sbg hewan uji untuk atropa belladona tidak timbul efek

C

O

N

T

O

H

Tumbuhan hijau :

dapat berfotosintesa & tidak mempunyai syaraf

Hewan petelur (itik) :

biasa mengerami telurnya dalam keadaan relatif puasa

dalam fungsinya : berat badan itik betina akan turun dengan 25 – 30%

lemak yang ada digunakan untuk keperluan energinya

terjadi pelepasan insektisida dari lemak, masuk sirkulasi dan

kemungkinan itik akan keracunan dan mati

Spesies

Kepekaan spesies terhadap

karsinogen berbeda-beda

Ca paru-paru PAH + enzim biotransformasi (aril hidrokarbon hidroksilase) akan membentuk metabolit yang karsinogenik

Bakat alergi dan lain-lain penyakit tergantung dari spesies

Mutasi spontan pada berbagai spesies hewan akan berbeda-beda

dalam uji karsinogenisitas biasanya diambil

bakat mutasinya yang sedang saja

Contoh

Respons

Respons yang dilihat :

respons sangat ringan sampai pada yang parah (kematian)

Yang penting :• respons dapat diukur secara kuantitatif

• Respons yag diteliti akan memperlihatkan korelasi matematis yang konsisten

• Terdapat variasi respons antar spesies

Respons yang sering dilihat : kematian

karena kesulitan dalam menentukan hewan uji mati atau

immobil saja

perhatikan periode waktu observasi sehingga waktu terjadi

kematian diketahui

Perioda Eksperimen

Periode eksperimen : jam, hari, minggu dan tahun

ada uji jangka pendek (Short Term Test/STT)

ada uji jangka panjang (Long Term Test/LTT)

Perhatikan juga : • interval waktu eksposur,

• konsentrasi zat pemapar,

• lamanya observasi setelah dipapari

PENTING

dalam perhitungan

mencari dosis aman

Faktor yang mempengaruhi toksisitas

suatu xenobiotik :

Komposisi kimiawi – fisis suatu zat

Konsentrasi, jenis eksposur, lamanya eksposur, sringnya

eksposur, dll

Status imunologis seseorang, status nutrisi, status

hormonal, usia, jenis kelamin, kesehatan atau penyakit yang

diderita

Faktor lingkungan seperti suhu, tekanan partial, wujud

media transmisi seperti air, udara atau padatan, adanya zat

kimia-fisika lain. Metoda handling xenobiotik, peralatan

keamanan yang digunakan, dll.

Interaksi

Interaksi yang dapat terjadi :

• Interaksi Kimia

Interaksi karena reaksi kimiawi yang menimbulkan senyawa baru

yang bersifat lebih toksis

• Interaksi Biologis

interaksi yang terjadi dengan tubuh organisme yang menimbulkan

efek berlebih maupun berkurang

Interaksi sangat dipengaruhi oleh dosis xenobiotik

Interaksi antar xenobiotik dapat menimbulkan efek :

• Aditif

• Sinergistik

• Antagonistik

Interaksi

Interaksi Aditif

Terjadi apabila efek kombinasi dua atau lebih xenobiotik merupakan pertambahan dari efek masing-masing zat

Dapat terjadi apabila mekanisme efek sama, identikal, ataupun berbeda

Misalnya : 2 jenis organofosfat diberikan serentak

terjadi efek aditif

Interaksi Sinergistik

Terjadi apabila efek kombinasi dua atau lebih xenobiotik memberikan efek yang lebih dari pertambahan masing-masing zat

Dapat terjadi apabila :

- xenobiotik memberikan efek

pada organ yang sama

- salah satu zat tidak tidak

menimbulkan efek bila diberikan

sendiri, tetapi dapat meningkatkan

efek daripada zat lain

Misalnya : etanol yang meningkatkan toksisitas karbon tetraklorida atau kloroform terhadap hati

Interaksi

Interaksi Antagonistik :

Terjadi apabila dua atau lebih kombinasi zat menimbulkan efek yang kurang dari pertambahan masing-masing zat

Dapat terjadi apabila :• Zat yang satu menetralisasi efek zat yang lain

• Terjadi reaksi kimiawi antar zat dan menimbulkan senyawa baru yang krang toksik

• Terjadi efek yang memodifikasi reaksi dengan enzim, sehingga biotransformasi menjadikan zat yang toksis menjadi tidak efektif

• Terjadi kompetisi untuk bergabung dengan reseptor yang sama, sehingga terjadi blokade

Misalnya : CO dan O2 terhadap Hb

Ekstrapolasi Bioessei Ke Manusia

Tujuan uji bioessei : • Mencari dosis aman bagi manusia

• Membuat standar kualitas lingkungan

Ekstrapolasi hasil bioessei ke manusia ditentukan oleh 2 sifat xenobiotik sbb :• Zat yang bersifat karsinogenik

• Zat yang bersifat tidak karsinogenik

Ekstrapolasi didasarkan pada : • Berat badan atau luas permukaan

• Atau atas dasar farmakokinetika Physiologically based pharmacokinetic model (PBPM)

Ekstrapolasi Bioessei Ke Manusia

Klasifikasi Karsinogenitas

menurut International Agency Reseach on Cancer (IARC) :

Kategori Bobot bukti

Karsinogenik bagi manusia

Mungkin sekali karsinogen bagi

manusia

Mungkin karsinogen bagi manusia

Tidak dapat diklasifikasi

Mungkin bukan karsinogen bagi

manusia

Ada data pada manusia

Data manual terbatas, data hewan cukup

Data pada manusia dan hewan terbatas

Data tidak cocok untuk kedua kategori

Tidak ada data pada hewan & manusia

Ekstrapolasi Zat Tidak Karsinogenik

Berdasarkan atas berat badan (BB) dengan memasukkan

berbagai faktor keamanan (safety factors), sbb

ThD00 (mg/kg/h) x 70 kg

• Safe Human Dose = -----------------------------

(SHD) SF

• ThD = dosis threshold/ ambang, tanpa ada efek yang nyata

• SF = Safety Factor 10-1000

Ekstrapolasi Zat Tidak Karsinogenik

SHD inhalasi:

( )(BR)(C)(t)

SHD = ------------------mg/kgBB

• = % zat yang diabsorpsi paru-paru (= 100% bila tdk

diketahui)

• BR = breathing rate

• t = waktu paparan

• BR x t = 30 m3/h = 24 jam

• BB : 70 kg bagi laki-laki dan 60 kg bagi wanita

Ekstrapolasi Zat Karsinogenik

Semua zat yang dianggap karsinogenik, dalam analisis ini dianggap tidak mempunyai ambang aman

Dalam ekstrapolasi diambil angka yang diperkirakan dapat diterima oleh masyarakat

Misalnya : apakah orang dapat menerima atau mentolerir pertambahan satu orang penderita kanker dalam 100.000 penduduk atau satu orang per 10.000.000 penduduk

Maka SHD dapat dituluskan sbb :

SHD = … x 10-5 – 10-7Artinya :

Eksposur seumur hidup akan

menambah satu penderita kanker per

100.000 dan/atau 10.000.000

penduduk

Permasalahan Uji Toksisitas

Adanya berbagai Kontroversi & Argumentasi dari

berbagai pihak :

• Organisme berbeda jauh dari manusia

• Masyarakat penyayang binatang sangat

menentang uji toksisitas sdemikian

• Keadaan laboratorium berbeda dengan realitas

Masalah Organisme Percobaan

Hasil uji dengan menggunakan organisme percobaan yang sedapat mungkin sensitivitasnya menyerupai/ mendekati manusia Tidak sempurna• Contoh : obat penenang ibu hamil Thalomide yang pada uji

toksisitas hewan tidak didapat efek jelek, tetapi pada manusia terjadi focomelia

Dosis yag didapat dari percobaan (NOEL, NOAEL,LOEL,LOAEL) merupakan fungsi dari berbagai faktor :• Spesies, patologi, jumlah sampel, rute eksposur, usia

pertama mendapat eksposur, perioda eksposur, lamanya observasi (dari awal sampai akhir eksperimen)

Perbedaan Lingkungan Alamiah &

Lingkungan Laboratorium

Laboratorium Alam/Riil

Dapat dibuat bebas patogen

Keadaan steril

Cahaya buatan

Eksposur konstan

Populasi homoogen

Zat racun murni

Tidak dapat dibuat bebas patogen

Tidak dapat disterilkan

Cahaya alamiah tidak terkontrol

Eksposur tidak jelas

Populasi heterogen

Racun campuran

Pemantauan

Latar belakang : banyak sekali racun di dalam lingkungan yang belum

diketahui efeknya

perlu pemantauan secara kontinyu

Pemantauan dilakukan pada :

• Aspek lingkungan

• Kesehatan masyarakat

Menentukan efektifitas pemantauan masyarkat untuk berbagai xenobiotik :

BEI (Biological Effect Indicators)

menetukan jaringan tubuh tertentu yang paling efektif dipantau

dan telah pula ditentukan kadar normal bagi xenobiotik tsb di dalamnya

daftar dapat dilihat pada standar lingkungan kerja yang dibuat oleh

Govermental Industrial Hygienist (ACGIH)

jaringan yang dipantau : darah, urin, cairan cerebro-soinalis, kuku, rambut,

enzim, protein dalam serum, elektolit, DNA, perilaku, alat reproduksi, dll

Pemantauan

Pemantauan perlu dilakukan terhadap Flora & Fauna :

terdapat katak-katak yang cacat, seperti bermata satu, berkaki

tiga, dst (mengindikasikan ada zat pencemar mutagenik)

perubahan biomassa, populasi berbagai fauna dan flora di alam

bebas