UE6 Initiation à la connaissance du médicament - Module « Pharmacologie générale » - Item « Cibles, mécanismes d’action » eville-Atkinson, F Dupuis, N Gambier, her di Stasio, C Perrin-Sarrado, G Trocklé
UE6 Initiation à la connaissance du médicament - Module « Pharmacologie générale » -
Item « Cibles, mécanismes d’action »
C Capdeville-Atkinson, F Dupuis, N Gambier,C Gaucher di Stasio, C Perrin-Sarrado, G Trocklé
Etude des interactions entre médicaments et organismes vivants
Médicaments
Sciences des substances chimiques qui interagissent avec l’organisme
Études des propriétés = actions sur l’organisme
Études de leur emploi = indications, contre-indications, effets
indésirables, précautions d’emploi…
Développement de modèles expérimentaux de maladies = pour
tester les actions des médicaments
Introduction : La Pharmacologie
Introduction : La Pharmacologie
Livre: «Pharmacologie : des cibles vers l’indication thérapeutique»,
Yves LANDRY et Jean-Pierre GIES, Dunod, Paris 2009
Livre: «Initiation à la connaissance du médicament-UE6 1° année santé»,
Yves LANDRY, EdiScience, Dunod, Paris 2010
Action du corps sur le médicament :
Pharmacocinétique (PK)
Action du médicament sur le corps :
Pharmacodynamique (PD)
Introduction :
Pharmacocinétique et pharmacodynamique
Introduction : Finalités de la pharmacologie
Certains médicaments pas de cible précise de l’organisme
= pas d’interaction avec une macromolécule de l’organisme
- Agents qui modifient le pH sanguin ou de l’estomac
- Laxatifs osmotiques ou de lest
- Résines chélatrices des sels biliaires
- Agents de chélations des ions di- et trivalents…
La majorité des médicaments Action du médicament sur une cible de l’organisme
Introduction :
Différents mécanismes d’action des médicaments
Paul Ehrlich (1854-1945) «Les substances n’agissent pas si elles ne se fixent pas»
Concept de cible du médicament
Effet du médicament : liaison à une macromolécule de l’organisme = cible moléculaire
- Protéine cellulaire : enzyme, récepteur, canal ionique, transport ionique - ADN, ARN messager
1. Liaison du médicament à sa cible
reconnaissance mutuelle des 2 partenaires - affinité
réaction de la cellule - réponse cellulaire
I - Notion de cible
- sélectivité
I - Notion de cible 1. Liaison du médicament à sa cible
Notion de ligand
toute molécule se liant sur une cible
Médiateur endogène
- neuromédiateur
- hormone
Médicament- activateur- inhibiteur
Sélectivité
Transduction intracellulaire
Réponse biologique effet Activité
Couplage avec des effecteurs
Affinité
Cible (récepteur)
médicament
reconnaissance mutuelle des 2 partenaires
I - Notion de cible 1. Liaison du médicament à sa cible
Aucun médicament n’est spécifique d’une cible biologique
Augmentation de la dose
Apparition d’autres effets
effets secondaires, voire toxiques
Liaison à d’autres cibles de l’organisme
I - Notion de cible 1. Liaison du médicament à sa cible
Médiateur endogènecible
cellule
Mécanisme de signalisation cellulaire
Activation / inhibition de voies enzymatiques, modulation canaux
ioniques, …
Réponse cellulaire ex : contraction cellules musculaires lisses, ou sécrétion,
ou métabolisme, …
Modification du fonctionnement d’un organe
Modification d’une fonction de l’organisme
Grandes étapes du mécanisme d’action des médicaments
Exemples :
I - Notion de cible 1. Liaison du médicament à sa cible
Médiateur endogène (ex : noradrénaline) cible
cellule
Mécanisme de signalisation cellulaire
Activation / inhibition de voies enzymatiques, modulation canaux
ioniques, …
Réponse cellulaire Contraction cellules musculaires lisses
Modification du fonctionnement d’un organe Réactivité et diamètre artères
Modification d’une fonction de l’organisme Résistances périphériques pression artérielle
Grandes étapes du mécanisme d’action des médicaments
I - Notion de cible 1. Liaison du médicament à sa cible
(Médiateur endogène, ex : noradrénaline)Ex : Médicament antagoniste de la ciblecible
cellule
Mécanisme de signalisation cellulaire
Activation / inhibition de voies enzymatiques, modulation canaux
ioniques, …
Réponse cellulaire Pas de contraction cellules musculaires lisses
Modification du fonctionnement d’un organe Réactivité et diamètre artères
Modification d’une fonction de l’organisme Résistances périphériques
pression artérielle
Grandes étapes du mécanisme d’action des médicaments
I - Notion de cible 1. Liaison du médicament à sa cible
Prazosine (Minipress®, Alpress®) = anti-hypertenseur
± 1200 molécules actives / 330 cibles
270 : génome humain 60 : organismes pathogènes
2. Diversité des cibles des médicaments
I - Notion de cible
Plusieurs milliers protéines codées (homme + agents pathogènes)
grande réserve de cibles de médicaments
action d’un neuromédiateur
M
précurseurs
Synthèse
MM
MStockage
M
M
M
M
M
Exocytose et libération
M
R
Recapture du médiateur
Action du médiateur sur une
cible
Dégradation ENZYME
RECEPTEURCANAL IONIQUE
TRANSPORT IONIQUE
REPONSE CELLULAIRE
MAuto-récepteur
I - Notion de cible2. Diversité des cibles des médicaments
Synthèse
Stockage
Exocytose, libération
Action sur une cible
RECEPTEUR membranaire
REPONSE CELLULAIRE
HH
HH
H
H
RECEPTEUR nucléaire
H
HEFFET
PARACRINE
HCellule voisine
EFFET ENDOCRINE
Cellule éloignée
H
EFFET AUTOCRINE
Cellule identique
DégradationENZYME
H
action d’une hormone
I - Notion de cible2. Diversité des cibles des médicaments
Répartition des molécules utilisées actuellement comme médicaments
D’après Landry & Gies, 2009
Inhibiteurs d’enzymes
± 25 %
Ligands des récepteurs couplés aux protéines G
± 25 %
± 15 %
Ligands des canaux et pompes
ioniques et transporteurs membranaires
± 5 %Ligands de cibles
inconnues ± 5 %
Ligands de cibles diverses
± 50 %
Ligands des récepteurs
I - Notion de cible2. Diversité des cibles des médicaments
1 - Récepteurs : 50 %
Les différents familles de cibles
2 - Enzymes : 25 %
3 - Systèmes de transports ioniques : 15 %
4 - Divers et cibles non connues : 10 %
II - Les différentes cibles
1 - Récepteurs des médiateurs
II - Les différentes cibles
liaison Récepteurs spécifiques réponses cellulaires
Médiateurs assurent interactions entre cellules
- neuromédiateurs ou neurotransmetteurs
- hormones
- hormones locales
- composants de la surface cellullaire
II - Les différentes cibles1 - Récepteurs des médiateurs
Médiateur :substance endogène activant un récepteur
Ex : neuromédiateur, hormone…
Récepteur :- liaison sélective du médiateur
- transmission du signal(mécanisme de signalisation)
Les principaux groupes de récepteurs (temps de réponse)
D’après Landry & Gies, 2009
secondes
Récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) = à 7
domaines transmembranaires
minutes
Récepteurs à activité enzymatique
millisecondes
Récepteurs à activité canal ionique
Récepteurs cytosoliques ou nucléaires
Heures- jours
Récepteurs membranaires
II - Les différentes cibles1 - Récepteurs des médiateurs
RCPG et médicament
Récepteur 2 adrénergique et asthme
Récepteur 2 adrénergique (RCPG)
Asthme :
Maladie inflammatoire chronique des voies respiratoires
Exposition à divers stimuli ou facteurs déclenchants
obstructions des voies aériennes supérieures
et bronchoconstriction ( diamètre des
bronches)
cible d’un médicament antiasthmatique = salbutamol (Ventoline®)Agoniste 2
dilatation par innervation noradrénergique
1 - Récepteurs des médiateurs
III - Exemples de cibles de médicaments
relaxation des muscles lisses des voies respiratoires
Mécanisme d’action du salbutamol
Salbutamol (aérosol)
Activation des Récepteurs 2 bronchiques
Bronche durant la crise d’asthme
Traitement de la crise d’asthme
dilatation bronchique
Bronche après traitement
III – Exemples de cibles de médicaments1 - Récepteurs des médiateurs
Récepteur à activité enzymatique et médicament Insuline et diabète
Insuline = Hormone physiologique hypoglycémiante
Diabète :
Récepteur à l’insuline = Récepteur à activité enzymatique tyrosine kinase
cible d’un médicament antidiabétique = Insuline par voie injectable (agoniste ; ex : insuline ordinaire rapide, Actrapid®)
Hyperglycémie chronique avec glycémie à jeun ≥ 1,26 g/L à 2 reprises(glycémie normale à jeun entre 0,70 et 1,10 g/LNB: glycémie post-prandiale (après un repas) peut aller jusqu’à 1,8 g/l)
Présence de symptômes de diabète associée à une glycémie ≥ 2 g/L
Carence totale ou partielle en insuline ou insulinorésistance
ou
III – Exemples de cibles de médicaments1 - Récepteurs des médiateurs
Mécanisme d’action de l’insuline
Phosphorylation de protéines
Transduction du signal
Transport du glucose
glucose Synthèse de glycogène
glucose
glycogène
milieu extracellulaire
milieu intracellulaire
GLUT4
fonction réceptrice
fonction effectrice(activité enzymatique tyrosine kinase)
Récepteur à insuline
glucose sanguin
III – Exemples de cibles de médicaments1 - Récepteurs des médiateurs
Récepteur à activité de canal ionique et médicament Gaba et anxiété
Gaba : acide gamma aminobutyrique = principal neuromédiateur inhibiteur du système nerveux central
Récepteur Gaba-A du gaba = Récepteur à activité canal chlorure cible de médicaments anxiolytiques : les benzodiazépines (BZD, ex : diazepam, Valium®)
Anxiété = état d’alerte, de tension psychologique avec un sentiment de peurs, d’inquiétude, voire d’autres émotions
hyperexcitabilité neuronale au niveau central
III – Exemples de cibles de médicaments1 - Récepteurs des médiateurs
Les différents sites du récepteur Gaba-A du gaba
III – Exemples de cibles de médicaments1 - Récepteurs des médiateurs
GABA
benzodiazépines
Site modulateur allostériqueSite réceptoriel
III – Exemples de cibles de médicaments1 - Récepteurs des médiateurs
Mécanisme d’action des benzodiazépines
excitabilité neuronale
effet anxiolytique
+
Dendrite post-synaptique
GABA
Axone gabaergique pré-synaptique
Potentialisation des effets du Gaba
BZD
Récepteurs nucléaires et médicament
Récepteurs aux glucocorticoïdes et inflammation
Glucocorticoïde endogène = Cortisol
GR : récepteur aux glucocorticoides cytosolique, tous les tissus
nombreuses fonctions physiologiquesdont contrôle inflammation
Récepteur aux glucocorticoïdes = récepteur nucléaire cible de médicaments anti-inflammatoires : les glucocorticoïdes de synthèse (ex prednisone, Cortancyl®)
III – Exemples de cibles de médicaments1 - Récepteurs des médiateurs
Mécanisme d’action des glucocorticoïdes = agonistes GR
inflammation
III – Exemples de cibles de médicaments1 - Récepteurs des médiateurs
Inflammation : libération de médiateurs dans les tissus, dont cytokines et prostaglandines
↑ production de protéines inhibitrices des voies inflammatoires
GRE : glucocorticosteroid response element nGRE : negative GRE
↓ production cytokines pro-inflammatoires
+
GC : glucocorticoïde
Hsp : Heat Shock Protein
1 - Récepteurs : 50 %
Les différents familles de cibles
2 - Enzymes : 25 %
3 - Systèmes de transports ioniques : 15 %
4 - Divers et cibles non connues : 10 %
III - Exemples de cibles de médicaments2 - Enzymes
Enzymes des organismes pathogènes
Paroi Bactérie = indispensable à la survie
Bactérie :
Peptidoglycanne = constituant de la paroi
Transpeptidase = enzyme nécessaire à la synthèse des peptidoglycannes
cible de médicaments antibiotiques : les penicillines
III – Exemples de cibles de médicaments2 - Enzymes
Antibiotique : pénicilline
Mécanisme d’action des penicillines = inhibiteur de transpeptidases bactériennes
Synthèse de peptidoglycanne
Blocage de la formation de nouvelles bactéries
penicilline
Inhibition synthèse peptidoglycanne
III – Exemples de cibles de médicaments2 - Enzymes
Enzymes humaines : Inflammation – Douleur – Fièvre
Catabolisme de l’acide arachidonique
Cyclo-oxygénases = COX = enzymes du catabolisme ac. arachidonique
cible de médicaments inhibiteurs des COX : les AINS (ex: ibuprofène, Advil®)
III – Exemples de cibles de médicaments2 - Enzymes
Acide arachidonique
Phospholipides membranaires
COX-1 COX-2
Anti-inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS)
prostaglandines prostaglandines pro-inflammatoires
Mécanisme d’action des AINS
III – Exemples de cibles de médicaments2 - Enzymes
Inflammation Douleur Fièvre
Anti-inflammatoire Antalgique Antipyrétique
AINS
III – Exemples de cibles de médicaments2 - Enzymes
MacrophagesEndothéliumSynoviocytes…
Prostaglandinespro-inflammatoires
INFLAMMATION ; anti-inflammatoireDOULEUR; antalgiqueFIEVRE; anti-pyrétique
Acide arachidonique
COX-1 COX-2AINS
Effets thérapeutiques
III – Exemples de cibles de médicaments2 - Enzymes
Muqueuse digestive : prostaglandines E2, I2Rein : prostaglandines E2, I2Plaquettes : thromboxane A2
MacrophagesEndothéliumSynoviocytes…
Prostaglandinespro-inflammatoires
INFLAMMATION ; anti-inflammatoireDOULEUR; antalgiqueFIEVRE; anti-pyrétique
• PGI2, PGE2 protection muqueuse digestive; ∆ épigastralgies, lésions hémorragiques
digestives• PGI2, PGE2 protection fonction rénale;
∆ insuffisance rénale aigüe• thromboxane A2 agrégation plaquettaire;
∆ hémorragies
Acide arachidonique
COX-1 COX-2AINS
Effets thérapeutiques mais attention effets secondaires des AINS
1 - Récepteurs : 50 %
Les différents familles de cibles
2 - Enzymes : 25 %
3 - Systèmes de transports ioniques : 15 %
4 - Divers et cibles non connues : 10 %
III - Exemples de cibles de médicaments3 – Transports ioniques
Milieu extracellulaire
Milieu intracellulaire
Pompes ioniques ou ATPase
Echangeurs ioniques
Canaux ioniques
III – Exemples de cibles de médicaments3 – Les systèmes de transports ioniques
S’oppose à la dépolarisation
Métabolisme normal
Glycémie normale
Insuline (dans granule de stockage)
K+
Cellules des îlots de Langerhans du pancréas
III – Exemples de cibles de médicaments3 – Transports ioniques
canaux KATP - pancréas – sécrétion d’insuline
Canal Ca++ ouvert
Canal KATP FERME-DEPOLARISATION
III – Exemples de cibles de médicaments3 – Transports ioniques
canaux KATP - pancréas – sécrétion d’insuline
Cellules des îlots de Langerhans du pancréas
Canal Ca++ ouvert
Maintien canal KATP FERME
DEPOLARISATION
Inhibiteurs des KATP
III – Exemples de cibles de médicaments3 – Transports ioniques
KATP des cellules des îlots de Langerhans du pancréascible de médicaments antidiabétiques par voie orale : Sulfamides hypoglycémiants (sulfonylurées) (ex : glibenclamide, Daonil®)
Effets de la majorité des médicaments
Rôles physiologiques des médiateurs
- Synthèse- Capture- Dégradation- Fixation à leurs cibles cellulaires
effet activateur ou inhibiteur
Conclusion
1) sa cible moléculaire
2) le fonctionnement de cette cible
3) les mécanismes biochimiques qui engendrent la réponse de
la cellule = voies de transduction ou voies de signalisation
La compréhension de l’effet thérapeutique d’un médicament et la découverte de nouvelle thérapeutique nécessitent de connaître :
Conclusion
Pharmacologie classique :
= à partir du médicament, définir sa cible
Découverte de médicaments : 2 démarches
= méthode de recherche globale : réponse de l’organisme entier en utilisant des modèles expérimentaux animaux
Pharmacologie inverse := à partir de la structure de la cible (identification du gène, de la protéine et développement de molécules susceptibles de s’y lier)
+ récemment : meilleures connaissances du génome
Conclusion